KR20030059151A - α-치환된 β-아미노에틸 포스포네이트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 α-치환된 β-아미노에틸 포스포네이트와 α-치환된 β-아미노비닐 포스포네이트 유도체 및 apo(a), Lp(a), apo B, apo B 관련된 지단백(저밀도 지단백과 초저밀도 지단백)의 혈장 수준을 감소시키고 전체 콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시키기 위한 이들의 용도에 관한다.

Description

α-치환된 β-아미노에틸 포스포네이트{α-SUBSTITUTED β-AMINOETHYL PHOSPHONATES}
Lp(a)는 LDL-유사 지단백으로, 여기서 주요 지단백 apo B-100은 특이적인 당단백질인 아포단백(apoprotein)에 공유 결합된다. Lp(a)를 형성하는 apo(a)와 apo(B)간 공유 결합은 apo B의 혈장 농도와 무관한 이차적 현상이다. 플라스미노겐과의 구조적 유사성으로 인하여, apo(a)는 혈전용해를 차단하고 정상적인 혈전증-지혈 과정을 간섭한다(Biemond B J, Circulation 1997, 96(5):1612-1615). LDL 지단백이 apo(a)에 결합되어 있는 Lp(a)의 구조적 특징은 죽종형성과 혈전형성 활성을 주도하는 것으로 생각된다.
상승된 수준의 Lp(a)는 죽상경화증, 관상동맥 심장 질환, 심근경색, 뇌경색, 풍선 혈관확장술후 재협착, 발작의 발병과 연관한다. 최근의 역학적 연구에서는 혈장 Lp(a) 농도와 심장 질환 발병률간 양성 상관관계의 임상적 증거를 제공하였다(Boston et al., Journal of American Medical Association 1996, 276:544-548).
20-30 ㎎/㎗의 과량 수준으로 Lp(a)를 보유하는 환자는 심장마비와 발작의 위험이 현저하게 증가한다. Lp(a)를 감소시키는데 효과적인 요법은 현재 존재하지 않는데, 그 이유는 HMGCoA 환원효소 저해물질과 같은 콜레스테롤 저하 약물이 Lp(a) 혈장 농도를 낮추지 못하기 때문이다. Lp(a)를 감소시키는 유일한 화합물은 니아신(niacin)이지만, 활성에 필요한 높은 용량은 용인되지 않은 수준의 부작용을 동반한다. 따라서, Lp(a)의 상승된 수준을 효과적으로 감소시키는 약물이 치료요법적으로 요구된다.
국제 출원 WO 97/20307, WO 98/28310, WO 98/28311, WO 98/28312(Symphar, SmithKline Beecham)에서는 Lp(a) 강하 활성을 갖는 일련의 α-아미노 포스포네이트를 기술한다. 하지만, Lp(a) 강하 활성을 갖는 다른 화합물의 동정이 여전히 필요하다.
본 발명의 요약
첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식(Ia) 화합물, 화학식(Ib) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염을 제시한다:
여기서,
동일하거나 상이한 X1, X2, X3, X4, X5는 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, C1-C3알콕시메틸, 직쇄나 분지쇄 C1-C8알킬, 직쇄나 분지쇄 C1-C8알콕시, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알콕시, 노보닐, 아다만틸, 아미노, C1-C3알킬로 치환된 일차나 이차 아미노, 시아노, 할로겐(F, Cl, Br, I), 질소이고; 또는
X2와 X3이 결합하거나 X4와 X5가 결합하여 C1-C4알킬기로 선택적으로 치환되는 5-내지 6-각형 알킬리덴다이옥시 고리를 형성하거나 또는 X4와 X5가 결합하여 C1-C4알킬기로 선택적으로 치환되는 5-내지 6-각형 알킬리덴 고리를 형성하고;
동일하거나 상이한 R1과 R2는 독립적으로 수소 또는 직쇄나 분지쇄 C1-C6알킬이며;
B는 CH2또는 CH2-CH2이고;
n은 0 또는 1이며;
Z0은 H, 직쇄나 분지쇄 C1-C4알킬, C1-C4알킬카보닐 또는 C1-C4퍼플루오르알킬카보닐이고;
m은 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
Het는 적어도 1개의 질소원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이고;
화학식(Ia) 화합물에서, Y1, Y2, Y3은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며, 화학식(Ib) 화합물에서 Y3은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
화학식(Ib) 화합물은 Z-이성질체, E-이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물에는 다음과 같은 화합물이 포함된다:
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다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(4,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(4,6-다이메틸피리미니닐))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(4-메톡시-6-메틸피리미니닐))-아미노]-에틸포스포네이트;
(E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-피리미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-피리미디닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-2-메틸피리미디닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
(Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(4-메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트;
(E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(4-메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(4-메틸피리미디닐))-아미노]-에틸포스포네이트;
(Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트;
(E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-티아졸릴)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸티아졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(1,3,4-티아디아졸릴)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
(E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸피라지닐))-아미노]-비닐포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸피라지닐))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(6-메틸피리다지닐))-아미노]-에틸포스포네이트;
(E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(4-(1,3,5-트라이메틸피라졸릴))-아미노]-비닐포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(4-(1,3,5-트라이메틸피라졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-벤조티아졸릴)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(1,3-다이메틸피라졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-아이속사졸릴)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(5-메틸아이속사졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(3-메틸아이속사졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(4-메틸옥사졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(4-메틸티아졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-페닐-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-클로로페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-메톡시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-메틸-N-(3-피콜릴)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-메틸-N-(2-피리딜)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-메틸-N-(2-(2-에틸피리딜)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(3,5-다이메틸-4-하이드록시페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(3-tert-부틸-4-하이드록시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸))-아미노피리딜]-프로필포스포네이트.
또한, 본 발명의 화합물에는 다음과 같은 라셈체와 거울상이성질체가 포함된다:
(±)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
(±)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
(±)-다이아이소프로필-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-3-(2,6-다이메틸)피리딜-아미노]-에틸포스포네이트;
(±)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
(+)와 (-)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트.
본 발명의 다른 측면에서는 화학식(Ia)이나 화학식(Ib)의 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물을 제시한다. 화학식(Ia) 화합물과 화학식(Ib) 화합물은 "화학식(I) 화합물"로 통칭한다.
또한, 본 발명에서는 화학식(I) 화합물의 치료요법적 용도를 제시한다. 한 측면에서, 본 발명에서는 apo(a)와 지단백(a)의 혈장 수준을 감소시키고 apo B와 LDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시키며 전체 혈장 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 제시한다. 이에 더하여, 본 발명에서는 apo(a)와 지단백(a)의 혈장 수준을 감소시켜 혈전용해를 증가시키는 혈전증 치료 방법; apo(a)와 지단백(a)의 혈장 수준을 감소시키는 혈관확장술후 재협착 치료 방법; apo(a)와 지단백(a)의 혈장 수준을 감소시키거나 아포단백 B와 LDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시켜 죽상경화증을 예방 및/또는 치료하는 방법; 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)의 예방 및/또는 치료 방법; 스타틴(statin) 치료에 저항하는 환자에서 콜레스테롤을 감소시켜 죽상경화증을 예방 및/또는 치료하는 방법; 콜레스테롤 합성을 감소시키는 스타틴과 같은 화합물과 병용하여 죽상경화증을 예방 및/또는 치료하는 방법을 비롯한 추가적인 방법을 제시한다.
본 발명은 치환된 아미노에틸포스포네이트 조성물 및 이의 치료요법적 용도에 관한다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 apo(a)와 apo(a) 관련된 지단백(지단백(a) 또는 "La(a)")의 혈장 수준을 감소시키고 apo B와 apo B 관련된 지단백(저밀도 지단백과 초저밀도 지단백)의 혈장 수준을 감소시키며 전체 콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시키는 α-치환된 β-아미노에틸 포스포네이트와 α-치환된 β-아미노비닐 포스포네이트 유도체, 이들의 제조 공정, 이들을 함유하는 제약학적 조성물, 이들의 치료 용도에 관한다.
본 발명은 apo(a), Lp(a), apo B, apo B 관련된 지단백(저밀도 지단백과 초저밀도 지단백)의 혈장 수준을 감소시키고 전체 콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시키는 화학식(I) 화합물 및 이들의 용도에 관한다.
화학식(I) 화합물과 관련하여, 적절한 구체예에서 X1은 수소 또는 메틸이고, X2는 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 하이드록시이며, X3은 수소, 하이드록시, 메톡시, 메틸, 에틸 도는 하이드록시메틸이고, X4는 수소, 메톡시 또는 메틸이며, X5는 수소이다. 적절한 조합에서, X2는 메톡시이고, X3은 하이드록시이며, X4는 메틸 또는 메톡시, 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는 n은 0이고, 따라서 (B)n은 직접 결합으로 치환된다. R1과 R2는 바람직하게는 C1-C3알킬, 좀더 바람직하게는 C2또는 C3이고, 특히 R1과 R2는 독립적으로 에틸이나 아이소프로필이다. 바람직하게는 m은 0이다. 바람직하게는 Y1, Y2, Y3은 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고, 좀더 바람직하게는 화학식(Ia) 화합물에서 Y2와 Y3은 수소이고 화학식(Ib) 화합물에서 Y3은 수소이다.
본원에서 "헤테로아릴"은 달리 명시하지 않는 경우에 각 고리에서 최대 4개의 헤테로원자를 보유하는 단일 또는 접합 고리를 의미하는데, 헤테로원자 각각은 산소, 질소, 황에서 선택되고, 상기 고리는 치환되지 않거나 또는 최대 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 각 고리는 4 내지 7개, 바람직하게는 5개 또는 6개의고리 원자를 보유한다. 접합 고리 시스템은 탄소환 고리를 보유할 수 있고, 1개의 헤테로아릴 고리를 필요로 한다.
Het의 대표적인 실례에는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 트라이아지닐, 이미다졸릴이 포함되고, 이들은 치환되지 않거나 또는 최대 4개의 치환체(피리딜과 벤조티아졸릴의 경우), 3개의 치환체(피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴의 경우), 2개의 치환체(티아졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아지닐, 이미다졸릴의 경우) 또는 1개의 치환체(티아디아졸릴)로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 동일하거나 또는 상이하고 직쇄나 분지쇄 C1-C4알킬이나 알콕시, 하이드록시, 하이드록시메틸, 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 C1-C4알킬로 선택적으로 치환되는 아미노기에서 선택된다. 바람직하게는, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 피라졸릴 또는 트라이아지닐은 치환되지 않거나 또는 메틸, 에톡시, 다이메톡시 또는 다이메틸로 치환된다. Het의 적절한 실례는 2,6-다이메틸피리딜과 피라지닐이다.
본 발명에 사용되는 제약학적으로 수용가능한 염에는 Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19에서 밝힌 염들이 포함된다. 이런 염은 무기와 유기산으로부터 만들 수 있다. 이의 대표적인 실례에는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코브산, 파모산(pamoic acid), 숙신산, 비스메틸렌살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아세트산, 프로피온산, 주석산, 살리실산, 구연산, 글루콘산, 아스파라긴산,스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, 염산, 브롬산, 황산, 사이클로헥실설팜산, 인산, 질산이 포함된다.
본 발명의 특정 화합물, 특히 화학식(Ia) 화합물은 1개 또는 2개의 키랄 중심을 보유하고, 따라서 부분입체이성질체와 거울상이성질체를 비롯한 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명에는 이런 모든 입체이성질체 및 라셈체를 비롯한 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 화학식(Ib) 화합물은 개별 E-와 Z-부분입체이성질체 및 이들의 혼합물로 구성된다.
본 발명의 화합물, 특히 화학식(Ia)와 (Ib) 화합물[화학식(I) 화합물]은 제약학적 조성물에 이용을 목적으로 하기 때문에, 이들 각각은 실질적으로 순수한 형태, 예를 들면 적어도 50% 순도, 바람직하게는 적어도 75% 순도, 좀더 바람직하게는 적어도 95% 순도로 제공된다(%는 wt/wt에 기초한다). 화학식(I) 화합물의 불순한 제형은 제약학적 조성물에 사용되는 좀더 순수한 형태를 만드는데 사용될 수 있다. 본 발명에서 중간 화합물의 순도가 중요한 것은 아니지만, 화학식(I) 화합물과 관련하여 실질적으로 순수한 형태가 선호된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 가급적 결정 형태로 수득한다.
본 발명에 따른 화합물의 일부가 유기 용매로부터 결정화 또는 재결정화되는 경우에, 결정화 용매가 결정 산물에 존재할 수도 있다. 본 발명의 범주에는 이런 용매 화합물(solvate)이 포함된다. 유사하게, 본 발명에 따른 화합물의 일부는 물을 함유하는 용매로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이런 경우에, 수산화물이 생성될 수 있다. 본 발명의 범주에는 화학량적 수산화물 및 동결건조와 같은공정으로 만들 수 있는 다양한 수분 함량의 화합물이 포함된다. 이에 덧붙여, 상이한 결정 조건은 상이한 중합형태의 결정 산물의 형성을 결과할 수 있다. 본 발명의 범주에는 화학식(I) 화합물의 모든 중합형태가 포함된다.
또한, 본 발명은 화학식(I) 화합물이 키노몰구스 원숭이에서 시험관내 apo(a) 생산 및 생체내 Lp(a) 생산을 감소시키는데 효과적이라는 예상치 못한 발견에 기초한다. 이들 종은 면역학적 특성에서 Lp(a)가 사람 Lp(a)와 유사하고 혈장 농도의 거의 동일한 도수분포(frequency distribution)로 발생한다는 점에서 동물 모델로 선택되었다(N. Azrolan et al; J. Biol. Chem. 266:13866-13872(1991)). 시험관내 분석에서 화학식(I) 화합물은 키모몰구스 원숭이 간세포의 일차 배양액으로부터 유리 형태로 분비되는 apo(a)의 분비를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이들 결과는 화학식(I) 화합물에 의한 Lp(a)의 현저한 감소를 보이는 동일한 동물 종에서 실시된 시험관내 연구에 의해 뒷받침된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 사람에서 apo(a)와 Lp(a)를 감소시키는데 유용하고, 따라서 치료요법적 이점을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 특히 Lp(a) 강하제로 치료에 사용되는 화학식(I) 화합물이나 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 제시한다. Lp(a)의 상승된 혈장과 조직 수준은 가속화된 죽상경화증, 평활근 세포의 비정상적 증식, 증가된 혈전형성과 연관하고 관상동맥 심장 질환, 말초 동맥 질환, 손발 저림(intermittent Claudication), 혈전증, 혈관확장술후 재협착, 두개외 경동맥 죽상경화증, 발작, 심장이식후에 발생하는 죽상경화증과 같은 질환에서 발현된다.
게다가, 본 발명의 화합물은 강력한 콜레스테롤 강하 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 키노몰구스 원숭이에서 실시된 연구에서 본 발명의 화합물이 전체 혈장 콜레스테롤, 특히 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 확인되었다. 현재, 높은 수준의 LDL 콜레스테롤은 죽상경화성 질환의 주요 위험 인자로 알려져 있다. 이에 더하여, 본 발명의 화합물은 LDL의 주요 단백질이고 LDL 수용체에 대한 주요 리간드인 아포단백 B(apo B)의 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. apo B와 apo-B 관련된 LDL에서 이런 감소의 기전에는 스타틴에서 확인된 기전인 콜레스테롤 합성의 저해가 관여하지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 스타틴 치료에 저항하는 환자에서는 콜레스테롤을 감소시키는데 효과적이고, 스타틴 치료에 반응하는 환자에서는 콜레스테롤을 더욱 감소시키는 상승 효과를 보인다.
따라서, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 강하제로 치료에 사용된다. 게다가, 화학식(I) 화합물은 혈장 Lp(a)와 혈장 콜레스테롤을 감소키는 이중 프로필로 인해 급성과 만성 죽상경화증의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은 항-고지혈증제, 항-죽상경화증제, 항-당뇨제, 항-협심증제, 항-염증제 또는 항-고혈압제와 병용으로 전술한 질환 상태를 예방 및/또는 치료하는 데에도 유용하다. 이들의 예에는 스타틴과 같은 콜레스테롤 합성 저해물질(예, 아토바스틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, ZD 4522(S-4522, Astra Zeneca)); 프로부콜과 같은 항-산화제; PPAR 감마 활성물질(예, G1262570(Glaxo Wellcome))과 글리타존계 화합물(예, 로시글리타존(Avandia, SmithKline Beecham), 트로글리타존, 피오글리타존)과 같은 감작제; 칼슘 패널 길항물질; NSAID와 같은 항-염증성 약물이 포함된다.
치료 용도의 본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 제약학적 조성물로 투여된다. 따라서, 다른 측면에서 본 발명은 화학식(I) 화합물이나 제약학적으로 수용가능한 이의 염 및 제약학적으로 수용가능한 부형제나 담체를 함유하는 제약학적 조성물을 제시한다. 적합한 부형제와 담체는 당분야에 공지된 것으로, 의도한 투여 루트 및 제약학적 표준에 맞추어 선택한다. 이들은 장관외, 예를 들면 정맥내, 근육내, 피하내 주사할 수 있다. 장관외 투여에서 이들은 다른 물질, 예를 들면 용액이 혈액과 등장성이 되도록 하는데 충분한 염이나 글루코오스를 함유하는 멸균 수용액의 형태로 사용되는 것이 가장 바람직하다. 투여 형태와 효과량의 선택은 특히 치료하는 질환에 따라 달라진다. 투여 모드와 용량의 선택은 당분야의 통상적 기술에 속한다.
경구 투여시, 활성을 보이는 화학식(I) 화합물과 제약학적으로 수용가능한 이들의 염은 액체, 예를 들면 시럽, 현탁액 또는 에멀젼 또는 고체, 예를 들면 정제, 캡슐, 마름모꼴 정제 형태로 만들 수 있다. 액체 제형은 일반적으로, 적합한 액체 담체, 예를 들면 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비-수성 용매, 오일, 또는 현탁제, 방부제, 방향제나 착색제를 함유하는 물에 용해되는 상기 화합물이나 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 현탁액이나 용액으로 구성된다. 정제 형태의 조성물은 고체 제형을 만드는데 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 제약학적 담체를 이용하여 만들 수 있다. 이런 담체의 예에는 스테아르산마그네슘, 전분, 락토오스, 슈크로오스, 셀룰로오스가 포함된다. 캡슐 형태의 조성물은 통상적인 캡슐화 과정으로 만들 수 있다. 가령, 활성 성분을 함유하는 펠렛은 표준 담체를 이용하여 만들고 경젤라틴 캡슐에 충진시킬 수 있다; 대안으로, 분산액이나 현탁액은 임의의 적합한 제약학적 담체, 예를 들면 수성 검, 셀룰로오스, 규산염이나 오일을 이용하여 만들고, 이후 연젤라틴 캡슐에 충진시킬 수 있다.
전형적인 장관외 조성물은 멸균 수성 담체 또는 장관외로 수용가능한 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 콩기름, 참기름에 용해되는 상기 화합물이나 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 용액이나 현탁액으로 구성된다. 대안으로, 용액은 동결건조시키고, 이후 투여직전에 적합한 용매로 재구성할 수 있다. 전형적인 좌약 제형은 결합제 및/또는 윤활제, 예를 들면 중합성 글리콜, 젤라틴이나 코코아 버터 또는 다른 저융점의 식물성이나 합성 왁스 혹은 지방과 함께, 이런 방식으로 투여되는 경우에 활성을 보이는 화학식(I) 화합물이나 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유한다.
경구 투여를 위한 각 제형단위(dosage unit)는 바람직하게는 1 내지 250 ㎎(장관외 투여의 경우 0.1 내지 25 ㎎)의 화학식(I) 화합물이나 제약학적으로 수용가능한 이의 염(유리 염기로 계산)을 함유한다.
본 발명의 화합물은 정상적으로, 일일 투약 섭생으로 개체에 투여된다. 성인 환자에서 이는 예로써 1 ㎎ 내지 500 ㎎, 바람직하게는 1 ㎎ 내지 250 ㎎의 경구 복용량, 또는 0.1 ㎎ 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 25 ㎎의 정맥내, 피하 혹은 근육내 복용량의 화학식(I) 화합물이나 제약학적으로 수용가능한 이의 염(유리 염기로 계산)인데, 상기 화합물은 일일 1회 내지 4회 투여된다.
또한, 본 발명은 후술한 화학식(I)의 신규한 α-치환된-β-아미노에틸포스포네이트 유도체를 제조하는 공정에 관한다.
화학식(Ib) 화합물은 화학식(Ⅱ) 포스포네이트를 화학식(Ⅲ) 아민으로 처리하는 공정으로 만들 수 있다:
여기서, Y1, X1, X2, X3, X4, X5, B, n, R1, R2는 전술한 바와 동일하고, Y4는 수소 또는 C1-C4알킬이다;
여기서, m과 Het는 전술한 바와 동일하다.
(Ⅱ)와 (Ⅲ)간의 결합 반응은 몇몇 방법으로 실행할 수 있다. 첫 번째 방법에서, 포스포네이트(Ⅱ)는 이민 형성 조건하에 아민(Ⅲ)으로 응축시킨다. 가급적, 이런 응축반응은 에테르, 테르하이드로퓨란, 벤젠, 툴로엔, 에탄올 또는 차가운 아세트산과 같은 용매에서 촉매의 존부하에 달성한다. 적합한 촉매에는 분자체, 황산마그네슘, 트라이알킬 오쏘포메이트, 차가운 아세트산과 같은 산, p-톨루엔설폰산, 염화티오닐, 사염화티타늄, 삼염화붕소 에테레이트, 또는 탄산칼륨과 같은 염기가 포함된다. 가급적, 반응은 0℃ 내지 용매의 끓는점 범위에서 실시한다. 특히 이로운 과정은 Dean-Stark 장치에서 포스포네이트(Ⅱ)와 아민(Ⅲ)의 동몰량 톨루엔 혼합물을 환류(reflux) 온도로 가열하고 동시에 물을 제거하는 단계로 구성된다. 다른 방법은 차가운 아세트산에서 (Ⅱ)와 (Ⅲ)의 동몰량 혼합물을 실온 내지 끓는점 사이의 온도, 바람직하게는 40℃에서 가열하는 단계로 구성된다. 세 번째 방법에서, 포스포네이트(Ⅱ)와 아민(Ⅲ)간 반응은 수소첨가반응 장치에서 수소와 촉매의 존재하에 실시한다. 적합한 촉매에는 Raney Nickel이 포함되고, 적합한 용매에는 아세트산이 포함되며, 적합한 수소첨가 조건에는 실온에서 대기압이 포함된다.
화학식(Ⅱ) 포스포네이트를 화학식(Ⅲ) 아민으로 응축하는 전술한 첫 2가지 방법은 화학식(Ib) 화합물을 제공한다. 2가지 이성질체는 칼럼 크로마토그래피와 재결정화로 분리할 수 있다. 이들 이성질체의 구조는 올레핀 양성자의 특징적인 흡수로 인해 분광법, MS, 특히 NMR로 확인한다. (Z)-이성질체에서, 올레핀 양성자는 트랜스 H-C=C-P 결합으로 인해 큰 결합 상수(J=ca 40-43 Hz)를 보인다. (E)-이성질체에서, 결합 상수는 시스 H-C=C-P 결합으로 인해 훨씬 작다(J=15 Hz).
Y2와 Y3중 하나가 수소인 화학식(Ia) 화합물은 화학식(Ib) 화합물의 이중결합을 환원시켜 만들 수 있다. 간편한 환원 방법은 1 내지 4 atm의 압력과 실온 내지 40℃의 온도에서 에탄올이나 아세트산과 같은 용매하에, 목탄(charcoal)에 흡수되는 팔라듐이나 플라티늄을 촉매로 이용한 촉매성 수소첨가반응이다. 이런 환원은 실온 내지 환류 온도 사이의 온도에서 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올이나 n-프로판올과 같은 용매하에 소디움 보로하이드라이드(sodium borohydride) 혹은 소디움 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)와 같은 복합성 하이드라이드 시약으로 달성할 수도 있다. 다른 간편한 환원 방법은 실온 내지 환류 온도 사이의 온도에서 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이메톡시에탄, 메탄올에서 선택되는 용매에서 2:1 몰비율로 NaBH3CN:ZnCl2혼합물로부터 발생된 아연 변형된 소디움 시아노보로하이드라이드의 이용이다; 이런 반응은 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, 아이소부탄올, n-부탄올에서 선택되는 좀더 높은 온도에서 끓는 용매를 첨가하고 생성 혼합물을 환류 온도로 가열하여 가속화시킬 수 있다.
화학식(Ⅱ) 포스포네이트는 알칼리 조건하에 화학식(Ⅳ)의 상응하는 포스포네이트를 에틸 포메이트(Y4가 산소인 경우) 또는 카복실산 유도체 Y4-CO-T[Y4는 전술한 바와 같이 C1-C4알킬이고; T는 O-(C1-C4알킬), 할로겐(F, Cl, Br, I)이나 -OOY4(Y4는 C1-C4알킬)이다]와 반응시켜 만들 수 있다:
여기서, Y1, X1, X2, X3, X4, X5, B, n, R1, R2는 전술한 바와 동일하다. 적합한 반응은 -78℃ 내지 0℃ 사이의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매하에포스포네이트(Ⅳ)를 강한 염기, 예를 들면 n-부틸리튬이나 리튬 다이아이소프로필아마이드와 반응시키는 단계로 구성된다.
Y1이 C1-C4알킬인 화합물은 예로써 n-부틸 리튬과 C1-C4알킬 요오드화물의 혼합물을 이용한 알킬화반응 및 필요한 경우 페닐 고리에서 하이드록실기의 보호로, 상응하는 화학식(Ⅳ) 화합물(Y1은 수소)로부터 용이하게 만들 수 있다.
치환체 X1, X2, X3, X4, X5중 하나가 하이드록시기이고 반응성 페놀 하이드록시기를 제공하는 경우에, 이런 하이드록시기를 보호하여 강한 알칼리 반응 조건하에 발생할 수 있는 불필요한 부반응을 회피하는 것이 바람직하다. OH기를 보호하는데 특히 효과적인 방법은 이를 알킬 실릴 에테르, 예를 들면 트라이메틸 실릴 에테르(Me3Si 에테르 또는 Tms 에테르)로 전환시키는 것이다. 하이드록시기를 보유하는 화학식(Ⅳ) 포스포네이트의 상응하는 Tbs 에테르로의 전환은 본 발명에 절대 필요한 단계이다. 적합한 보호 반응 조건은 다이메틸폼아마이드에 용해된 이미다졸의 존재하에 t-부틸다이메틸실릴 클로라이드의 이용이다. 이후, 이런 Tbs 보호된 포스포네이트(IV)는 강한 알칼리 조건하에 에틸 포메이트(Y4가 산소인 경우) 또는 카복실산 유도체(Y4가 C1-C4인 경우)를 첨가하여 Tbs 보호된 포스포네이트(V)를 생성시킨다. 그 다음, Tbs 보호기는 당분야에 공지된 불화물 시약으로 절단하여 포스포네이트(Ⅱ)를 만들 수 있는데, 여기서 치환체 X1, X2, X3, X4, X5중 하나는 하이드록시기일 수 있다. 적합한 탈보호 반응 조건에는 차가운 아세트산에서 테트라부틸암모늄 불화물과 Tbs 보호된 화합물을 반응시키는 단계가 포함된다.
하지만, 이런 보호가 항상 필요한 것은 아니며, 반응성 페놀 하이드록시기는 추가적인 일당량의 염기 및 최종 산 반응(workup)을 이용하여 "페놀레이트"를 "페놀"로 전환시킨다.
화학식(Ⅳ) 포스포네이트는 공지된 방법으로 상업적으로 가용한 화합물로부터 준비한다.
본 발명은 다음의 실시예로 좀더 구체적으로 기술하지만, 이들 실시예는 본원 발명을 설명하기 위한 것으로 이의 범주를 제한하지 않는다. 본원에서 사용된 약어는 다음과 같다:
표에서, "n"은 정상, "i"는 아이소, "s"는 2차, "t"는 3차이다. NMR 스펙트럼의 설명에서, "s"는 단일항, "d"는 이중항, "dd"는 중복 이중항, "t"는 삼중항, "q"는 사중항, "m"은 다중항이다. TsOH는 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트이다. 온도는 ℃로 기록하고, 융점은 교정하지 않는다.
실시예에서 밝힌 화합물의 구조는 적외선(IR), 질량(MS), 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼으로 확립하였다. 이들 화합물의 순도는 박막, 가스 액체 또는 고성능 액체 크로마토그래피로 검사하였다.
실시예 1: (Z)-와 (E)-다이에틸--α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트
150 ㎖에 에탄올에 용해된 2,6-다이메톡시페놀(70 g, 0.45 mol)은 폼알데하이드(68.5 ㎖의 37.5% 수용액, 0.91 mol)와 다이메틸아민(148 ㎖의 40% 수용액, 1 mol)에 방울방울 첨가하고, 생성된 혼합물은 4시간동안 환류시킨다. 에탄올은 증발시키고, 잔류물은 물과 다이클로로메탄간에 분할하고, 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 95 g(99%) 백색 고체(mp=78-80℃)를 얻는다. 이렇게 수득된 다이메틸(3,5-다이메톡시-4-하이드록시벤질)아민(95 g, 0.45 mol)의 다이옥산 용액(600 ㎖)에 메틸 요오드화물(61 ㎖, 0.98 mol)을 첨가하고, 생성 혼합물은 2시간동안 환류시킨다. 생성된 고체는 여과하고 다이옥산으로 세척하여 156 g(99%)의 트라이메틸(3,5-다이메톡시-4-하이드록시벤질)암모늄 요오드화염을 얻는다. 상기 염은 600 ㎖ 자일렌에 부유시키고 트라이에틸 아인산염(110 ㎖, 0.66 mol)을 방울방울 첨가하며, 생성된 혼합물은 16시간동안 환류시킨다. 생성된 고체는 여과하고 용매와 과량의 아인산염을 진공하에 증발시켜 다이에틸(3,5-다이메톡시-4-하이드록시벤질)포스포네이트를 점성 오일(130 g, 97%)로 얻는다.
이미다졸(58.2 g, 0.86 mol)은 400 ㎖ N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)에 용해된 상기 화합물(130 g, 0.43 mol)과 t-부틸다이메틸실릴 염화물(96.5 g, 0.64 mol)의 잘 교반된 혼합물에 방울방울 첨가하고, 교반은 실온에서 16시간동안 지속한다. 혼합물은 0℃로 유지된 물에 넣고, pH 7이 달성될 때까지 여기에 25% 수산화암모늄 용액을 첨가한다. 수상은 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 170 g(95%) 다이에틸(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3,5-다이메톡시벤질)포스포네이트를 암색 오일로 얻는다. 질소 대기하에 n-부틸리튬(헥산에 용해된 764 ㎖의 1.6M 용액, 1.22 mol)은 -78℃로 유지된 420 ㎖ 건조 THF에 방울방울 첨가한다. 다이아이소프로필아민(123 g, 1.22 mol)을 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 15분동안 교반하고, 이후 50 ㎖ 건조 THF에 용해된 다이에틸(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3,5-다이메톡시벤질)포스포네이트(170 g, 0.41 mol) 용액을 방울방울 첨가한다. -78℃에서 15분동안 교반한 이후, 에틸 포메이트(75.4 g, 1.02 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물은 -78℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 시료의 GLC 검사에서 실릴화된 포스포네이트가 완전히 반응한다는 것으로 확인되었다; 반응 온도는 -30℃까지 방치하고, 이후 포화된 염화암모늄 용액으로 가수분해를 실시한다. 반응 혼합물은 다이에틸 에테르로 추출하고, 에테르 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 다이에틸 α-포밀(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3,5-다이메톡시벤질)포스포네이트를 베이지색 고체(180 g, 99%)로 얻는다. 상기 화합물(180 g, 0.41 mol)과 불화테트라부틸암모늄 삼수산화물(TBAF)(513 g, 1.63 mol)은 400 ㎖ THF에 위치시키고, 여기에 차가운 아세트산(293 g, 4.89 mol)을 방울방울 첨가한다. 20℃에서 하룻밤동안 교반한 이후, GLC 검사에서 Tbs 보호된 화합물이 완전히 반응하는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물은 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기상은 포화된 중탄산 용액으로 세척하고 MgSO4에서 건조시킨다. 증발된 추출물의 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제한다. 순수한 분획으로 95 g(71%) 다이에틸 α-포밀(3,5-다이메톡시-4-하이드록시벤질)포스포네이트를 오일로 얻는다.
수소첨가 용기에 위치하는 120 ㎖ 아세트산에 용해된 상기 화합물(15 g, 45 mmol)과 3-아미노피리딘(4.15 g, 45 mmol)의 혼합물에 120 ㎖ Raney-Nickel 수용액을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물은 Parr 장치에서 16시간동안 수소첨가한다. 촉매는 여과하고, 용액은 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기상은 중탄산 용액으로 세척하고 MgSO4에서 건조시킨다. 증발후의 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 2 g(11%) (Z)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트와 11 g(60%) (E)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트를 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
(Z)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트.
Mp= 173-174℃(리그로인/에탄올)
MS(m/e)= 408(100%): M+, 270:M+- HPO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 9.89(d, 1H, J=13 Hz): N-H
8.36, 8.21, 7.27-7.19(4m, 1H 각각): 방향성 H, 3-피리딜
7.5(dd, 1H, J=13과 41 Hz): (Ph)(P)C=CH-NH-피리딘
6.61(s, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.66(s, 1H): OH
4.2-4.0(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.91(s, 6H): Ph-OCH3
1.30(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
(E)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트.
Mp= 201-203℃(리그로인/에탄올)
MS(m/e)= 408(100%): M+, 270:M+- HPO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 8.2, 7.32, 7.22(3m, 4H 전체): 방향성 H, 3-피리딜
7.7(dd, 1H, J=13과 15 Hz): (Ph)(P)C=CH-NH-피리딘
6.58(d, 1H 각각, J=2 Hz): 방향성 H, 치환된 페닐
6.49(d, 1H, J=13 Hz): N-H
5.76(s, 1H): OH
4.15-4.05(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.90(s, 6H): Ph-OCH3
1.30(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 2: 다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-에틸포스포네이트
소디움 시아노보로하이드라이드(7.7 g, 123 mmol)는 50 ㎖ 아세트산에 용해된 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트(10 g, 24.5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 72시간동안 교반한다. 상기 혼합물은 10% 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며 건조시키고 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 3 g(30%) 표제 화합물을 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
Mp= 152-154℃(리그로인/에탄올)
MS(m/e)= 410: M+, 304(100%):M+- CH2-NH-C5H4N
NMR(CDCl3):
δ= 8.0, 7.10, 6.88(3m, 4H 전체): 방향성 H, 3-피리딜
6.56(d, J=2 Hz, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.86(s, 1H): OH
4.2-3.9(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.87(s, 6H): Ph-OCH3
3.8-3.55(m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
3.34-3.24(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
1.35와 1.14(2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 3: (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트
1 단계 - 다이메틸(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)아민: 150 ㎖ 에탄올에 용해된 2-메톡시-6-메틸페닐(70 g, 0.51 mol)은 폼알데하이드(76.5 ㎖의 37.5% 수용액, 1.01 mol)와 다이에틸아민(165 ㎖의 40% 수용액, 1.12 mol)의 혼합물에 방울방울 첨가하고, 생성된 혼합물은 4시간동안 환류시킨다. 에탄올은 증발시키고, 잔류물은 물과 다이클로로메탄간에 분할하고, 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 백색 고체로 98 g(99%) 표제 화합물을 얻는다.
2 단계 - 트라이메틸(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)암모늄 요오드화물: 다이메틸(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)아민(98 g, 0.50 mol)의 다이옥산 용액(600 ㎖)에 메틸 요오드화물(69 ㎖, 1.11 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 2시간동안 환류시킨다. 생성된 고체는 여과하고 다이옥산으로 세척하여 165 g(98%) 트라이메틸(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)암모늄 요오드화염을 얻는다.
3 단계 - 다이에틸(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트: 2 단계에서 얻은 요오드화물(165 g, 0.49 mol)은 600 ㎖ 자일렌에 부유시키고 트라이에틸 아인산염(122 ㎖, 0.70 mol)을 방울방울 첨가하고, 생성된 혼합물은 16시간동안 환류시킨다. 생성된 고체는 여과하고 용매와 과량의 아인산염을 진공하에 증발시켜다이에틸(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트를 점성 오일(128 g, 95%)로 얻는다.
4-a 단계 - 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트: 이미다졸(60.3 g, 0.89 mol)은 400 ㎖ DMF에 용해된 상기 화합물(128 g, 0.44 mol)과 t-부틸다이메틸실릴 염화물(100 g, 0.66 mol)의 잘 교반된 혼합물에 방울방울 첨가하고, 교반은 실온에서 16시간동안 지속한다. 혼합물은 0℃로 유지된 물에 넣고, pH 7이 달성될 때까지 여기에 25% 수산화암모늄 용액을 첨가한다. 수상은 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 178 g(100%) 다이에틸(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트를 암색 오일로 얻는다. 질소 대기하에 n-부틸리튬(헥산에 용해된 830 ㎖의 1.6M 용액, 1.33 mol)은 -78℃로 유지된 420 ㎖ 건조 THF에 방울방울 첨가한다. 다이아이소프로필아민(134 g, 1.33 mol)을 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 15분동안 교반하고, 이후 50 ㎖ 건조 THF에 용해된 다이에틸(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(178 g, 0.44 mol) 용액을 방울방울 첨가한다. -78℃에서 15분동안 교반한 이후, 에틸 포메이트(82 g, 1.11 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물은 -78℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 시료의 GLC 검사에서 실릴화된 포스포네이트가 완전히 반응한다는 것으로 확인되었다; 반응 온도는 -30℃까지 방치하고, 이후 포화된 염화암모늄 용액으로 가수분해를 실시한다. 반응 혼합물은 다이에틸 에테르로 추출하고, 에테르 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 증발건조시켜 다이에틸 α-포밀(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트를 베이지색 고체(175 g, 92%)로 얻는다. 상기 화합물(175 g, 0.41 mol)과 TBAF(513 g, 1.63 mol)은 400 ㎖ THF에 위치시키고, 여기에 차가운 아세트산(293 g, 4.89 mol)을 방울방울 첨가한다. 20℃에서 하룻밤동안 교반한 이후, GLC 검사에서 Tbs 보호된 화합물이 완전히 반응하는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물은 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기상은 포화된 중탄산 용액으로 세척하고 MgSO4에서 건조시킨다. 증발된 추출물의 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제한다. 순수한 분획으로 96 g(75%) 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트를 갈색 오일로 얻는다. 메틸 t-부틸 에테르로부터 결정화로 백색 고체를 얻는다, mp 85-86℃.
4-b 단계 - 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(4-a 단계의 대안):
THF(650 ㎖)에 용해된 다이에틸(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(26 g, 0.090 mol) 용액은 -70℃로 냉각시킨다. n-부틸 리튬(헥산에 용해된 90 ㎖의 2.5M 용액, 0.225 mol)용액을 15분동안 첨가한다. 생성된 진한 현탁액은 -70℃에서 추가로 30분동안 교반한다. THF(50 ㎖)에 용해된 에틸 포메이트(30 ㎖, 0.37 mol) 용액을 10분동안 첨가하고, 혼합물은 -70℃에서 추가로 10분동안 교반하고 이후 포화된 수성 염화암모늄(600 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데운다. 다이에틸 에테르와 물을 첨가하고, 유기상은 염수(brine)로 세척하고 MgSO4에서 건조시킨다. 증발된 추출물의 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트)로 정제한다. 순수한 분획으로 24 g(84%) 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트를 갈색 오일로 얻는다.
5 단계 - (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트: 120 ㎖ 아세트산에 용해된 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(20 g, 63 mmol)와 2,6-다이메틸-3-아미노피리딘(7.5 g, 62 mmol)의 혼합물은 4시간동안 40℃로 데운다. 냉각된 용액은 20% NaOH와 포화된 중탄산나트륨 용액의 순서로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며, 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 증발후의 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 AcOEt/MeOH)로 정제하여 10 g(39%) (Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트와 11.5 g(44%) (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트를 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
(Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트
Mp= 136-138℃(리그로인/에탄올)
MS(m/e)= 420(100%): M+, 282:M+- HPO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 9.87(d, 1H, J=13 Hz): N-H
7.45(dd, 1H, J=13과 41.5 Hz): (Ph)(P)C=CH-NH-피리딘
7.16과 6.94(2d, J=9 Hz, 2H): 방향성 H, 3-피리딜
6.8과 6.7(2s, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.66(s, 1H): OH
4.2-4.0(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.89(s, 3H): Ph-OCH3
2.56과 2.48(2s, 6H 전체): Py-CH3
2.27(1s, 3H): Ph-CH3
1.30(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
(E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트
Mp= 136-138℃(리그로인/에탄올)
MS(m/e)= 420(100%): M+, 282:M+- HPO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 7.66(dd, 1H, J=13과 15 Hz): (Ph)(P)C=CH-NH-피리딘
7.32와 6.96(2d, J=9 Hz, 2H): 방향성 H, 3-피리딜
6.78과 6.77(2s, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
6.43(d, 1H, J= 13 Hz): N-H
5.84(s, 1H): OH
4.14-4.04(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.88(s, 3H): Ph-OCH3
2.45와 2.28(2s, 6H 전체): Py-CH3
2.26(1s, 3H): Ph-CH3
1.30(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 4: 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트
활성화된 목탄(10 g)에 흡수된 10% 팔라듐은 50 ㎖ 아세트산에 용해된 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트(28 g, 61 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 72시간동안 Parr 장치에서 대기압하에 수소첨가한다. 상기 혼합물은 10% 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며 건조시키고증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 CH2Cl2/MeOH와 9/1 AcOEt/EtOH)로 정제하여 점성 오일로 16 g(62%) 표제 화합물을 얻는데, 이는 서서히 고체화된다. 석유에서 연화(trituration)로 무색 고체를 얻는다, mp= 82-85℃. 메틸 tert-부틸 에테르로부터 재결정화로 무색 고체를 수득한다, mp= 93.0-93.5℃.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)=422: M+, 288:M+- CH2-NH-C7H8N, 135(100%)
NMR(CDCl3):
δ= 6.90과 6.83(2d, J=9 Hz, 2H): 방향성 H, 3-피리딜
6.73과 6.86(2m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.76(broad, 1H): N-H
5.3(s, 1H): OH
4.2-3.9(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.85(s, 3H): Ph-OCH3
3.85-3.75와 3.58-3.46(2m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
3.31-3.21(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
2.42와 2.23(2s, 6H 전체): Py-CH3
2.18(1s, 3H): Ph-CH3
1.33과 1.15(2t, J=7Hz, 6H 전체): P-O-CH2-CH3
실시예 5: (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-비닐포스포네이트
Dean-Stark 장치에 연결되는 90 ㎖ 톨루엔에 용해된 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(11.4 g, 36.2 mmol), 아미노피라진(3.45 g, 36.2 mmol), 5 ㎎ p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH)의 혼합물은 8시간동안 환류시킨다. 용매는 증발 건조시키고, 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 95/5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 4.5 g(11.5 mmol, 32%) (Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-비닐포스포네이트와 0.5 g(1.3 mmol, 4%) (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-비닐포스포네이트를 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
(Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-비닐포스포네이트
Mp= 136-138℃
MS(m/e)= 393: M+, 256(100%):M+- PO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 10.48(d, 1H, J=12 Hz): N-H
8.22(dd, 1H, J=12와 43 Hz): (Ph)(P)C=CH-NH-피리딘
8.15, 8.12, 8.05(3m, 1H 각각): 방향성 H, 피라지닐
6.82와 6.78(2s, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.7(s, 1H): OH
4.2-4.0(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.89(s, 3H): Ph-OCH3
2.27(1s, 3H): Ph-CH3
1.30(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
(E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-비닐포스포네이트
Mp= 174-176℃
MS(m/e)= 393: M+, 256(100%):M+- PO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 8.13, 8.12, 8.09(3m, 3H 전체): 방향성 H, 3-피라진
ca 8.15: (Ph)(P)C=CH-NH-피리딘
6.93(d, 1H, J=13 Hz): N-H
6.73과 6.70(2s, 1H 각각): 방향성 H, 치환된 페닐
5.86(s, 1H): OH
4.16-4.06(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.88(s, 6H): Ph-OCH3
2.28(1s, 3H): Ph-CH3
1.31(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 6: 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트
소디움 보로하이드라이드(2.9 g, 76 mmol)는 60 ㎖ 에탄올에 용해된 6 g(15.3 mmol) ca 4/1의 (Z)-/(E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-비닐포스포네이트의 혼합물에 조심스럽게 첨가한다. 환류에서 24시간후, 소디움 보로하이드라이드(2.9 g)를 추가로 첨가하고, 생성된 혼합물은 추가로 24시간동안 환류시킨다. 에탄올은 증발시키고, 잔류물은 다이클로로메탄과 물간에 분할하고, 유기상은 건조 및 증발시킨다. 증발후의 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 9/1 AcOEt/MeOH)로 정제하여 1.2 g(22%) 표제 화합물을 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
Mp= 126-128℃
MS(m/e)= 395: M+, 288(100%):M+- CH2-NH-C4H3N
NMR(CDCl3):
δ= 7.98(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.80(d, 1H, J=3Hz): 방향성 H, 피라진
6.74와 6.70(m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.73(s, 1H): OH
4.99(t, 1H): N-H
4.15-3.94(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.87-3.74(m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피라진
3.85(s, 3H): Ph-OCH3
3.40-3.30(m, 1H): (Ph)(O)CH-CH2-NH-피라진
2.23(1s, 3H): Ph-CH3
1.32와 1.16(2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 7: (Z)-와 (E)-다이아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(2-피라미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트
Dean-Stark 장치에 연결되는 90 ㎖ 톨루엔에 용해된 다이아이소프로필 α-포밀(3,5-다이메톡시4-하이드록시벤질)포스포네이트(12.0 g, 33.3 mmol), 2-아미노피리딘(3.17 g, 33.3 mmol), 5 ㎎ TsOH의 혼합물은 8시간동안 환류시킨다. 용매는 증발 건조시키고, 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 AcOEt/MeOH와 95/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 4.1 g(9.4 mmol, 28%) (Z)-다이아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-2-(피리미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트와 0.7 g(1.6 mmol, 5%) (E)-다이아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-2-(피리미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트를 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
(Z)-다이아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-2-(피리미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트
Mp= 121-122℃
MS(m/e)= 437: M+, 272(100%):M+- HPO3iEt2
NMR(CDCl3):
δ= 10.6(d, 1H, J=12 Hz): N-H
8.42(d, J=5 Hz, 2H)와 6.79(t, J=5 Hz, 1H): 방향성 H, 2-피리미딘
8.22(dd, 1H, J=12와 43 Hz): (Ph)(P)C=CH-NH-피리미딘
6.71(d, J=2 Hz, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.54(s, 1H): OH
4.74-4.64(m, 2H): P-O-CH2-(CH3)2
3.90(s, 6H): Ph-OCH3
1.36과 1.20(2d, J=6Hz, 12H 전체): P-O-CH2-(CH3)2
(E)-다이아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-2-(피리미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트
Mp= 168-170℃
MS(m/e)= 437: M+, 272(100%):M+- HPO3iPr2
NMR(CDCl3):
δ= 8.41(d, J=5 Hz, 2H)과 6.81(t, J=5 Hz, 1H): 방향성 H, 2-피리미딘
8.33(dd, 1H, J=13과 16 Hz): (Ph)(P)C=CH-NH-피리미딘
7.55(d, 1H, J=13 Hz): N-H
6.61(d, J=2 Hz, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
4.75-4.65(m, 2H): P-O-CH2-(CH3)2
3.82(s, 6H): Ph-OCH3
1.32와 1.26(2d, J=6Hz, 12H 전체): P-O-CH2-(CH3)2
실시예 8: 다이-아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(2-피라미디닐)-아미노]-에틸포스포네이트
소디움 보로하이드라이드(0.65 g, 17.2 mmol)는 60 ㎖ 아이소프로판올에 용해된 1.5 g(3.43 mmol) (Z)-/(E)-다이아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(2-피리미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트의 혼합물에 조심스럽게 첨가한다. 환류에서 56시간후, 아이소프로판올은 증발시키고, 잔류물은 다이클로로메탄과 물간에 분할하고, 유기상은 건조 및 증발시킨다. 증발후의 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 9/1 AcOEt/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 439: M+, 332:M+- CH2-NH-C4H3N2, 248(100%)
NMR(CDCl3):
δ= 8.24(d, J=5 Hz, 2H)와 6.51(t, J=3Hz, 1H): 방향성 H, 2-피리미딘
6.59(d, H=2 Hz, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.73(s, 1H): OH
5.32(t, 1H): N-H
4.74-4.64와 4.53-4.45(2m, 2H): P-O-CH2-(CH3)2
4.24-4.14와 3.83-3.73(m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리미딘
3.34-3.24(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리미딘
3.83(s, 6H): Ph-OCH3
1.32, 1.31, 1.26, 0.90(4d, J=6 Hz, 12H 전체): P-O-CH2-(CH3)2
실시예 9: (E)-다이에틸 α-(3,5-다이메틸-4-하이드록시페닐)-β-[N-(5-(2-메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트
250 ㎖에 에탄올에 용해된 2,6-다이메톡시페놀(112.5 g, 0.92 mol)은 폼알데하이드(139 ㎖의 36.5% 수용액, 1.84 mol)와 다이메틸아민(300 ㎖의 40% 수용액,2.03 mol)에 방울방울 첨가하고, 생성된 혼합물은 4시간동안 환류시킨다. 에탄올은 증발시키고, 잔류물은 물과 다이클로로메탄간에 분할하고, 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 165 g(100%) 오일을 얻는다. 이렇게 수득된 다이메틸(3,5-다이메틸-4-하이드록시벤질)아민(165 g, 0.92 mol)의 다이옥산 용액(900 ㎖)에 메틸 요오드화물(126 ㎖, 2.03 mol)을 첨가하고, 생성 혼합물은 2시간동안 환류시킨다. 생성된 고체는 여과하고 다이옥산으로 세척하여 296 g(100%)의 트라이메틸(3,5-다이메틸-4-하이드록시벤질)암모늄 요오드화염을 얻는다. 상기 염(148 g, 0.46 mol)은 300 ㎖ 자일렌에 부유시키고 트라이에틸 아인산염(120 ㎖, 0.69 mol)을 방울방울 첨가하며, 생성된 혼합물은 16시간동안 환류시킨다. 생성된 고체는 여과하고 용매와 과량의 아인산염을 진공하에 증발시켜 다이에틸(3,5-다이메틸-4-하이드록시벤질)포스포네이트를 점성 오일(117 g, 93%)로 얻는다.
이미다졸(58.5 g, 0.86 mol)은 400 ㎖ DMF에 용해된 상기 화합물(117 g, 0.43 mol)과 t-부틸다이메틸실릴 염화물(97 g, 0.65 mol)의 잘 교반된 혼합물에 조금씩 첨가하고, 교반은 실온에서 16시간동안 지속한다. 혼합물은 0℃로 유지된 물에 넣고, pH 7이 달성될 때까지 여기에 25% 수산화암모늄 용액을 첨가한다. 수상은 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 158.5 g(95%) 다이에틸(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3,5-다이메틸벤질)포스포네이트를 암색 오일로 얻는다. 질소 대기하에 n-부틸리튬(헥산에 용해된 770 ㎖의 1.6M 용액, 1.23 mol)은 -78℃로 유지된 400 ㎖ 건조 THF에 방울방울 첨가한다.다이아이소프로필아민(124 g, 1.23 mol)을 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 15분동안 교반하고, 이후 50 ㎖ 건조 THF에 용해된 다이에틸(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3,5-다이메틸벤질)포스포네이트(158.5 g, 0.41 mol) 용액을 방울방울 첨가한다. -78℃에서 15분동안 교반한 이후, 에틸 포메이트(76 g, 1.03 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물은 -78℃에서 30분동안 교반한다. 반응 시료의 GLC 검사에서 실릴화된 포스포네이트가 완전히 반응한다는 것으로 확인되었다; 반응 온도는 -30℃까지 방치하고, 이후 300㎖ 포화된 염화암모늄 용액으로 가수분해를 실시한다. 반응 혼합물은 다이에틸 에테르로 추출하고, 에테르 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜 다이에틸 α-포밀 다이에틸(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3,5-다이메틸벤질)포스포네이트를 베이지색 고체(170 g, 100%)로 얻는다. 상기 화합물(170 g, 0.41 mol)은 400 ㎖ THF에 위치시키고, 여기에 THF에 용해된 TBAF(388 g, 1.23 mol)와 차가운 아세트산(150 ㎖, 2.46 mol)의 순서로 첨가한다. 20℃에서 하룻밤동안 교반한 이후, GLC 검사에서 Tbs 보호된 화합물이 완전히 반응하는 것으로 확인되었다. 반응 혼합물은 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기상은 포화된 중탄산 용액으로 세척하고 MgSO4에서 건조시킨다. 증발된 추출물의 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 95/5 CH2Cl2/MeOH)로 정제한다. 순수한 분획으로 78 g(60%) 다이에틸 α-포밀 다이에틸(3,5-다이메틸-4-하이드록시벤질)포스포네이트를 갈색 오일로 얻는다.
30 ㎖ 아세트산에 용해된 다이에틸 α-포밀 다이에틸(3,5-다이메틸-4-하이드록시벤질)포스포네이트(6.5 g, 22 mmol)와 5-아미노-2-메틸피리딘(2.34 g, 22 mmol)의 혼합물은 4시간동안 40℃로 데운다. 냉각된 용액은 20% NaOH로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며, 이후 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 리그로인:다이클로로메탄:에탄올 혼합물에서 잔류물의 재결정화로 2.0 g(24%) (E)-다이에틸 α-(3,5-다이메틸-4-하이드록시페닐)-β-[N-(5-(2-메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트를 수득한다.
박막 크로마토그래피에서 모액(2.6 g, 31%)은 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(3,5-다이메틸-4-하이드록시페닐)-β-[N-(5-(2-메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트의 혼합물을 함유하는 것으로 확인되었다.
(E)-다이에틸 α-(3,5-다이메틸-4-하이드록시페닐)-β-[N-(5-(2-메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트: mp= 210-212℃
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 390(100%): M+, 252:M+- HPO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 8.04, 7.23, 7.07(3m, 3H 전체): 방향성 H, 3-피리딜
7.65(dd, 1H, J=13과 15 Hz): (Ph)(P)C=CH-NH-피리딘
6.93(m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
6.34(d, 1H, J=13 Hz): N-H
5.69(s, 1H): OH
4.15-4.05(m, 4H): P-O-CH2-CH3
2.49(2s, 3H): Py-CH3
2.29(1s, 6H): Ph-CH3
1.30(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 10: 다이에틸 α-(3,5-다이메틸-4-하이드록시페닐)-β-[N-(5-(2-메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트
메탄올에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(2.42 g, 38 mmol)와 아연 클로라이드(2.62 g, 19 mmol)의 용액은 20 ㎖ 메탄올에 용해된 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(3,5-다이메틸-4-하이드록시페닐)-β-[N-(5-(2-메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트(2.6 g, 66 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 16시간동안 환류시킨다. 상기 혼합물은 물과 다이클로로메탄간에 분할하고, 유기상은 건조 및 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 AcOEt/MeOH)로 정제하여 점성 오일로 1.6 g(50%) 표제 화합물을 수득하는데, 이는 서서히 고체화된다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 392: M+, 272(100%):M+- CH2-NH-C5H4N
NMR(CDCl3):
δ= 7.86, 6.96, 6.85(3m, 3H 전체): 방향성 H, 3-피리딜
6.92(d, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
ca 5.8(braod): OH
4.2-3.8(m, 4H): P-O-CH2-CH3
ca 3.85-3.75와 3.3-3.2(2m, 2H 전체): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
3.6-3.5(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
2.44(1s, 3H): Py-CH3
2.22(1s, 6H): Ph-CH3
1.33과 1.16(2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 11: 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트의 거울상이성질체
A 방법: 라셈체 혼합물의 거울상이성질체(실시예 4 참조)는 키랄정지상(Chiracel OD)과 헥산/에탄올(9/1)을 용리액으로 이용한 HPLC로 분리한다. 0.615 g 라셈체 혼합물은 가공하여 0.30 g의 좀더 빨리 용출되는 거울상이성질체([α]D 25-58.4°(c=1.0 EtOH), 광학적 순도= 100%)와 0.27 g의 좀더 느리게 용출되는 거울상이성질체([α]D 25+59.3°(c=1.0 EtOH), 광학적 순도= 100%)를 각각 거품으로 수득한다.
B 방법: 라세미 혼합물의 거울상이성질체는 용리액으로 Chiracel OD와 헵탄/에탄올(7/3)로 채워진 8개의 칼럼(100x26 ㎜ i.d. 각각)을 이용한 유사 이동상 방식(Simulated Moving Bed) 크로마토그래피로 분리한다. 43 g 라세미 혼합물은 가공하여 -20℃에서 다이에틸 에테르로부터 결정화후 15.5 g의 좀더 빨리 용출되는 거울상이성질체(mp= 75.0-75.3℃, 광학적 순도= 99.6%)와 12.7 g의 좀더 느리게 용출되는 거울상이성질체(mp= 69.5-71.0℃, 광학적 순도= 99.8%)를 수득한다. 양 거울상이성질체의 구조는 NMR, IR, MS 분광법 및 원소 분석으로 확인한다.
원소 분석: C21H31N2O5P
% Calc.C 59.71H 7.40N 6.63
(-)-거울상이성질체: C 59.75H 7.46N 6.63
(+)-거울상이성질체: C 59.69H 7.39N 6.58
실시예 12: (-)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트의 포스페이트염
(0.7 ㎖)에 용해된 85% 인산(0.136 g, 1.18 mmol) 용액은 아세톤(10 ㎖)에 용해된 (-)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트(0.50 g, 1.18 mmol)에 첨가한다. 첨가이후 10 ㎖ 아세톤을 추가로 첨가하고, 혼합물은 하룻밤동안 교반한다. 생성된 고체는 여과로 수거하고 아세톤으로 세척하며 진공하에 건조시켜 표제 염(0.344 g, 56%)을 수득한다. [α]D 25-83.4°(c=1.0 H2O), mp= 167℃.
실시예 13: (+)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트의 포스페이트염
물(7.0 ㎖)에 용해된 85% 인산(1.366 g, 11.8 mmol) 용액은 아세톤(100 ㎖)에 용해된 (+)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트(5.0 g, 11.8 mmol)에 첨가한다. 첨가이후 120 ㎖ 아세톤을 추가로 첨가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고 이후 차가운 용액기에서 5시간동안 냉각시킨다. 생성된 고체는 여과로 수거하고 아세톤으로 세척하며 진공하에 건조시켜 표제 염(4.32 g, 70%)을 수득한다. [α]D 25+85.2°(c=1.0 H2O), mp= 167.0-168.0℃, 광학적 순도 99.4%.
원소 분석: C21H34N2O9P2
% Calc.C 48.46H 6.58N 5.38
Found: C 48.30H 6.33N 5.26
실시예 14: 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸피라지닐))-아미노]-에틸포스포네이트
1 단계 - (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸피라지닐))-아미노]-비닐포스포네이트: 10 ㎖ 아세트산에 용해된 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(1.45 g, 4.6 mmol)와 2-아미노-5-메틸피라진(0.50 g, 4.6 mmol)의 혼합물은 4시간동안 40℃로 데운다. 냉각된 용액은 20% NaOH 용액으로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸피라지닐))-아미노]-비닐포스포네이트를 주로 함유하는 1.84 g(99%)의 정제되지 않은 혼합물을 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 407: M+, 270(100%):M+- PO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 8.12(dd, J=13과 16 Hz, 1H): (Ph)(P)C=CH-NH-피라진
8.04와 8.0(2m, 2H 전체): 방향성 H, 피라진
6.86(d, 1H, J=13 Hz): N-H
6.73과 6.70(2s, 1H 각각): 방향성 H, 치환된 페닐
5.86(s, 1H): OH
4.16-4.04(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.88(s, 6H): Ph-OCH3
2.46(s, 3H): 피라진-CH3
2.27(1s, 3H): Ph-CH3
1.30(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
2 단계 - 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸피라지닐))-아미노]-에틸포스포네이트: 100 ㎖ 메탄올에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(4.96 g, 79 mmol)와 아연 클로라이드(5.38 g, 39 mmol)의 용액은 100 ㎖ n-프로판올에 용해된 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸피라지닐))-아미노]-비닐포스포네이트(1.34 g, 3.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물은 16시간동안 환류시킨다. 메탄올은 정상압력에서 증류시켜 반응 온도를 ca 80℃에서 90℃로 상승시키고, 생성된 혼합물은 추가로 16시간동안 환류시킨다. 상기 혼합물은 물과 다이클로로메탄간에 분할하고, 유기상은 건조 및 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 점성 오일로 1.08 g(84%) 표제 화합물을 수득하는데,이는 서서히 고체화된다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 409: M+, 288(100%):M+- CH2-NH-C5H5N2
NMR(CDCl3):
δ= 7.86(m, 1H)과 7.76(d, 1H, J=1 Hz): 방향성 H, 피라진
6.74와 6.68(m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.76(s, 1H): OH
4.79(t, 1H): N-H
4.15-3.75(m, 4H): P-O-CH2-CH3
4.15-4.03과 3.85-3.70(2m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피라진
3.85(s, 3H): Ph-OCH3
3.36-3.28(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피라진
2.37(s, 3H): 피라진-CH3
2.22(s, 3H): Ph-CH3
1.32와 1.15(2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 15: 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-피리미디닐)-아미노]-에틸포스포네이트
1 단계 - (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-피리미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트: 10 ㎖ 아세트산에 용해된 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(1.0 g, 3.16 mmol)와 2-아미노피리미딘(0.30 g, 3.16 mmol)의 혼합물은 4시간동안 40℃로 데운다. 냉각된 용액은 20% NaOH 용액으로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-피리미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트의 1.21 g(97%) 혼합물을 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
(Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-피리미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트
MS(m/e)= 393: M+, 256(100%):M+- PO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 10.48(d, 1H, J=12 Hz): N-H
8.22(dd, 1H, J=12와 43 Hz): (Ph)(P)C=CH-NH-피리미딘
8.44(d, J=4.5 Hz, 2H)와 6.80(d, J=4.5 Hz, 1H): 방향성 H, 2-피리미디닐
6.85와 6.81(2m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
4.2-4.0(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.90(s, 3H): Ph-OCH3
2.27(1s, 3H): Ph-CH3
1.31(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
(E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-피리미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트
MS(m/e)= 393: M+, 256(100%):M+- PO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 8.42(d, J=5 Hz, 2H)와 6.80(d, J=5 Hz, 1H): 방향성 H, 2-피리미디닐
8.33(dd, J=13과 16 Hz, 1H): (Ph)(P)C=CH-NH-피리미딘
7.41(d, 1H, J=13 Hz): N-H
6.73과 6.70(2m, 1H 각각): 방향성 H, 치환된 페닐
6.06(s, 1H): OH
4.16-4.06(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.85(s, 6H): Ph-OCH3
2.26(1s, 3H): Ph-CH3
1.32(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
2 단계 - 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-피리미디닐)-아미노]-에틸포스포네이트: 40 ㎖ 메탄올에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(0.38 g, 6 mmol)와 아연 클로라이드(0.41 g, 3 mmol, 4 eq)의 용액은 70 ㎖ n-프로판올에 용해된 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-피리미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트의 전술한 혼합물(0.3 g, 0.7 mmol)에 첨가하고, 혼합물은 8시간동안 환류시킨다. MeOH에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(8 eq)와 아연 클로라이드(4 eq)의 동일한 혼합물을 추가로 3회 첨가하고 각 8시간씩 환류시켜 변환을 완결시킨다. 상기 혼합물은 물과 다이클로로메탄간에 분할하고, 유기상은 건조 및 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 95/5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 점성 오일로 0.2 g(67%) 표제 화합물을 수득하는데, 이는 서서히 고체화된다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 395: M+, 288(100%):M+- CH2-NH-C4H3N2
NMR(CDCl3):
δ= 8.27(d, 2H, J=5 Hz)과 6.54(t, 1H, J=3 Hz): 방향성 H, 2-피리미딘
6.76과 6.72(2m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.803(s, 1H): OH
5.30(t, 1H): N-H
4.15-3.94(m, 4H): P-O-CH2-CH3
4.24-4.16(sextuplet, 1H)과 3.86-3.74(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리미딘
3.86(s, 3H): Ph-OCH3
3.43-3.33(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리미딘
2.23(1s, 3H): Ph-CH3
1.33과 1.17(2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 16: 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(6-메틸피리다지닐))-아미노]-에틸포스포네이트
20 ㎖ 아세트산에 용해된 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(3.08 g, 9.15 mmol)와 3-아미노-6-메틸피리다진(1.0 g, 9.16 mmol)의 혼합물은 4시간동안 35℃로 데운다. 냉각된 용액은 20% NaOH 용액으로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(6-메틸피리다지닐))-아미노]-비닐포스포네이트의 3.03 g(81%) 혼합물을 얻는다.
290 ㎖ 메탄올에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(9.84 g, 157 mmol)와 아연 클로라이드(10.6 g, 78 mmol)의 용액은 850 ㎖ n-프로판올에 용해된 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(6-메틸피리다지닐))-아미노]-비닐포스포네이트(2.66 g, 6.53 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 12시간동안 환류시킨다. 메탄올은 정상압력에서 증류시켜 반응 온도를 ca 80℃에서 90℃로 상승시키고, 생성된 혼합물은 추가로 12시간동안 환류시킨다. 상기 혼합물은 물과 다이클로로메탄간에 분할하고, 유기상은 건조 및 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 점성 오일로 1.27 g(43%) 표제 화합물을 수득하는데, 이는 서서히 고체화된다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 409: M+, 288(100%):M+- CH2-NH-C5H5N2
NMR(CDCl3):
δ= 7.0과 6.53(2d, 1H 각각, J=9 Hz): 방향성 H, 피리다진
6.74와 6.718(m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.306(s, 1H): OH
4.81(t, 1H): N-H
4.1-3.8(m, 4H): P-O-CH2-CH3
4.15-4.05와 3.90-3.80(2m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리다진
3.84(s, 3H): Ph-OCH3
3.36-3.28(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리다진
2.51(s, 3H): 피리다진-CH3
2.22(s, 3H): Ph-CH3
1.30과 1.14(2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 17: 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-에틸포스포네이트
1 단계 - (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트: 20 ㎖ 아세트산에 용해된 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(2.5 g, 7.91 mmol)와 5-아미노-2,6-다이메틸피리미딘(0.97 g, 7.91 mmol)의 혼합물은 4시간동안 40℃로 데운다. 냉각된 용액은 20% NaOH와 포화된 중탄산나트륨 용액의 순서로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며, 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 증발후의 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 95/5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트의 1.8 g(54%) 혼합물을 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
(Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트
MS(m/e)= 421(100%): M+, 284:M+- HPO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 9.87(d, 1H, J=13 Hz): N-H
826(d, 1H): 방향성 H, 5-피리미디닐
7.44(dd, 1H, J=12와 41 Hz): (Ph)(P)C=CH-NH-피리미딘
6.78과 6.72(2m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
ca 5.8(broad, 1H): OH
4.18-4.02(2m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.88(s, 3H): Ph-OCH3
2.64와 2.53(2s, 6H 전체): Py-CH3
2.27(1s, 3H): Ph-CH3
1.31(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
(E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트
MS(m/e)= 421(100%): M+, 284:M+- HPO3Et2
NMR(CDCl3):
δ= 7.61(dd, 1H, J=13과 15 Hz): (Ph)(P)C=CH-NH-피리미딘
8.4(s, 1H): 방향성 H, 5-피리미디닐
6.76과 6.74(2m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
6.24(d, 1H, J=13 Hz): N-H
5.86(broad, 1H): OH
4.16-4.04(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.89(s, 3H): Ph-OCH3
2.63과 2.26(2s, 6H 전체): Py-CH3
2.28(1s, 3H): Ph-CH3
1.30(t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
2 단계 - 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-에틸포스포네이트: 50 ㎖ 메탄올에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(1.17 g, 18.6 mmol)와 아연 클로라이드(1.26 g, 9.26 mmol)의 용액은 20 ㎖ 메탄올에 용해된 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트(1.30 g, 3.09 mmol)에 첨가하고, 혼합물은 16시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물은 물과 다이클로로메탄간에 분할하고, 유기상은 건조 및 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 95/5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 고체로 0.88 g(67%) 표제 화합물을 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
융점= 172-174℃
MS(m/e)= 423: M+, 288:M+- CH2-NH-C6H7N2
NMR(CDCl3):
δ= 7.92(s, 1H): 방향성 H, 5-피리미딜
6.74와 6.67(2m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.8(s, 1H): OH
4.2-3.9(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.86(s, 3H): Ph-OCH3
3.90-3.85와 3.58-3.46(2m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리미딘
3.31-3.22(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리미딘
2.59와 2.24(2s, 6H 전체): 피리미딘-CH3
2.20(1s, 3H): Ph-CH3
1.33과 1.15(2t, J=7Hz, 6H 전체): P-O-CH2-CH3
실시예 18: 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-티아졸릴)-아미노]-에틸포스포네이트
20 ㎖ 아세트산에 용해된 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(3.16 g, 10 mmol)와 2-아미노티아졸(1.0 g, 10 mmol)의 혼합물은 12시간동안 40℃로 데운다. 냉각된 용액은 20% NaOH 용액으로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-티아졸릴)-아미노]-비닐포스포네이트의 2.68 g(67%) 혼합물을 얻는다.
20 ㎖ 메탄올에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(0.90 g, 13.6 mmol, 4 eq)와 아연 클로라이드(0.92 g, 6.8 mmol, 2 eq)의 용액은 15 ㎖ 아이소프로판올에 용해된 전술한 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-티아졸릴)-아미노]-비닐포스포네이트(1.35 g, 3.4 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물은 8시간동안 환류시킨다. MeOH에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(4 eq)와 아연 클로라이드(2 eq)의 동일한 혼합물을 추가로 첨가하여 변환을 완결시킨다. 총 72시간동안 가열한 이후, 혼합물은 물과 다이클로로메탄간에 분할하고, 유기상은 건조 및 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 95/5 AcOEt/MeOH)로 정제하여 점성 오일로 0.4 g(31%) 표제 화합물을 수득하는데, 이는 서서히 고체화된다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 400: M+, 288(100%):M+- CH2-NH-C3H2NS
NMR(CDCl3):
δ= 6.95(m, 1H)와 6.45(m, 1H): 방향성 H, 티아졸
6.76과 6.72(m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.75(s, 1H): OH
4.15-3.94(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.8-3.7(m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-티아졸
3.86(s, 3H): Ph-OCH3
3.40-3.30(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-티아졸
2.22(1s, 3H): Ph-CH3
1.33과 1.15(2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 19: 다이에틸 α-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트
수산화칼륨(22.11 g, 0.39 mol)은 200 ㎖ 메탄올에 용해된 다이메틸아민 하이드로클로라이드(96.5 g, 1.18 mol) 용액에 조금씩 첨가한다. 아이소바닐린(30 g, 200 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 20℃에서 30분동안 교반하고, 이후 100 ㎖ 에탄올에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(24.87 g, 0.39 mol) 용액을 방울방울 첨가한다. 30분동안 교반한 이후, 수산화칼륨(68.53 g, 1.22 mol)을 첨가하고, KOH 펠렛이 완전히 분해될 때까지 계속 교반한다. 반응 혼합물은 여과하고, 여과액은 회전 증발기에서 농축시키고, 농축액은 물에 녹이고 10% HCl로 pH 3-4로 산성화시킨다. 다이에틸 에테르로 사전 추출하고 상기 다이에틸 에테르는 제거한 이후, 산성 수상은 탄산나트륨 용액으로 pH ca 8로 염기화시키고, 다이에틸 에테르로 추출한다. 유기상은 탄산칼륨에서 건조시키고 증발 건조시켜 32 g(88%) 무색 오일을 얻는다.
이렇게 수득된 다이메틸(3-하이드록시-4-메톡시벤질)아민(16 g, 88.5 mmol)의 다이옥산 용액(250 ㎖)에 메틸 요오드화물(8.26 ㎖, 132 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물은 4시간동안 환류시킨다. 생성된 고체는 여과하고 다이옥산으로 세척하여 23 g(81%)의 트라이메틸(3-하이드록시-4-메틸벤질)암모늄 요오드화염을 얻는다. 상기 염은 100 ㎖ 자일렌에 부유시키고 트라이에틸 아인산염(110 ㎖, 0.66 mol)을 첨가하며, 생성된 혼합물은 16시간동안 환류시킨다. 생성된 고체는 여과하고 용매와 과량의 아인산염을 진공하에 증발시키고 짧은 경로 증류후에 다이에틸(3-하이드록시-4-메톡시벤질)포스포네이트를 점성 오일(4 g, 10%)로 얻는다.
n-부틸리튬(헥산에 용해된 14.25 ㎖의 2.5M 용액, 37 mmol) 용액은 반응에 앞서 -70℃로 냉각된 THF(100 ㎖)에 용해된 다이에틸(3-하이드록시-4-메톡시벤질)포스포네이트(3.9 g, 14 mmol) 용액에 5분동안 첨가한다. 생성된 현탁액은 -70℃에서 30분동안 추가로 교반하고, 이후 20 ㎖ THF에 용해된 에틸 포메이트(23 ㎖, 285 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 10분동안 추가로 교반한다. 포화된 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응 혼합물은 다이에틸 에테르와 물간에 분할한다. 건조된 에테르 상(MgSO4)의 증발 및 잔류물의 정제(실리카겔, AcOEt)로 1.7 g(40%) 황색 오일을 얻는다.
20 ㎖ 아세트산에 용해된 다이에틸 α-포밀(3-하이드록시-4-메톡시벤질)포스포네이트(1.7 g, 5.63 mmol)와 3-아미노-2,6-다이메틸피리딘(0.69 g, 5.63 mmol)의 혼합물은 4시간동안 40℃로 데운다. 냉각된 용액은 20% NaOH와 포화된 중탄산나트륨 용액의 순서로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며, 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 증발후의 잔류물은 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트의 2.10 g(92%) 혼합물을 제공한다. 상기 혼합물은 실시예 16에서 밝힌 바와 같이 메탄올에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(1.63 g, 25.9 mmol, 5eq)와 아연 클로라이드(2.11 g, 15.52 mmol, 3 eq)의 용액으로 환원시켜 무색 오일로 표제 화합물(0.58 g, 30%)을 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 408: M+, 135(100%)
NMR(CDCl3):
δ= 6.94, 6.89, 6.77(3m, 3H): 방향성 H, 치환된 페닐
6.83과 6.81(2m, 2H): 방향성 H, 3-피리딜
6.3(broad, 1H): N-H
5.3(s, 1H): OH
4.15-3.80(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.88(s, 3H): Ph-OCH3
3.86-3.81과 3.56-3.48(2m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
3.34-3.25(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
2.41과 2.18(2s, 6H 전체): Py-CH3
1.31과 1.16(2t, J=7Hz, 6H 전체): P-O-CH2-CH3
실시예 20: 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-벤조티아졸릴)-아미노]-에틸포스포네이트
20 ㎖ 에탄올에 용해된 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(3.52 g, 11 mmol), 2-아미노벤조티아졸(1.67 g, 11 mmol), ca 5 ㎎ p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트의 혼합물은 12시간동안 환류시킨다.
30 ㎖ 메탄올에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(1.45 g, 22 mmol, 2 eq)와 아연 클로라이드(1.50 g, 11 mmol, 1 eq)의 용액은 전술한 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물은 12시간동안 환류시킨다. MeOH에 용해된 소디움 시아노보로하이드라이드(4 eq)와 아연 클로라이드(2 eq)의 동일한 혼합물을 추가로 첨가하여 변환을 완결시킨다. 총 24시간동안 가열한 이후, 혼합물은 물과 다이클로로메탄간에 분할하고, 유기상은 건조 및 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 고체로 1.5 g(31%) 표제 화합물을 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 450: M+, 288(100%):M+- CH2-NH-C7H4NS
NMR(CDCl3):
δ= 7.57(d, 1H), 752(d, 1H), 7.28(dt, 1H), 7.08(dt, 1H): 방향성 H, 벤조티아졸
6.75와 6.72(m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.30(s, 1H): OH
4.18-3.94(m, 4H): P-O-CH2-CH3
4.18-4.06과 3.96-3.82(2m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-벤조티아졸
3.84(s, 3H): Ph-OCH3
3.45-3.37(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-벤조티아졸
2.23(1s, 3H): Ph-CH3
1.35와 1.18(2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 21: 다이메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트
트라이메틸(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)암모늄 요오드화물(1 g, 3.0 mmol)은 8 ㎖ 자일렌에 부유시키고 트라이에틸 아인산염(0.52 ㎖, 4.4 mmol)을 방울방울 첨가하며, 생성된 혼합물은 14시간동안 환류시킨다. 생성된 고체는 여과하고 용매와 과량의 아인산염을 진공하에 증발시켜 다이메틸(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트를 점성 오일(0.64 g, 83%)로 얻는다.
THF(24 ㎖)에 용해된 상기 화합물(0.87 g, 3.34 mmol)의 용액은 -70℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산에 용해된 6.3 ㎖의 1.6M 용액, 10.1 mmol) 용액은 방울방울 첨가한다. 생성된 진한 현탁액은 -70℃에서 30분동안 추가로 교반한다. THF(3 ㎖)에 용해된 에틸 포메이트(1.5 ㎖, 18.3 mmol) 용액을 방울방울 첨가하고, 혼합물은 -70℃에서 10분동안 추가로 교반하고 이후 포화된 수성 염화암모늄(25 ㎖)을 첨가하며 실온으로 데운다. 다이에틸 에테르와 물을 첨가하고, 유기상은 염수로 세척하고 MgSO4에서 건조시킨다. 증발된 추출물의 잔류물은 갈색 오일로 1.02 g(96%, 정제되지 않음) 다이메틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트를 제공한다.
3 ㎖ 아세트산에 용해된 상기 화합물(0.51 g, 1.7 mmol)과 3-아미노-2,6-다이메틸피리딘(0.18 g, 1.43 mmol)의 혼합물은 4시간동안 40℃로 데운다. 냉각된 용액은 20% NaOH와 포화된 중탄산나트륨 용액의 순서로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며, 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 증발후의 잔류물은 (Z)-와 (E)-다이메틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트의 0.65 g(100%) 혼합물을 제공한다. 14 ㎖ 아세트산에 용해된 상기 혼합물에 활성화된 목탄(0.35 g)에 흡수된 10% 팔라듐을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 24시간동안 Parr 장치에서 대기압하에 수소첨가한다. 혼합물은 10% 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며 건조시키고 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 9/1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 점성 오일로 0.44 g(67%) 표제화합물을 수득하는데, 이는 서서히 고체화된다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 394: M+, 260:M+- CH2-NH-C7H8N, 135(100%)
NMR(CDCl3):
δ= 6.90과 6.83(2d, J=9 Hz, 2H): 방향성 H, 3-피리딜
6.73과 6.68(2m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.7(broad, 1H): OH
3.85(s, 3H): Ph-OCH3
3.75와 3.55(2d, 7 Hz, 6H): P-O-CH3
ca 3.8과 3.5(2m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
3.3(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
2.42와 2.23(2s, 6H 전체): Py-CH3
2.18(1s, 3H): Ph-CH3
1.33과 1.15(2t, J=7Hz, 6H 전체): P-O-CH2-CH3
실시예 22: 다이에틸 α-페닐-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트
n-부틸리튬(헥산에 용해된 112 ㎖의 1.6M 용액, 179 mmol) 용액은 반응에 앞서 -70℃로 냉각된 THF(625 ㎖)에 용해된 다이에틸 벤질포스포네이트(25 g, 110 mmol) 용액에 15분동안 첨가한다. 생성된 현탁액은 -70℃에서 30분동안 추가로 교반하고, 이후 62 ㎖ THF에 용해된 에틸 포메이트(31 ㎖, 440 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 10분동안 추가로 교반한다. 포화된 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응 혼합물은 다이에틸 에테르와 물간에 분할한다. 건조된 에테르 상(MgSO4)의 증발로 26.6 g(95%, 정제되지 않음) 황색 오일을 얻는다.
20 ㎖ 아세트산에 용해된 다이에틸 α-포밀 벤질포스포네이트(26.6 g, 103 mmol)와 3-아미노-2,6-다이메틸피리딘(11 g, 90 mmol)의 혼합물은 4시간동안 40℃로 데운다. 냉각된 용액은 20% NaOH와 포화된 중탄산나트륨 용액의 순서로 중화시키고 다이클로로메탄으로 추출하며, 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 증발후의 잔류물은 (Z)-와 (E)-다이에틸 α-페닐-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트의 27 g(83%) 혼합물을 제공한다. 상기 혼합물은 전술한 바와 같이 아세트산에 용해된 목탄에 흡수된 10% 팔라듐으로 촉매 환원시켜 무색 오일로 표제화합물(19 g, 70%)을 수득하는데, 이는 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 98/2 CHCl3/MeOH)이후 서서히 고체화된다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 362: M+, 228, 135(100%)
NMR(CDCl3):
δ= 7.84(m, 5H): 방향성 H, 치환된 페닐
6.92와 6.84(2m, 2H): 방향성 H, 3-피리딜
4.1, 3.95, 3.90(3m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.8(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
3.5와 3.4(2m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피리딘
2.43과 2.18(2s, 6H 전체): Py-CH3
1.31과 1.12(2t, J=7Hz, 6H 전체): P-O-CH2-CH3
실시예 23: 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-메틸-N-(3-피콜릴)-아미노]-에틸포스포네이트
50 ㎖ 에탄올에 용해된 다이에틸 α-포밀(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(2.93 g, 9.3 mmol), N-메틸-3-피콜릴아민(1.0 g, 9.3 mmol), ca 5㎖ 아세트산의 혼합물은 3시간동안 환류 온도로 가열한다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고 소디움 시아노보로하이드라이드(1.75 g, 28 mmol)를 첨가하며, 생성된 혼합물은 1시간동안 60℃로 가열한다. 냉각된 용액은 50 ㎖ 물과 100 ㎖ 다이클로로메탄간에 분할하고, 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 9/1 AcOEt/MeOH)로 정제하여 ca 3.0 g(76%) 표제 화합물을 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 422: M+, 135(100%, 3-Py-CH2-N(Me)-CH2), 92(3-Py-CH2)
NMR(CDCl3):
δ= 8.45, 8.38, 7.41, 7.14(4m, 1H 각각): 방향성 H, 3-피콜릴
6.63과 6.61(2m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.72(s, 1H): OH
4.05와 3.86(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.82(s, 3H): Ph-OCH3
3.65와 3.0(2m, 2H): (Ph)(P)CH-CH2-N(Me)-CH2-Py
3.60과 3.48(2d, 1H): N(Me)-CH2-Py
3.2(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-N(Me)-CH2-Py
2.23과 2.21(2s, 3H 각각): N-CH3과 Ph-CH3
1.29와 1.08(2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 24: 다이에틸 α-메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트
1 단계 - 다이에틸 α-(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸)벤질포스포네이트:
이미다졸(7.08 g, 104 mol)은 25 ㎖ DMF에 용해된 다이에틸(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(10 g, 35 mmol)와 t-부틸다이메틸실릴 염화물(7.84 g, 52 mmol)의 잘 교반된 혼합물에 방울방울 첨가하고, 교반은 실온에서 16시간동안 지속한다. 혼합물은 0℃로 유지된 물에 넣고, pH 7이 달성될 때까지 여기에 25% 수산화암모늄 용액을 첨가한다. 수상은 클로로폼으로 추출하고, 유기상은 MgSO4에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 14 g(100%) 다이에틸(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트를 암색 오일로 얻는다.
2 단계 - 다이에틸 α-메틸-α-(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸)벤질포스포네이트: 질소 대기하에 n-부틸리튬(헥산에 용해된 12 ㎖의 1.6M 용액, 18.6 mol)은 -78℃로 유지된 10 ㎖ 건조 THF에 용해된 다이에틸(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(3 g, 7.5 mmol)의 용액에 방울방울 첨가한다. 생성된 혼합물은 -78℃에서 30분동안 교반하고, 이후 5 ㎖ 건조 THF에 용해된 메틸 요오드화물(1.2 ㎖, 18.6 mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 반응 온도를 실온으로 방치하고 하룻밤동안 교반하고, 이후 포화된 염화암모늄 용액으로 가수분해를 실시한다. 반응 혼합물은 다이에틸 에테르로 추출하고, 에테르 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜 오일을 얻는다. GC 분석에서 하위 표제 화합물(ca 42%)과 다이에틸 α, α-다이메틸-(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(ca 38%)의 혼합물이 확인되었다; 출발 화합물은 완전히 반응하였다.
3 단계 - 다이에틸 α-메틸-α-(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸)-α-포밀 벤질포스포네이트: 질소 대기하에 n-부틸리튬(헥산에 용해된 17 ㎖의 1.6M 용액, 27.3 mol)은 -78℃로 냉각된 30 ㎖ 건조 THF에 용해된 다이에틸 α-메틸-(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸벤질)포스포네이트(3.8 g의 42% 혼합물, 3.8 mmol) 용액에 방울방울 첨가한다. -78℃에서 15분동안 교반하고, 에틸 포메이트(2.1 g, 27.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물은 -78℃에서 15분동안 교반하고 이후 포화된 염화암모늄 용액을 첨가하여 가수분해를 실시한다. 반응 혼합물은 클로로폼으로 추출하고,유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜 적색 오일로 표제 화합물(3.5 g, GC에서 ca 50% 순도)을 얻는데, 이는 다음 단계에 직접 사용한다.
4 단계 - α-(다이에틸 포스포닐)-α-메틸-α-(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸)-페닐아세트알데하이드)[-3-(2,6-다이메틸피리딘)]이민: 30 ㎖ 톨루엔과 촉매함량의 p-톨루엔설폰산에 용해된 α-메틸-α-(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸)-α-포밀벤질포스포네이트(3.5 g)와 3-아미노-2,6-다이메틸피리딘(0.39 g, 32 mmol)의 혼합물은 Dean-Stark 장치에서 16시간동안 환류시킨다. 냉각된 용액은 증발 건조시켜 적색 오일을 얻는데, 이는 다음 단계에 직접 사용한다.
5 단계 - 다이에틸 α-메틸-α-(4-t-부틸다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸)-β-[N-3-(2,6-다이메틸피리딜))아미노]-에틸포스포네이트: 소디움 보로하이드라이드(0.54 g, 14 mmol)는 30 ㎖ EtOH에 용해된 전술한 단계의 화합물(3.9 g, 7 g, 7 mmol)에 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물은 3시간동안 환류시킨다. 에탄올은 증발시키고, 잔류물은 물과 클로로폼간에 분할하고, 유기상은 건조 및 증발시키고, 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔,95/5 CHCl3/MeOH)로 정제한다. 표제 화합물은 오일(1.7 g, 44%)로 얻는다.
6 단계 - 다이에틸 α-메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸)-β-[N-3-(2,6-다이메틸피리딜))아미노]-에틸포스포네이트: 상기 화합물(1.7 g, 3.1 mmol)과TBAF(3.9 g, 12.4 mmol)은 20 ㎖ THF에 위치시키고, 여기에 차가운 아세트산(0.74 g, 12.4 mmol)을 방울방울 첨가한다. 20℃에서 4시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 물과 클로로폼간에 분할하고, 유기상은 포화된 중탄산염 용액으로 세척하고 MgSO4에서 건조시킨다. 증발된 추출물의 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 95/5 CHCl3/MeOH)로 정제한다. 순수한 분획으로 0.8 g(59%) 표제 화합물을 수득한다.
물리-화학적 데이터와 분광 데이터:
MS(m/e)= 436: M+, 302: M+- CH2-NH-C7H8N,135(100%)
NMR(CDCl3):
δ= 7.07과 6.92(2m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
6.88과 6.82(2d, J=8 Hz, 2H): 방향성 H, 3-피리딜
5.7(broad, 1H): N-H
4.1-3.9(m, 4H): P-O-CH2-CH3
3.86(s, 3H): Ph-OCH3
3.85-3.77과 3.66-3.56(2m, 2H): (Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-피리딘
2.42와 2.62(2s, 6H 전체): Py-CH3
2.24(1s, 3H): Ph-CH3
1.7(d, J=16 Hz, 3H): (Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-피리딘
1.29와 1.18(2t, J=7 Hz, 6H 전체): P-O-CH2-CH3
실시예 25: 다이에틸 α-(3,5-다이메틸-4-하이드록시페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트
표제 화합물은 (Z)-/(E)-다이에틸 α-(3,5-다이메틸-4-하이드록시페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노-비닐포스포네이트를 출발 화합물로 하여 실시예 6에서 밝힌 바와 같이 수득한다.
분광 데이터:
MS(m/e)= 379: M+, 272(100%):M+- CH2-NH-C4H3N2
NMR(CDCl3):
δ= 7.97(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.78(d, 1H, J=3Hz): 방향성 H, 피라진
6.92(d, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.73(s, 1H): OH
5.05(t, J=6 Hz, 1H): N-H
4.15-3.75(3m, 6H): P-O-CH2-CH3과 (Ph)(P)CH-CH2-NH-피라진
3.34-3.30(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피라진
2.19와 2.18(2s, 6H): Ph-CH3
1.30과 1.17(2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 26: 다이에틸 α-(3-tert-부틸-4-하이드록시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트
표제 화합물은 (Z)-/(E)-다이에틸 α-(3-tert-부틸-4-하이드록시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-비닐포스포네이트를 출발 화합물로 하여 실시예 6에서 밝힌 바와 같이 수득한다.
분광 데이터:
MS(m/e)= 421: M+, 314(100%):M+- CH2-NH-C4H3N2
NMR(CDCl3):
δ= 7.98(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.79(d, 1H, J=3Hz): 방향성 H, 피라진
7.14와 7.04(2m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
5.15(s, 1H): OH
5.07(t, J=6 Hz, 1H): N-H
4.15-3.75(3m, 6H): P-O-CH2-CH3과 (Ph)(P)CH-CH2-NH-피라진
3.39-3.31(m, 1H): (Ph)(P)CH-CH2-NH-피라진
2.17(s, 3H): Ph-CH3
1.38(s, 3H): t-C4H9
1.31과 1.14(2t, J=7Hz): P-O-CH2-CH3
실시예 27: 다이에틸 α-메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트
표제 화합물은 아미노피라진을 아민으로 이용하여 실시예 24에서 밝힌 바와 과정에 따라 수득한다.
분광 데이터:
MS(m/e)= 409: M+, 302: M+- CH2-NH-C4H3N2(100%)
NMR(DMSO-d6):
δ= 8.40(s, 1H): OH
7.92와 7.61(2m, 3H): 방향성 H, 피라진
6.88과 6.77(2m, 2H): 방향성 H, 치환된 페닐
6.57(2d, J=6 Hz, 1H): N-H
3.90-3.65(several m, 6H): P-O-CH2-CH3과 (Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-피리다진
2.17(s, 3H): Ph-OCH3
2.42와 2.26(2s, 6H 전체): Py-CH3
2.1(1s, 3H): Ph-CH3
1.54(d, J=16 Hz, 3H): (Ph)(P)C-CH3-CH2-NH-피리다진
1.18과 1.10(2t, J=7Hz, 6H 전체): P-O-CH2-CH3
실시예 28: 다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸))-아미노피리딜]-프로필포스포네이트
1 단계: 다이에틸 α-아세틸(4-tert-부틸-다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸)-벤질포스포네이트.
다이에틸(4-tert-부틸-다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸)-벤질-포스포네이트(176 g, 0.43 mol)는 이미다졸(58.2 g, 0.86 mol)의 존재하에 400 ㎖ DMF에서 다이에틸(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸)-벤질포스포네이트(130 g, 0.43 mol)와 tert-부틸-다이메틸실릴 염화물(96.5 g, 0.64 mol)을 반응시켜 준비한다.
25 ㎖ THF에 용해된 다이에틸(4-tert-부틸-다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸)-벤질포스포네이트(20 g, 49.7 mmol) 용액은 -78℃로 유지된 50 ㎖ THF에 용해된 nBuli 1.6M(51.5 ㎖, 82 mmol)과 다이아이소프로필아민(11.8 ㎖, 83 mmol)의 용액에 방울방울 첨가한다. 30분후, 10 ㎖ THF에 용해된 에틸 아세테이트(5.35 ㎖, 54.6 mmol) 용액은 방울방울 첨가하고 15분동안 교반한다. 이후, 물과 20 ㎖ 포화된 NH4Cl을 첨가한다. 산물은 CHCl3으로 추출하고 염수로 세척하며 MgSO4에서 건조시킨다. 증발로 23.5 g 갈색 오일을 얻는데, 이는 칼럼 크로마토그래피(98/2 AcOEt/MeOH)로 정제하여 10.2 g(22.98 mmol, 46%) 표제 화합물을 얻는다.
2 단계: 다이에틸 α-(4-tert-부틸-다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)-아미노피리딜]-프로필포스포네이트:
20 ㎖ 자일렌에 용해된 다이에틸 α-아세틸(4-tert-부틸-다이메틸실릴옥시-3-메톡시-5-메틸)-벤질포스포네이트(1.0 g, 2.2 mmol)와 3-아미노-2,6-다이메틸피리딘(0.28 g, 2.2 mmol)의 혼합물은 3시간동안 환류시킨다. 혼합물은 증발 건조시키고, 잔류물은 10 ㎖ 에틸 알코올에 녹인다. 이후, 20 ㎖ 메탄올에 용해된 소디움 시아노하이드라이드(0.90 g, 6.6 mmol)와 아연 클로라이드(0.83 g, 13.2 mmol)의 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 메탄올은 증발시키고, 잔류물은 물과 클로로폼간에 분할한다. 유기상은 증발시켜 1.46 g 갈색 오일을 얻고, 상기 오일은 칼럼 크로마토그래피(95/5 CHCl3/MeOH)로 정제하여 0.90 g(1.64 mmol, 74%) 표제 화합물을 얻는다.
3 단계: 탈보호:
40 ㎖ THF에 용해된 테트라부틸암모늄 불화물(2.06 g, 6.5 mmol) 용액은 40 ㎖ THF에 용해된 전술한 화합물(0.9 g, 1.64 mmol) 용액에 조금씩 첨가한다. 생성된 용액은 실온에서 3시간동안 교반하고, 이후 물과 클로로폼간에 분할한다. 유기상은 분리하고 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 0.7 g 갈색 오일을 얻고, 이는 칼럼 크로마토그래피(95/5 CHCl3/MeOH)로 정제하여 결정성 오일인 0.09 g(0.21 mmol, 13%)의 1차(선행 용출) 부분입체이성질체, 선행과 후행 용출 부분입체이성질체의 0.25 g(0.57 mmol, 35%) 혼합물, 0.16 g(0.36 mmol, 22%)의 2차(후행 용출) 부분입체이성질체를 수득한다.
1차 용출 입체이성질체의 분광 데이터:
MS(m/e)= 436: M+, 149(100%): M+- CH(CH3)-NH-(2,6-다이메틸-3-피리딜)
NMR(CDCl3):
δ= 6.93과 6.90(2d, 1H 각각, J=8.2 Hz): 방향성 H, 피리딘
6.76과 6.53(2s, 1H 각각): 방향성 H, 치환된 페닐
5.70(s, 1H): N-H
4.20-3.70(m, 4H): P-O-CH2-CH3
4.20-3.70에 불명: β-CH
3.81(s, 3H): Ph-OCH3
3.29(dxd, 1H): α-CH
2.44와 2.29(2s, 6H): 2,6-다이메틸-3-피리딜
2.21(s, 3H): Ph-CH3
1.36과 1.09(2t, 6H): P-OCH2-CH3
1.30(d, 3H, J=6.5 Hz): β-CH3
2차 용출 입체이성질체의 분광 데이터:
MS(m/e)= 436: M+, 149(100%): M+- CH(CH3)-NH-(2,6-다이메틸-3-피리딜)
NMR(CDCl3):
δ= 6.90과 6.71(2s, 1H 각각): 방향성 H, 치환된 페닐
6.89와 6.84(2d, 1H 각각, J=8.2 Hz): 방향성 H, 피리딘
5.71(s, 1H): N-H
4.12-3.69(m, 4H): P-OCH2-CH3
4.12-3.90에 불명: β-CH
3.84(s, 3H): Ph-OCH3
3.18(dxd, 1H, J=23.4와 4.4 Hz): α-CH
2.41과 2.28(2s, 6H): 2,6-다이메틸-3-피리딜
2.25(s, 3H): Ph-CH3
1.38(d, 3H, J=6.1 Hz): β-CH3
1.29와 1.10(2t, 6H): P-OCH2-CH3
실시예 29: 합성된 화합물의 요약
화학식(Ia')로 명명된 Z0, X1, X5, Y1, Y2, Y3이 H이고, m=0, n=0인 화학식(Ia)의 아미노포스포네이트 및 화학식(Ib')로 명명된 Z0, X1, X5, Y3이 H이고, m=0, n=0인 화학식(Ib)의 아미노포스포네이트는 표 1에 요약 제시하는데, 여기서 화학식 (Ia')와 (Ib')의 화합물은 전술한 과정에 따라 수득한다:
Cpd X2 X3 X4 화학식(이성질체) Het R1, R2 mp(℃)
1 OMe OH OMe (Ib')(Z) 3-피리딜 Et 173-174
2 OMe OH Me (Ib')(Z) 3-피리딜 Et 128-130
3 OMe OH Me (Ib')(Z) 3-피리딜 iPr 고체
4 OMe OH OMe (Ib')(Z) 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 165-167
5 OMe OH Me (Ib')(Z) 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 136-138
6 OMe OH OMe (Ib')(Z) 피라지닐 Et 138-140
7 OMe OH OMe (Ib')(Z) 피라지닐 iPr 168-170
8 OMe OH Me (Ib')(Z) 피라지닐 Et 136-138
9 OMe OH OMe (Ib')(Z) 2-피리미디닐 Et 119-121
10 OMe OH OMe (Ib')(Z) 2-피리미디닐 iPr 121-122
11 OMe OH Me (Ib')(Z) 2-피리미디닐 Et 110-112
12 Me OH Me (Ib')(Z) 3-(2,6-다이메틸피리딜) iPr 122-124
13 OMe OH OMe (Ib')(E) 3-피리딜 Et 201-203
14 OMe OH OME (Ib')(E) 3-피리딜 iPr 184-187
15 OMe OH Me (Ib')(E) 3-피리딜 Et 고체
16 OMe OH Me (Ib')(E) 3-피리딜 iPr 138-140
17 OMe OH OMe (Ib')(E) 3-(2,6-다이메틸피리딜) iPr 110-112
18 OMe OH Me (Ib')(E) 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 136-138
19 OMe OH Me (Ib')(E) 3-(2,6-다이메틸피리딜) iPr 140-142
20 OMe OH Me (Ib')(E) 5-(2-메틸피리딜) Et 151-153
21 OMe OH Me (Ib')(E) 5-(2-메틸옥시피리딜) Et 왁스
22 OMe OH OMe (Ib')(E) 피라지닐 iPr 189-191
23 OMe OH Me (Ib')(E) 피라지닐 Et 고체
24 OMe OH OMe (Ib')(E) 2-피리미디닐 Et 고체
25 OMe OH OMe (Ib')(E) 2-피리미디닐 iPr 168-170
26 OMe OH Me (Ib')(E) 2-피리미디닐 Et 168-170
27 Me OH Me (Ib')(E) 3-피리딜 Et 193-195
28 Me OH Me (Ib')(E) 3-피리딜 iPr 192-194
29 Me OH Me (Ib')(E) 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 154-156
30 Me OH Me (Ib')(E) 5-(2-메틸피리딜) Et 210-212
31 Me OH Me (Ib')(E) 5-(2-메틸피리딜) iPr 211-213
32 OMe OH OMe (Ia') 3-피리딜 Et 152-154
33 OMe OH OMe (Ia') 3-피리딜 iPr 156-158
34 OMe OH Me (Ia') 3-피리딜 Et 고체
35 OMe OH Me (Ia') 3-피리딜 iPr 고체
36 OMe OH OMe (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 고체
37 OMe OH OMe (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) iPr 165-167
38 OMe OH Me (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 82-85
39 OMe OH Me (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) iPr 128-130
40 OMe OH Me (Ia') 5-(2-메틸피리딜) Et 고체
41 OMe OH Me (Ia') 5-(2-메틸옥시피리딜) Et 왁스
42 OMe OH OMe (Ia') 피라지닐 Et 147-148
43 OMe OH OMe (Ia') 피라지닐 iPr 169-171
44 OMe OH Me (Ia') 피라지닐 Et 160-164
45 OMe OH OMe (Ia') 2-피리미디닐 iPr 왁스
46 Me OH Me (Ia') 3-피리딜 Et 고체
47 Me OH Me (Ia') 3-피리딜 iPr 고체
48 Me OH Me (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 고체
49 Me OH Me (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) iPr 131-133
50 Me OH Me (Ia') 5-(2-메틸피리딜) Et 고체
51 Me OH Me (Ia') 5-(2-메틸피리딜) iPr 고체
52 Me OH Me (Ib')(E) 3-(2,6-다이메틸피리딜) iPr 122-124
53 OMe OH Me (Ia') 2-피리미디닐 Et 133-136
54 OEt OH Me (Ib')(E) 3-피리딜 Et 고체
55 OEt OH Me (Ia') 3-피리딜 Et 155-156
56 OEt OH Me (Ib')(E) 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 고체
57 OEt OH Me (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 고체
58 OEt OH Me (Ib')(E) 3-(2,6-다이메틸피리딜) iPr 고체
59 OEt OH Me (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) iPr 고체
60 OMe OH Me (Ia') 2-(4,6-다이메틸피리딜) Et 고체
61 OMe OH Me (Ia') 2-(4,6-다이메틸피리미디딜) Et 고체
62 OMe OH Me (Ia') 2-(4-OMe-6-메틸피리미디딜) Et 160-164
63 OMe OH Me (Ib')(E) 5-피리미디닐 Et 고체
64 OMe OH Me (Ia') 5-피리미디닐 Et 왁스
65 OMe OH Me (Ia') 5-(2-메틸피리미디닐) Et 고체
66 OMe OH Me (Ib')(Z) 5-(4-메틸피리미디닐) Et 고체
67 OMe OH Me (Ib')(E) 5-(4-메틸피리미디닐) Et 고체
68 OMe OH Me (Ia') 5-(4-메틸피리미디닐) Et 고체
69 OMe OH Me (Ib')(Z) 5-(2,6-다이메틸피리미디닐) Et 고체
70 OMe OH Me (Ib')(E) 5-(2,6-다이메틸피리미디닐) Et 고체
71 OMe OH Me (Ia') 5-(2,6-다이메틸피리미디닐) Et 172-174
72 OMe OH Me (Ia') 2-티아졸릴 Et 85-87
73 OMe OH Me (Ia') 2-(5-메틸티아졸릴) Et 178-180
74 OMe OH Me (Ia') 2-(5-메틸티아졸릴) Et 고체
75 OMe OH Me (Ia') 2-(1,3,4-티아디아졸릴) Et 고체
76 OMe OH Me (Ib')(E) 2-(5-메틸피리지닐) Et 고체
77 OMe OH Me (Ia') 2-(5-메틸피리지닐) Et 118-121
78 OMe OH Me (Ia') 3-(6-메틸피리다지닐) Et 고체
79 OMe OH Me (Ib')(E) 4-(1,3,5-트라이메틸피라졸릴) Et 고체
80 OMe OH Me (Ia') 4-(1,3,5-트라이메틸피라졸릴) Et 왁스
81 OMe OH Me (Ia') 2-(벤조티아졸릴) Et 고체
82 OMe OH H (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 고체
83 OH OMe H (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 고체
84 OMe OH Me (Ia') 3-피리딜 Me 고체
85 OMe OH Me (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) Me 고체
86 OMe OH Me (Ia') 3-(2,6-다이메틸피라졸릴) Et 고체
87 OMe OH Me (Ia') 3-아이속사졸릴 Et 고체
88 OMe OH Me (Ia') 3-(5-메틸아이속사졸릴) Et 고체
89 OMe OH Me (Ia') 3-(5-메틸아이속사졸릴) Et 고체
90 OMe OH Me (Ia') 2-(4-메틸아이속사졸릴) Et 고체
91 OMe OH Me (Ia') 2-(4-메틸아이속사졸릴) Et 고체
92 H H H (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 고체
93 H Cl H (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 오일
94 H Me H (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 고체
95 H MeO H (Ia') 3-(2,6-다이메틸피리딜) Et 오일
화학식(Ia")로 명명된 Z0이 Me이고 X1과 X5가 H이며 n=0인 화학식(Ia)의 아미노포스포네이트는 표 2에 요약 제시하는데, 상기 화합물은 전술한 과정에 따라 수득한다:
Cpd X2 X3 X4 화학식 Het R1, R2 mp(℃)
96 OMe OH Me (Ia") 3-피콜릴 Et 고체
97 OMe OH Me (Ia") 2-피리딜 Et 오일
98 OMe OH Me (Ia") 2-(2-에틸피리딜) Et 오일
실시예 30: 생물학적 데이터
A. Lp(a) 강하 활성
1. 시험관내 데이터
화학식(I) 화합물이 키노몰구스 간세포의 일차 배양액에서 apo(a)의 생산을 효과적으로 감소시킬 수 있는 지를 분석하였다.
프로토콜 - 간세포는 "Isolated and Cultured Hepatocytes", les editions Inserm Paris and John Libbey Eurotext London(1986)에서 C. Guguen-Cuillouzo and A. Guillouzo "Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes" p.1-12에 따른 2단계 콜라게나제 관류 방법으로 수컷 성체 키노몰구스 원숭이의 간으로부터 분리한다.
세포의 생존력은 트립탄 블루 염색으로 측정한다. 이후, 세포는 24개의 웰 조직 배양 평판에서 웰당 500 ㎕의 10% 우태아 혈청-함유 윌리암 E 조직 배양 배지의 부피로 2㎠당 1.5-2.105생존 세포의 밀도로 도말한다. 세포는 에탄올에 용해된 20 μM 검사 화합물의 존재하에 CO2배양기(5% CO2)에서 6-24시간동안 37℃로 배양한다. 각 화합물당 4개의 웰을 사용한다. 니코틴산과 스테로이드 호르몬은 분석시스템을 검증하는 기준으로 활용하는데, 그 이유는 이들이 남성에서 apo(a)를 감소시키는 것으로 공지되어 있기 때문이다. 대조군 세포는 에탄올 단독의 존재하에 배양한다.
배양 배지에서 분비된 apo(a)의 함량은 상업적으로 가용한 키트를 이용한 ELISA로 직접 분석한다. 배양 배지에서 apo(a) 농도의 변화는 대조군 평판에서 측정된 수치의 백분율로 제시한다.
결과 - 화합물 1, 5, 6, 7, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 22, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 50, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 62, 68, 71, 73, 77, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 92, 93, 94 및 실시예 24, 25, 26, 27의 화합물은 20 μM에서 검사하였는데, -19 내지 -55%의 범위로 apo(a) 분비를 감소시키는 것으로 확인되었다.
2. 생체내 데이터
연구 프로토콜 - 3 내지 7 ㎏의 수컷 키노몰구스 원숭이는 각각 3 내지 4 마리로 구성되는 군으로 나눈다. 처리에 앞서, 2개월동안 혈장 Lp(a) 수준을 추적하여 일정한 기저값을 확정한다. 검사 화합물은 2주동안 50 ㎎/㎏/day의 용량으로 위관영양법으로 경구 투여하고 Lp(a)을 7일과 14일에 측정한다. 투약 종결시점에서 동물은 4주동안 처리없이 유지하는데, 여기서 감소된 혈장 Lp(a) 수준은 처리이전 수준으로 회복된다. 이런 조절은 Lp(a)에서 감소가 검사 화합물의 약리학적 활성에 의해 유발된다는 증거를 제공한다. -1일과 7일 또는 14일에, 하룻밤동안 굶긴 후 혈액 시료는 EDTA에서 수거하고 Lp(a)는 고도로 민감하고 특이적인 ELISA로측정한다. 결과(각 군에서 3-4개 값의 평균)는 투약전(-1일)의 %로 표시한다.
결과 - 선별된 화학식(I) 화합물은 실험 조건하에 검사하여 생체내에서 약리학적 활성을 조사하였다. 화합물 15, 18, 33, 36, 38, 39, 40, 44는 -20 내지 -40%(7일이나 14일에 측정된 값, 투약전(-1일)으로부터 변화 %)의 범위로 혈장 Lp(a)를 감소시켰다.
추가적인 연구에서, 실시예 11의 화합물은 12.5와 25 ㎎/㎏/day의 용량으로 검사하였다. 이들 화합물은 12.5 ㎎ 용량에서 -5% 내지 -15%의 범위, 25 ㎎/㎏ 용량에서 -20 내지 -25%(7일이나 14일에 측정된 값, 투약전(-1일)으로부터 변화 %)의 범위로 혈장 Lp(a)를 감소시키는 것으로 확인되었다.
B. 콜레스테롤 강하 활성
연구 프로토콜 - 3 내지 7 ㎏의 수컷 키노몰구스 원숭이는 각각 3 내지 4 마리로 구성되는 군으로 나눈다. 처리에 앞서, 1개월동안 LDL 콜레스테롤과 apo B 수준을 추적하여 일정한 기저값을 확정한다. 검사 화합물은 2주동안 50 ㎎/㎏/day의 용량으로 위관영양법으로 경구 투여하고 apo B, LDL 콜레스테롤, 전체 혈장 콜레스테롤을 7일과 14일에 측정한다. 투약 종결시점에서 동물은 4주동안 처리없이 유지하는데, 여기서 콜레스테롤 수준은 처리이전 수준으로 회복된다. 이런 조절은 콜레스테롤 감소가 검사 화합물의 약리학적 활성에 의해 유발된다는 증거를 제공한다. -1일과 7일 또는 14일에, 하룻밤동안 굶긴 후 혈액 시료는 EDTA에서 수거하고 apb B는 ELISA 방법(Morwell 진단법)으로, LDL 콜레스테롤은 면역 비탁법(Boehringer)으로, 전체 혈장 콜레스테롤은 효소적 방법(CHOD-PAP,Boehringer)으로 측정한다. 결과(각 군에서 3-4개 값의 평균)는 투약전(-1일)의 %로 표시한다. 결과 - 선별된 화학식(I) 화합물은 전술한 실험 조건하에 검사하여 생체내에서 약리학적 활성을 조사하였다. 화합물 15, 18, 36, 38, 39, 40, 44는 apo B를 -28 내지 -42%, 콜레스테롤을 -14 내지 -22%, 전체 혈장 콜레스테롤을 -17 내지 -20%(7일이나 14일에 측정된 값, 투약전(-1일)으로부터 변화 %) 감소시켰다.

Claims (13)

  1. 화학식(Ia) 화합물, 화학식(Ib) 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    여기서,
    동일하거나 상이한 X1, X2, X3, X4, X5는 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, C1-C3알콕시메틸, 직쇄나 분지쇄 C1-C8알킬, 직쇄나 분지쇄 C1-C8알콕시, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알콕시, 노보닐, 아다만틸, 아미노, C1-C3알킬로 치환된 일차나 이차 아미노, 시아노, 할로겐(F, Cl, Br, I), 질소이고; 또는
    X2와 X3이 결합하거나 X4와 X5가 결합하여 C1-C4알킬기로 선택적으로 치환되는 5-내지 6-각형 알킬리덴다이옥시 고리를 형성하거나 또는 X4와 X5가 결합하여 C1-C4알킬기로 선택적으로 치환되는 5-내지 6-각형 알킬리덴 고리를 형성하고;
    동일하거나 상이한 R1과 R2는 독립적으로 수소 또는 직쇄나 분지쇄 C1-C6알킬이며;
    B는 CH2또는 CH2-CH2이고;
    n은 0 또는 1이며;
    Z0은 H, 직쇄나 분지쇄 C1-C4알킬, C1-C4알킬카보닐 또는 C1-C4퍼플루오르알킬카보닐이고;
    m은 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
    Het는 적어도 1개의 질소원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로아릴기이고;
    화학식(Ia) 화합물에서, Y1, Y2, Y3은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, 화학식(Ib) 화합물에서 Y3은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물은 화학식(Ib) 화합물의 Z-이성질체, E-이성질체 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 부형제로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 따른 화합물의 용도에 있어서, apo(a)와 지단백(a)의 혈장 수준을 감소시키고 apo B와 LDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시키며 혈장의 전체 콜레스테롤을 감소시키는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 4 항에 있어서, apo(a)와 지단백(a)의 혈장 수준 감소를 통하여 혈전용해를 증가시켜 혈전증을 치료하는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  6. 제 4 항에 있어서, apo(a)와 지단백(a)의 혈장 수준 감소로 혈관확장술후 재협착을 치료하는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  7. 제 4 항에 있어서, apo(a)와 지단백(a)의 혈장 수준 감소로 죽상경화증을 치료하는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  8. 제 4 항에 있어서, 고콜레스테롤혈증을 치료하는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  9. 제 4 항에 있어서, 아포단백 B와 LDL 콜레스테롤의 혈장 수준 감소로 죽상경화증을 치료하는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  10. 제 4 항에 있어서, 스타틴 치료에 저항하는 환자에서 콜레스테롤을 감소시켜 죽상경화증을 치료하는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  11. 제 4 항에 있어서, 콜레스테롤 합성을 감소시키는 스타틴과 같은 화합물과 병용으로 죽상경화증을 치료하는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  12. 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (Z)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트;
    (Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트;
    (Z)-다이아이소프로필-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트;
    (E)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트;
    (E)-다이아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트;
    (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트;
    (E)-다이아이소프로필-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트;
    다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이아이소프로필-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-에틸포스포네이트;
    (Z)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트;
    (Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트;
    (E)-다이아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트;
    (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트;
    (E)-다이아이소프로필-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트;
    다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이아이소프로필-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2-메틸)피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2-메틸)피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2-메톡시)피리딜))-아미노]-비닐포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2-메톡시)피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    (Z)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-비닐포스포네이트;
    (Z)-다이아이소프로필-α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-비닐포스포네이트;
    (Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-비닐포스포네이트;
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    (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-비닐포스포네이트;
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    (Z)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(2-피라미디닐)-아미노]-비닐포스포네이트;
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    (E)-다이에틸 α-(3-에톡시-4-하이드록시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-비닐포스포네이트;
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    다이에틸 α-(3-에톡시-4-하이드록시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
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    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(4,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
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    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-피리미디닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-2-메틸피리미디닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
    (Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(4-메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트;
    (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(4-메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(4-메틸피리미디닐))-아미노]-에틸포스포네이트;
    (Z)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트;
    (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-비닐포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(2,6-다이메틸피리미디닐))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-티아졸릴)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸티아졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(1,3,4-티아디아졸릴)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
    (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸피라지닐))-아미노]-비닐포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(5-메틸피라지닐))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(6-메틸피리다지닐))-아미노]-에틸포스포네이트;
    (E)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(4-(1,3,5-트라이메틸피라졸릴))-아미노]-비닐포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(4-(1,3,5-트라이메틸피라졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-벤조티아졸릴)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸)피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-피리딜)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(1,3-다이메틸피라졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-아이속사졸릴)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(5-메틸아이속사졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(5-(3-메틸아이속사졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(4-메틸옥사졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(2-(4-메틸티아졸릴))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-페닐-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-클로로페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-메톡시페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-메틸-N-(3-피콜릴)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-메틸-N-(2-피리딜)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-메틸-N-(2-(2-에틸피리딜)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(3,5-다이메틸-4-하이드록시페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(3-tert-부틸-4-하이드록시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-메틸-α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
    다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸))-아미노피리딜]-프로필포스포네이트.
  13. 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (±)-다이에틸 α-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
    (±)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(피라지닐)-아미노]-에틸포스포네이트;
    (±)-다이아이소프로필 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-3-(2,6-다이메틸)피리딜-아미노]-에틸포스포네이트;
    (±)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트;
    (+)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트와 이의 다이하이드로젠 인산염;
    (-)-다이에틸 α-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸페닐)-β-[N-(3-(2,6-다이메틸피리딜))-아미노]-에틸포스포네이트와 이의 다이하이드로젠 인산염.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114421A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-19 Phan Hieu Trung Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
WO2005028488A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-31 Quatrx Pharmaceuticals Co. Heteroaryl phosphinyl and thiophosphinyl compounds for regulation of glucose, triglycerides, and ldl/hdl levels
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
WO2005058330A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Quatrx Pharmaceuticals Co. Phosphorus containing compounds useful for the regulation of ldl and lp(a) levels
US20050261292A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions
MX2007014502A (es) 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
EP3541395A4 (en) 2016-11-21 2020-07-01 Viking Therapeutics, Inc. GLYCOGENOSIS TREATMENT METHODS
US11707472B2 (en) 2017-06-05 2023-07-25 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CN112135832A (zh) 2018-03-22 2020-12-25 维京治疗公司 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法
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Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683996A5 (fr) 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH0759765A (ja) 1993-06-23 1995-03-07 Matsushita Electric Ind Co Ltd 超音波トランスデューサ
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
DE4433244A1 (de) 1994-09-19 1996-03-28 Hoechst Ag Aminomethylphosphon- und Aminomethylphosphinsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
JPH08225586A (ja) * 1995-02-22 1996-09-03 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規リン酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
CH690264A5 (fr) * 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
ID21927A (id) * 1996-10-24 1999-08-12 Novartis Ag Asam aminoalkanafosfonat tersubstitusi
GB9626616D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
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