KR20030016214A - 염증성 및 호흡기 질환의 치료를 위한 복합 치료법 - Google Patents

염증성 및 호흡기 질환의 치료를 위한 복합 치료법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 호중구 엘라스타제 억제제 및 sPLA2억제제를 포함하는, 포유동물에서의 염증성 질환 또는 호흡기 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

염증성 및 호흡기 질환의 치료를 위한 복합 치료법{Combination Therapy for the Treatment of Inflammatory and Respiratory Diseases}
호흡기계 질환 및 염증성 질환은 효율적인 치료에 대한 특별한 문제점을 갖고 있다. 특히, 기도, 기관지 및 폐를 포함한 하부 기도(lower respiratory tract) 질환의 더욱 효율적인 치료법을 발견하는 것이 요망된다. 가장 필요한 것은 폐 질환 및 염증성 질환을 치료하는 새로운 치료제이다.
하부 기도 질환 및 다른 염증성 질환을 위한 현재의 치료법은 종종 부분적으로만 효율적이거나 또는 광범위한 용도에는 적합하지 않다.
폐 질환은 호중구 엘라스타제 억제제로 치료되어 왔다. 예를 들면, 임상 시험은 각종 폐 장애의 치료를 위한 호중구 엘라스타제 억제제인 화합물, 시벨레스타트(Sivelestat)(오노 파마슈티칼 컴파니(Ono Pharmaceutical Company) 제품, CAS No. 127373-66-4)로 수행되어 왔다.
또한, 패혈증과 같은 염증성 질환은 특히 환자가 장기 부전을 경험하는 상황 및(또는) 항생제가 패혈증 상태를 정지시키는 데 효과적이지 않게 되는 상황에서특별한 문제점을 나타낸다.
인간 비-췌장 분비 포스포리파아제 A2(이하, "sPLA2"로 명명함)의 구조 및 물리적 특성들은 본 명세서에서 참고로 인용한 2 개의 논문, 즉 문헌 ["Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" by Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; and Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry , Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5335-5338, 1989] 및 문헌 ["Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A2" by Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry , Vol. 264, No.10, Issue of April 5, pp. 5768-5775, 1989]에 기술되어 있다.
sPLA2는 막 인지질을 가수분해시키는 아라키돈산 캐스캐이드에서 속도 제한 효소라고 생각된다. 이에, sPLA2매개된 지방산 (예를 들어, 아라키돈산)의 방출을 억제하는 화합물을 개발하는 것이 중요하다. 이러한 화합물들은 염증성 질환의 일반적인 치료에 매우 중요하다.
호흡기 질환 및 염증성 질환의 치료를 위한 새롭고 더욱 효율적인 치료법을 개발하는 것이 요망된다.
발명의 요약
호흡기 질환은 (i) 호중구 엘라스타제 억제제 및 (ii) sPLA2억제제를 사용하는 복합 치료법에 의하여 유리하게 또는 탁월하게 예방 또는 치료된다는 것이 본 발명의 발견이다.
sPLA2억제제와 호중구 엘라스타제 억제제의 복합 치료법은 인체에서의 호흡기 또는 염증성 질환의 치료 및 예방을 상승작용적으로 개선시킨다. 어떠한 이론에 기초한 것은 아니지만, 둘다 필수 성분이라고 생각된다.
특히, 페 질환의 치료에 있어서, 어떠한 이론에 기초한 것은 아니지만, 호중구 엘라스타제 억제제 및 sPLA2억제제는 계면활성제의 분해에 의한 폐손상을 예방하도록 상승작용적으로 작용하는 것이라고 생각된다.
본 발명은 호중구 엘라스타제 억제제 및 sPLA2억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적으로 유효한 간격 내에 치료학적 유효량의 (a) 호중구 엘라스타제 억제제 및 치료학적 유효량의 (b) sPLA2억제제를 투여하여 호흡기 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
어떠한 이론에 기초한 것은 아니지만, (선택적으로 활성화 단백질 C 보조 약물과 함께) sPLA2억제제 및 호중구 엘라스타제 억제제의 배합물은 신생아의 호흡 곤란 증후군, 급성 폐손상 및(또는) 급성 호흡 곤란 증후군과 같은 계면활성제에의한 기능 장애와 관련된 질환의 치료에 특히 효과적일 수 있다고 생각된다. 계면활성제는 지질과 단백질로 구성되어 있으며, 둘 중 한 성분의 분해에 의해 유익한 생리적 기능이 방해받을 수 있다. sPLA2는 계면활성제 중 지질 성분을 분해시키는 반면, 호중구 엘라스타제는 계면활성제 중 단백질 성분을 분해시킨다. sPLA2와 호중구 엘라스타제의 배합물은 계면활성제 기능을 상승작용적으로 보다 잘 유지시킬 수 있다.
본 발명은 의약 분야 및 구체적으로는 염증성 질환 및 호흡기 질환의 치료에 관한 것이다.
I. 정의
본 발명의 목적을 위하여, 본원에 기재되고 청구된 바와 같은 다음의 용어는 아래에 정의된 바와 같다:
호흡기 질환 - 하부 기도 질환, 예를 들면 전신성 염증 반응 증후군, 천식, 기종, 기관지염, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 특발성 폐 섬유증, 폐렴, 폐부종, 폐쇄성 페 질환, 엔도톡신 유발 폐 손상, 비-세포성 폐암 및 상기 임의의 병리 과정으로부터 발생되는 다장기 부전에 의해 예시됨.
염증성 질환 - 염증성 장 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상 유발 쇼크, 기관지 천식, 알러지성 비염, 류마티스 관절염, 낭포성 섬유증, 졸중, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 세기관지염, 만성 세기관지염, 골관절염, 통풍, 척추관절병증, 강직성 척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절병증, 장질환 척추염, 연소자성 관절병증 또는 연소자성 강직성 척추염, 반응성 관절병증, 감염성 또는 후-감염성 관절염, 임균성 관절염, 결핵성 관절염, 바이러스성 관절염, 진균성 관절염, 매독성 관절염, 라임 병, "혈관염 증후군"과 관련된 관절염, 결절성 다발동맥염, 과민성 혈관염, 루게닉 육아종증, 류마티스성 다발성근육통, 관절 세포 동맥염, 칼슘 결정 침착 관절병증, 가성 통풍, 비-관절 류마티즘, 점액낭염, 건초염, 상과염 (테니스 엘보), 팔목 터널 증후군, 반복 사용 손상 (타이핑), 관절염의 기타 형태, 신경병증성 관절 질환 (charco and joint), 출혈성관절증 (hemarthrosic), 헤노흐-쉔라인 자반병, 비후성 골관절병증, 다중심성 세망조직구종, 특정 질환과 관련된 관절염, 수르코일로시스 (surcoilosis), 혈색소증, 겸상 적혈구증 및 다른 혈색소병증, 고지단백혈증, 저감마글로불린혈증, 부갑상선기능항진증, 말단거대증, 가족성 지중해열, 베하트 병, 전신성 홍반성 루푸스, 재귀열 및 상기 임의의 병리 과정으로부터 발생되는 다장기 부전과 같은 질환을 의미한다.
"치료학적 유효량"은 호흡기 질환 또는 염증성 질환을 예방 또는 치료하는데 효과적인 (a) 호중구 엘라스타제 억제제의 양 또는 (b) sPLA2억제제의 양이다.
"치료학적으로 유효한 간격"은 (a) 호중구 엘라스타제 억제제 또는 (b) sPLA2억제제 중의 어느 하나가 포유동물에게 투여될 때 시작하고 호흡기 또는 염증성 질환 또는 관련된 장기 부전을 예방 또는 완화시키는데 있어서의 (a) 또는 (b)의 유익한 효과의 한계에서 종결되는 기간이다.
본 발명의 실시에 사용되는 "치료학적으로 유효한 복합 치료법"이란 문구는(a) 호중구 엘라스타제 억제제 및 (b) sPLA2억제제 둘다의 동시 또는 개별적인 투여를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "활성 성분"은 본 발명을 적용하는 치료 섭생의 전달을 위한 제약 제제에 공존하는 (a) 호중구 엘라스타제 억제제 및 (b) sPLA2억제제의 배합물을 의미한다.
용어 "주사용 액체 담체"는 (a) 및 (b)가 액체 매질에 독립적으로 용해되거나, 현탁되거나, 분산되거나 또는 유화된, (a) 호중구 엘라스타제 억제제 또는 (b) sPLA2억제제 중의 하나 또는 둘다를 함유하는 액체 매질을 의미한다.
sPLA2- 분비 포스포리파아제 A2.
sPLA2억제제 - 지방산의 sPLA2매개된 방출을 억제하는 화합물을 의미한다.
패혈증 - 사이토카인 네트워크, 백혈구 및 보체 및 응고/섬유소용해 계를 포함하는 다수의 숙주 방어 기작의 활성화와 연관되고 매개된 감염에 대한 전신성 염증 반응으로 정의된다 (M에스테르s et al.,Blood88:881-886, 1996). 다양한 장기의 미세혈관내의 피브린의 광범위한 침착으로 인한 파종성 혈액내 응고(DIC)가 패혈증/패혈성 쇼크의 초기 징후이다. DIC는 다장기 부전 증후군의 진행에 있어서 중요한 매개자이며, 패혈성 쇼크가 있는 환자의 안좋은 예후에 기여한다 (Fourrier et al.,Chest101:816-823, 1992). "패혈증"이란 중증 패혈증, 패혈성 쇼크, 패혈증 및 관련 질환 상태를 포함한다.
용어 "주사용 액체 담체"는 (a) 및 (b)가 액체 매질에 독립적으로 용해되거나, 현탁되거나, 분산되거나 또는 유화된, (a) sPLA2억제제 또는 (b) sPLA2억제제 중의 하나 또는 둘다를 함유하는 액체 매질을 의미한다.
다른 정의된 화학 용어들:
알킬 - 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼로서, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸 및 n-헥실.
알케닐 - 지정된 숫자 범위의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소기로서, 예를 들어 비닐, 프로페닐, 크로토닐, 이소펜테닐 및 다양한 부테닐 이성질체와 같은 기를 들 수 있다.
히드로카르빌 - 탄소 및 수소만을 함유하는 유기 기.
할로 - 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도.
복소환식 라디칼 - 5 내지 14 개의 고리 원자를 갖고, 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유하는 단일환 또는 다중환, 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 복소환식 핵으로부터 유래된 라디칼. 페닐피리디닐, 벤질피리디닐, 피리미디닐, 페닐피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥사카닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로티오페네일, 펜타메틸렌술파딜, 1,3-디티아닐, 1,4-디티아닐, 1,4-티옥사닐, 아제티디닐, 헥사메틸렌이미늄, 헵타메틸렌이미늄, 피페라지닐 및 퀴녹살리닐.
탄소환식 라디칼 - (수소 이외에) 고리 형성 원자가 오로지 탄소 원자인 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 5 내지 14-원 유기 핵으로부터 유래된 라디칼. 전형적인 탄소환식 라디칼은 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 노르보르나닐, 비시클로헵타디에닐, 톨룰릴, 크실레닐, 인데닐, 스틸베닐, 테르페닐릴, 디페닐에틸레닐, 페닐-시클로헥세닐, 아세나프틸레닐 및 안트라세닐, 비페닐, 비벤질 및 하기 화학식 (bb)로 표시되는 관련된 비벤질 동족체가 있다.
상기 식에서, n은 1 내지 8의 숫자이다.
비-간섭 치환기 - (하기 화학식 1에 나타낸) 인돌 핵 상의 4, 5, 6 및(또는) 7 위치의 치환에 적합한 라디칼 및 상기 정의된 복소환식 라디칼 및 탄소환식 라디칼 상의 치환에 적합한 라디칼. 비-간섭 라디칼의 예로는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알케닐, C7-C12아르알킬, C7-C12알크아릴, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 페닐, 톨룰릴, 크실레닐, 비페닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알케닐옥시, C2-C12알콕시알킬, C2-C12알콕시알킬옥시, C2-C12알킬카르보닐, C2-C12알킬카르보닐아미노, C2-C12알콕시아미노, C2-C12알콕시아미노카르보닐, C1-C12알킬아미노, C1-C6알킬티오, C2-C12알킬티오카르보닐, C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, C2-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬술포닐, C2-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, -C(O)O(C1-C6알킬), -(CH2)n-O-(C1-C6알킬), 벤질옥시, 페녹시, 페닐티오, -(CONHSO2R), CHO, 아미노, 아미디노, 브로모, 카르바밀, 카르복실, 카르브알콕시, -(CH2)n-CO2H, 클로로, 시아노, 시아노구아니디닐, 플루오로, 구아니디노, 히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, 히드록시, 히드록시아미노, 요오도, 니트로, 포스포노, -S03H, 티오아세탈, 티오카르보닐, 및 C1-C6카르보닐을 들 수 있다; 상기 식에서, n은 1 내지 8이다. 산 기 - 적합한 결합 원자 (이하, "산 결합기"로 정의함)를 통하여 인돌 핵에 결합할 때 수소 결합시킬 수 있는 양성자 공여체로서 작용하는 유기 기. 산 기는 하기와 같은 기로 이루어진 군을 예로 들 수 있다.
-5-테트라졸릴,
-S03H,
상기 식에서, n은 1 내지 8이고, R89는 금속 또는 C1-C10알킬이고, R99는 수소 또는 C1-C10알킬이다.
산 결합기 - -(La)-로 기호화된 2가 결합기로서, 일반적으로 다음과 같은 관계로 인돌 핵의 4 또는 5 위치를 산 기와 결합시키는 기능을 한다:
산 결합기 길이 - 인돌 핵의 4 또는 5 위치와 산 기를 결합시키는 결합 기 -(La)-의 가장 짧은 사슬의 원자 (수소 제외)의 수. -(La)- 중 탄소환식 고리는 탄소환식 고리의 이론상 직경과 대략적으로 동일한 원자의 수로 계산한다. 이에, 산 결합기의 벤젠 또는 시클로헥산 고리는 -(La)-의 길이를 계산하는 데 있어서 2 개의 원자로 계산한다. 산 결합기는 하기와 같은 기로 이루어진 군을 예로 들 수 있다.
(a)
(b)
(c)
상기 식에서, (a), (b) 및 (c) 기는 각각 5,7 및 2 길이의 산 결합기를 갖는다.
아민 - 1급, 2급 및 3급 아민.
1 또는 2 개의 탄소 원자로 구성된 알킬렌쇄 - 2가 라디칼로서, -CH2-CH2- 및 -CH2-. 제약상 허용되는 - 담체, 희석제 또는 부형제가 제제 중의 다른 성분들과 혼화성이 있어야 하며, 수용자에게 무해해야 한다.
본원에서 사용된 용어 "카르바졸 sPLA2억제제"란 카르바졸 또는 테트라히드로카르바졸 핵을 갖는 sPLA2억제제를 말한다.
II. 본 발명의 호중구 엘라스타제 억제제 성분의 제조
본 발명의 조성물 및 치료 방법은 호중구 엘라스타제 억제제로서 활성이 있는 것으로 알려진 화합물을 이용한다. 바람직한 호중구 엘라스타제 억제제는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,017,610호, 5,336,681호 및 5,403,850호에 기재된 것이다. 이 특허는 또한 그의 각각의 억제제의 적합한 제조 방법을 교시한다.
본 발명의 실시에 가장 바람직한 호중구 엘라스타제 억제제는 미국 특허 제5,403,850호에 기재된 것이다. 특히, 바람직한 억제제는 하기 화학식 1에 해당하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 식에서,
Y는 술포닐(-SO2-) 또는 카르보닐을 나타내고;
(i) R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각
(1) 수소,
(2) 탄소 원자수 16 이하의 알킬 또는 카르복시에 의해 치환된 탄소 원자수 16 이하의 알킬,
(3) 하기 화학식의 기를 나타내고
상기 식에서, X는 단일 결합, 술포닐(-SO2-), 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌, 또는 -COOH 또는 벤질옥시-카르보닐에 의해 치환된 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌을 나타내고,은 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 나타내고, n은 1 내지 5의 정수를 나타내고,
R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,
(1) 수소 또는 탄소 원자수 8 이하의 알킬기,
(2) 탄소 원자수 14 이하의 알콕시,
(3) 탄소 원자수 6 이하의 알킬티오,
(4) 히드록시, 할로겐, 니트로 또는 트리할로메틸,
(5) 화학식 -NR41R42의 기 (여기서, R41 및 R42는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타냄),
(6) 테트라졸,
(7) 술폰산(-SO3H) 또는 히드록시메틸(-CH2OH),
(8) 화학식 -SO2NR41R42의 기 (여기서, R41 및 R42는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐),
(9) 화학식 -Z41-COOR43의 기 (여기서, Z41은 단일 결합, 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌, 또는 탄소 원자수 2 내지 4의 알케닐렌을 나타내고, R43은 수소, 탄소 원자수 4 이하의 알킬 또는 벤질을 나타냄),
(10) 화학식 -CONR41R42의 기 (여기서, R41 및 R42는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐),
(11) 화학식 -COO-Z42COOR43의 기 (여기서, Z42는 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌을 나타내고, R43은 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타냄),
(12) 화학식 -COO-Z42-CONR41R42의 기 (여기서, Z42, R41 및 R42는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐),
(13) 화학식 -OCO-R45의 기 (여기서, R45는 탄소 원자수 8 이하의 알킬 또는 p-구아니디노페닐을 나타냄),
(14) 화학식 -CO-R46의 기 (여기서, R46은 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타냄),
(15) 화학식 -O-Z43-COOR45의 기 (여기서, Z43은 탄소 원자수 6 이하의 알킬렌을 나타내고, R45는 수소 원자, 탄소 원자수 8 이하의 알킬기 또는 p-구아니디노페닐기를 나타냄),
(16) 하기 화학식의 기:
상기 식에서, -N-Z44-CO는 아미노산 잔기를 나타내고, R48은 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타내고, R49는 히드록시, 탄소 원자수 4 이하의 알콕시, 비치환되거나 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬 1개 또는 2개에 의해 치환된 아미노, 비치환되거나 또는 카르바모일의 질소에서 탄소 원자수 4 이하의 알킬 1개 또는 2개에 의해 치환된 카르바모일메톡시를 나타내고, R47은 단일 결합 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타내거나, 또는는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 복소환식 고리를 나타내고, R47 및 R49는 각각 상기한 바와 동일한 의미를 가지며,
(ii) R1, R2 및 R1 및 R2에 결합된 질소는 함께 1개 이상의 질소를 함유하며 -COOH에 의해 치환된 복소환식 고리, 또는 1개 이상의 질소를 함유하는 비치환된 복소환식 고리를 나타내고,
R3은
(1) 수소,
(2) 히드록시,
(3) 탄소 원자수 6 이하의 알킬,
(4) 할로겐,
(5) 탄소 원자수 4 이하의 알콕시,
(6) 탄소 원자수 2 내지 5의 아실옥시를 나타내고,
m은 4 이하의 정수를 나타내되,
(1) R1 및 R2가 수소 원자 또는 탄소 원자수 16 이하의 알킬기를 나타내고 R3이 수소 원자 또는 탄소 원자수 6 이하의 알킬기를 나타낼 때, Y는 카르보닐 (-CO-)을 나타내고, (2) R1 및 R2 중의 하나가 수소 또는 탄소 원자수 16 이하의 알킬기 또는 2-카르복시에틸을 나타내고 R1 및 R2 중의 다른 하나가 하기 화학식
(상기 식에서, X는 상기한 바와 동일한 의미를 가지며,는 피리딘 또는 피롤 고리를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소, 탄소 원자수 8 이하의 알킬기 또는 화학식 -Z41-COOR43의 기 (여기서, Z41 및 R43은 상기한 바와 동일한 의미를 가짐)를 나타낸다)의 기를 나타내고, m이 1 또는 2의 정수를 나타내고 Y 및 R3이 상기한 바와 동일한 의미를 갖는 화합물은 배제된다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 R4의 아미노산 잔기가 글리신-잔기 또는 알라닌-잔기인 것이다.
R4가 글리신-잔기인 특정의 아주 바람직한 호중구 엘라스타제 억제제는 다음과 같다:
N-[o-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]글리신,
N-[2-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노-5-클로로벤조일]글리신,
N-[5-메틸티오-2-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]글리신,
N-[2-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노-5-프로필티오벤조일]글리신,
N-[5-메틸-2-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]글리신, 및
N-[o-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]글리신 메틸에스테르.
R4가 알라닌-잔기인 특정의 아주 바람직한 호중구 엘라스타제 억제제는 다음과 같다:
N-[o-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]-d 1-알라닌,
N-[o-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]-베타-알라닌,
N-[o-(e-메틸-4-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]-1-알라닌,
N-[5-클로로-2-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]-1-알라닌, 및
N-[5-클로로-2-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]-베타-알라닌.
가장 바람직한 것은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이다.
화학식 1의 화합물의 산 부가염으로는 무독성 및 수용성 염이 바람직하다.
적합한 산 부가염은 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트와 같은 무기 산 부가염 또는 아세테이트, 락테이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 이세티오네이트, 글루쿠로네이트, 글루코네이트와 같은 유기 산 부가염을 포함한다.
화학식 1의 본 발명의 화합물은 공지 방법에 의해 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 무독성 및 수용성 염이 바람직하다. 적합한 염은 예를 들면 다음과 같다:
알칼리 금속 (나트륨, 칼륨 등)의 염, 알칼리 토금속 (칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 제약상 허용되는 유기 아민 (테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염.
본 발명의 조성물 또는 방법에서 호중구 엘라스타제 억제제 또는 sPLA2억제제로서 사용되는 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 그 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유할 때, 화합물의 시스- 및 트랜스- 이성질체 형태가 존재할 가능성이 있다. 라세미 혼합물 및 시스- 및 트랜스- 이성질체의 혼합물을 포함한, R- 및 S- 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명에 의해 예상된다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명에 포함될 것으로 의도된다. 특정 입체 이성질체가 필요하다면, 그것은 비대칭 중심을 함유하며 이미 분해되어 있는 출발 물질과의 입체특이적 반응을 이용하여 당 업계에 공지된 방법에 의해 또는 별법으로 입체이성질체의 혼합물로 유도하는 방법 및 이후의 공지 방법에 의한 분해에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 라세미 혼합물은 몇몇 다른 화합물의 단일 거울상 이성질체와 반응될 수 있다. 이것은 라세미 형태를 부분입체 이성질체와 부분입체 이성질체의 혼합물로 변화시키는데, 그 혼합물은 다른 융점, 다른 비점 및 다른 용해도를 갖고 있기 때문에 결정화와 같은 통상의 수단에 의해 분리될 수 있다.
프로드럭은 화학적으로 또는 대사적으로 분해가능한 기를 갖는 본 발명의 화합물의 유도체이며 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체내 제약학적 활성이 있는 본 발명의 화합물이 된다. 본 발명의 화합물의 유도체는 그의 산 및 염기 유도체 형태 둘다로 활성을 갖지만, 산 유도체 형태는 종종 용해도, 조직 적합성 또는 포유류 생물에서의 지속형 방출의 이점을 제공한다 (Bundgard, H., Design of Prodrugs , pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 참조). 프로드럭은 당업계의 숙련자에게 공지된 산 유도체, 예를 들면 모 산성 화합물과 적합한 알코올과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 적합한 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드를 포함한다. 본 발명의 화합물 상에 있는 산성 기로부터 유래된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르는 바람직한 프로드럭이다. 어떤 경우에는, (아실옥시) 알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬 에스테르와 같은 이중 에스테르 유형 프로드럭을 제조하는 것이 바람직하다. 프로드럭으로서 특히 바람직한 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 모르폴리노에틸 및 N,N-디에틸글리콜아미도이다.
N,N-디에틸글리콜아미도 에스테르 프로드럭은 (디메틸포름아미드와 같은 매질 중의) 화학식 1의 화합물의 나트륨염과 2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드(Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin USA)로부터 시판됨; Item No. 25,099-6)와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
모르폴리닐에틸 에스테르 프로드럭은 (디메틸포름아미드와 같은 매질 중의) 화학식 1의 화합물의 나트륨염과 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염 (Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin USA)로부터 시판됨; Item No. C4,220-3)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
III. 본 발명의 sPLA2억제제 성분의 제조
모든 타입의 sPLA2억제제들이 본 발명의 실시에 일반적으로 유용하다.
패혈증 치료를 위한 본 발명의 방법에 유용한 일종의 적합한 sPLA2억제제의 예로는 1H-인돌-3-글리옥실아미드, 1H-인돌-3-히드라지드, 1H-인돌-3-아세트아미드, 1H-인돌-1-글리옥실아미드, 1H-인돌-1-히드라지드, 1H-인돌-1-아세트아미드, 인돌리진-1-아세트아미드, 인돌리진-1-아세트산 히드라지드, 인돌리진-1-글리옥실아미드, 인덴-1-아세트아미드, 인덴-1-아세트산 히드라지드, 인덴-1-글리옥실아미드, 카르바졸 ＆ 테트라히드로카르바졸, 피라졸, 페닐 글리옥스아미드, 피롤, 나프틸 글리옥스아미드, 페닐 아세트아미드, 나프틸 아세트아미드를 들 수 있다.
각각의 상기 sPLA2억제제 타입의 분자 배열에 대한 상세한 설명은 그들의 제조 방법과 함께 하기의 섹션 (a) 내지 (m)에서 다룬다.
a) 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제 및 그의 제조 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 특허 제5,654,326호에 기술되어 있다. 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제의 다른 제조 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 1998년 6월 26일에 출원된 미국 특허 계속 출원 제09/105381호 (발명의 명칭: 4-치환 1-H-인돌-3-글리옥시아미드의 제조 방법)에 기술되어 있다.
미국 특허 계속 출원 제09/105381호는 단계 (a) 내지 (i)로 구성된 하기 방법을 기술하고 있다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭 유도체의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다.
a) 하기 화학식 X의 화합물을 SO2Cl2로 할로겐화시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하는 단계,
b) 하기 화학식 IX의 화합물을 가수분해하고 탈카르복실화시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계,
c) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물로 알킬화시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계,
d) 하기 화학식 VI의 화합물을 물과 공비화합물을 형성하는 용매의 존재하에 화학식 R1-NH2의 아민으로 아민화시키고 탈수소화시켜 하기 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계,
e) 하기 화학식 V의 화합물을 촉매의 존재하에 비점이 150 ℃ 이상이고, 유전 상수가 10 이상인 극성 탄화수소 용매 중에서 환류시킴으로써 산화시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계;
f) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 XCH2R4a(여기서, X는 이탈기이고, R4a는 -CO2R4b, -SO3R4b, -P(O)(OR4b)2또는 -P(O)(OR4b)H이고, 이때 R4b는 산 보호기임)의 알킬화제로 알킬화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계,
g) 하기 화학식 III의 화합물을 염화옥살릴 및 암모니아와 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계;
h) 하기 화학식 II의 화합물을 임의로 가수분해시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및
i) 임의로 화학식 I의 화합물을 염화(鹽化)시키는 단계.
상기 식에서,
R1은 C7-C20알킬,,및(여기서, R10은 할로, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -S-(C1-C10알킬) 및 할로(C1-C10)알킬이고, t는 둘다 함께 0 내지 5의 정수임)로 이루어진 군에서 선택되고,
R2는 수소, 할로, C1-C3알킬, C3-C4시클로알킬, C3-C4시클로알케닐, -0- (C1-C2알킬), -S-(C1-C2알킬), 아릴, 아릴옥시 및 HET로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 -CO2H, -SO3H 및 -P(O)(OH)2또는 그의 염 및 프로드럭 유도체로 이루어진 군에서 선택되고; 및
R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C2-C6)알킬, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 식에서, R8은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 HET이다.
1H-인돌-3-글리옥시아미드 sPLA2억제제를 제조하기 위한 합성 방법론은 화학 분야의 숙련자들이 입수가능한 임의의 적합한 수단에 의할 수 있다. 그러나, 그러한 방법론들은 사용 방법, 구체적으로 패혈증에 걸려있거나 또는 걸리기 쉬운 포유동물을 치료하는 방법인 본 발명의 일부가 아니다.
본 발명의 방법은 패혈증에 걸린 인간을 비롯한 포유동물을 치료하기 위한것이며, 치료학적 유효량의 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭 유도체를 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 둘다 산소이고,
R1은및(여기서, R10은 할로, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -S-(C1-C10알킬) 및 할로(C1-C10)알킬이고, t는 0 내지 5의 숫자임)로 이루어진 군에서 선택되고,
R2는 할로, 시클로프로필, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군에서 선택되고,
R4및 R5는 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기 또는 -(La)-기가 산 결합기인 -(La)-(산 기) 기이되, 단 R4에 대한 산 결합기 -(La)-는
,
,
,
및
,
로 이루어진 군에서 선택되고,
R5에 대한 산 결합기 -(La)-는
,
,
,
,
,
,
및
(상기 식에서, R84및 R85는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 아릴, C1-C10알크아릴, C1-C10아르알킬, 카르복시, 카르브알콕시 및 할로로부터 선택되나, 단, R4및 R5중 적어도 하나는 R4또는 R5의 -(La)-(산 기) 기의 (산 기)가 -CO2H, -SO3H, 또는 -P(O)(OH)2에서 선택되는 것인 -(La)-(산 기) 기여야 함)로 이루어진 군에서 선택되고,
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 하기와 같은 군에서 선택된 비-간섭 치환기; C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C7-C12아르알킬, C7-C12알크아릴,C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 페닐, 톨룰릴, 크실레닐, 비페닐, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C12알콕시알킬, C2-C12알콕시알킬옥시, C2-C12알킬카르보닐, C2-C12알킬카르보닐아미노, C2-C12알콕시아미노, C2-C12알콕시아미노카르보닐, C2-C12알킬아미노, C1-C6알킬티오, C2-C12알킬티오카르보닐, C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, C2-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬술포닐, C2-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, -C(O)O(C1-C6알킬), -(CH2)n-O-(C1-C6알킬), 벤질옥시, 페녹시, 페닐티오, -(CONHS02R), -CHO, 아미노, 아미디노, 브로모, 카르바밀, 카르복실, 카르브알콕시, -(CH2)n-CO2H, 클로로, 시아노, 시아노구아니디닐, 플루오로, 구아니디노, 히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, 히드록시, 히드록시아미노, 요오도, 니트로, 포스포노, -S03H, 티오아세탈, 티오카르보닐 및 C1-C6카르보닐이며; 여기서 n은 1 내지 8이다.
본 발명의 방법을 실시하고, 본 발명의 조성물을 제조하는 데 바람직한 화합물은 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물 및 그의 모든 상응하는 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 프로드럭 유도체이며, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물이다.
(A) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(B) d1-2-[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]프로판산,
(C) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(D) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(E) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(F) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(G) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[4-(플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(H)[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-[(1-나프탈레닐)메틸]-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(I) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(J)[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-2-에틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(K) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-에틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(L) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-프로필-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(M) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-시클로프로필-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(N) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-시클로프로필-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(0) 4-[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]옥시]부탄산,
(P) 임의 배합의 (A) 내지 (P)의 혼합물.
화학식 I의 화합물의 프로드럭 및 상기 화합물 (A) 내지 (O)가 sPLA2억제제로서 특히 유용하다. 방향족 및 지방족 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, sec-부틸, tert-부틸 에스테르, N,N-디에틸글리콜아미도 에스테르 및 모르폴리노-N-에틸 에스테르 등이 바람직한 프로드럭이다. 에스테르 프로드럭의 제조 방법은 미국 특허 제5,654,326호에 기술되어 있다. 프로드럭 합성에 대한 다른 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 1997년 10월 27일에 출원된 미국 가특허 계속 출원 제60/063280호(발명의 명칭: 인돌 sPLA2억제제의 N,N-디에틸글리콜아미드 에스테르 프로드럭); 본 명세서에서 참고로 인용한 1997년 10월 27일에 출원된 미국 가특허 계속 출원 제60/063646호(발명의 명칭: 인돌 sPLA2억제제의 모르폴리노-N-에틸 에스테르 프로드럭); 및 본 명세서에서 참고로 인용한 1997년 10월 27일에 출원된 미국 가특허 계속 출원 제60/063284호(발명의 명칭: 인돌 sPLA2억제제의 이소프로필 에스테르 프로드럭)에 기술되어 있다.
하기 화학식들로 표시된 [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산의 산, 나트륨 염, 메틸 에스테르, 및 모르폴리노-N-에틸 에스테르 형태가 본 발명의 방법의 실시에 가장 바람직하다.
하기 화학식으로 표시된 인돌-3-글리옥실아미드 모르폴리노 에틸 에스테르가또다른 아주 바람직한 화합물이다.
또한, 이들의 제조는 1997년 10월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 제SN60/063,646호에 기술되어 있다.
1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제에 대한 합성 방법은 하기 반응식으로 추가로 예시한다.
1H-인돌-3-글리옥실아미드 반응식
반응식의 예시:
산소 원자를 통해 결합된 산성 관능기로 4-위치를 치환시킨 글리옥실아미드를 얻기 위하여, 반응식에 나타낸 반응물 (1)을 사용하였다 (화합물 (1)에서 (5)까지의 전환에 대하여는 본 명세서에서 참고로 인용한 문헌 [Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet,Synthesis, 1991, 871-878] 참조). 오르토-니트로톨루엔 (1)은 촉매로 Pd/C를 이용하여 2-메틸아닐린 (2)로 쉽게 환원시켰다. 이 반응은 에탄올 또는 테트라히드로푸란(THF) 또는 둘의 혼합물 중에서 저압의 수소를 이용하여 수행할 수 있다. 아닐린 (2)는 환류 온도에서 THF 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트와 함께 가열하여 양호한 수율로 N-tert-부틸카르보닐 유도체 (3)으로 전환시켰다. THF 중에서 -40 내지 -20 ℃에서 sec-부틸 리튬을 이용하여 화합물 (3)의 2가 음이온의 이리튬 염을 제조하고, 이를 적합하게 치환된 N-메톡시-N-메틸알칸아미드와 반응시켰다. 이 생성물 (4)를 헥산으로부터 결정화함으로써 정제하거나, 염화메틸렌 중의 트리플루오로아세트산과 직접 반응시켜 1,3-비치환 인돌 (5)를 수득할 수 있다. 이 1,3-비치환 인돌 (5)를 0.5 내지 1.0 시간 동안 실온 (20-25 ℃)에서 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨과 반응시켰다. 생성된 화합물 (5)의 나트륨 염을 등량의 할로겐화아릴메틸로 처리하고, 이 혼합물을 0-100 ℃의 온도 범위, 통상적으로 주변 실온에서 4 내지 36 시간 동안 교반하여 1-아릴메틸인돌 (6)을 수득하였다. 이 인돌 (6)을 대략 5 시간 동안 염화메틸렌 중의 삼브롬화붕소와 함께 교반함으로써 O-탈메틸화시켰다 (본 명세서에서 참고로 인용한 문헌 [Tsung-Ying Shem and Charles A Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176] 참조). 4-히드록시인돌 (7)은 화합물 (5)를 화합물 (6)으로 전환시킬 때 기술한 것과 유사한 반응 조건에서 염기로서 수소화나트륨을 이용하여 디메틸포름아미드(DMF) 중의 알파 브로모알칸산 에스테르로 알킬화시켰다. a-[(인돌-4-일)옥시]알칸산 에스테르 (8)을 염화메틸렌 중의 염화옥살릴과 반응시켜 화합물 (9)를 수득하고, 이를 정제하지 않고, 암모니아와 직접 반응시켜 글리옥스아미드 (10)을 수득하였다. 이 생성물을 MeOH 중의 1N 수산화나트륨을 이용하여 가수분해하였다. 마지막 글리옥실아미드 (11)은 유리 카르복실산 또는 그의 나트륨 염 또는 둘다의 형태로 단리된다.
본 발명의 방법의 실시에 유용한 가장 바람직한 화합물, [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 (및 그의 나트륨 염 및 메틸 에스테르)는 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 화학식으로 표시되는 화합물인 [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산의 제조:
파트 A. 2-에틸-4-메톡시-1H-인돌의 제조.
시클로헥산 중의 1.3M sec-부틸 리튬 140 mL (0.18 mol)의 용액을 드라이 아이스-에탄올 조에서 -40 ℃의 온도를 유지하면서 THF 250 mL 중의 N-tert-부톡시카르보닐-3-메톡시-2-메틸아닐린 (21.3g, 0.09 mol)에 서서히 첨가하였다. 조를 제거하고, 온도를 0 ℃까지 가온한 후 조를 대체하였다. 온도를 -60 ℃까지 냉각시킨 후, 동일한 부피의 THF 중의 N-메톡시-N-메틸프로판아미드 18.5 g (0.18 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 냉각 조를 제거하고, 18 시간 동안 더 교반하였다. 이후, 에테르 300 mL와 0.5N HCl 400 mL의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조 1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메톡시페닐]-2-부탄온 25.5 g을 수득하였다. 이 물질을 염화메틸렌 250 mL와 트리플루오로아세트산 50 mL 중에 용해시키고, 총 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 에틸아세테이트 및 물을 남은 오일에 첨가하였다. 에틸아세테이트를 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 농축시켰다. 잔사를 20％ EtOAc/헥산으로 용출시킨 실리카 상에서 3 회 크로마토그래피하여 2-에틸-4-메톡시-1H-인돌 13.9 g을 수득하였다.
C11H13NO로 분석:
이론치: C, 75.40 ; H, 7.48 ; N, 7.99;
실측치: C, 74.41 ; H, 7.64 ; N, 7.97.
파트 B. 2-에틸-4-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌의 제조.
2-에틸-4-메톡시-1H-인돌 (4.2 g, 24 mmol)을 DMF 30 mL에 용해시키고, 60％ NaH/광유 960 mg (24 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후, 브롬화벤질 2.9 mL (24mmol)을 첨가하였다. 4 시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 에틸아세테이트를 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 감압하에 농축시켰다. 잔사를 20％ EtOAc/헥산으로 용출시킨 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2-에틸-4-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌 3.1 g (49％ 수율)을 수득하였다.
파트 C. 2-에틸-4-히드록시-1-(페닐메틸)-1H-인돌의 제조.
2-에틸-4-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌 3.1 g (11.7 mmol)을 5 시간 동안 실온에서 교반하면서 염화메틸렌 중의 1M BBr348.6 mL로 처리함으로써 O-탈메틸화한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸아세테이트로 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 감압하에 농축시킨 후, 잔사를 20％ EtOAc/헥산으로 용출시킨 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2-에틸-4-히드록시-1-(페닐메틸)-1H-인돌 1.58 g (54％ 수율, mp, 86-90 ℃)을 수득하였다.
C17H17NO로 분석:
이론치: C, 81.24 ; H, 6.82 ; N, 5.57;
실측치: C, 81.08 ; H, 6.92 ; N, 5.41.
파트 D. [[2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 메틸 에스테르의 제조.
2-에틸-4-히드록시-1-(페닐메틸)-1H-인돌 (1.56 g, 6.2 mmol)을 DMF 20 mL중의 60％ NaH/광유 248 mg (6.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 0.67 시간 동안 교반하였다.
이후, 메틸 브로모아세테이트 0.6 mL (6.2 mmol)를 첨가하고, 17 시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압하에 농축하였다. 잔사를 20％ EtOAc/헥산으로 용출시킨 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 [[2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 메틸 에스테르 1.37 g (69％ 수율, 89-92 ℃)를 수득하였다.
C20H21NO3로 분석:
이론치: C, 74.28 ; H, 6.55 ; N, 4.33;
실측치: C, 74.03 ; H, 6.49 ; N, 4.60.
파트 E. [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4- 일]옥시]아세트산 메틸 에스테르의 제조.
염화옥살릴 (0.4 mL, 4. 2 mmol)을 염화메틸렌 10 mL 중의 [[2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 메틸 에스테르 1.36 g (4.2 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 염화메틸렌 10 mL에 용해시켰다. 무수 암모니아를 0.25 시간 동안 버블링하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 20 mL와함께 교반하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 메틸 에스테르 및 염화암모늄의 혼합물 1.37 g을 수득하였다. 이 혼합물의 융점은 172-187 ℃였다.
파트 F. [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산의 제조.
[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 메틸 에스테르 788 mg (2 mmol), 1n NaOH 10 mL 및 MeOH 30 mL의 혼합물을 0.5 시간 동안 환류하며 가열하고, 0.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트와 물로 용해시키고, 수층을 분리하고, 1N HCl로 pH 2-3의 산성으로 만들었다. 침전물을 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하여 [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 559 mg (74％ 수율, mp, 230- 234 ℃)을 수득하였다.
C21H20N2O5로 분석:
이론치: C, 65.96 ; H, 5.80 ; N, 7.33;
실측치: C, 66.95 ; H, 5.55 ; N, 6.99.
b) 본 발명의 방법을 실시하는 데 유용한 1H-인돌-3-히드라지드 sPLA2억제제는 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 특허 제5,578,634호에 기술되어 있다. 본발명의 방법은 패혈증에 걸린 인간을 비롯한 포유동물을 치료하기 위한 것이며, 치료학적 유효량의 하기 화학식 Ib의 화합물로 표시되는 1H-인돌-3-아세트산 히드라지드 및 그의 제약상 허용되는 염 및 프로드럭을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고;
R1은 (i), (ii) 및 (iii)로 이루어진 군에서 선택되고;
(i)은 C4-C20알킬, C4-C20알케닐, C4-C20알키닐, C4-C20할로알킬, C4-C12시클로알킬이거나; 또는
(ii)는 아릴, 또는 할로, -CN, -CHO, -OH, -SH, C1-C10알킬티오, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, 카르복실, 아미노 또는 히드록시아미노로 치환된 아릴이거나; 또는
(iii)은
(상기 식에서, y는 1 내지 8이고, R74는 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고, R75는 아릴, 또는 할로, -CN, -CHO, -OH, 니트로, 페닐, -SH, C1-C10알킬티오, C1-C10알콕시, C1-C10알킬, 아미노, 히드록시아미노로 치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환 5- 내지 8-원 복소환식 고리임)이고;
R2는 할로, C1-C3알킬, 에테닐, C1-C2알킬티오, C1-C2알콕시, -CHO, -CN이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 할로이고;
R4R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10알케닐, C1-C10알키닐, C3-C8시클로알킬, 아릴, 아르알킬이거나; 또는 R4R5, R6및 R7이 결합되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 R4R5, R6및 R7중 임의의 인접한 2 개의 히드로카르빌기가 5- 또는 6-원 치환 또는 비치환 탄소환식 고리를 형성하거나; 또는 C1-C10할로알킬, C1-C10알콕시, C1-C10할로알콕시, C4-C8시클로알콕시, 페녹시, 할로, 히드록시, 카르복실, -SH, -CN, -S(C1-C10알킬), 아릴티오, 티오아세탈, -C(O)O(C1-C10알킬), 히드라지노, 히드라지도, NH2, -NO2, -NR82R83, 및 -C(O)NR82R83(여기서, R82및 R83은 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10히드록시알킬, 또는 N과 함께 R82및 R83은 5- 내지 8-원 복소환식 고리를 형성함)이거나; 또는 하기 화학식의 기
상기 식에서, R76은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 히드록시에서 선택되거나, 또는 R76은 함께 =O이고,
p는 1 내지 8이고,
z는 결합, -0-, -N(C1-C10알킬)-, -NH, 또는 -S-이고,
Q는 -CON(R82R83), -5-테트라졸릴, -SO3H,
상기 식에서, R86은 독립적으로 수소, 금속 또는 C1-C10알킬에서 선택된다.
하기 구조식 (I)의 1H-인돌-3-아세트산 히드라지드의 합성은 하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 공지된 방법으로 수행될 수 있다.
1H-인돌-3-아세트산 에스테르를 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 용매중에서 할로겐화알킬 또는 할로겐화아릴알킬로 쉽게 알킬화시켜 (방법 a) 중간체 1-알킬-1H-인돌-3-아세트산 에스테르 (III)을 수득할 수 있다. t-부톡시드 및 수산화나트륨과 같은 염기가 특히 유리하다. 먼저 인돌 (II)를 염기와 반응시켜 화합물 (II)의 염을 제조한 후, 알킬화제를 첨가하는 것이 유리하다. 알킬화는 실온에서 가장 잘 수행될 수 있다. 1-알킬-1H-인돌-3-아세트산 에스테르 (III)을 에탄올 중에서 히드라진 또는 히드라진 수화물로 처리하여 (방법 b) 원하는 1-알킬-1H-인돌-3-아세트산 히드라지드 (I)을 수득하였다. 화합물 (I)으로의 이러한 축합은 통상적으로 1 내지 24 시간 동안 환류 온도의 용매에서 수행한다.
c) 1H-인돌-3-아세트아미드 sPLA2억제제 및 이러한 억제제의 제조 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 특허 제5,684,034호에 개시되어 있다. 이러한 억제제들은 패혈증에 걸린 인간을 비롯한 포유동물을 치료하기 위한 본 발명의 조성물 및 본 발명의 방법에 유용한 성분이다.
유용한 억제제들은 하기 화학식 IIb 및 그의 제약상 허용되는 염 및 프로드럭 유도체로 표시된다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고,
R11은 (i), (ii), (iii) 및 (iv)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
(i)은 C6-C20알킬, C6-C20알케닐, C6-C20알키닐, C6-C20할로알킬, C4-C12시클로알킬이거나; 또는
(ii)는 아릴, 또는 할로, 니트로, -CN, -CHO, -OH, -SH, C1-C10알킬, C1-C10알킬티오, C1-C10알콕실, 카르복실, 아미노 또는 히드록시아미노로 치환된 아릴이거나; 또는
(iii)은 -(CH2)n-(R80), 또는 -(NH)-(R81) (여기서, n은 1 내지 8이고, R80은 (i)에서 언급한 기이고, R81은 (i) 또는 (ii)에서 언급한 기에서 선택됨)이거나; 또는
(iv)는
상기 식에서,
R87은 수소 또는 C1-C10알킬이고, R88은 하기 군에서 선택되고; 페닐, 나프틸, 인데닐 및 비치환되거나 할로, -CN, CHO, -OH, -SH, C1-C10알킬티오, C1-C10알콕실, 페닐, 니트로, C1-C10알킬, C1-C10할로알킬, 카르복실, 아미노, 히드록시아미노로 치환된 비페닐 또는 치환되거나 비치환된 5 내지 8 원 복소환식 고리;
R12는 할로, C1-C2알킬티오 또는 C1-C2알콕시이고;
R13은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 메틸이고;
R14, R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10알케닐, C1-C10알키닐, C3-C8시클로알킬, 아릴, 아르알킬이거나; 또는 R14, R15, R16및 R17이 결합되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 R14, R15, R16및 R17중 임의의 인접한 2 개의 히드로카르빌기가 5 또는 6 원 치환 또는 비치환 탄소환식 고리를 형성하거나; 또는 C1-C10할로알킬, C1-C10알콕시, C1-C10할로알콕시, C4-C8시클로알콕시, 페녹시, 할로, 히드록시, 카르복실, -SH, -CN, C1-C10알킬티오, 아릴티오, 티오아세탈, -C(O)O(C1-C10알킬), 히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, -NH2, -NO2, -NR82R83및 -C(O)NR82R83(여기서, R82및 R83은 독립적으로 수소, C1-C10알킬, C1-C10히드록시알킬, 또는 N과 함께 R82및 R83은 5- 내지 8-원 복소환식 고리를 형성함)이거나; 또는 하기 화학식의 기
상기 식에서, R84및 R85는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬, 히드록시에서 선택되거나, 또는 R84및 R85는 함께 =O이고,
p는 1 내지 5이고,
z는 결합, -0-, -N(C1-C10알킬)-, -NH 또는 -S-이고,
Q는 -CON(R82R83), -5-테트라졸릴, -SO3H,
상기 식에서, n은 1 내지 8이며, R86은 독립적으로 수소, 금속 또는 C1-C10알킬에서 선택되고, R99는 수소 또는 C1-C10알킬에서 선택된다.
본 발명의 방법에 유용한 화학식 (IIb)의 1H-인돌-3-아세트아미드의 합성은 공지된 방법으로 달성될 수 있다. 이 화합물들의 합성에 유용한 방법을 하기 반응식으로 나타낸다.
1H-인돌-3-아세트아미드 (II)는 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매중에서 할로겐화알킬 또는 할로겐화아릴알킬로 알킬화시켜(방법 a) 중간체 1-알킬-1H-인돌-3-아세트산 에스테르 (III)을 수득할 수 있다. 칼륨 t-부톡시드 및 수소화나트륨과 같은 염기가 유용하다. 먼저, 인돌 (II)를 염기와 반응시켜 화합물 (II)의 염을 제조한 후, 알킬화제를 첨가하는 것이 유리하다. 1-알킬-1H-인돌-3-아세트산 에스테르 (III)을 에탄올 중의 히드라진 또는 히드라진 수화물로 처리하여(방법 b) 원하는 1-알킬-1H-인돌-3-아세트산 히드라지드 (IV)를 수득하였다. 화합물 (I)으로의 이러한 축합은 통상적으로 1 내지 24 시간 동안 환류 온도의 용매에서 수행할 수 있다. 아세트산 히드라지드 (IV)는 에탄올 중의 라니 니켈과 함께 가열함으로써 수소화하여 아세트아미드 (I)을 수득하였다(방법 c). 먼저 중간체 아세트산 에스테르 (III)을 아세트산 유도체 (V)로 가수분해하고(방법 d), 알킬 클로로포르메이트로 처리한 후 무수 암모니아로 처리하여 또한 아미드 (I)을 수득할 수 있다(방법 e).
d) 히드라지드, 아미드 또는 글리옥실아미드 타입의 1H-인돌-1-관능기 sPLA2억제제들은 본 명세서에서 참고로 인용한 미국 특허 제5,641,800호에 개시되어 있다. 이러한 억제제들은 패혈증에 걸린 인간을 비롯한 포유동물을 치료하기 위한 본 발명의 조성물 및 본 발명의 방법에 유용한 성분이다.
1H-인돌-1-아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체는 하기 화학식 Ic의 화합물로 표시된다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고,
R1은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C3알킬이고,
R3은 (a), (b) 및 (c)로 이루어진 군에서 선택되고,
(a)는 C7-C20알킬, C7-C20알케닐, C7-C20알키닐, 탄소환식 라디칼 또는 복소환식 라디칼이거나; 또는
(b)는 1 개 이상의 독립적으로 선택된 비-간섭 치환기로 치환된 (a) 중 하나이거나; 또는
(c)는 화학식 -(L)-R80의 기 (식 중에서, -(L)-은 1 내지 12 개의 원자로 구성된 2가 결합기이고, R80은 (a) 또는 (b)에서 선택된 기)이고;
R2는 수소, 할로, C1-C3알킬, C3-C4시클로알킬, C3-C4시클로알케닐, -O-(C1-C2알킬), -S-(C1-C2알킬), 또는 수소 이외에 총 1 내지 3 개의 원자로 구성된 비-간섭 치환기이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 또는 화학식 -(La)-(산 기)의 기 (식 중에서, -(La)-는 산 결합기 길이가 1 내지 10인 산 결합기이되, R6및 R7중 적어도 하나가 -(La)-(산 기)의 기여야 함)이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 탄소환식 라디칼, 비-간섭 치환기로 치환된 탄소환식 라디칼, 복소환식 라디칼 및 비-간섭 치환기로 치환된 복소환식 라디칼에서 선택된다.
본 발명의 방법의 실시 및 조성물의 제조에 sPLA2억제제로서 유용한 1H-인돌-1-히드라지드 화합물은 하기와 같다.
1H-인돌-1-히드라지드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체들은 하기 화학식 IIc로 표시된다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고,
R1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R3은 (a), (b) 및 (c)로 이루어진 군에서 선택되고,
(a)는 C7-C20알킬, C7-C20알케닐, C7-C20알키닐, 탄소환식 라디칼 또는 복소환식 라디칼이거나; 또는
(b)는 1 개 이상의 독립적으로 선택된 비-간섭 치환기로 치환된 (a) 중 하나이거나; 또는
(c)는 화학식 -(L)-R80의 기 (식 중에서, -(L)-은 1 내지 12 개의 원자로 구성된 2가 결합기이고, R80은 (a) 또는 (b)에서 선택된 기)이고;
R2는 수소, 할로, C1-C3알킬, C3-C4시클로알킬, C3-C4시클로알케닐, -O-(C1-C2알킬), -S-(C1-C2알킬), 또는 수소 이외에 총 1 내지 3 개의 원자로 구성된 비-간섭 치환기;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 또는 화학식 -(La)-(산 기)의 기 (식 중에서, -(La)-는 산 결합기 길이가 1 내지 10인 산 결합기이되, R6및 R7중 적어도 하나가 -(La)-(산 기)의 기여야 함)이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 탄소환식 라디칼, 비-간섭 치환기로 치환된 탄소환식 라디칼, 복소환식 라디칼 및 비-간섭 치환기로 치환된 복소환식 라디칼에서 선택된다.
e) 인돌리진 sPLA2억제제 및 그의 제조 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 1995년 7월 20일에 출원된 미국 특허 계속 출원 제08/765566호(발명의 명칭: 인도리진 타입 핵을 갖는 활액(synovial) 포스포리파아제 A2억제제 화합물, 이 화합물을 포함하는 제약 제제 및 이 화합물을 사용한 치료 방법)에 기술되어 있으며, 또한 1997년 5월 14일에 공개된 유럽 특허 공개 제0772596호에 기술되어 있다. 이러한 억제제들이 본 발명의 조성물의 제제에 유용하며, 본 발명의 방법의 실시에 있어서, 패혈증에 걸린 인간을 비록한 포유동물의 치료에도 유용하다.
유용한 1H-인돌-1-관능기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체들이 하기 화학식 Id로 표시된다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고,
R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬 또는 할로이고;
R3은 (a), (b) 및 (c)로 이루어진 군에서 선택되고,
(a)는 C7-C20알킬, C7-C20알케닐, C7-C20알키닐, 탄소환식 라디칼 또는 복소환식 라디칼이거나; 또는
(b)는 1 개 이상의 독립적으로 선택된 비-간섭 치환기로 치환된 (a) 중 하나이거나; 또는
(c)는 화학식 -(L)-R80의 기 (식 중에서, -(L)-은 1 내지 12 개의 원자로 구성된 2가 결합기이고, R80은 (a) 또는 (b)에서 선택된 기)이고;
R12는 수소, 할로, C1-C3알킬, C3-C4시클로알킬, C3-C4시클로알케닐, -O-(C1-C2알킬), -S-(C1-C2알킬), 또는 수소 이외에 총 1 내지 3 개의 원자로 구성된 비-간섭 치환기;
R17및 R18은 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 또는 화학식 -(La)-(산 기)의 기 (식 중에서, -(La)-는 산 결합기 길이가 1 내지 10인 산 결합기이되, R17및 R18중 적어도 하나가 -(La)-(산 기)의 기여야 함)이고;
R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 탄소환식 라디칼, 비-간섭 치환기로 치환된 탄소환식 라디칼, 복소환식 라디칼 및 비-간섭 치환기로 치환된 복소환식 라디칼에서 선택된다.
본 발명의 방법의 실시에 있어서 sPLA2억제제로서 유용한 특히 바람직한 1H-인돌-1-관능기 화합물은 하기와 같다.
인돌리진-1-아세트산 히드라지드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체들은 하기 화학식 IId로 표시된다.
본 발명의 방법의 실시에 있어서 sPLA2억제제로서 특히 바람직한 1H-인돌-1-관능기 화합물은 하기와 같다.
인돌리진-1-글리옥실아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체들은 하기 화학식 IIId로 표시된다.
본 발명의 실시에 있어서 sPLA2억제제로서 유용한 다른 바람직한 1H-인돌-1-관능기 화합물은 하기와 같다.
인돌리진-3-아세트아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물또는 프로드럭 유도체들은 하기 화학식 IVd로 표시된다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황으로부터 선택되고,
R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 할로이고,
R1은 (a), (b) 및 (c)로 이루어진 군에서 선택되고,
(a)는 C7-C20알킬, C7-C20알케닐, C7-C20알키닐, 탄소환식 라디칼 또는 복소환식 라디칼이거나; 또는
(b)는 1 개 이상의 독립적으로 선택된 비-간섭 치환기로 치환된 (a) 중 하나이거나; 또는
(c)는 화학식 -(L)-R80의 기 (식 중에서, -(L)-은 1 내지 12 개의 원자로 구성된 2가 결합기이고, R80은 (a) 또는 (b)에서 선택된 기)이고;
R2는 수소, 할로, C1-C3알킬, C3-C4시클로알킬, C3-C4시클로알케닐, -O-(C1-C2알킬), -S-(C1-C2알킬), 또는 수소 이외에 총 1 내지 3 개의 원자로 구성된 비-간섭 치환기이고;
R5및 R6은 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 또는 화학식 -(La)-(산 기)의 기 (식 중에서, -(La)-는 산 결합기 길이가 1 내지 10인 산 결합기이되, R5및 R6중 적어도 하나가 -(La)-(산 기)의 기여야 함)이고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 탄소환식 라디칼, 비-간섭 치환기로 치환된 탄소환식 라디칼, 복소환식 라디칼 및 비-간섭 치환기로 치환된 복소환식 라디칼에서 선택된다.
본 발명의 실시에 있어서 sPLA2억제제로서 유용한 특히 바람직한 1H-인돌-1-관능기 화합물은 하기와 같다.
인돌리진-3-히드라지드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체들은 하기 화학식 Vd로 표시된다.
본 발명의 실시에 있어서 sPLA2억제제로서 유용한 특히 바람직한 1H-인돌-1-관능기 화합물은 하기와 같다.
인돌리진-3-글리옥실아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체들은 하기 화학식 VId로 표시된다.
본 발명의 실시에 있어서 sPLA2억제제로서 유용한 특히 바람직한 1H-인돌-1-관능기 화합물은 하기와 같다.
인돌리진-1-아세트아미드 관능기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체들은 하기 화학식들로 표시되는 화합물 및 이들의 혼합물이다.
본 발명의 방법의 실시에 있어서 sPLA2억제제로 유용한 또다른 특히 바람직한 1H-인돌-1-관능기 화합물은 하기와 같다.
인돌리진-1-글리옥실아미드 관능기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체들은 하기 화학식들로 표시되는 화합물 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
인돌리진 화합물은 하기 반응식 중 하나 이상으로 제조될 수 있다.
하기와 같은 약어가 사용되었다.
Bn 벤질
THF 테트라히드로푸란
LAH 수소화리튬알루미늄
LDA 리튬 디이소프로필 아민
DBU 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데스-7-엔
2-메틸-5-메톡시피리딘의 음이온을 리튬 디이소프로필 아미드를 이용하여 THF에서 제조하고 벤조니트릴과 반응시켜 화합물 2를 제조하였다. 1-브로모-2-부탄온으로 화합물 2의 질소를 알킬화한 후 염기로 고리화를 촉매화하여 화합물 3을 제조하고 LAH로 환원하여 화합물 4를 수득하였다. 화합물 4를 염화옥살릴 및 암모니아로 연속 처리하여 화합물 8을 수득하였다. 별법으로, 화합물 4를 염화옥살릴에틸로 아실화하여 화합물 5를 수득하고 수산화리튬으로 화합물 6으로 전환시킨 후 에틸 클로로포르메이트 및 수산화암모늄으로 연속 처리하여 화합물 8을 수득하였다. BBr3으로 화합물 8을 탈메틸화하여 화합물 9를 수득하고 염기 및 에틸 4-브로모부티레이트를 이용함으로써 O-알킬화하여 화합물 10을 제조하였다. 수성 염기로화합물 10을 가수분해하여 화합물 11을 제조하였다.
화합물 12 [N. Desidiri, A. Galli, I. Sestili, and M. L. Stein, Arch. Pharm. (Weinheim) 325, 29, (1992)]를 Pd/C 존재하에 수소로 환원시켜 화합물 14를 얻고 수산화암모늄을 이용하여 가암모니아분해하여 화합물 15를 수득하였다. 염화벤질 및 염기를 사용하여 화합물 15를 O-알킬화함으로써 화합물 16을 수득하였다. 화합물 13 또는 화합물 16의 질소 원자를 1-브로모-2-케톤으로 알킬화하고 염기로 고리화를 촉매화시켜 인돌리진 17을 수득하고 할로겐화아로일로 아실화하여 화합물 18을 제조하였다.
tert-부틸아민-수소화붕소 및 염화알루미늄으로 화합물 18을 환원하여 화합물 19를 수득하고 Pd/C 존재하에 수소로 환원하여 화합물 20을 수득하였다. 화합물 20을 벤질 브로모아세테이트 및 염기로 O-알킬화하여 화합물 21을 제조하고 Pd/C 존재하에 수소로 탈벤질화하여 산 22로 전환시켰다.
화합물 23 [N. Desideri F. Manna, M. L. Stein, G. Bile, W. Filippeelli, and E. Marmo, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 18, 295, (1983)]을 수소화나트륨 및 염화벤질로 O-알킬화하여 화합물 24를 수득하였다. 1-브로모-2-부탄온 또는 클로로메틸시클로프로필 케톤으로 화합물 24를 N-알킬화하고 이어서 염기로 고리화를 촉매화시켜 화합물 25를 얻고 할로겐화아로일로 아실화하여 화합물 26을 수득하였다. 화합물 26의 에스테르 관능기를 가수분해한 후 산성화하여 산을 제조하고 가열하여 탈카르복실화시켜 화합물 27을 수득하였다. 화합물 27의 케톤 관능기를 LAH로 환원시켜 인돌리진 28을 수득하였다.
3-브로모-4-페닐-부탄-2-온 또는 3-브로모-4-시클로헥실-부탄-2-온과 에틸-피리딘-2-아세테이트 또는 치환된 유도체의 혼합물을 염기 존재하에서 가열하여 인돌리진 31을 수득하였다. 화합물 31을 승온에서 DMSO 중 수성 염기로 처리한 후 산성화하여 화합물 32를 수득하고 가열하여 탈카르복실화시켜 화합물 33을 수득하였다.
화합물 28 또는 화합물 33을 염화옥살릴 및 수산화암모늄으로 연속 처리하여 화합물 35를 제조하고 Pd/C 존재하에 수소로 탈벤질화하여 화합물 36을 얻었다. 인돌리진 36을 수소화나트륨 및 브로모아세트산 에스테르로 O-알킬화하여 화합물 37, 38 또는 39를 제조하고 수성 염기로 처리하여 가수분해한 후 산성화하여 인돌리진 40으로 전환시켰다.
화합물 36h를 O-알킬화하여 니트릴 41을 제조하고 아지드화 트리알킬주석과 반응시켜 화합물 42로 전환시켰다.
히드록시피리딘을 O-알킬화하여 화합물 44를 얻고 2-할로케톤과 함께 가열하여 화합물 45를 제조하였다. 화합물 45를 염기로 처리하여 고리화시켜 화합물 46을 얻고 산 클로라이드와 함께 가열하여 아실인돌리진 47을 수득하고 수소화알루미늄으로 환원시켜 상응하는 알킬인돌리진 48을 수득하였다. 화합물 48을 염화옥살릴 및 암모니아로 연속 처리하여 화합물 49를 수득하였다. 화합물 49의 에테르 관능기를 절단하여 화합물 50을 수득하였다. 화합물 50을 O-알킬화하여 옥시아세트산 에스테르 유도체 51을 제조한 후 가수분해하여 옥시아세트산 52를 수득하였다.
피리딘 43을 O-알킬화하여 화합물 53을 제조하였다. 화합물 53을 2-할로케톤과 함께 가열하여 중간체 N-알킬화 피리디늄 화합물을 얻고 염기로 처리하여 고리화시켜 화합물 54를 수득하였다. 화합물 54를 염화아실과 함께 가열하여 아실인돌리진 55를 얻고 수소화붕소 나트륨-염화알루미늄으로 환원시켜 알킬인돌리진 56을 수득하였다. 별법으로, 화합물 54를 할로겐화알킬로 C-알킬화하여 화합물 56을 제조하였다. 화합물 56을 염화옥살릴 및 암모니아로 연속 처리하여 화합물 57을 얻고 가수분해하여 화합물 58을 제조하였다. 화합물 58b을 그의 나트륨 염 59a로 전환시키고 적절한 할로겐화알킬과 반응시켜 화합물 59b-k를 수득하였다.
화합물 36b를 O-알킬화하여 591-p를 수득하였다.
피리딘 60을 2-할로케톤으로 N-알킬화하여 중간체 피리디늄 화합물을 제조하고 염기로 고리화하여 화합물 61을 수득하였다. 화합물 61을 염화아실과 반응시켜 화합물 62를 제조하고 tert-부틸아민-보란 및 염화알루미늄으로 환원시켜 화합물 63을 수득하였다. 화합물 63을 염화옥살릴 및 암모니아로 연속 처리하여 화합물 64를 수득하고 BBr3으로 O-탈메틸화하여 화합물 65를 수득하였다. 화합물 65의 나트륨 염을 에틸 4-브로모부티레이트와 반응시켜 화합물 66을 얻고 가수분해하여 산 67을 수득하였다.
화합물 36d 및 65c를 오메가-브로모카르복실산 에스테르로 O-알킬화하여 화합물 68을 얻고 가수분해하여 산 69를 수득하였다. 화합물 36d 및 65c를 프로피오락톤 및 염기로 처리하여 화합물 70을 제조하였다.
화합물 66을 tert-부틸아민-보란 및 염화알루미늄으로 환원시켜 화합물 71을 수득하였다.
피리딘 44b를 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 화합물 72를 제조하고 CS2및 염기로 처리한 후 에틸 아크릴레이트로 처리하여 화합물 73을 제조하였다. 화합물 73을 염기 및 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 위치이성질체 74a+b (6- 및 8-벤질옥시 화합물의 혼합물)을 수득하였다. 화합물 74a+b를 염기로 처리하여 에틸 아크릴레이트를 제거하여 화합물 75를 제조하고 6-벤질옥시 유도체의 이성질체를 분리하고 S-알킬화하여 화합물 76을 수득하였다. 화합물 76을 가수분해하여 화합물 77을 제조하고 가열하여 탈카르복실화시켜 화합물 78을 수득하였다. 화합물 78을 C-알킬화하여 화합물 79를 제조하고 염화옥살릴 및 암모니아로 연속 처리하여 화합물 80을 제조하였다. 화합물 80의 에테르를 절단하여 화합물 81을 얻고 그의 나트륨 염을 메틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 화합물 82를 제조하고 가수분해하여 산 83을 수득하였다.
아미노피콜린 84를 그의 N-CBZ 유도체 85로 전환시키고 그의 음이온을 메틸브로모아세테이트로 알킬화하여 화합물 86을 제조하였다. 화합물 86을 염기 존재하에서 메틸 알파-브로모알킬 케톤과 반응시켜 화합물 87을 수득하였다. 화합물 87을 염화옥살릴 및 암모니아로 연속 처리하여 화합물 88을 얻고 N-CBZ 관능기를 가수소분해시켜 화합물 89로 전환시켰다. 화합물 89를 가수분해하여 산 90을 수득하였다.
화합물 88을 tert-부틸아민-보란 및 염화알루미늄으로 환원시켜 화합물 91을 얻고 가수분해하여 산 92를 수득하였다.
피리딘 24를 메틸 브로모아세테이트로 N-알킬화하고, 염기로 고리화하고, 디메닐술페이트를 이용하여 O-메틸화하여 화합물 94를 수득하였다. 화합물 94의 에스테르 관능기를 가수분해하고 가열하여 탈카르복실화시켜 3 위치가 C-알킬화된 2-메톡시-8-벤질옥시인돌리진을 수득한 후 연속적으로 염화옥살릴 및 암모니아와 반응시켜 화합물 95를 제조하였다. 8-벤질옥시 기를 가수소화분해하고 O-알킬화하여 화합물 96을 얻고 가수분해하여 화합물 97을 수득하였다.
f) 본 명세서에서 참고로 인용한 1995년 7월 20일 출원된 미국 특허 출원 제 08/77618호 (발명의 명칭: "인덴 타입 핵을 갖는 활막 포스포리파제 A2억제제 화합물, 이 화합물을 함유하는 제약 제제 및 이 화합물을 이용하는 치료 방법")에 기술된 인덴 sPLA2억제제. 이들 억제제는 패혈증의 치료를 위한 본 발명의 조성물의 제조 및 패혈증의 치료를 위한 본 발명의 방법을 실시하는 데 유용하다.
본 발명의 방법은 패혈증에 걸린 인간을 비롯한 포유동물을 치료하기 위한 것이며, 치료학적 유효량의 하기 화학식 If로 표시되는 인덴-1-아세트아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고,
R1은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C3알킬 또는 할로이고,
R3은 (a), (b) 및 (c)로 이루어진 군에서 선택되고,
(a)는 C7-C20알킬, C7-C20알케닐, C7-C20알키닐, 탄소환식 라디칼 또는 복소환식 라디칼이거나; 또는
(b)는 1 개 이상의 독립적으로 선택된 비-간섭 치환기로 치환된 (a) 중 하나이거나; 또는
(c)는 화학식 -(L)-R80의 기 (식 중에서, -(L)-은 1 내지 12 개의 원자로 구성된 2가 결합기이고, R80은 (a) 또는 (b)에서 선택된 기)이고;
R2는 수소, 할로, C1-C3알킬, C3-C4시클로알킬, C3-C4시클로알케닐, -O-(C1-C2알킬), -S-(C1-C2알킬), 또는 수소 이외에 총 1 내지 3 개의 원자로 구성된 비-간섭 치환기이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 또는 화학식 -(La)-(산 기)의 기 (식 중에서, -(La)-는 산 결합기 길이가 1 내지 10인 산 결합기이되, R6및 R7중 적어도 하나가 -(La)-(산 기)의 기여야 함)이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 탄소환식 라디칼, 비-간섭 치환기로 치환된 탄소환식 라디칼, 복소환식 라디칼 및 비-간섭 치환기로 치환된 복소환식 라디칼에서 선택된다.
적합한 인덴 화합물은 또한 하기 화합물을 포함한다;
인덴-1-아센트산 히드라지드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체는 하기 화학식 IIf로 표시된다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고,
R1은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C3알킬 또는 할로이고,
R3은 (a), (b) 및 (c)로 이루어진 군에서 선택되고,
(a)는 C7-C20알킬, C7-C20알케닐, C7-C20알키닐, 탄소환식 라디칼 또는 복소환식 라디칼이거나; 또는
(b)는 1 개 이상의 독립적으로 선택된 비-간섭 치환기로 치환된 (a) 중 하나이거나; 또는
(c)는 화학식 -(L)-R80의 기 (식 중에서, -(L)-은 1 내지 12 개의 원자로 구성된 2가 결합기이고, R80은 (a) 또는 (b)에서 선택된 기)이고;
R2는 수소, 할로, C1-C3알킬, C3-C4시클로알킬, C3-C4시클로알케닐, -O-(C1-C2알킬), -S-(C1-C2알킬), 또는 수소 이외에 총 1 내지 3 개의 원자로 구성된 비-간섭 치환기이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 또는 화학식 -(La)-(산 기)의 기 (식 중에서, -(La)-는 산 결합기 길이가 1 내지 10인 산 결합기이되, R6및 R7중 적어도 하나가 -(La)-(산 기)의 기여야 함)이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 탄소환식 라디칼, 비-간섭 치환기로 치환된 탄소환식 라디칼, 복소환식 라디칼 및 비-간섭 치환기로 치환된 복소환식 라디칼에서 선택된다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 인덴 화합물은 또한 하기 화합물을 포함한다;
인덴-1-글리옥실아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체는 하기 화학식 IIIf로 표시된다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고,
R3은 (a), (b) 및 (c)로 이루어진 군에서 선택되고,
(a)는 C7-C20알킬, C7-C20알케닐, C7-C20알키닐, 탄소환식 라디칼 또는 복소환식 라디칼이거나; 또는
(b)는 1 개 이상의 독립적으로 선택된 비-간섭 치환기로 치환된 (a) 중 하나이거나; 또는
(c)는 화학식 -(L)-R80의 기 (식 중에서, -(L)-은 1 내지 12 개의 원자로 구성된 2가 결합기이고, R80은 (a) 또는 (b)에서 선택된 기)이고;
R2는 수소, 할로, C1-C3알킬, C3-C4시클로알킬, C3-C4시클로알케닐, -O-(C1-C2알킬), -S-(C1-C2알킬), 또는 수소 이외에 총 1 내지 3 개의 원자로 구성된 비-간섭 치환기이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 또는 화학식 -(La)-(산 기)의 기 (식 중에서, -(La)-는 산 결합기 길이가 1 내지 10인 산 결합기이되, R6및 R7중 적어도 하나가 -(La)-(산 기)의 기여야 함)이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 비-간섭 치환기, 탄소환식 라디칼, 비-간섭 치환기로 치환된 탄소환식 라디칼, 복소환식 라디칼 및 비-간섭 치환기로 치환된 복소환식 라디칼에서 선택된다.
인덴 화합물을 제조하는 방법은 하기와 같다.
아니스알데히드 1, 프로피온산 무수물 및 프로피온산나트륨의 혼합물을 가열하여 화합물 2를 제조하고 Pd/C 존재하에 수소로 환원시켜 화합물 3을 수득하였다. 화합물 3을 산 고리화하여 화합물 6을 수득하였다. 별법으로, 화합물 3의 메톡시기에 대해 방향족 파라 위치를 브롬화하여 차단시킨 화합물 4를 얻고 산으로 고리화하여 화합물 5를 수득한 후 수소 및 Pd/C를 이용하여 탈브롬화하여 화합물 6을 수득하였다. 화합물 6을 트리에틸 포스포노아세테이트 음이온과 반응시켜 화합물 7 및(또는) 8을 제조하였다. 화합물 8을 라디칼 브롬화시켜 화합물 9를 얻고 PtO2존재하에 수소로 환원시켜 화합물 7을 수득하였다. 별법으로, 화합물 8을 산으로 처리하여 화합물 7을 수득하였다.
화합물 7을 염기 존재하에 벤즈알데히드 및 그의 유도체와 축합하여 화합물 10을 수득하였다. 인덴 10을 벤조트리아조-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 헥사플루오로포스포네이트를 이용하여 활성 에스테르로 전환시킨 후 수산화암모늄과 반응시켜 화합물 11을 제조하였다. 화합물 11을 BBr3으로 탈메틸화하여 화합물 12를 형성하고 수소화나트륨 및 오메가-브로모알칸산 에스테르를 사용하여 O-알킬화하여 화합물 13을 제조하였다. 화합물 13을 수성 염기 가수분해하여 화합물 14를 수득하였다.
화합물 12c를 수소화나트륨 및 메틸브로모아세테이트를 이용하여 O-알킬화하여 화합물 15를 제조하고 Pd/C 존재하에 수소로 환원시켜 화합물 16a와 16b 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 화합물 16a 및 16b를 수성 염기로 가수분해하여 화합물 17a 및 17b를 각각 수득하였다.
화합물 10d를 리튬 디이소프로필아민으로 처리한 후, 공기를 용액에 버블링하여 화합물 18을 수득하였다. 인덴 18을 벤조트리아조-1-일옥시트리스(디메틸아미노)헥사플루오로포스포네이트를 이용하여 활성 에스테르로 전환시킨 후 수산화암모늄과 반응시켜 히드록시 아세트아미드 19를 제조하였다. 화합물 19를 테트라프로필암모늄 페루테네이트 존재하에 N-메틸모르폴린 N-옥시드를 이용하여 산화시켜 화합물 20을 수득하였다.
g) 카르바졸 및 테트라히드로카르바졸 sPLA2억제제 및 이 화합물의 제조 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 1998년 4월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제SN09/063066호 (발명의 명칭: "치환된 카르바졸 및 1,2,3,4-테트라히드로카르바졸")에 기술되어 있다. 이들 억제제는 패혈증에 걸린 포유동물의 치료를 위한 본발명의 조성물의 제조 및 본 발명의 방법의 실시에 유용하다.
유용한 카르바졸 또는 테트라히드로카르바졸 억제제는 하기 화학식 Ie로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 라세미체, 용매화물, 호변성 이성질체, 광학 이성질체, 프로드럭 유도체 또는 염이다.
상기 식에서,
A는 5-, 6-, 7- 또는 8- 위치가 질소인 페닐 또는 피리딜이고,
B 또는 D 중 하나는 질소이고 다른 하나는 탄소이고,
Z는 시클로헥세닐, 페닐, 1-, 2- 또는 3- 위치가 질소인 피리딜, 또는 황 또는 산소 (1-, 2- 또는 3- 위치) 및 질소 (1-, 2-, 3- 또는 4- 위치)로 구성된 군 중에서 선택된 하나의 이종원자를 갖는 6 원 복소환식 고리이고,
---는 이중 또는 단일 결합이고,
R20은 (a), (b) 및 (c)로 이루어진 군에서 선택되고,
(a)는 -(C5-C20) 알킬, -(C5-C20) 알케닐, -(C5-C20) 알키닐, 탄소환식 라디칼 또는 복소환식 라디칼이거나; 또는
(b)는 1 개 이상의 독립적으로 선택된 비-간섭 치환기로 치환된 (a) 중 하나이거나; 또는
(c)는 화학식 -(L)-R80기 (식 중에서, -(L)-은 탄소, 수소, 산소, 질소 및 황에서 선택된 1 내지 12 개 원자로 구성된 2 가 결합기이고, -(L)-에서 원자의 조합은 i) 탄소 및 수소 만으로, ii) 1 개의 황 만으로, iii) 1 개의 산소 만으로, iv) 1 또는 2 개의 질소 및 수소 만으로, v) 탄소, 수소, 및 1 개의 황 만으로, 및 vi) 탄소, 수소, 및 산소 만으로 이루어진 군에서 선택되고, R80은 (a) 또는 (b)에서 선택된 기임)이고,
R21은 비-간섭 치환기이고,
R1'은 -NHNH2, -NH2또는 -CONH2이고,
R2'는 -OH 및 -O(CH2)tR5'(식 중에서, R5'는 H, -CN, -NH2, -CONH2, -CONR9R10, -NHSO2R15, -CONHSO2R15, 페닐 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4)알킬로 치환된 페닐 및 -(La)-(산성 기)이고, t는 1 내지 5인데, 여기서 R15는 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3이고, -(La)-는 1 내지 7의 산 연결 길이를 갖는 산 결합기임)로 이루어진 군에서 선택되고,
R3'은 비-간섭 치환기, 탄소환식 라디칼, 비-간섭 치환기로 치환된 탄소환식라디칼, 복소환식 라디칼, 및 비-간섭 치환기로 치환된 복소환식 라디칼 중에서 선택되나,
단, R3'이 H이고, R20은 벤질이고 m은 1 또는 2인 경우, R2'는 -O(CH2)mH일 수 없으며,
D가 질소인 경우, Z의 이종원자는 황 또는 산소 (1-, 2- 또는 3- 위치) 및 질소 (1-, 2-, 3- 또는 4- 위치)로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 조성물 및 방법에는 하기 화학식 IIe로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 라세미체, 용매화물, 호변성 이성질체, 광학 이성질체, 프로드럭 유도체 또는 염이 바람직하다.
상기 식에서,
Z는 시클로헥실 또는 페닐이고,
R21은 비-간섭 치환기이고,
R1은 -NHNH2또는 -NH2이고,
R2는 -OH 및 -O(CH2)mR5(식 중에서, R5는 H, -CO2H, -CONH2, -CO2(Cl-C4알킬),(여기서 R6및 R7은 각각 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4)알킬임), -S03H, -S03(C1-C4알킬), 테트라졸릴, -CN, -NH2, -NHSO2R15및 -CONHSO2R15(여기서, R15는 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3, 페닐 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4)알킬로 치환된 페닐임)이고, m은 1 내지 3임)로 이루어진 군에서 선택되고,
R3은 H, -O(Cl-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(Cl-C4)알킬페닐; -(Cl-C6)알킬, 할로, 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH2OSi(Cl-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(Cl-C6)히드록시알킬; 또는 (CH2)nR8(여기서, R8은 H, -CONH2, -NR9R10(식 중, R9및 R1O은 독립적으로 -(C1-C4)알킬 또는 -페닐(Cl-C4)알킬임), -CN 또는 페닐이고, n은 1 내지 8임)이고,
R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 피리딜, 페닐 또는 -(C1-C6)알킬, 할로, -CF3, -OCF3, -(Cl-C4)알콕시, -CN, -(C1-C4)알킬티오, 페닐(Cl-C4)알킬, -(C1-C4)알킬페닐, 페닐, 페녹시 또는 나프틸로 치환된 페닐이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 바람직한 모든 염 및 프로드럭 유도체를 포함하는 특정 화합물은 하기 화학식의 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 라세미체, 용매화물, 호변성 이성질체, 광학 이성질체, 프로드럭 유도체 또는 염이다;
9-벤질-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드,
9-벤질-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드,
[9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산나트륨 염,
[9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시아세트산,
메틸[9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시아세트산,
9-벤질-7-메톡시-5-시아노메틸옥시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드,
9-벤질-7-메톡시-5-(1H-테트라졸-5-일-메틸)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드,
{9-[(페닐)메틸]-5-카르바모일-2-메틸-카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일-2-메틸-카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(3-메틸페닐)메틸]-5-카르바모일-2-메틸-카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(페닐)메틸]-5-카르바모일-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-카르바졸-4-일}옥시아세트산,
9-벤질-5-(2-메탄술폰아미도)에틸옥시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드,
9-벤질-4-(2-메탄술폰아미도)에틸옥시-2-메톡시카르바졸-5-카르복스아미드,
9-벤질-4-(2-트리플루오로메탄술폰아미도)에틸옥시-2-메톡시카르바졸-5-카르복스아미드,
9-벤질-5-메탄술폰아미도일메틸옥시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드,
9-벤질-4-메탄술폰아미도일메틸옥시-카르바졸-5-카르복스아미드,
[5-카르바모일-2-펜틸-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산,
[5-카르바모일-2-(1-메틸에틸)-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산,
[5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[(트리-(1-메틸에틸)실릴)옥시메틸]카르바졸-4-일]옥시아세트산,
[5-카르바모일-2-페닐-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산,
[5-카르바모일-2-(4-클로로페닐)-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산,
[5-카르바모일-2-(2-푸릴)-9-(페닐메틸)카르바졸-4-일]옥시아세트산,
[5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[(트리-(1-메틸에틸)실릴)옥시메틸]카르바졸-4-일]옥시아세트산, 리튬 염,
{9-[(페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(3-페녹시페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2-벤질페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
9-[(1-나프틸)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2-시아노페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(3-시아노페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2-메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(3-메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(3,5-디메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(3-요오도페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2-클로로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(3-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2-비페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2-비페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(2-비페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
[9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카바올-5-일]옥시아세트산,
{9-[(2-피리딜)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
{9-[(3-피리딜)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산,
[9-벤질-4-카르바모일-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산,
[9-벤질-5-카르바모일-1-메틸카르바졸-4-일]옥시아세트산,
[9-벤질-4-카르바모일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산,
[9-벤질-5-카르바모일-1-플루오로카르바졸-4-일]옥시아세트산,
[9-벤질-4-카르바모일-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산,
[9-벤질-5-카르바모일-1-클로로카르바졸-4-일]옥시아세트산,
[9-[(시클로헥실)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일]옥시아세트산,
[9-[(시클로펜틸)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일]옥시아세트산,
5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[[(프로펜-3-일)옥시]메틸]-카르바졸-4-일]옥시아세트산,
[5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[(프로필옥시)메틸]카르바졸-4-일]옥시아세트산,
9-벤질-7-메톡시-5-((카르복스아미도메틸)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드,
9-벤질-7-메톡시-5-시아노메틸옥시-카르바졸-4-카르복스아미드,
9-벤질-7-메톡시-5-((lH-테트라졸-5-일-메틸)옥시)카르바졸-4-카르복스아미드,
9-벤질-7-메톡시-5-((카르복스아미도메틸)옥시)-카르바졸-4-카르복스아미드, 및
[9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카바올-5-일]옥시아세트산.
본 발명의 조성물 및 방법에 적합한 다른 바람직한 카르바졸 억제제는 하기 화학식 XXX으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 라세미체, 용매화물, 호변성 이성질체, 광학 이성질체, 프로드럭 유도체 또는 염 중에서 선택된다.
상기 식에서,
R1은 -NHNH2또는 -NH2이고,
R2는 -OH 및 -O(CH2)mR5(식 중에서, R5는 H, -CO2H, -CONH2, -CO2(Cl-C4알킬),(여기서 R6및 R7은 각각 독립적으로 -OH 또는 -O(C1-C4)알킬임), -S03H, -S03(C1-C4알킬), 테트라졸릴, -CN, -NH2, -NHSO2R15및 -CONHSO2R15(여기서, R15는 -(C1-C6)알킬 또는 -CF3, 페닐 또는 -CO2H 또는 -CO2(C1-C4)알킬로 치환된 페닐임)이고, m은 1 내지 3임)로 이루어진 군에서 선택되고,
R3은 H, -O(Cl-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(Cl-C4)알킬페닐; -(Cl-C6)알킬, 할로, 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH2OSi(Cl-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(Cl-C6)히드록시알킬; 또는 (CH2)nR8(여기서, R8은 H, -CONH2, -NR9R10(식 중, R9및 R1O은 독립적으로 -(C1-C4)알킬 또는 -페닐(Cl-C4)알킬임), -CN 또는 페닐이고, n은 1 내지 8임)이고,
R4는 H, -(C5-C14)알킬, -(C3-C14)시클로알킬, 피리딜, 페닐 또는 -(C1-C6)알킬, 할로, -CF3, -OCF3, -(Cl-C4)알콕시, -CN, -(C1-C4)알킬티오, 페닐(Cl-C4)알킬, -(C1-C4)알킬페닐, 페닐, 페녹시 또는 나프틸로 치환된 페닐이고,
A는 페닐 또는 5-, 6-, 7- 또는 8- 위치가 질소인 피리딜이고,
Z는 시클로헥세닐, 페닐, 1-, 2- 또는 3- 위치가 질소인 피리딜 또는 황 또는 산소 (1-, 2- 또는 3- 위치) 및 질소 (1-, 2-, 3- 또는 4- 위치)로 이루어진 군에서 선택된 하나의 이종원자를 갖는 6 원 복소환식 고리이거나, 또는 복소환식 고리의 하나의 탄소가 =O로 임의로 치환된 복소환식 고리이나,
단, A 또는 Z 중의 하나는 복소환식 고리이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 적합한 바람직한 특정 카르바졸 및 테트라히드로카르바졸 억제제는 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 라세미체, 용매화물, 호변성 이성질체, 광학 이성질체, 프로드럭 유도체 또는 염 중에서 선택된다;
(R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산; (R,S)-(9-벤질-4-카르바모일-1-옥소-3-티아-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일)옥시아세트산; [N-벤질-1-카르바모일-l-아자-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-8-일]옥시아세트산; 4-메톡시-6-메톡시카르보닐-10-페닐메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌; (4-카르복스아미도-9-페닐메틸-4,5-디히드로티오피라노[3,4-b]인돌-5-일)옥시아세트산; 3,4-디히드로-4-카르복스아미돌-5-메톡시-9-페닐메틸피라노 [3,4-b]인돌; 2-[(2,9 비스-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-베타-카르볼린-5-일)옥시]아세트산.
패혈증을 치료하는 조성물 및 방법에 가장 바람직한 카르바졸/테트라히드로카르바졸 억제제는 하기 화학식 Xe 및 XIe로 표시된다.
카르바졸 또는 테트라히드로카르바졸 타입의 상기 모든 화합물에서 이들의 i)산 형태, 또는 ii) 제약상 허용되는 (예를 들어, Na, K) 형태, 또는 iii) 및 프로드럭 유도체 (예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-부틸 에스테르, 모르폴리노 에틸 에스테르)로 이들을 사용하는 것이 유리하다.
프로드럭은 화학적으로 또는 대사적으로 분해가능한 기를 갖는 본 발명의 화합물의 유도체이며 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체내 제약학적활성이 있는 본 발명의 화합물이 된다. 본 발명의 화합물의 유도체는 그의 산 및 염기 유도체 형태 둘다에서 활성을 갖지만, 산 유도체 형태는 종종 포유동물 생체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지속형 방출의 이점을 제공한다 (Bundgard, H.,Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 참조). 프로드럭은 당업계의 숙련자에게 공지된 산 유도체, 예를 들면 모 산성 화합물과 적합한 알코올과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 적합한 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드를 포함한다. 본 발명의 화합물 상에 있는 산성 기로부터 유래된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르는 바람직한 프로드럭이다. 어떤 경우에는, (아실옥시) 알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬 에스테르와 같은 이중 에스테르 유형 프로드럭을 제조하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 프로드럭은 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, sec-부틸, tet-부틸 에스테르, N,N-디에틸글리콜아미도 에스테르, 및 모르폴리노-N-에틸 에스테르를 포함하는 에스테르 프로드럭이다. 에스테르 프로드럭을 제조하는 방법은 미국 특허 제5,654,326호에 기술되어 있다. 프로드럭 합성의 다른 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 1997년 10월 27일 출원된 미국 가특허 출원 제60/063280호 (발명의 명칭: 인돌 sPLA2억제제의 N,N-디에틸글리콜아미도 에스테르 프로드럭); 본 명세서에서 참고로 인용한 1997년 10월 27일 출원된 미국 가특허 출원 제60/063646호 (발명의 명칭: 인돌 sPLA2억제제의 모르폴리노-N-에틸 에스테르 프로드럭); 본 명세서에서 참고로 인용한 1997년 10월 27일 출원된미국 가특허 출원 제60/063284호 (발명의 명칭: 인돌 sPLA2억제제의 이소프로필 에스테르 프로드럭)에 기술되어 있다.
본 발명의 방법을 실시하기에 유용한 카르바졸 및 테트라히드로카르바졸 sPLA2억제제 화합물은 하기 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
Z가 시클로헥센인 화학식 Ie의 화합물은 하기 반응식 Ig(a) 및 (c) 반응에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1은 -NH2이고, R3(a)는 H, -O(C1-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(Cl-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로, 또는 -CF3로 치환된 페닐, CH20Si(C1-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시(Cl-C6)알케닐 또는 -(CH2)nR8인데, 여기서 R8은 H,-CONH2, -NR9R10, -CN 또는 페닐이고, R9및 R10은 독립적으로 수소, -CF3, 페닐, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬페닐 또는 -페닐(Cl-C4)알킬이고 n은 1 내지 8이고,
Rl이 -NHNH2인 경우, R3(a)가 H, -O(C1-C4)알킬, 할로, -(Cl-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH2OSi(C1-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알케닐; 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8은 H, -NR9R10(식 중, R9및 R1O은 독립적으로 수소, -CF3, 페닐, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알킬페닐 또는 -페닐(C1-C4)알킬, -CN 또는 페닐임)이고, n은 1 내지 8임)이고,
R2(a)는 -OCH3또는 -OH이다.
적절하게 치환된 니트로벤젠 (1)은 바람직하게는 실온에서, Pd/C 존재하에 수소와 같은 환원제로 처리함으로써 환원시켜 아닐린 (2)를 수득할 수 있다.
화합물 (2)를 0 내지 20 ℃의 온도에서 적절하게 치환된 알데히드 및 수소화시안화붕소나트륨와 같은 알킬화제를 이용하여 N-알킬화시켜 화합물 (3)을 제조하였다. 별법으로, 적절하게 치환된 할로겐화벤질을 첫번째 알킬화 단계에 사용할 수 있다. 생성된 중간체를 바람직하게는 약 80 ℃의 온도에서, 2-카르브에톡시-6-브로모시클로헥사논으로 처리하거나 또는 칼륨 헥사메틸디실라지드 및 브로모케토에스테르로 처리함으로써 추가로 N-알킬화하여 화합물 (4)를 수득하였다.
생성물 (4)를 벤젠 중 ZnCl2와 함께 약 1 일 내지 2 일 동안 바람직하게는 80 ℃에서 환류함으로써 고리화하여 테트라히드로카르바졸 (5)를 수득하였다 (참고문헌 1). 화합물 (5)를 약 100 ℃의 온도에서 히드라진으로 처리하여 히드라지드 (6)으로 전환시키거나, 또는 벤젠 중 메틸클로로알루미늄 아미드와 반응시켜 아미드 (7)을 수득하였다 (참고문헌 2). 별법으로, 화합물 (6)을 라니 니켈 활성 촉매로 처리하여 화합물(7)을 제조할 수 있다.
R3(a)가인 경우, 또한 상기 방법에 따라 아미드로 전환시킬 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
화합물 (6) 및 (7)을 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서, 삼브롬화붕소 또는 나트륨 티오에톡시드와 같은 탈알킬화제로 탈알킬화하여 R2(a)가 -OH인 화합물 (7)을얻고, 이를 수소화나트륨과 같은 염기 및 Br(CH2)mR5(여기서 R5는 상기 정의된 카르복실레이트 또는 인산디에스테르 또는 니트릴임)과 같은 알킬화제로 재알킬화하여 화합물 (9)로 추가로 전환시킬 수 있다. R2는 수성 염기로 처리함으로써 카르복실산으로 전환시킬 수 있다. R2가 니트릴인 경우, 아지드화트리-부틸주석과 반응시킴으로써 테트라졸로 전환시킬 수 있거나 또는 염기성 과산화수소와 반응시킴으로써 카르복스아미드로 전환시킬 수 있다. R2가 인산디에스테르인 경우, 브롬화트리메틸실릴과 같은 탈알킬화제와 반응시킴으로써 산으로 전환시킬 수 있다. 디에스테르를 수성 염기와 반응시킴으로써 모노에스테르를 얻을 수 있다.
R2및 R3가 둘다 메톡시인 경우, 100 ℃에서 디메틸포름아미드 중 나트륨 에탄티올레이트로 처리하여 선택적으로 탈메틸화시킬 수 있다.
참고문헌 1: [Julia, M.; Lenzi, J. Preparation d'acides tetrahydro-1,2,3,4-carbazole-1 ou -4.Bull. Soc. Chim. France, 1962, 2262-2263].
참고문헌 2: [Levin, J.I., Turos, E., Weinreb, S.M. An alternative procedure for the aluminum-mediated conversion of esters to amide.Syn. Comm., 1982, 12, 989-993].
중간체 (5)의 별법의 합성은 하기 반응식 Ig(b)에 나타낸다.
상기 식에서,
PG는 보호기이고,
R3a는 상기 반응식 1에 정의된 바와 같다.
아닐린 (2)를 중탄산나트륨 존재하에 50 ℃에서 8 내지 24 시간 동안 디메틸 포름아미드 중 2-카르브에톡시-6-브로모시클로헥사논으로 N-알킬화하였다. 바람직한 보호기로는 메틸, 탄산염, 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴기가 있다. 반응 생성물 (4')을 상기 반응식 I(a)에서 기술한 벤젠 중 ZnCl2를 사용하여 고리화함으로써 화합물 (5')를 수득하였다. 화합물 (5')를 실온에서 4 내지 8 시간 동안 디메틸포름아미드 중 수소화나트륨 및 적절한 할로겐화알킬로 처리하여 N-알킬화함으로써 화합물 (5)를 수득하였다.
상기 식에서,
R3(a)는 반응식 Ig에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 I에 정의된 바와 같이, 카르바졸 (5)를 바람직하게는 실온 내지 약 100 ℃에서, 수성 염기로 처리함으로써 가수분해하여 카르복실산 (10)을 얻었다. 그 다음, 중간체를 예를 들어 염화옥살릴 및 디메틸포름아미드를 사용하여 산 클로라이드로 전환시킨 후, 약 -75 ℃의 온도에서 (S) 또는 (R)-4-알킬-2-옥사졸리딘의 리튬 염과 추가로 반응시켜 화합물 (11a) 및 (11b)를 얻고, 이를 크로마토그래피로 분리시켰다.
부분입체 이성질체를 약 0 ℃ 내지 실온에서 리튬 벤질 옥시드로 간단히 처리하여 상응하는 거울상 이성질체 벤질 에스테르 (12)로 전환시켰다 (참고문헌 3). 그 다음, 에스테르 (12)를 바람직하게는 메틸클로로알루미늄 아미드 (상기, 참고문헌 2)로 처리하여 화합물 (7)로 전환시키거나 또는, 별법으로, 상기 기술된 수소 및 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소화하여 산을 얻은 후, 디페닐포스포릴 아지드와 같은 아지드화아실과 반응시킨 후 암모니아로 처리하였다. 상기 반응식 I에 기술된 방법을 사용하여, 화합물 (9a) 또는 (9b)를 얻을 수 있다.
참고문헌 3: [Evans, D.A., Ennis, M.D., Mathre, D.J. Asymmetric alkylation reactions of chiral imide enolates. A practical approach to the enantioselective synthesis of alpha-substituted carboxylic acid derivatives.J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 1737-1738].
Z가 페닐인 화학식 Ie의 화합물은 하기 반응식 III(a)-(f)에 따라 제조할 수 있다.
1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드 또는 4-카르복스히드라지드 (13)을 Pd/C 존재하에 카르비톨과 같은 용매중에서 환류시켜 탈수소화하여 카르바졸-4-카르복스아미드를 제조하였다. 별법으로, 화합물 (13)을 디옥산과 같은 적절한 용매중에서 DDQ로 처리하여 카르보졸 (14)를 수득하였다.
상기 기술한대로 치환기 산화 패턴에 따라 질소를 탈알킬시킬 수 있다. 예를 들어, R3이 8-위치에 메틸로 치환될 때, 질소를 산화시켜 탈메틸화하고, 상기 반응식 I(a)에 기술된 바와 같이 적절한 할로겐화알킬 및 수소화나트륨으로 처리함으로써 원하는 생성물 (14)를 제조하였다.
X가 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이고 보호기가 바람직하게는 -CH3인 벤조산 유도체 (16)을 산 존재하에 사카모토 (Sakamoto) 등의 문헌 [ChemPharm. Bull. 35(5), 1823-1828 (1987)]의 일반적인 조건하에서 염화주석산과 같은 환원제로 환원시켜 상응하는 아닐린 (25)를 수득하였다.
별법으로, 물, 에탄올, 및(또는) 테트라히드로푸란과 같은 비간섭 용매 중 탄산나트륨과 같은 염기 존재하에서 나트륨 디티오나이트로 환원시켜 출발 물질 (16)을 수득하였다.
별법으로, 1 내지 60 기압에서 비간섭 용매, 바람직하게는 에틸아세테이트 중에서 탄소상 황화 백금 촉매 상에서 수소화시킴으로써 환원하여 출발 물질 (16)을 제조하였다.
반응은 약 0 내지 100 ℃의 온도에서, 바람직하게는 주변 온도에서 수행하고, 조건에 따라 약 1 내지 48 시간내에 실질적으로 완료된다.
아닐린 (25)과 디온 (15)를 탈수 조건, 예를 들어, 약 10 내지 150 ℃의 온도에서 톨루엔, 벤젠, 또는 염화메틸렌과 같은 비간섭 용매의 존재 또는 부재하의 탈수 조건을 사용하는 아이다 (Iida)등의 문헌 (참고문헌 5)의 일반적인 방법을 사용하여 축합시켰다. 상기 방법에서 형성된 물은 증류, 딘-스타크 (Dean-Stark) 기구를 통한 공비 제거 또는 분자체, 황산마그네슘, 탄산칼슘, 황산나트륨 등과 같은 건조제를 첨가함으로써 제거할 수 있다.
상기 방법은 p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산과 같은 산의 촉매량과 함께 또는 없이 수행할 수 있다. 적합한 촉매의 다른 예로는 염산, 페닐술폰산, 염화 칼슘 및 아세트산을 들 수 있다.
다른 적합한 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 크실렌 및 사염화탄소를 들 수 있다.
본 발명의 방법에서 축합은 약 100 내지 150 ℃의 온도에서 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체 스트림을 통한 증류에 의해 생성된 물을 제거하면서 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 약 30 분 내지 24 시간내에 실질적으로 완료된다.
그 다음 중간체 (26)을 약 25 내지 200 ℃ 온도에서 비간섭 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 트리에틸아민 또는 톨루엔) 중에서, 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd(OAc)2또는 Pd(PPh3)4등), 포스핀 (바람직하게는, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 또는 트리시클로헥실포스핀 등의 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀), 염기 (예를 들어, 중탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 쉽게 고리화시켜 화합물 (19)를 제조할 수 있다.
다른 적합한 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 벤젠, 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드를 들 수 있다.
다른 적합한 팔라듐 촉매의 예로는 Pd(PPh3)Cl2, Pd(OCOCF3)2, [(CH3C6H4)3P]2PdCl2, [(CH3CH2)3P]2PdCl2, (C6H11)3P]2PdCl2및 [(C6H5)3P]2PdBr2를 들 수 있다.
다른 적합한 포스핀의 예로는 트리이소프로필포스핀, 트리에틸포스핀, 트리시클로펜틸포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄을 들 수 있다.
다른 적합한 염기의 예로는 트리프로필 아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 1,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 탄산나트륨, 탄산칼륨, 및 중탄산칼륨을 들 수 있다.
본 발명의 방법의 고리화는 바람직하게는 약 50 내지 150 ℃의 온도에서 용매로서 아세토니트릴 중에 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 또는 트리시클로헥실포스핀 중 하나의 존재하에 촉매로서 팔라듐(II)아세테이트 및 염기로서 트리에틸아민으로 수행하였다. 반응은 약 1 시간 내지 14 일 내에 실질적으로 완료된다.
별법으로, 고리화의 바람직한 방법은 중간체 (26)을 아세트산나트륨과 같은 염기 존재하에 120 내지 140 ℃에서 디메틸아세트아미드 (DMAC)와 같은 용매 중에 트랜스-디-(μ-아세테이토)-비스-[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)와 같은 팔라다사이클 촉매와 반응시키는 것을 포함한다.
중간체 (19)를 염기 존재하에서 X가 할로겐인 알킬화제 XCH2R4로 알킬화하여 화합물 (20)을 형성할 수 있다. 적합한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 및 트리톤(Triton) B (N-벤질트리메틸암모늄 히드록시드)를 들 수 있다.
반응은 크라운 에테르 존재하에 수행할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 탄산칼륨 및 트리톤 B가 바람직하다. 알킬화제의 양이 결정적이지는 않으나, 반응은 출발 물질에 대해 과량의 할로겐화알킬을 사용하여 최적으로 알킬화하였다.
요오드화나트륨 또는 요오드화리튬과 같은 요오드화물의 촉매량을 반응 혼합물에 첨가할 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 반응은 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매에서 수행하는 것이 바람직하다. 다른 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 메틸 에틸 케톤 및 t-부틸 메틸 에테르를 들 수 있다.
반응은 약 -10 내지 100 ℃의 온도, 바람직하게는 주변 온도에서 수행하며, 조건에 따라 약 1 내지 48 시간 내에 실질적으로 완료된다. 임의로, 브롬화 테트라부틸암모늄 또는 염화 테트라부틸암모늄과 같은 상 전이 시약을 사용할 수 있다.
중간체 (20)을 비간섭 용매 중에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논으로 산화시킴으로써 탈수소화하여 화합물 (21)을 제조할 수 있다.
적합한 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸에테르, 메틸 에틸 케톤 및 t-부틸 메틸 에테르를 들 수 있다. 톨루엔, 벤젠, 디옥산 및 테트라히드로푸란은 바람직한 용매이다. 반응은 약 0 내지 120 ℃의 온도에서 수행한다. 50 내지 120 ℃의 온도가 바람직하다. 반응은 조건에 따라 약 1 내지 48 시간 내에 실질적으로 완료된다.
중간체 (21)을 비간섭 용매 존재하에서 암모니아로 아민화시켜 화합물 (22)를 제조할 수 있다. 암모니아는 암모니아 기체 또는 암모늄 염, 예를 들어 수산화암모늄, 아세트산암모늄, 트리플루오로아세트산암모늄, 염화암모늄 등의 형태일 수 있다. 적합한 용매로는 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 물을 들 수 있다. 진한 수산화암모늄 수용액과 테트라히드로푸란 또는 메탄올의 혼합물이 본 발명의 방법에 바람직하다. 반응은 약 20 내지 100 ℃의 온도에서 수행한다. 50 내지 60 ℃의 온도가 바람직하다. 반응은 조건에 따라 약 1 내지 48 시간 내에 실질적으로 완료된다.
화합물 (22)은 비간섭 용매 중 염기 존재하에서 화학식 XCH2R9의 알킬화제 (여기서, X는 할로이고 R70이 -CO2R71, -SO3R71, -P(O)(OR71)2또는 P(O)(OR71)H (여기서, R71은 산 보호기 또는 프로드럭 관능기임)임)로 처리함으로써 알킬화하여 화합물 (23)을 제조하였다. 메틸 브로모아세테이트 및 t-부틸 브로모아세테이트는 바람직한 알킬화제이다.
적합한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 및 트리톤 B (N-벤질트리메틸암모늄 히드록시드)를 들 수 있다. 반응은 크라운 에테르 존재하에 수행할 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 탄산세슘 및 트리톤 B가 바람직하다.
알킬화제의 양은 결정적이지는 않으나, 출발 물질에 대해 과량의 할로겐화알킬을 사용하여 최적으로 알킬화된다. 반응은 바람직하게는 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 수행한다. 다른 적합한 용매로는 테트라히드로푸란, 메틸 에틸 케톤 및 t-부틸 메틸 에테르를 들 수 있다.
반응은 약 -10 내지 100 ℃의 온도, 바람직하게는 주변 온도에서 수행하고, 조건에 따라 약 1 내지 48 시간 내에 실질적으로 완료된다. 임의로, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 시약이 사용될 수 있다.
중간체 (23)을 염기 또는 산으로 임의로 가수분해하여 원하는 생성물 (24)를 제조할 수 있으며, 임의로 염화시킬 수 있다.
화합물(23)은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수성 탄산칼륨, 수성 탄산나트륨, 수성 탄산리튬, 수성 중탄산칼륨, 수성 중탄산나트륨, 수성 중탄산리튬, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 염기; 및 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급 알코올 용매를 사용하여 가수분해하였다. 다른 적합한 용매로는 아세톤, 테트라히드로푸란 및 디옥산을 들 수 있다.
별법으로, 산 보호기는 비간섭 용매의 존재 또는 부재하에서 트리플루오로아세트산 및 염산과 같은 유기 및 무기산에 의해 제거할 수 있다. 적합한 용매로는 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 아세톤을 들 수 있다. t-부틸 에스테르는 트리플루오로아세트산에 의해 제거되는 것이 바람직하다.
반응은 약 -10 내지 100 ℃의 온도, 바람직하게는 주변 온도에서 수행하고, 조건에 따라 약 1 내지 48 시간 내에 실질적으로 완료된다.
출발 물질 (16)은 비간섭 용매(바람직하게는, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드) 중에 염기(바람직하게는, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨) 존재하에 화합물 (15)(X가 할로이고 PG가 산 보호기임)를 할로겐화알킬 = XPG로 에스테르화함으로써 제조하였다. 바람직한 할로겐화알킬은 요오드화메틸이다. 반응은 약 0 내지 100 ℃의 온도, 바람직하게는 주변 온도에서 수행하고, 조건에 따라 약 1 내지 48 시간 내에 실질적으로 완료된다.
별법으로 출발 물질 (16)은 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 카르보닐 디이미다졸과 같은 탈수 촉매 존재하에서, PG가 산 보호기인 알코올 HOPG와 축합하여 제조할 수 있다.
또한, 미국 특허 제4,885,338호 및 일본 특허 공개 공보 제05286912호(1993년 11월)는 2-플루오로-5-메톡시아닐린 유도체의 제조 방법을 교시하고 있다.
상기 식에서,
R은 상기 반응식 IIIg (b)에 정의된 바와 같고,
R3(a)는 상기 반응식 Ig(a)에 정의된 바와 같고,
X는 할로이다.
벤조산 유도체 (16) (X= Cl, Br 또는 I) 및 보론산 유도체 (27) (상업적으로 입수 가능하거나 공지된 방법에 따라 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 용이하게 제조)을 THF, 톨루엔 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 Pd(Ph3P)4와 같은 팔라듐 촉매 및 중탄산나트륨과 같은 염기 존재하에 미야우라 (Miyaura) 등의문헌(참고문헌 8a) 또는 트레코트 (Trecourt) 등의 문헌 (참고문헌 8b)의 일반적인 방법에 따라 축합시켜 화합물 (28)을 수득하였다.
화합물 (28)을 카도간 (Cadogan)등의 문헌 (참고문헌 6)의 일반적인 방법에 따라, 트리에틸포스파이트 또는 트리페닐 포스핀과 같은 트리알킬 또는 트리아릴포스파이트 또는 포스핀으로 처리하여 카르바졸 생성물 (29)로 전환시켰다.
화합물 (29)를 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 비간섭 용매 중에서 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 적절하게 치환된 할로겐화알킬 또는 할로겐화 아릴 XCH2R4로 N-알킬화하여 카르바졸 (30)을 수득하였다.
화합물 (30)을 0 내지 110 ℃ 사이의 온도에서 물 또는 알코올과 같은 불활성 용매 중에서 삼브롬화붕소 또는 나트륨 티오에톡시드로 처리 후, 암모니아 또는 암모늄 염(예를 들어, 아세트산암모늄)으로 처리함으로써, 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 메틸클로로알루미늄 아미드로 처리함으로써 상응하는 아미드 (22)로 전환시킨다.
R3(a)가 8-위치에 염소로 치환된 경우, 상기 기술한 화합물 (30)을 삼브롬화붕소로 탈알킬화하여 질소를 탈벤질화시켰다. 알킬화는 2 단계 방법으로 용이하게 달성할 수 있다. 먼저, 테트라히드로푸란 중에 수소화나트륨을 사용하여 메틸 브로모 아세테이트와 같은 할로알킬 아세테이트로 처리함으로써 O-알킬화한 후, 수소화나트륨과 같은 염기 및 디메톡시 포름아미드 중에 적절히 치환된 할로겐화알킬또는 할로겐화아릴을 사용하여 N-알킬화하였다. 화합물 (22)를 상기 반응식 III(b)에 기술된 바와 같이 전환시켜 카르바졸 생성물 (24)를 제조하였다.
원하는 프로드럭으로의 전환은 당업계의 숙련자에게 공지된 기술, 예를 들어, 1차 또는 2차 할로겐화물로 처리하여 에스테르 프로드럭을 제조함으로써 달성할 수 있다.
별법으로, 0 내지 60 ℃의 온도에서 1 내지 60 대기압에서, 에탄올과 같은 비간섭 용매 중에, 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소와 같은 환원제로 화합물 (28)의 니트로기를 환원하여 상응하는 아닐린 (32)를 수득하였다. 화합물 (32)를 트레코트 등의 문헌 (참고문헌 8b)에 기술된 일반적인 방법에 따라 카르바졸 (29)로 전환시켰다. 아닐린을 황산 및 아질산 나트륨으로 처리한 후, 아지드화나트륨으로 처리하여 중간체 아지드를 제조하고, 이를 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 가열함으로써 고리화하여 카르바졸 (29)를 수득하였다. 화합물 (29)를 반응식 IIIg(b) 및 IIIg(c)에서 상기 기술된 바와 같이 카르바졸 생성물 (24)로 전환시켰다.
참고문헌 8a: [N. Miyaura, et al., Synth. Commun. 11, 513 (1981)]
참고문헌 8b: [F. Trecourt, et al., Tetrahedron, 51, 11743 6]
참고문헌 6: [J. Cadogan et al., J. Chem. Soc., 4831 (1965)]
비양성자성 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서, 화합물 (40)을 삼수소화알루미늄과 같은 환원제를 사용하여 환원시킬 수 있다. 바람직하게는, 반응은 실온에서, 질소와 같은 불활성 분위기하에서 수행한다.
술포닐화는 트리에틸 아민과 같은 산 스캐빈져 존재하에 적절한 아실화제로 달성할 수 있다.
2 단계 반응을 한꺼번에, 상기 반응식 I(a)에 기술된 방법에 따라 제조한 중간체 (50)을 먼저 카르보닐 디이미다졸과 같은 활성화제로 활성화시켰다. 반응은 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 극성 또는 비극성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 활성화된 중간체를 염기, 바람직하게는 디아자비시클로운데센의 존재하에 H2NSOR15와 반응시킴으로써 아실화시켰다.
상기 식에서,
PG는 산 보호기이고,
R22는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알케닐이다.
출발 물질 (20)을 주변 온도에서 질소 분위기하에서 비양성자성 극성 용매, 바람직하게는 무수 DMF중에서, NaH 같은 염기를 사용하여, 할로겐화알킬 또는 할로겐화알케닐로 O-알킬화하였다. 시클로헥세논 관능기로부터 페놀 관능기로의 방향족화 과정을 1,4-디옥산 또는 DMF와 같은 무수 용매 중에 메틸 벤젠술피네이트 존재하에 테트라히드로카르바졸 중간체 (60)을 NaH와 같은 염기로 처리함으로써 수행하여 케토술폭시드 유도체를 제조하였다. 약 100 ℃에서 1 내지 2 시간 동안 가열하여, 케토술폭시드 유도체 (60)을 페놀 유도체 (61)로 전환시켰다. 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 극성 용매 중에서 화합물 (61)의 용액을 암모니아 기체로 처리하여 에스테르 (61)을 아미드 (62)로 전환시켰다. 화합물 (62)를 염기로서 Cs2CO3또는 K2CO3를 사용하여 주변 온도에서 무수 DMF 중에서 예를 들어, 메틸 브로모아세테이트로 페놀 O-알킬화시킴으로써 화합물 (63)을 제조하였다. 원하는 생성물 (64)는 1 내지 2 시간 동안 50 ℃에서 H2O/CH3OH/THF 용액 중에 염기로서 LiOH 또는 NaOH를 사용하여 에스테르 (63)을 염기성 가수분해시켜 유도할 수 있다.
R22가 -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알케닐인 경우, 수소 분위기하에서 THF 중에 화합물 (63)을 촉매로서 PtO2를 사용하여 처리함으로써 이중 결합을 수소화할 수 있다. 그 다음, 원하는 생성물은 상기 반응식 III(g)에 기술된 바와 같이 1 내지 2 시간 동안 50 ℃에서 H2O/CH3OH/THF 중에 염기로서 LiOH 또는 NaOH를 사용하여 에스테르 (63)을 염기성 가수분해하여 유도할 수 있다.
A 고리가 페닐이고 Z의 이종원자가 황, 산소 또는 질소인 화학식 Ie의 화합물은 하기 반응식 IV(a)-(f)에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 식에서,
PG는 산 보호기이다.
X는 할로이다.
R3(a)는 H, -O(Cl-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH20Si(Cl-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬; 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8이 H, -NR9R10(여기서 R9및 R10은 독립적으로 -(Cl-C4)알킬 또는 -페닐(Cl-C4)알킬임), -CN 또는 페닐이고, n은 1 내지 8임)이다.
참고문헌 10의 인돌-3-아세트산 에스테르 (101)을 알칼리 금속 아미드 및 벤질옥시메틸 클로라이드로 처리하여 알킬화함으로써 화합물 (102)를 얻고 촉매 수소화로 알코올 (103)으로 전환시켰다. 알코올을 알킬화하여 포름알데히드 아세탈 (104)를 제조하고 루이스 산으로 고리화하여 피라노[3,4-b]인돌 (105)를 제조하였다. 에스테르를 메틸클로로알루미늄 아미드로 아미드 (106)으로 전환시킨 후, 삼브롬화붕소로 처리하여 페놀 (107)로 전환시켰다. 페놀을 O-알킬화하여 화합물 (108)을 얻고 가수분해하여 산 (109)를 수득하였다.
참고문헌 10: [Dillard. R. et al., J. Med Chem. Vol 39, No. 26, 5119-5136].
상기 식에서,
PG는 산 보호기이고,
W는 할로, 알킬 또는 아릴 술포닐이고,
R3(a)는 H, -O(Cl-C4)알킬, 할로, -(C1-C6)알킬, 페닐, -(C1-C4)알킬페닐; -(C1-C6)알킬, 할로 또는 -CF3로 치환된 페닐; -CH20Si(Cl-C6)알킬, 푸릴, 티오페닐, -(C1-C6)히드록시알킬; 또는 -(CH2)nR8(여기서, R8이 H, -NR9R10(여기서 R9및 R10은 독립적으로 -(Cl-C4)알킬 또는 -페닐(Cl-C4)알킬임), -CN 또는 페닐이고, n은 1 내지 8임)이다.
이 알코올 (103)을 알데히드 및 산과 반응시켜 피라노인돌 (110)을 제조하였다.
화합물 (103)의 히드록실 관능기를 트리페닐포스핀 및 CH3X (여기서 X는 할로겐)으로 처리함으로써 할로겐 또는 술페이트 관능기로 전환시켜 X가 할로겐인 화학식 (111)의 화합물을 제조하거나, 또는 트리에틸아민 및 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 술포네이트를 제조하였다. 티올 아세트산의 나트륨 염으로 치환하여 화합물 (114)를 얻고 염기로 가수분해하여 티올 (115)을 수득하고, 이를 적절히 치환된 알데히드 및 산과 반응시켜 티오피라노인돌 (116)을 생성하였다.
중간체 (111)을 또한 아지드화나트륨과 반응시켜 아지도 유도체 (112)를 얻고, 이를 수소 촉매 반응으로 환원시켜 아민을 얻고, 이를 알데히드 및 산으로 카르볼린 (113)으로 전환시켰다.
중간체 (113), (110) 및 (116)을 수소화나트륨 및 적절히 치환된 할로겐화알킬 XCH2R4를 사용하여 N-알킬화할 수 있다.
4-메톡시인돌 (117)을 에폭시 프로피오네이트로 알킬화시켜 인돌 아세트산 유도체 (118)로 전환시켰다. 화합물 (118)을 브롬화제로 처리하여 브롬 이성질체 (119) 및 (120)의 혼합물을 수득하고, 이를 염기 처리하여 스파이로 화합물 (121)을 수득하였다. 화합물 (121)을 벤질브로마이드와 함께 가열하여 브롬 이성질체화합물 (122) 및 (123)의 혼합물을 제조하고, 이를 티오아세트산칼륨과 반응시켜 이성질체들의 혼합물을 수득하고, 화합물 (124)를 분리할 수 있다. 티오에스테르를 가용매분해하여 제조한 화합물 (125)를 알킬화시켜 화합물 (126)을 제조하였다. 루이스 산은 (126)을 티오피라노[3,4-b]인돌 (127)로 전환시킨다. 메틸클로로알루미늄 아미드를 사용하여 에스테르 관능기를 아미드로 전환시키고 삼브롬화붕소를 사용하여 메틸 에테르를 절단한 생성물을 브로모아세트산 에스테르로 페닐 0-알킬화시켜 (130)을 제조하고, 이를 가수분해하여 (131)을 제조하였다.
X는 할로이고,
R3(a)는 상기 반응식 I(a)에서 정의된 바와 같으며,
R은 -(CH2)mR5이다.
화합물 (132)를 비양성자성 극성 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌) 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸로 처리하여 산소를 보호하여 화합물 (133)을 수득하였다.
인돌 (133)의 3-위치에서의 알킬화는 약 10℃에서 출발하여 실온으로 가온하면서 n-부틸리튬을 처리한 후에 염화아연을 처리하고, 적절한 할로알킬 에스테르(예를 들어, 메틸 또는 에틸 브로모아세테이트)와 반응시켜 달성된다. 상기 반응은 실온에서 적절한 비양성자성 극성 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란) 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
이어서, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에 화합물 (134)를 적합한 할로겐화알킬과 반응시켜 인돌-질소를 알킬화함으로써 화합물 (135)를 제조할 수 있다.
화합물 (135)의 에스테르 관능기는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 염화트리메틸실릴로 처리함으로써 트리메틸실릴케텐 아세탈 (136)로 전환시켰다. 케텐 아세탈 (136)을 염화메틸렌 중 비스(클로로메틸)술피드 및 브롬화아연으로 처리하여 고리화된 생성물 (137)을 제조하였다. 메틸클로로알루미늄 아미드를 사용한 바인렙(Weinreb) 반응을 통해 아미드 (138)로 전환시킬 수 있다. 불소 공급원, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 산소 보호기를 제거하면서, 동시에 생성되는 음이온을 에틸 브로모아세테이트 등과 반응시켜 에스테르 (139)를 수득하였다. 에스테르를 탈보호시켜 원하는 산 (140)을 수득하였다.
R3(a)는 상기 반응식 I (a)에서 정의된 바와 같고,
R은 상기 반응식 IV(d)에서 정의된 바와 같다.
케텐 아세탈 (136)을 염화메틸렌 중 비스(클로로메틸)에테르 및 브롬화아연으로 처리하여 고리화 생성물 (141)을 제조하였다. 메틸클로로알루미늄 아미드를 사용한 바인렙 반응을 통해 아미드 (142)로 전환시킬 수 있다. 불소 공급원, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 산소 보호기를 제거하면서, 동시에 생성되는 음이온을 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 에스테르 (143)을 수득하였다. 에스테르를 탈보호시켜 원하는 산 (144)를 수득하였다.
상업적으로 입수가능한 4-메톡시 인돌 (231)을 염기성 조건하에 할로겐화알킬을 사용하여 N-알킬화시켜 N-알킬 인돌 (232)를 제조하였다. 적합한 산 클로라이드로 아실화시켜 글리옥살레이트 에스테르 생성물 (233)을 제조하고, 이를 여러가지 수소화물 환원제로 환원시켜 중간체 알콜 (234)를 제조할 수 있다. 알콜을 적합한 이탈기로 전환시키고 황 친핵체로 치환하여 티오에테르 생성물 (235)를 제조하였다. 산 클로라이드로 전환시킴과 동시에 고리화시켜 티오케톤 생성물 (236)을 제조하였다. 염기성 조건하에 상기 에스테르를 절단하여 상응하는 산을 제조하고 산 클로라이드와의 구조물을 형성된 후에 적절한 아민과 반응시켜 아미드 생성물 (237)을 제조할 수 있다. 메틸 에테르를 절단하여 생성한 페놀 (238)을 염기성 조건하에 할로겐화알킬로 알킬화시켜 0-알킬화된 생성물 (239)를 제조할 수 있다. 염기성 조건하에 이 에스테르를 절단하여 원하는 생성물 (240)을 제조하였다. 별법으로, 수소화물 환원제를 사용하여 벤질 케톤을 환원시킨 후에 생성되는 알콜을 탈산소화시켜 탈산소화시킨 생성물 (244)를 제조하였다. 염기성 조건하에 옥시아세트산 에스테르를 절단하여 원하는 옥시아세트산 (242)를 제조하였다.
Z가 방향족 질소를 함유하는 복소환식 고리인 화합물들은 하기 반응식 Vg(a) 내지 (e)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
치환된 할로아닐린 (145)를 N-벤질-3-피페리돈과 축합시켜 엔아민 (146)을 제조하였다. 화합물 (146)을 아세트산 팔라듐 (II)로 처리하여 폐환시키고, 생성물을 브롬화시안으로 처리하여 화합물 (147)로 전환시켰다. 화합물 (147)을 염기로서 수소화나트륨을 이용하여 적절한 브롬화 알킬로 처리하여 알킬화시켰다. 이렇게 N-알킬화시킨 생성물을 표준 조건하에서 염기성 과산화수소로 가수분해하여 화합물 (148)을 제조하였다. 화합물 (148)을 염화메틸렌 중에 삼브롬화붕소로 처리하여 탈메틸화시켰다. 생성된 페놀 (149)를 염기의 존재하에 메틸 브로모아세테이트로 O-알킬화시키고, 수산화물로 가수분해시켜 중간체 염을 제조한 후, 산 수용액 중에서 양성자화시키는 표준 순서에 따라 δ-카르볼린 (150)으로 전환시켰다.
상기 반응식 IV(d)에 기재된 바와 같이 제조한 케텐 아세탈 (136)을 염화아연의 존재하에 벤질 비스(메톡시메틸)아민과 반응시켜 테트라히드로-β-카르볼린(151)을 제조하였다.
화합물 (151)을 수산화리튬으로 처리하고, 염산으로 중화시킨 후에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 암모니아로 처리하여 탈실릴화시킨 아미드 (152) (여기서, R20은 수소임)를 제조하고, 이를 에틸 브로모아세테이트 등으로 알킬화시켜 에스테르 (153)을 제조할 수 있다.
별법으로, 화합물 (115)를 적절한 바인렙 시약으로 처리하여 아미드 (152) (여기서, R20은 t-부틸디메틸실릴임)을 제조하고, 이를 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 탈실릴화하고 에틸 브로모아세테이트 등으로 알킬화하여 에스테르 (153)을 제조하였다. 수산화리튬-매개된 가수분해로 산 (154)를 제조하고, 이를 염산의 존재하에 적절한 촉매 상에서 수소첨가하여 테트라히드로-β-카르볼린을 염산염으로 제조할 수 있다 (155). 그 다음에, 화합물 (155)를 탄소상 팔라듐과 함께 카르비톨 중에서 환류시킴으로써 방향족화하여 β-카르볼린 (156)을 제조할 수 있다.
한꺼번에, 인돌 (133)을 n-부틸리튬 1 당량, 이산화탄소 기체, t-부틸리튬 1 당량 및 1-디메틸아미노-2-니트로에텐으로 연속적으로 처리하여 화합물 (157)을 제조하였다. 니트로알켄 (157)을 수소화리튬알루미늄으로 아민 (158)로 환원시키고,에탄올 중에서 환류시킴으로써 메틸 글리옥실레이트로 고리화 (참고문헌 9)시켜 테트라히드로카르볼린 (159)를 제조하였다. 화합물 (159)의 2개의 질소를 모두 알킬화시켜 중간체 (160)을 제조하고, 이를 적절한 바인렙 시약으로 처리하여 아미드 (161)을 제조하였다. 불소를 매개로 탈실릴화하고, 에틸 요오도아세테이트 등으로 알킬화시켜 에스테르 (162)를 제조하고, 이를 적합한 촉매 상에서 수소첨가하고 염기-가수분해하여 산 (163)을 제조하였다. 화합물 (163)을 탄소상 팔라듐의 존재하에 카르비톨 중에서 환류시킴으로써 카르볼린 (164)으로 방향족화시킬 수 있다.
참고문헌 9: [Kelley, T.R.; Schmidt, T.E.; Haggerty, J.G. A convenient preparation of methyl and ethyl glyoxylate,Synthesis, 1972, 544-5].
상업적으로 입수가능한 산 (170)을 수소화리튬알루미늄으로 환원시키고, 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시키고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 실릴화시켜 화합물 (171)을 제조하였다. 아지드화나트륨으로 처리하여 아지드 (172)를 제조하고, 이를 에탄올 중에 니트로메탄 및 수산화칼륨과 반응시킨 후에 아세트산 무수물 및 피리딘으로 처리하여 니트로올레핀 (173)을 제조하였다. 크실렌 중에서 가열하여 고리화함으로써 인돌 (174)를 제조하였다. 요오드화벤질 및 수소화나트륨 등으로 알킬화시켜 화합물 (175)를 제조하고 이를 탄소상 팔라듐의 존재하여 수소첨가하여 아민 (176)을 제조하였다. 상업적으로 입수가능한 옥살아세테이트 모노에틸 에스테르의 산 클로라이드를 아실화시켜 화합물 (177)을 제조하고, 이를 가열시킴으로써 고리화하여 락탐 (178)을 제조하였다. 카르보닐락탐을 NaBH2S3로 처리하여 선택적으로 환원시킴으로써 아민 (179)를 제조하였다.
아민 (179)를 디-t-부틸 디카르보네이트 및 피리딘으로 보호하여 화합물 (180)을 제조하고, 이것을 적절한 바인렙 시약을 통해 아미드 (181)로 전환시켰다. 불소를 매개로 탈실릴화하고, 에틸 요오도아세테이트 및 탄산칼륨 등으로 알킬화하고, 염기 가수분해하고 산 가수분해하여 테트라히드로-α-카르볼린 (182)를 제조하였다.
별법으로, 아민 (179)를 카르비톨 또는 몇몇의 다른 적합한 고비등점 용매 중에서 환류시킴으로써 방향족화하여 α-카르볼린 (183)을 제조할 수 있고, 이를 적절한 바인렙 시약을 통해 아미드 (184)로 전환시켰다. 상기 기재한 바와 같이, 불소를 매개로 탈실릴화시키고, 에틸 요오도아세테이트 및 탄산칼륨 등으로 알킬화시키고, 염기 가수분해하여 α-카르볼린 (185)를 제조하였다.
반응식 V(e)는 지시된 반응 순서에 따라 δ-카르볼린 (198)을 제공한다. 2-카르보에톡시인돌 (190)을 N-알킬화시킨 후에, 표준 2탄소 동족체화법을 통해 2-(3-프로펜산)인돌 (194)를 제조하였다. 이러한 반응에서, 알데히드 (193)를 염기로서 피페리딘 및 피리딘 혼합물을 이용하여 말론산과 축합시켰다. 메틸 에스테르를 수소첨가한 화합물 (195)을 제조한 후, 비스(2,2,2-트리클로로에틸)아조디카르복실레이트 (BTCEAD)로 처리한 후, 아세트산 중 아연으로 처리하여 폐환시켜 화합물 (196)을 제조하였다. 시클릭 아미드를 수소화리튬알루미늄으로 환원시킨 후, 트리메틸실릴이소시아네이트로 처리하여 우레아 (197)을 제조하였다. 탈메틸화시키고, 이어서 알킬화시키고 에스테르 가수분해 단계로 구성된 통상적인 조건으로 원하는 d-카르볼린 (198)로 전환시켰다.
뒤집어진 인돌(즉, B가 탄소이고 D가 질소인 화합물)들은 하기 반응식 VIg에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
아릴 히드라진 (200)을 치환된 프로피온알데히드와 축합하여 히드라존을 제조하고 실온에서 삼염화인으로 처리하여 인돌 (201)로 고리화하였다 (참고문헌 1).인돌을 염기(예를 들어, 수소화나트륨 및 α-브로모 에스테르)와 반응시켜 N-알킬화하여 인돌 (202)를 제조하고, 이를 루이스 산 (예를 들면, 염화알루미늄) 또는 라디칼 개시제 (예를 들어, 수소화트리부틸주석)로 테트라히드로카르바졸 (203)로 고리화하였다. 화합물 (203)을 예를 들어, Pd/C의 존재하에 용매(예를 들어, 카르비톨) 중에서 환류시킴으로써 카르바졸로 전환시킬 수 있다.
A가 피리딜인 화학식 (I)의 화합물들은 하기 반응식 VIIg(a) 및 (b)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
상업적으로 입수가능한 4-클로로인돌 (210)을 t-부틸리튬 3 당량, 이산화탄소, n-부틸리튬 1 당량, 1-디메틸아미노-2-니트로에텐 및 산으로 처리하여 카르복실 산 (211)을 제조하고, 이를 에스테르화시켜 화합물 (212)를 제조할 수 있다.1-위치에서 알킬화시킨 후에 수소첨가하여 아미노에틸 인돌 (214)를 제조하였다. 포스겐으로 화합물 (215)로 고리화시킨 후에 방향족화하여 카르볼린 (216)을 제조하였다. 화합물 (216)을 적절한 바인렙 시약으로 처리하여 아미드 (217)을 제조하고, 이를 에틸 브로모아세테이트 등으로 알킬화하고 수산화나트륨으로 비누화하여 카르볼린 (218)을 제조할 수 있다.
1,3-디온 구조물 (228)은 상업적으로 입수가능한 것이거나 공지된 기술을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 쉽게 제조한 것이다. 아닐린 유도체 (220) (X = Cl, Br 또는 I)는 불활성 용매(예를 들어, 에탄올) 중에서 환원제 (예를 들어, 염산 중의 SnCl2)로 처리하거나 수소 기체 및 황화시킨 백금 또는 탄소또는 탄소상 팔라듐을 사용한 수소첨가를 통해 적절하게 치환된 벤조산 유도체를 상응하는 아닐린으로 환원시킴으로써 제조하였다. 화합물 (228)의 아미노기는 적절한 보호기(예를 들어, 카르보에톡실, 벤질, CBZ (벤질옥시카르보닐) 또는 BOC (tert-부톡시카르보닐) 보호기 등)으로 보호하였다.
디온 (228) 및 아닐린 유도체 (220)을 비간섭 용매(예를 들어, 메탄올, 톨루엔 또는 염화메틸렌)의 존재 또는 부재하에, 산(예를 들어, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산)의 존재 또는 부재하에, N-클로로숙신이미드 및 디메틸 술피드의 존재 또는 부재하에 첸 (Chen) 등의 문헌 (참고문헌 10) 또는 양 (Yang) 등의 문헌 (참고문헌 11)의 일반적 절차에 따라 축합하여 커플링된 생성물 (221)을 수득하였다.
화합물 (221)은 양 등의 문헌 (참고문헌 8)의 일반적 절차에 따라 염기성 조건하에 불활성 용매 중의 구리 (I) 염을 사용하여 고리화시켰다. 0 내지 25℃의 온도에서 상기 유도체 (221)을 불활성 용매(예를 들어, HMPA) 중에서 염기(예를 들어, 수소화나트륨)로 처리하였다. 구리 (I) 염(예를 들어, 요오드화구리(I))를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 내지 150℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 교반하여 화합물 (222)를 제조하였다.
또한, 화합물 (221)을 첸 등의 문헌 (참고문헌 10)의 일반적 절차에 따라 고리화할 수도 있다. 상기 유도체 (221)을 25 내지 150℃의 온도에서 불활성 용매(예를 들어, HMPA) 중에 염기(예를 들어, 중탄산나트륨) 및 팔라듐 촉매(예를 들어,Pd (PPh3)4)로 처리하여 화합물 (222)를 수득하였다.
바람직한 방법에서, 중간체 (171)을 염기(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에 보조용매 DMF/아세토니트릴을 사용하여 전이 금속 촉매(예를 들어, Pd(OAc)2(O-tol)3P)로 처리하여 화합물 (222)를 제조하였다.
화합물 (222)를 비간섭 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드) 중에서 염기(예를 들어, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재하에 적절하게 치환된 할로겐화벤질로 N-알킬화함으로써 케톤 (223)을 수득하였다. 2 단계를 한꺼번에 반응시키는 방식으로 화합물 (222)를 아세트산 및 비간섭 용매(예를 들어, 카르비톨 또는 시멘) 중에서 탄소상 팔라듐으로 처리하여 방향족화한 후에 수소 기체 및 탄소상 팔라듐으로 처리하여 질소 보호기를 절단하고 페놀계 유도체 (224)를 제조하였다.
이 에스테르 (224)는 0 내지 110℃의 온도에서 표준 조건하에 불활성 용매(예를 들어, 물 또는 알콜, 바람직하게는 메탄올) 중에 암모니아 (바람직하게는) 또는 암모늄염(예를 들어, 아세트산암모늄)을 사용하거나 불활성 용매(예를 들어, 톨루엔) 중에 MeClAlNH2를 사용하여 상응하는 아미드 (225)로 전환시켰다. 화합물 (38)의 페놀의 산소를 염기(예를 들어, 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)의 존재하에 불활성 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드) 중에 적절한 할로겐화에스테르(예를 들어, 메틸 브로모아세테이트)로 알킬화하여 에스테르-아미드 (226)를 수득하였다. 다른 할로겐화에스테르(예를 들어, 에틸 브로모아세테이트, 프로필 브로모아세테이트, 부틸 브로모아세테이트) 등을 사용하여 상응하는 에스테르를 제조할 수도 있다.
화합물 (226)을 불활성 용매(예를 들어, 메탄올-물) 중의 수산화리튬을 사용하여 비누화시켜 화합물 (227)을 수득하였다. 중간체 및 최종 생성물은 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 재결정화를 통해 단리 및 정제할 수 있다. 위치이성질체 생성물 및 중간체는 표준 방법, 예를 들어 재결정화 또는 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다.
참고문헌 10: [L.-C. Chen et al., Synthesis 385 (1995)]
참고문헌 11: [S.-C. Yang et al., Heterocycles, 32, 2399 (1991)]
h) 피라졸 sPLA2억제제
본 발명의 조성물 및 방법은 피라졸 sPLA2억제제를 사용하여 제조 및 실시할 수 있으며, 이는 (제조 방법과 함께) 본 명세서에서 참고로 인용한 1997년 12월 3일자로 출원된 미국 특허 출원 제08/984261호에 기술되어 있다. 적합한 피라졸 화합물은 하기 화학식 (Ih) 또는 이의 제약상 허용가능한 염으로 표시된다.
상기 식에서,
R1은 페닐, 이소퀴놀린-3-일, 피라지닐, 피리딘-2-일, 4-위치에서 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -CN 또는 -(CH2)nCONH2(여기서, n은 0 내지 2임)로 치환된 피리딘-2-일이고;
R2는 페닐; -(C1-C4)알킬, -CN, 할로, -NO2, CO2(C1-C4)알킬 및 -CF3으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 나프틸; 티오펜 또는 1 내지 3개의 할로기로 치환된 티오펜이고;
R3은 수소; 페닐; 페닐(C2-C6)알케닐; 피리딜; 나프틸; 퀴놀리닐; (C1-C4)알킬티아졸릴; -(C1-C4)알킬, -CN, -CONH2, -NO2, -CF3, 할로, (C1-C4)알콕시, C02(C1-C4)알킬, 페녹시 및 SR4(여기서, R4는 -(C1-C4)알킬 또는 할로페닐임)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐; -O(CH2)pR5(여기서, p는 1 내지 3이고, R5는 -CN, -CO2H, -CONH2또는 테트라졸릴, 페닐 및 -OR6(이때, R6은 시클로펜틸, 시클로헥세닐 또는 할로 또는 (C1-C4)알콕시로 치환된 페닐임)임)로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 페닐 고리에 결합되어 페닐 고리와 함께 메틸렌디옥시 고리를 형성하는 2개의 치환기로 치환된 페닐이며,
m은 1 내지 5이다.
특히 바람직한 피라졸 타입 sPLA2억제제는 화학식 (I)에서,
R1은 피리딘 -2-일 또는 4-위치에서 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -CN 또는 -(CH2)nCONH2(여기서, n은 0 내지 2임)으로 치환된 피리딘 -2-일이고;
R2는 -(C1-C4)알킬, -CN, 할로, -N02, CO2(C1-C4)알킬 및 -CF3으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이며;
R3은 페닐; 페닐(C2-C6)알케닐; -(C1-C4)알킬, -CN, -CONH2, -NO2, -CF3, 할로, (C1-C4)알콕시, C02(C1-C4)알킬, 페녹시 및 SR4(여기서, R4는 -(C1-C4)알킬 또는 할로페닐임)로 구성된 군에서 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐; -O(CH2)pR5(여기서, p는 1 내지 3이고, R5는 -CN, -CO2H, -CONH2또는 테트라졸릴, 페닐임) 및 -OR6(이때, R6은 시클로펜틸 또는 시클로헥세닐 또는 할로 또는 (C1-C4)알콕시로 치환된 페닐임)임)로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 페닐 고리에 결합되어 페닐 고리와 함께 메틸렌디옥시 고리를 형성하는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 피라졸 화합물이다.
본 발명의 방법에 유용하며 특히 적합한 피라졸 타입 sPLA2억제제는 3-(2-클로로-6-메틸페닐술포닐아미노)-4-(2-(4-아세트아미도)피리딜)-5-(3-(4-플루오로페녹시)벤질티오)-(1H)-피라졸 및 3-(2,6-디클로로페닐술포닐아미노)-4-(2-(4-아세트아미도)피리딜)-5-(3-(4-플루오로페녹시)벤질티오)-(1H)-피라졸로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
화학식 (Ih)의 피라졸 화합물들은 하기 반응식 Ih에 기재된 바와 같이 제조한다.
비양성자성 극성 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란) 중에서, 아세토니트릴 화합물 (1)을 바람직하게는 불활성 기체(예를 들어, 질소)하에 과량의 강염기(예를 들어, 수소화나트륨)으로 처리하여 탈양성자화시켰다. 탈양성자화된 중간체를 이황화탄소로 처리한 후, 화학식 R3(CH2)mL (여기서, L은 이탈기, 바람직하게는 브롬이고, R3및 m은 상기 정의된 바와 같음)의 적절하게 치환된 할로겐화알킬 (2)로 2회 알킬화시켜 중간체 화합물 (3)을 제조하였다. 상기 반응은 상온에서 수행하고 1내지 24 시간 이내에 거의 완결된다.
실온에서 약 1 내지 24시간 동안 중간체 (3)을 히드라진과 반응시켜 고리화함으로써 아미노 치환된 피라졸 (4)를 제조하였다.
중간체 (4)의 아미노기를 화학식 R2S02Cl (여기서, R2는상기 정의된 바와 같음)의 술포닐 클로라이드 (5)로 처리하여 선택적으로 술포닐화시킴으로써 생성물 (6)을 제조할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 용매(예를 들어, 피리딘) 중에서 수행하며, 상온에서 1 내지 24시간 동안 수행한다. 문헌 [J. Org. Chem. 25, 1996 (1960)]에 기재된 바와 같이 2,6-디메틸페닐술포닐 클로라이드를 제조할 수 있다. 다른 모든 술포닐 클로라이드는 상업적으로 입수가능하다.
i) 페닐 글리옥스아미드 sPLA2억제제 (및 이의 제조 방법)은 본 명세서에서 참고로 인용한 1997년 11월 24일자로 출원된 미국 특허 출원 제08/979446호 (발명의 명칭: "sPLA2억제제로서의 페닐 글리옥스아미드")에 기술되어 있다.
패혈증에 걸린 인간을 비롯한 포유동물을 치료하기 위한 본 발명의 조성물 및 방법은 하기 화학식 Ii로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 페닐 글리옥스아미드 타입 sPLA2억제제를 이용하여 실시할 수 있다.
상기 식에서,
X는 -O- 또는 -(CH2)m- (여기서, m은 0 또는 1임)이고;
Y는 -CO2-, -PO3-, -SO3-이고;
R은 독립적으로 -H 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 -H, 할로 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 할로, 페닐 또는 할로로 치환된 페닐이고;
n은 1 내지 8이며;
p는 Y가 -CO2- 또는 -SO3-인 경우에 1이고, Y가 -PO3-인 경우에 1 또는 2이다.
특히 적합한 페닐 글리옥스아미드 타입 sPLA2억제제는 2-(4-카르복시부트-1-일-옥시)-4-(3-페닐페녹시)페닐글리옥스아미드이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 페닐 글리옥실아미드 화합물들은 하기와 같이 제조된다:
R1, R2, R3및 R4가 H이고, X, Y, n 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화합물들은 하기 반응식 Ii에 따라 제조할 수 있다.
촉매로서 4-N,N'-디메틸아미노 피리딘을 사용하고 할로겐화알킬 용매(예를 들어, 클로로포름) 중의 염화옥살릴을 사용하여 화합물 (1)을 환류시켜 중간체 (2)를 제조하였다.
프리델-크래프트 조건하에 적합한 루이스 산 촉매(예를 들어, 염화알루미늄)을 사용하여 화합물 (2)를 내부 고리화하여 화합물 (3)을 제조하였다. 상기 반응은 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행하며 약 24시간 동안 진행한다.
화합물 (3)을 진한 수산화암모늄으로 처리하여 아미드 (4)로 가아민분해시킬 수 있다.
화합물 (4)의 히드록실을 적절한 알킬화제(예를 들어, Br(CH2)nY (여기서, Y는 -CO2R, -PO3R2또는 S03R (이때, R은 -(C1-C4)알킬임)임))로 처리하여 화합물 (4)의 히드록실을 쉽게 알킬화시켜 중간체 (5)를 제조할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 비양성자성 극성 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드) 중에서 탄산칼륨 및 적합한 촉매(예를 들어, 요오드화칼륨)의 존재하에 수행한다.
화합물 (5)를 극성 양성자성 용매(예를 들어, 메탄올) 중에 적절한 염기(예를 들어, 수산화나트륨 수용액)으로 처리하여 카르복실산 또는 술폰산 또는 산 염 (6)으로 전환시킬 수 있다.
n이 2인 경우, 카르복실산 (6)을 제조하려면 알킬화제로서 브로모아세탈을 이용해야 한다. 이어서, 알킬화 잔기 (5)를 수성 조건하에 나트륨 디크로마테이트로 산화시켜 산 (6)으로 전환시켰다.
Y가 -P03-인 경우, 산 (6)으로의 전환은 바람직하게는 할로겐화알킬 용매(예를 들어, 염화메틸렌) 중에서 탈알킬화제(예를 들어, 브롬화트리메틸실릴) 및 과량의 탄산칼륨을 사용한 후, 메탄올로 처리하여 수행된다.
R1, R2, R3또는 R4가 수소가 아닌 경우, 하기의 반응식 IIi에 기재된 바와 같이 제조를 진행한다.
R'는 반응식 Ii에서 정의된 바와 같다.
적절하게 R1, R2로 치환된 페놀 (7)은 상기 반응식 Ii에 기재된 단계 (a-b)로 락톤 (8)로 전환시켰다.
화합물 (2a)를 산 수용액(예를 들면, 염산 수용액)과 반응시키고 반응물로부터 염화알루미늄을 제거하여 중간체 (9)로 전환시켰다. 산 (9)를 촉매로서 디메틸포름아미드와 함께 염화옥살릴을 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시켰다. 이 산 클로라이드를 바람직하게는 진공 하에 용매를 제거하여 락톤 (10)으로 재고리화하였다. 락톤 (10)을 상기 반응식 I, 단계 (c)에 기재된 바와 같이 과량의 암모니아로 처리하여 글리옥스아미드 (11)로 전환시킨다.
화합물 (11)을 반응식 I, 단계 (d) 및 (e)에 약술한 공정에 따라 알킬화시켜 에스테르 (12)를 제조한 후, 산으로 전환시켰다.
별법으로, 화합물 (10)의 화합물 (12)로의 전환은 한꺼번에 락톤 (10)을 바람직하게는 약 0℃ 내지 20℃의 온도에서 비양성자성 극성 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드) 중에 아미드 나트륨으로 처리한 후, 적절한 할로겐화알킬로 알킬화시키는 공정으로 수행할 수 있다.
j) 피롤 sPLA2억제제 및 이의 제조 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 1997년 12월 5일자로 출원된 미국 특허 출원 제08/985518호 (발명의 명칭: "sPLA2억제제로서의 피롤")에 기술되어 있다.
패혈증에 걸린 인간을 비롯한 포유동물을 치료하기 위한 본 발명의 조성물 및 방법은 하기 화학식 Ij로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염인피롤 sPLA2억제제를 이용하여 실시할 수 있다.
R1은 수소, (C1-C4)알킬, 페닐 또는 -(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 할로 및 페닐로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R2는 수소, -(C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오이고;
R3및 R4는 각각 수소이거나 둘이 함께 =O이고;
R5는 -NH2또는 -NHNH2이며;
R6및 R7은 각각 수소이거나; R6및 R7중 하나가 수소이고 다른 하나가 -(C1-C4)알킬, -(CH2)nR10(여기서, R10은 -CO2R11, -PO3(R11)2, -PO4(R11)2또는 -SO3R11(이때, R11은 독립적으로 수소 또는 -(C1-C4)알킬임)이고, n은 0 내지 4임)이거나; R6및 R7이 함께 =O 또는 =S이고;
X는 R8(C1-C6)알킬, R8(C2-C6)알케닐 또는 오르토 위치에서 R8(여기서, R8은 (CH2)nR10(이때, R10은 -C02R11, -P03(R11)2, -PO4(R11) 또는 -SO3R11(여기서, R11및 n은 상기 정의된 바와 같이 1 내지 4임)임)로 치환되고, 수소, -(C1-C4)알킬, 할로, (C1-C4)알콕시로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기 또는 페닐 고리에 결합된 2 개의 치환기가 페닐 고리와 함께 나프틸기를 형성하는 2개의 치환기로 추가로 치환된 페닐이며;
R9는 수소 또는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 방법에 유용한 바람직한 피롤 sPLA2억제제는 화학식 (Ij)에서,
R1은 페닐이고;
R2는 메틸 또는 에틸이고;
R5는 -NH2이고;
R6및 R7은 각각 수소이고;
X는 R8(C1-C6)알킬 또는 오르토 위치에서 R8(여기서, R8은 CO2R11임)로 치환된 페닐이며;
R9는 메틸 또는 에틸인 화합물이다.
본 발명의 방법에 유용하며 특히 적합한 피롤 sPLA2억제제는 2-[1-벤질-2,5-디메틸-4-(2-카르복시페닐메틸)피롤-3-일]글리옥스아미드이다.
피롤 화합물들은 하기와 같이 제조된다:
R5가 -NH2인 화학식 (I)의 화합물들은 하기 반응식 Ij에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
적절하게 치환된 γ-디케톤 (1)을 화학식 NHCH2R1의 알킬아민과 반응시켜 피롤 (2)를 제조하였다. 프리델-크래프트 조건하에 적합한 루이스 산 촉매, 예를 들어 염화주석산, 염화알루미늄 또는 사염화티탄 (바람직하게는 염화주석산)을 사용하여 피롤 (2)를 화학식 ZCR6R7X (여기서, Z는 적합한 할로겐이고, X의 R8은 보호된 산 또는 에스테르임)의 알킬 또는 할로겐화아릴알킬 화합물로 고리 알킬화하였다. 상기 반응은 바람직하게는 상온에서 할로겐화된 탄화수소 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에 수행하여 약 1 내지 약 24시간 동안 진행시킨다.
중간체 (3)을 염화옥살릴 및 암모니아로 순차적으로 처리하여 화합물 (4)로 전환시켰다. 화합물 (4)의 선택적인 환원은 2-단계 공정으로 수행된다. 수소화붕소나트륨 등을 사용한 수소화물 환원으로 히드록시 중간체 (5)를 제조하고, 이것을 촉매 또는 수소화 환원 (바람직하게는 탄소상 팔라듐 사용)을 통해 추가로 환원시켜 화합물 (6)을 제조할 수 있다. R8을 탈보호하여 산을 형성하는 것은 통상적인 기술을 사용하여 쉽게 달성할 수 있다. 예를 들면, 보호기로서 알킬 에스테르를 사용하는 경우, 탈보호는 염기, 예를 들어 수산화나트륨을 처리함으로써 달성될 수 있다.
k) 나프틸 글리옥스아미드 sPLA2억제제 및 이의 제조 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 1966년 12월 9일자로 출원된 미국 특허 출원 제09/091079호 (발명의 명칭: "sPLA2억제제로서의 나프틸 글리옥스아미드")에 기술되어 있다.
패혈증에 걸린 인간을 비롯한 포유동물을 치료하기 위한 본 발명의 조성물 및 방법은 나프틸 글리옥스아미드 sPLA2로서 나프틸 글리옥스아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭 유도체를 사용하여 실시할 수 있으며, 상기 화합물들은 하기 화학식 (Ik)로 표시된다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 비-간섭 치환기이고 (단, R1또는 R2중 적어도 하나는 반드시 수소임);
X는 -CH2- 또는 -0-이며;
Y는 (CH2)nZ (여기서, n은 1 내지 3이고, Z는 CO2H, -S03H 또는 -PO(OH)2로 구성된 군에서 선택된 산 기임)이다.
본 발명의 방법에 유용하며 특히 적합한 나프틸 글리옥스아미드 sPLA2억제제는 하기의 구조식을 갖는 화합물이다:
나프틸 글리옥스아미드 화합물들은 하기와 같이 제조된다:
X가 산소인 화학식 (I)의 화합물들은 하기 반응식 Ik에 의해 제조될 수 있다.
상기 도시한 반응식에서, 1,5-디히드록시 나프탈렌 출발 물질 (1)을 물에 분산시킨 후에 수산화칼륨 2 당량으로 처리하였다. 생성된 용액을 빙조에서 냉각시키고 강한 무기산(예를 들어, 염산) 1 당량을 첨가하여 칼륨 염 (2)를 제조하였다.
이어서, 라디칼 (2)를 메틸화제(예를 들어, 디메틸 술페이트)로 처리하여 알킬화시켜 에테르 (3)을 제조할 수 있다.
탄산칼륨 및 산화구리를 사용한 울만 반응을 통해, 에테르 (3)을 적절하게 치환된 페놀과 반응시켜 화합물 (4)를 제조하였다.
화합물 (4)를 양성자성 극성 용매(예를 들어, 아세트산) 중에서 환류시키며 40％ HBr/HOAC 용액으로 처리하여 탈메틸화함으로써 화합물 (5)를 제조할 수 있다.
화합물 (5)를 할로겐화알킬 용매(예를 들어, 염화메틸렌) 중에서 염화옥살릴 및 4-데메틸아미노 피리딘과 함께 환류시켜 염화옥살릴 (6)을 제조하였다.
염화알루미늄 또는 다른 유사한 할로겐화 금속을 촉매로서 사용하는 프리델-크래프트 조건하에 (6)을 내부 고리화할 수 있다. 상기 반응은 할로겐화알킬 용매, 예를 들어 1,2-디클로로 에탄 중에서 편리하게 수행될 수 있다.
화합물 (7)을 알칼리아미드 염기(예를 들어, 아미드 나트륨)과 반응시킨 후에 알킬화제(예를 들어, 메틸 브로모아세테이트)로 처리하고 촉매로서 요오드화 칼륨을 사용하여 고리화 화합물 (7)을 알킬화 및 가수분해할 수 있다.
최종적으로, 에스테르 (8)을 알칼리 염기(예를 들어, 수산화나트륨 수용액)으로 처리한 후에 묽은 무기산 수용액(예를 들어, 염산 수용액)으로 처리함으로써 산 (9)를 제조하였다. 이어서, 산 화합물 (9)를 유기 용매, 예를 들어 에틸아세테이트로 추출한다.
최종 생성물 (9)는 적합한 유기 용매, 예를 들어 염화메틸렌/헥산 중에서 표준 재결정화 공정을 통해 정제할 수 있다.
X가 메틸렌인 화학식 (I)의 화합물들은 하기 반응식 IIk에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
적합하게 치환된 브롬화페닐을 이용하여, 그리냐드 시약을 제조하였다. 이후, 페닐 그리냐드를 4-메톡시 나프틸니트릴과 반응시키고, 생성된 화합물을 묽은 염산으로 가수분해시켜 벤조일 나프탈렌 화합물 (1a)을 제조하였다.
화합물 (1a)를 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 처리하여 화합물 (2a)로 환원시켰다. 반응은 트리플루오로아세트산과 같은 용매-촉매에서 수행하였으며, 빙조에서 반응을 개시하였는데, 반응이 진행됨에 따라 실온으로 가온되었다.
이후, 염화메틸화 단계로 시작하는 반응식 I의 방법에 따라서 화합물 (2a)로부터 원하는 나프틸 글리옥스아미드를 제조할 수 있다.
당업계의 숙련자들이라면 반응식 I과 II의 치환된 브롬화벤질, 치환된 페놀 및 치환된 나프틸니트릴 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 공지된 기술로 용이하게 제조할 수 있다는 것을 쉽게 알 수 있다.
l) 페닐 아세트아미드 sPLA2억제제 및 그의 제조 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 1997년 11월 24일 출원한 미국 특허 출원 제08/976858호(발명의 명칭: sPLA2 억제제로서의 페닐 아세트아미드)에 기술되어 있다.
패혈증에 걸린 인간을 비롯한 포유동물을 치료하기 위한 본 발명의 조성물 및 방법은 하기 화학식 (Il)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 라세미체 또는 광학 이성질체인 페닐 아세트아미드 sPLA2억제제를 이용하여 실시할 수 있다.
상기 식에서,
R1은 -H 또는 -O(CH2)nZ이고,
R2는 -H 또는 -OH이고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 -H, 할로 또는 -(C1-C4) 알킬이고;
R5및 R6중 하나는 -YR7이고, 다른 하나는 -H이고, 여기서, Y는 -0- 또는 -CH2-이고, R7은 페닐 또는 할로, -(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 페닐 또는 1 또는 2 개의 할로겐 기로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐이고;
Z는 -CO2R, -PO3R2또는 -S03R (여기서, R은 -H 또는 -(C1-C4) 알킬임)이고;
n은 1 내지 8이되;
단, R6이 YR7일 때, R1이 수소이고;
R1, R2, R3, R4및 R6이 수소일 때, R5가 YR7(Y가 -O-이고, R7은 페닐일 수 없음)이고;
R1, R2, R3, R4및 R6가 수소일 때, R5가 YR7(Y가 CH2이고, R7은 1 개의 메톡시 또는 2 개의 클로로 기로 치환된 페닐일 수 없음)이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 적절한 페닐 아세트아미드 sPLA2억제제로는 R2, R3및 R4가 H이고, Y가 산소 또는 CH2이고, R7이 페닐 또는 할로, -(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 페닐 또는 할로로 치환된 페닐에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 메타 위치가 치환된 페닐이고, n이 4 내지 5인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 방법에 유용한 특히 적절한 페닐 아세트아미드 sPLA2억제제는 2-(4-카르복시부톡시)-4-(3-페닐페녹시)페닐아세트아미드이다.
페닐 아세트아미드 억제제는 하기와 같이 제조한다.
R1및 R2이 H이고, R5또는 R6가 YR7(여기서, R7이 페닐 또는 치환된 페닐이고, Y가 산소)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 Il(a)에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
X는 할로이고;
R8및 R9는 각각 독립적으로 -H, 할로, -(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 페닐 또는 1 또는 2 개의 할로 기로 치환된 페닐이고;
PG는 카르복실 보호기이다.
적합하게 치환된 카르복시-보호된 할로페닐 화합물 (1)(이때, 할로겐은 바람직하게는 브롬임)을 아르곤과 같은 불활성 기체하에서 피리딘과 같은 비양성자성 극성 용매중에 탄산칼륨 및 산화구리와 함께 환류시켜 변형된 울만 조건하에 적합하게 치환된 페놀 (2)와 커플링시켰다. 실제로 반응은 1 내지 24 시간내에 완결되었다.
중간체 (3)을 디에킬렌 글리콜과 같은 용매를 사용하여 수산화칼륨 수용액과 같은 염기로 처리하여 탈보호시켰다. 반응은 바람직하게는 약 100 내지 150 ℃에서 수행되었고, 실제로 1 내지 24 시간내에 완결되었다.
이후, 먼저 약 0 ℃ 내지 주변 온도에서 촉매로서 디메틸포름아미드를 이용하여 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화알킬 용매 중의 염화옥살릴로 처리한 후 다시 할로겐화알킬 용매 중의 과량의 암모니아 가스로 처리하여 아미드 (5)로 쉽게 전환시킬 수 있다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I(b)의 방법에 따라 제조할 수 있다.
치환된 페놀 (2)는 상기 반응식 I(a), 단계 a에 기술된 적합하게 치환된 할로겐화벤질 (6)과 커플링시켜 화합물 (7)을 제조하였다.
화합물 (7)은 클로로포름과 같은 할로겐화알킬 용매 중의 N-브로모숙신이미드와 같은 할로겐화제 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴과 같은 촉매를 이용하여 할로겐화시켰다.
화합물 (8)을 디메틸 포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매 중에 시안화나트륨으로 처리하여 니트릴 (9)를 제조하고, 이를 염산과 같은 수성 산으로 처리함으로써 아미드 (10)으로 쉽게 전환시킬 수 있다.
다른 방법에 있어서, R1, R2, R3및 R4는 수소이고, Y는 -O- 또는 -CH2-이고, R7이 페닐인 화학식 I의 화합물을 반응식 IIl에 묘사한 바와 같이 제조할 수 있다.
적합한 디페닐 화합물 (11)은 아세트산 중의 40％ 브롬화수소와 같은 할로겐화제와 파라포름알데히드로 처리하였다. 2 개의 위치 이성질체는 X 치환기가 페닐 고리에 대하여 메타 또는 파라 위치 중 하나에 치환됨에 따라 생성되었다.
니트릴 이성질체 (13)을 제조하기 위한 할로겐의 치환은 상기 반응식 II(b), 단계 (c)에 기술된 바와 같이 화합물 (12)를 디메틸포름아미드 중의 시안화나트륨으로 처리하여 달성할 수 있었다. 이후, 이성질체들을 종래의 크로마토그래피 기술에 의하여 쉽게 분리하고, 각 이성질체들을 디메틸술폭시드와 같은 비양성자성 극성 용매 중의 과산화수소 및 탄산칼륨으로 처리하여 그들의 각각의 아미드 (14)로 전환시킬 수 있었다.
R1이 -O(CH2)nZ인 화합물은 하기 반응식 IIIl에 예시한 바와 같이 제조될 수 있다.
R은 -(C1-C4)알킬이고,
p는 1 또는 2이다.
중간체 (16)은 적합하게 치환된 디페닐 화합물 (15)를 클로로포름과 같은 할로겐화알킬 용매 중의 염화옥살릴과 환류시킴으로써 제조하였다. 바람직하게는 반응은 4,4-N-디메틸아미노피리딘으로 촉매화된다.
락톤 (17)로의 고리화는 촉매로서 염화알루미늄과 같은 적합한 할로겐화금속을 이용하여 프리델-크래프트 조건하에서 달성될 수 있다. 글리옥스아미드 (18)로의 전환은 진한 수산화암모늄을 이용하여 락톤 고리를 아미노화시켜 달성할 수 있다.
원하는 알킬-결합된 에스테르 (19)를 제조하기 위한 히드록시기의 알킬화는 (X)(CH2)nB(여기서, B는 CO2PG, -PO3PG 또는 -SO3PG이고, X는 할로이고, PG는 산 보호기, 바람직하게는 메틸임)과 같은 적절한 알킬화제로 처리함으로써 달성된다.
글리옥스아미드 (19) 중의 카르보닐의 부분 환원은 바람직하게는 0 ℃ 내지 20 ℃의 온도에서 메탄올 중의 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제로 처리하여 중간체 (20)을 제조함으로써 달성된다. 원하는 산 또는 산 염 (21)은 수산화나트륨과 같은 적합한 염기로 처리함으로써 달성될 수 있다.
중간체 (20)의 추가의 환원은 아르곤과 같은 불활성 기체하에, 트리플루오로아세트산과 같은 강산 중에 트리에틸실란으로 처리하여 화합물 (22)를 제조하고, 이를 다시 강염기로 산 또는 염 (23)으로 전환시킴으로써 달성될 수 있다.
m) 나프틸 아세트아미드 sPLA2억제제 및 그의 제조 방법은 본 명세서에서 참고로 인용한 1996년 12월 9일 출원된 미국 특허 계속 출원 제09/091077호(발명의명칭: 벤질 나프탈렌 sPLA2억제제)에 기술되어 있다.
패혈증에 걸린 인간을 포함하는 포유동물을 치료하기 위한 본 발명의 조성물 및 방법은 하기 화학식 (Im)으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 라세미체 또는 광학 이성질체인 페닐 아세트아미드 sPLA2억제제를 이용하여 실시할 수 있다.
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 비-간섭 치환기이되, 단 R1과 R2중 적어도 하나가 수소임;
R3이 수소, -O(CH2)nY,,(여기서, n은 2 내지 4이고, Y는 -CO2H, -PO3H2또는 SO3H임)이고,
X가 -O- 또는 -CH2-이다.
X가 산소인 화합물은 하기 반응식 Im으로 제조될 수 있다.
상기 반응식의 제1 단계에서, 적합하게 치환된 1-브로모-4-메틸나프탈렌 및 적합하게 치환된 페놀을 피리딘과 같은 비양성자성 극성 용매에 용해시켰다. 혼합물을 과량의 탄산칼륨과 과량의 구리-청동으로 처리하고, 질소 블랭킷(blanket)하에 환류시켜 화합물 (1)을 제조하였다.
화합물 (2)를 제조하기 위한 화합물 (1)의 브롬화는 화합물 (1)을 촉매로서 2,2-아조비스이소부티로니트릴을 이용하여 사염화탄소와 같은 비극성 할로겐화알킬 용매 중에 N-브로모숙신이미드와 같은 브롬화제와 함께 환류시켜 달성한다.
화합물 (2)를 시안화나트륨로 처리하여 화합물 (3)을 제조한다. 이 반응은 디메틸 술폭시드(DMSO)와 같은 비양성자성 극성 용매 중에서 약 60 ℃의 온도에서 가열하면서 최적으로 수행된다.
산 (4)를 제조하기 위한 시안화 화합물 (3)의 가수분해는 2 단계로 수행된다. 시안화 화합물 (3)을 보조용매로서 디에틸렌 글리콜과 같은 극성 양성자성 용매를 이용하여 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기로 처리하고, 이 혼합물을 약 90 내지 95 ℃로 가열하였다. 이후, 생성된 생산물을 염산과 같은 강한 무기산과 반응시켰다.
원하는 나프틸 아세트아미드 화합물 (5)로의 전환은 다른 2 단계 방법으로 달성된다. 먼저, 산 (4)를 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화알킬 용매 중에 용해시켰다. 산/할로겐화알킬 용액을 빙조에서 냉각시킨 후, 촉매로서 디메틸포름아미드(DMF)를 이용하여 염화옥살릴로 처리하여 산 클로라이드를 제조하였다. 용액을 실온까지 가온한 후, 실온에서 암모니아 가스로 처리하여 화합물 (5)를 제조하였다.
원하는 생산물 (5)를 적합한 유기 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드/헥산 중에서 표준 재결정화 방법을 이용하여 정제할 수 있다.
X가 메틸렌인 화합물을 하기 반응식 IIm으로 제조할 수 있다.
화합물 (1a)는 그리냐드 반응으로 제조된다. 그리냐드 시약 출발 물질은 적합하게 치환된 브롬화페닐을 마그네슘과 에테르로 반응시켜 제조하였다. 이후, 시약을 적합하게 치환된 나프틸 니트릴과 반응시키고, 생성된 화합물을 염산과 같은 수성 산으로 가수분해되어 벤조일 나프틸 (1a)를 제조하였다.
화합물 (1a)는 몰과량의 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 처리하여 환원시켰다. 반응은 트리플루오로아세트산과 같은 용매-촉매을 이용하여 빙조에서 개시한 후, 반응이 진행되면 실온까지 가온한다.
화합물 (2a)는 아세트산/인산 혼합물과 같은 극성 산성 용매 중에서 과량의포름알데히드 및 진한 염산으로 처리하여 염화메틸화하였다. 반응은 약 90 ℃의 온도에서 최적으로 수행된다.
니트릴 4(a)는 염소 화합물 (3a)를 시아나이드로 친핵성 치환함으로써 제조된다. 반응은 약 5 시간 동안 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 시안화나트륨의 비양성자성 극성 용매 중에서 약간 몰과량으로 화합물 (3a)를 환류시킨 후, 반응물을 계속하여 실온까지 냉각시킴으로써 수행된다.
이후, 원하는 나프틸아미드 (5a)를 3 단계 방법으로 니트릴 (4a)로부터 제조한다. DMSO와 같은 비양성자성 극성 용매 중에 용해시킨 니트릴 (4a)의 용액에 탄산칼륨을 첨가하여 약간 염기성인 니트릴 용액을 제조하였다. 이후, 니트릴을 과산화수소 수용액으로 처리함으로써 가수분해하였다. 물을 과산화물 용액에 첨가함으로써 나프틸 아세트아미드를 결정화하였다.
R3이 수소 이외의 기인 화합물은 출발 물질로서 나프탈렌 고리의 6 위치가 메틸기와 같은 보호기로 보호된 1-브로모-4-메틸-나프탈렌을 이용하여 쉽게 제조될 수 있다. 방법은 상기 기술한 바와 같이 수행하여 화합물 (1) 내지 (3)을 제조한다. 시안기 (3)의 산 가수분해 및 보호된 페놀의 탈보호는 화합물 (3)을 아세트산 중의 40％ 브롬화수소 용액으로 처리함으로써 달성될 수 있다. 이후, 탈보호된 페놀은 적합한 치환기와 반응하여 6 위치가 치환된 나프틸 고리를 제조할 수 있다. 예를 들어, R3이 -O(CH2)nCOOH인 화합물은 페놀을 적합한 할로겐화알킬로 알킬화시킨 후, 수산화나트륨 수용액과 같은 염기로 처리한 후 묽은 염산으로 처리하여 산으로전환시킴으로써 제조할 수 있다.
치환된 페놀 및 브롬화페닐 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 공지된 기술로 쉽게 제조할 수 있음을 당업계의 숙련자들은 쉽게 이해할 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용된 다른 모든 반응물 및 시약들은 상업적으로 입수가능하다.
가장 바람직한 sPLA2억제제는 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제이고, 카르바졸 sPLA2억제제 (상기 기술된 바와 같음, 상기 참조)가 본 발명의 조성물 및 방법에 가장 바람직하다.
IV. 본 발명의 제약 조성물
본 발명의 제약 조성물은 다음을 필수 성분으로서 포함한다:
(i) 호중구 엘라스타제 억제제, 및
(ii) sPLA2억제제.
본 발명의 제약 조성물이 주사 형태로 제조될 때, 그것은 성분으로서 다음을 포함하는 조성물이다:
(a) 호중구 엘라스타제 억제제,
(b) sPLA2억제제, 및
(c) 주사용 액체 담체.
a. 본 발명의 조성물 내의 성분의 비 및 양
필수 성분 (a) 호중구 엘라스타제 억제제 및 (b) sPLA2억제제는 제제의 용량이 치료될 환자에게 각 성분의 제약학적 유효량을 제공하는 비로 제제내에 존재한다.
본 발명의 조성물에 대한 보조 약물:
본 발명의 필수 호중구 엘라스타제 억제제 및 sPLA2억제제 성분은 (심각한 패혈증을 포함하는) 패혈증의 치료에 특히 유용한 활성화 단백질 C, 세린 프로테아제를 치료학적 유효량 함유함으로써 추가로 보충될 수 있다. 활성화 단백질 C의 특성 및 제법은 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,775,624호; 동 제4,981,952호; 동 제4,992,373호에 기술되어 있다.
이렇게 3 가지로 구성된 조성물을 활성 성분으로서 함유한다.
1) 호중구 엘라스타제 억제제;
2) sPLA2억제제;
3) 활성화 단백질 C; 및
4) 임의의 담체 및(또는) 희석제.
본 발명의 조성물의 용량은 연령, 체중, 증상, 원하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간 등에 따라 결정된다. 전형적으로, 호중구 엘라스타제 억제제 및 sPLA2억제제의 중량비는 100:1 내지 1:100, 바람직하게는 10:1 내지 1:10이다.
인간 환자에서의 sPLA2억제제의 유효 용량은 0.01 내지 5000 (㎎/㎏/일)인 것으로 생각된다. 바람직하게는, 용량은 0.1 내지 100 (㎎/㎏/일)이다.
호중구 엘라스타제 억제제의 경우, 인간 성인에서 정맥내 치료법을 위한 개인 당 용량은 1 내지 5000 ㎎/일, 바람직하게는 250 내지 500 ㎎/일이다. 경구 투여의 경우, 호중구 엘라스타제 억제제의 1회 투여 용량은 1 내지 50,000 ㎎/일, 바람직하게는 500 내지 5000 ㎎/일이다. 용량은 1일에 1회 또는 수회 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물의 제조시에, 필수 성분인 호중구 엘라스타제 억제제 및 sPLA2억제제는 공존하며 임의의 균질 또는 비균질 방법으로 혼합되거나 또는 본 발명의 방법을 실시하기에 적합한 개개의 용량 단위에 함께 인접하여 또는 근접하게 놓여질 수 있다.
호중구 엘라스타제 억제제의 용량 단위는 일반적으로 담체 또는 불활성 성분과 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 앰플, 캡슐, 서방형 투약 장치, 샤세(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 운반체 내에 내포될 것이다. 담체가 희석제로서 작용할 때, 그것은 비히클로서 작용하는 고체, 반고체, 페이스트 또는 액체 재료일 수 있거나, 또는 예를 들면 10 중량％ 이하의 활성 화합물을 함유하는 (고체로서 또는 액체 매질 내에) 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 엘릭시르제, 현탁액제, 유액제, 용액제, 시럽제, 에어로졸제 또는 연고제의 형태일 수 있다.
sPLA2억제제의 용량 단위는 액체 담체 및(또는) 다른 불활성 성분과 혼합되거나 또는 앰플, 병, 서방형 투약 장치 또는 다른 용기 형태일 수 있는 운반체 내에 내포될 것이다. 담체가 희석제로서 작용할 때, 그것은 비히클로서 작용하는 액체 재료일 수 있거나, 또는 예를 들면 10 중량％ 이하의 활성 화합물을 함유하는 용액 형태일 수 있다.
(a) 호중구 엘라스타제 억제제 및 (b) sPLA2억제제 둘다를 함유하는 제약 제제의 경우, 담체는 당업계에 잘 알려진 바와 같은 주사용 액체 매질일 수 있다. 주사용 액체는 비경구 투여, 즉 정맥내, 피하, 근육내 또는 척수내 주사에 의해 치료될 포유 동물로의 물질의 도입을 가능하게 하여야 한다. 투여 수단으로서 정맥내 주사가 가장 바람직하다.
활성 성분은 제약상 허용되는 담체, 예를 들면 멸균수, 염수 및(또는) 당 및(또는) 현탁제를 함유하는 멸균수 또는 둘다의 혼합물에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 주사의 경우 본 발명의 화합물은 4％ 덱스트로스/0.5％ Na 시트레이트 수용액 중에 2 ㎎/㎖의 농도로 용해될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 증류수 또는 에탄올과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 제약상 허용되는 유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 불활성 희석제 이외에, 그러한 조성물은 습윤제 및 현탁제, 및 감미제, 향미제, 향료 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
경구 투여용 다른 조성물은 공지 방법에 의해 제조될 수 있고 하나 이상의활성 화합물(들)을 포함하는 분무 조성물을 포함한다. 불활성 희석제 이외에, 그러한 조성물은 안정화제, 예를 들면 중아황산나트륨 및 등장성을 위한 완충제, 예를 들면 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산을 포함할 수도 있다.
흡입 치료법을 위한 분무 조성물의 제조 방법은 예를 들면, 미국 특허 제2,868,691호 및 미국 특허 제3,095,355호의 명세서에 상세히 기재되어 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 주사용 제제는 멸균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 또는 유액을 포함한다. 수성 용매 또는 현탁 매질의 예는 주사용 증류수 및 생리 염 용액이다. 비수성 용매 또는 현탁 매질의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜, 폴리소르베이트 80 (등록 상표)이다. 이 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제, 안정화제 (예를 들면, 락토오스) 및 가용화제 (예를 들면, 글루탐산 및 아스파라긴산)과 같은 보조제를 포함할 수도 있다. 그것은, 예를 들면 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해, 조성물 내의 멸균화제의 혼입에 의해 또는 조사에 의해 멸균될 수 있다. 그것은 사용 직전에 멸균수 또는 몇몇의 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수도 있다.
고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 적합한 고체 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스 및 코코아 버터이다.
sPLA2억제제 및 호중구 엘라스타제 억제제는 별도로 또는 함께 산제, 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있다. 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 적합한 고체 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스 및 코코아 버터이다.
다음의 제약 제제는 sPLA2억제제 만에 대해 또는 호중구 엘라스타제 억제제 만에 대해 또는 (a) sPLA2억제제 및 (b) 호중구 엘라스타제 억제제의 배합물인 활성 성분에 유용하다 (명시된 바와 같음).
전형적으로, 10 ㎎ 내지 1000 ㎎의 활성 성분 억제제가 제제의 단위 용량에 사용된다. 환자는 전형적으로 1일 1 내지 8 용량을 투여받을 수 있다.
제제 1
경질 젤라틴 캡슐은 하기 성분들을 이용하여 제조한다.
양(mg/캡슐)
활성 성분 250
건조 전분200
스테아르산마그네슘10
합계460 mg
제제 2
정제는 하기 성분들을 이용하여 제조한다.
양(mg/정제)
활성 성분250
미세결정질 셀룰로오스400
퓸드 이산화규소10
스테아르산5
합계665 mg
이 성분들을 블렌딩하고, 압착시켜 각각 665 mg이 되게 칭량한 정제를 제조한다.
제제 3
에어로졸 용액은 하기 성분들을 이용하여 제조한다.
중량
활성 성분0.25
에탄올25.75
추진제 22 (클로로디플루오로메탄)74.00
합계 100.00
활성 성분을 에탄올과 함께 혼합하고, 혼합물을 추진제 22에 조금씩 첨가하고, -30 ℃까지 냉각시키고, 충진 장치에 옮겼다. 이후, 필요량을 스테인레스 스틸 용기에 넣고, 추진제 잔량으로 희석하였다. 이후, 용기에 밸브를 장착했다.
제제 4
sPLA2억제제 60 mg을 각각 함유한 정제를 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 60 mg
전분45 mg
미세결정질 셀룰로오스35 mg
폴리비닐피롤리돈 (물 중 10% 용액)4 mg
나트륨 카르복시메틸 전분4.5 mg
스테아르산마그네슘0.5 mg
활석1 mg
합계 150 mg
활성 성분 전분 및 셀룰로오스를 45호 메쉬 U.S. 분자체에 통과시키고, 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이후, 혼합물을 14호 메쉬 U.S. 분자체에 통과시켰다. 이렇게 제조된 과립을 50℃에서 건조하고, 18호 메쉬 U.S. 분자체에 통과시켰다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산마그네슘 및 활석을 60호 메쉬 U.S. 분자체에 먼저 통과시킨 후, 과립에 첨가하고, 혼합한 후 정제 기계에서 압착하여 각각 150 mg으로 칭량된 정제를 수득하였다.
제제 5
활성 성분을 각각 80 mg 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분80 mg
전분59 mg
미세결정질 셀룰로오스59 mg
스테아르산마그네슘2 mg
합계200 mg
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 45호 메쉬 U.S. 분자체에 통과시키고, 200 mg 양이 되게 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 6
sPLA2억제제를 각각 225 mg 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분225 mg
포화 지방산 글리세리드2,000 mg
합계2,225 mg
활성 성분을 60호 메쉬 U.S. 분자체에 통과시키고, 필요한 최소의 열을 이용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시켰다. 이후, 혼합물을 통상 2 용량의 좌제 성형틀에 붓고, 냉각시켰다.
제제 7
5 mg 용량 당 각각 50 mg의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 50 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스50 mg
시럽1.25 ml
벤조산 용액0.10 ml
향미제정량
착색제정량
정제수를 첨가하여 총량이 5 ml가 되게 함
활성 성분을 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 유연한 페이스트를 제조하였다. 벤조산 용액, 향료 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 이를 교반하면서 첨가하였다. 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피로 만들었다.
제제 8
정맥내 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다.
활성 성분 100 mg
등장성 식염수1,000 ml
상기 활성 성분의 용액을 일반적으로 1 분 당 1 ml의 속도로 대상에게 정맥내 투여한다.
전형적으로, 10 ㎎ 내지 1000 ㎎의 호중구 엘라스타제 억제제가 제제의 단위 용량에 사용된다. 상기 활성 성분의 용액은 일반적으로 1 분 당 1 ml의 속도로 대상에게 정맥내 투여한다.
전형적으로 10 mg 내지 1000 mg의 활성 성분이 제제의 단위 용량에 사용된다.
연속 주입에 의한 투여에 적합한 단위 용량 제제는 pH 6.0에서 sPLA2억제제, 호중구 엘라스타제 억제제, 염 (NaCl), 벌크화제 (수크로오스) 및 완충제 (시트레이트)를 혼합함으로써 제조된다. 활성 성분, 염 및 벌크화제는 약 1부의 활성 성분, 약 7 내지 8부의 염 및 약 5 내지 7부의 벌크화제의 중량 대 중량비로 혼합된다. 혼합 후, 용액은 바이알에 옮겨지고 동결건조된다. 활성 성분을 포함하는 바이알은 밀봉되고 사용할 때 까지 저장된다.
V. 본 발명의 방법에 의한 호흡기 질환 및 염증성 질환의 치료
본 발명은 치료가 필요한 포유 동물에게 치료학적으로 유효한 간격 내에 치료학적 유효량의 (a) 호중구 엘라스타제 억제제 및 치료학적 유효량의 (b) sPLA2억제제를 투여하여 염증성 질환 또는 호흡기 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. (a) 또는 (b)의 패혈증 환자로의 투여는 연속 또는 불연속일 수 있다.
A. sPLA2억제제 및 호중구 엘라스타제 억제제의 동시 전달을 이용하는 본 발명의 방법
sPLA2억제제 및 호중구 엘라스타제 억제제는 동시에 전달될 수 있다. 동시 전달하는 용이한 한가지 방법은 단락 IV (상기 참조)에 기재된, 활성 성분이 단위 용량 형태로 공존하는 필수 성분을 갖는 본 발명의 조성물을 사용하는 것이다. 혼합된 필수 성분의 용액 또는 현탁액은 필요시에 동일한 IV 액체 보유 백으로부터 전달될 수 있다. sPLA2억제제 및 호중구 엘라스타제 억제제를 동시 전달하는 다른 방법은 그것들을 환자에게 개별적이지만 동시에 전달하는 것이다. 따라서, 예를 들면 호중구 엘라스타제 억제제는 sPLA2억제제가 비경구로 제공되는 동시에 경구 제제로서 제공될 수 있다. 호중구 엘라스타제 억제제의 투여는 sPLA2억제제 투여와 동시에 시작할 수 있다. 호중구 엘라스타제 억제제 투여 기간은 sPLA2억제제 투여 기간을 지나 연장될 수 있다.
B. sPLA2억제제 및 호중구 엘라스타제 억제제의 비-동시 전달을 이용하는 본 발명의 방법
필수 성분의 각각, 즉 치료학적 유효량의 (a) 호중구 엘라스타제 억제제 및 치료학적 유효량의 (b) sPLA2억제제는 치료학적으로 유효한 간격, 즉 각 제제가 염증성 질환 또는 호흡기 질환을 가진 치료될 환자에 대해 이익을 제공하는 시간 간격을 갖는다. 본 발명의 방법은 다른 제제가 염증성 질환 또는 호흡기 질환 또는 이들 병리 과정으로부터 발생되는 장기 부전에 대해 치료학적으로 유효한 기간 내에 각 제제가 제공되는 것을 전제로 하여 치료학적 유효량의 (a) 호중구 엘라스타제 억제제 및 치료학적 유효량의 (b)sPLA2억제제를 임의의 순서로 개별적으로 환자에게 투여함으로써 실시될 수 있다.
전형적으로, 호중구 엘라스타제 억제제, 예를 들면 나트륨 N-[2-[4-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)페닐술포닐아미노]벤조일]아미노아세테이트 테트라히드레이트의 정맥내 형태는 투여 직후와 5일까지, 바람직하게는 투여 후 5분에서 투여 후 72시간까지 치료학적으로 유효하다. 유사하게, N-[2-[[[4-(2,2-디메틸-1-옥시프로폭시)페닐]술포닐]아미노]벤조일]-글리신 (CAS 등록 번호 127373-66-4)는 호중구 엘라스타제 억제제의 경구 형태로서 사용될 수 있으며 전형적으로 투여 후 약 10분에서 5일까지, 바람직하게는 투여후 반일에서 72시간까지 치료학적으로 유효하다.
호중구 엘라스타제 억제제의 용량 전달은 sPLA2억제제 주입 전에 48시간 까지 시작할 수 있으며, 바람직한 시간은 24시간 까지이고, 가장 바람직한 시간은 12시간 이하이다. 별법으로, 호중구 엘라스타제 억제제의 투여는 sPLA2억제제 주입을 개시한 후 48시간 까지 시작할 수 있으며, 바람직한 시간은 24시간 까지이고, 가장 바람직한 시간은 12시간 까지이다. 호중구 엘라스타제 억제제 및(또는) sPLA2억제제는 독립적으로 경구, 에어로졸, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비내, 주사 용액을 비롯한 각종 경로에 의해서 및 경구, 에어로졸 및 비내를 비롯한 다른 경로에 의해서 투여될 수 있다. 그러나, 활성 성분은 바람직하게는 패혈증 환자에게 비경구로 투여되어 가능한 한 빨리 효과적인 형태로 그것을 혈류에 전달하게 한다.
VI. 본 발명의 방법을 이용한 염증성 질환 또는 호흡기 질환을 가진 환자에 대한 치료 기간
본 발명의 실시에 사용될 sPLA2억제제 및 호중구 엘라스타제 억제제의 양 및 상대 비는 이전 단락 (V) (상기 참조)에 기재되어 있다. 환자의 연령 및 상태에 따라 어느 하나의 제제의 용량에 통상적인 변화를 줄 필요가 있음을 이해할 수 있다.
치료법을 시작하는 결정은 염증성 질환 또는 호흡기 질환의 임상 양상의 형태를 기준으로 할 것이다. 전형적인 임상 양상은 기침, 제한된 호흡, 기도 폐쇄,통증, 열, 오한, 빈맥, 빈호흡, 변형된 정신적 상태, 저체온증, 고체온증, 가속된 또는 억압된 호흡 또는 심박수, 증가 또는 감소된 백혈구 수 및 저혈압이다. 호흡기 질환에 대해, X선 촬영 검사, 기관지경 검사, 폐 생검, 호흡운동 기록 (폐 용량, 잔기량, 유속 등)과 같은 진단 시험이 이용된다. 이들 및 다른 증상 및 진단 기술은 표준 참조 문헌 (예를 들면, Harrison's Principles of International Medicine (ISBN 0-07-032370-4) 1994)에 기재된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다.
치료법 기간의 결정은 염증성 또는 호흡기 질환을 한정하는 증상의 근절을 입증하는 시판 분석물 또는 계기로부터 얻은 표준 임상 실험 결과에 의해 지원될 수 있다. 본 발명의 방법은 패혈증의 치료에 효능있는 것으로 간주되는 기간 동안 치료학적 유효량의 필수 sPLA2억제제 및 호중구 엘라스타제 억제제 성분을 연속 또는 불연속적으로 투여함으로써 실시될 수 있다. 투여는 전체 약 60일 까지 실시될 수 있으며, 치료법의 바람직한 과정은 14일 까지 지속된다.
종결의 결정은 정상 범위 내의 값으로 복귀하는 환자의 기저선 단백질 C 수준의 측정을 기준으로 할 수 있다.
치료법은 염증성 또는 호흡기 질환의 재발시에 다시 시작할 수 있다.
sPLA2억제제 및 호중구 엘라스타제 억제제의 복합 치료법은 또한 소아 질환의 형태를 예방 및 치료하는데 있어서 안전하고 효과적인 처치이다.
본 발명이 상기 특정 실시태양에 의해 예시되긴 하였지만, 이러한 특정 실시예가 첨부된 청구의 범위에 설명되는 바와 같이 본 발명의 영역을 제한하여야 함을 의도하는 것은 아니다.

Claims (16)

  1. 호중구 엘라스타제 억제제 및 sPLA2억제제를 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 호중구 엘라스타제 억제제가 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    Y는 술포닐(-SO2-) 또는 카르보닐을 나타내고;
    (i) R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각
    (1) 수소,
    (2) 탄소 원자수 16 이하의 알킬 또는 카르복시에 의해 치환된 탄소 원자수 16 이하의 알킬,
    (3) 하기 화학식의 기를 나타내고
    상기 식에서, X는 단일 결합, 술포닐(-SO2-), 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌, 또는 -COOH 또는 벤질옥시-카르보닐에 의해 치환된 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌을 나타내고,은 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 나타내고, n은 1 내지 5의 정수를 나타내고,
    R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,
    (1) 수소 또는 탄소 원자수 8 이하의 알킬기,
    (2) 탄소 원자수 14 이하의 알콕시,
    (3) 탄소 원자수 6 이하의 알킬티오,
    (4) 히드록시, 할로겐, 니트로 또는 트리할로메틸,
    (5) 화학식 -NR41R42의 기 (여기서, R41 및 R42는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타냄),
    (6) 테트라졸,
    (7) 술폰산(-SO3H) 또는 히드록시메틸(-CH2OH),
    (8) 화학식 -SO2NR41R42의 기 (여기서, R41 및 R42는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐),
    (9) 화학식 -Z41-COOR43의 기 (여기서, Z41은 단일 결합, 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌, 또는 탄소 원자수 2 내지 4의 알케닐렌을 나타내고, R43은 수소, 탄소 원자수 4 이하의 알킬 또는 벤질을 나타냄),
    (10) 화학식 -CONR41R42의 기 (여기서, R41 및 R42는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐),
    (11) 화학식 -COO-Z42COOR43의 기 (여기서, Z42는 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌을 나타내고, R43은 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타냄),
    (12) 화학식 -COO-Z42-CONR41R42의 기 (여기서, Z42, R41 및 R42는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐),
    (13) 화학식 -OCO-R45의 기 (여기서, R45는 탄소 원자수 8 이하의 알킬 또는 p-구아니디노페닐을 나타냄),
    (14) 화학식 -CO-R46의 기 (여기서, R46은 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타냄),
    (15) 화학식 -O-Z43-COOR45의 기 (여기서, Z43은 탄소 원자수 6 이하의 알킬렌을 나타내고, R45는 수소 원자, 탄소 원자수 8 이하의 알킬기 또는 p-구아니디노페닐기를 나타냄),
    (16) 하기 화학식의 기:
    상기 식에서, -N-Z44-CO는 아미노산 잔기를 나타내고, R48은 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타내고, R49는 히드록시, 탄소 원자수 4 이하의 알콕시, 비치환되거나 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬 1개 또는 2개에 의해 치환된 아미노, 비치환되거나 또는 카르바모일의 질소에서 탄소 원자수 4 이하의 알킬 1개 또는 2개에 의해 치환된 카르바모일메톡시를 나타내고, R47은 단일 결합 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타내거나, 또는는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 복소환식 고리를 나타내고, R47 및 R49는 각각 상기한 바와 동일한 의미를 가지며,
    (ii) R1, R2 및 R1 및 R2에 결합된 질소는 함께 1개 이상의 질소를 함유하며 -COOH에 의해 치환된 복소환식 고리, 또는 1개 이상의 질소를 함유하는 비치환된 복소환식 고리를 나타내고,
    R3은
    (1) 수소,
    (2) 히드록시,
    (3) 탄소 원자수 6 이하의 알킬,
    (4) 할로겐,
    (5) 탄소 원자수 4 이하의 알콕시,
    (6) 탄소 원자수 2 내지 5의 아실옥시를 나타내고,
    m은 4 이하의 정수를 나타내되,
    (1) R1 및 R2가 수소 원자 또는 탄소 원자수 16 이하의 알킬기를 나타내고 R3이 수소 원자 또는 탄소 원자수 6 이하의 알킬기를 나타낼 때, Y는 카르보닐(-CO-)을 나타내고, (2) R1 및 R2 중의 하나가 수소 또는 탄소 원자수 16 이하의 알킬기 또는 2-카르복시에틸을 나타내고 R1 및 R2 중의 다른 하나가 하기 화학식
    (상기 식에서, X는 상기한 바와 동일한 의미를 가지며,는 피리딘 또는 피롤 고리를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소, 탄소 원자수 8 이하의 알킬기 또는 화학식 -Z41-COOR43의 기 (여기서, Z41 및 R43은 상기한 바와 동일한 의미를 가짐)을 나타낸다)의 기를 나타내고, m이 1 또는 2의 정수를 나타내고 Y 및 R3이 상기한 바와 동일한 의미를 갖는 화합물은 배제된다.
  3. 제1항에 있어서, 호중구 엘라스타제 억제제가 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 제약 조성물.
    N-[o-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]글리신,
    N-[2-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노-5-클로로벤조일]글리신,
    N-[5-메틸티오-2-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]글리신,
    N-[2-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노-5-프로필티오벤조일]글리신,
    N-[5-메틸-2-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]글리신,
    N-[o-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]글리신 메틸에스테르,
    N-[o-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]-d 1-알라닌,
    N-[o-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]-베타-알라닌,
    N-[o-(e-메틸-4-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]-1-알라닌,
    N-[5-클로로-2-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]-1-알라닌, 및
    N-[5-클로로-2-(3-메틸-4-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]-베타-알라닌.
  4. 제1항에 있어서, 호중구 엘라스타제 억제제가 N-[o-(p-피발로일옥시벤젠)술포닐아미노벤조일]글리신 또는 그의 염, 수화염 또는 프로드럭 유도체인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, (a) 호중구 엘라스타제 억제제 및 (b) sPLA2억제제의 중량비 (a):(b)가 100:1 내지 1:100인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, (a) 호중구 엘라스타제 억제제의 중량이 1 ㎎ 내지 5000 ㎎이고 (b) sPLA2억제제의 중량이 1 내지 2000 ㎎인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 sPLA2억제제가 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭 유도체인 제약 조성물.
    (A) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (B) d1-2-[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]프로판산,
    (C) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (D) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (E) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (F) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (G) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[4-(플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (H)[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-[(1-나프탈레닐)메틸]-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (I) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (J)[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-2-에틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (K) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-에틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (L) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-프로필-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (M) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-시클로프로필-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (N) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-시클로프로필-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (0) 4-[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]옥시]부탄산.
  8. 제1항에 있어서, sPLA2억제제가 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 카르바졸 화합물 및 그의 제약상 허용되는 라세미체, 용매화물, 호변성 이성질체, 광학 이성질체, 프로드럭 유도체 또는 염인 제약 조성물.
    9-벤질-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복실산 히드라지드;
    9-벤질-5,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드;
    [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산나트륨 염;
    [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시아세트산;
    메틸 [9-벤질-4-카르바모일-7-메톡시카르바졸-5-일]옥시아세트산;
    9-벤질-7-메톡시-5-시아노메틸옥시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드;
    9-벤질-7-메톡시-5-(1H-테트라졸-5-일-메틸)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드;
    {9-[(페닐)메틸]-5-카르바모일-2-메틸-카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일-2-메틸-카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(3-메틸페닐)메틸]-5-카르바모일-2-메틸-카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(페닐)메틸]-5-카르바모일-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    9-벤질-5-(2-메탄술폰아미도)에틸옥시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드;
    9-벤질-4-(2-메탄술폰아미도)에틸옥시-2-메톡시카르바졸-5-카르복스아미드;
    9-벤질-4-(2-트리플루오로메탄술폰아미도)에틸옥시-2-메톡시카르바졸-5-카르복스아미드;
    9-벤질-5-메탄술폰아미도일메틸옥시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드;
    9-벤질-4-메탄술폰아미도일메틸옥시-카르바졸-5-카르복스아미드;
    [5-카르바모일-2-펜틸-9-(페닐메틸)-카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    [5-카르바모일-2-(1-메틸에틸)-9-(페닐메틸)-카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    [5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[(트리-(1-메틸에틸)실릴)옥시메틸]카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    [5-카르바모일-2-페닐-9-(페닐메틸)-카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    [5-카르바모일-2-(4-클로로페닐)-9-(페닐메틸)-카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    [5-카르바모일-2-(2-푸릴)-9- (페닐메틸) 카르바졸-4- 일]옥시아세트산;
    [5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[(트리-(1-메틸에틸)실릴)옥시메틸]카르바졸-4-일]옥시아세트산, 리튬 염;
    {9-[(페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(3-페녹시페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2-플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2-벤질페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(1-나프틸)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2-시아노페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(3-시아노페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2-메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(3-메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(3,5-디메틸페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(3-요오도페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2-클로로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(3-트리플루오로메톡시페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2-비페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2-비페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(2-비페닐)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    [9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산;
    {9-[(2-피리딜)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    {9-[(3-피리딜)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일}옥시아세트산;
    [9-벤질-4-카르바모일-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산;
    [9-벤질-5-카르바모일-1-메틸카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    [9-벤질-4-카르바모일-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산;
    [9-벤질-5-카르바모일-1-플루오로카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    [9-벤질-4-카르바모일-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산;
    [9-벤질-5-카르바모일-1-클로로카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    [9-[(시클로헥실)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    [9-[(시클로펜틸)메틸]-5-카르바모일카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[[(프로펜-3-일)옥시]메틸]카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    [5-카르바모일-9-(페닐메틸)-2-[(프로필옥시)메틸]카르바졸-4-일]옥시아세트산;
    9-벤질-7-메톡시-5-((카르복스아미도메틸)옥시)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-4-카르복스아미드;
    9-벤질-7-메톡시-5-시아노메틸옥시-카르바졸-4-카르복스아미드;
    9-벤질-7-메톡시-5-((1H-테트라졸-5-일-메틸)옥시)카르바졸-4-카르복스아미드;
    9-벤질-7-메톡시-5-((카르복스아미도메틸)옥시)-카르바졸-4-카르복스아미드; 및
    [9-벤질-4-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-5-일]옥시아세트산.
  9. 제1항에 있어서, 그에 대한 적합한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적으로 유효한 간격 내에 치료학적 유효량의 호중구 엘라스타제 억제제 및 sPLA2억제제를 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  11. 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적으로 유효한 간격 내에 치료학적 유효량의 호중구 엘라스타제 억제제 및 sPLA2억제제를 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환의 치료 또는 예방 방법.
  12. sPLA2억제제 및 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 호중구 엘라스타제 억제제의 치료학적으로 유효한 배합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환의 병리학적 효과를 완화 또는 예방하기 위한 포유동물의 치료 방법.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    Y는 술포닐(-SO2-) 또는 카르보닐을 나타내고;
    (i) R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각
    (1) 수소,
    (2) 탄소 원자수 16 이하의 알킬 또는 카르복시에 의해 치환된 탄소 원자수 16 이하의 알킬,
    (3) 하기 화학식의 기를 나타내고
    상기 식에서, X는 단일 결합, 술포닐(-SO2-), 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌, 또는 -COOH 또는 벤질옥시-카르보닐에 의해 치환된 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌을 나타내고,은 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 나타내고, n은 1 내지 5의 정수를 나타내고,
    R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며,
    (1) 수소 또는 탄소 원자수 8 이하의 알킬기,
    (2) 탄소 원자수 14 이하의 알콕시,
    (3) 탄소 원자수 6 이하의 알킬티오,
    (4) 히드록시, 할로겐, 니트로 또는 트리할로메틸,
    (5) 화학식 -NR41R42의 기 (여기서, R41 및 R42는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타냄),
    (6) 테트라졸,
    (7) 술폰산(-SO3H) 또는 히드록시메틸(-CH2OH),
    (8) 화학식 -SO2NR41R42의 기 (여기서, R41 및 R42는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐),
    (9) 화학식 -Z41-COOR43의 기 (여기서, Z41은 단일 결합, 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌, 또는 탄소 원자수 2 내지 4의 알케닐렌을 나타내고, R43은 수소, 탄소 원자수 4 이하의 알킬 또는 벤질을 나타냄),
    (10) 화학식 -CONR41R42의 기 (여기서, R41 및 R42는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐),
    (11) 화학식 -COO-Z42COOR43의 기 (여기서, Z42는 탄소 원자수 4 이하의 알킬렌을 나타내고, R43은 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타냄),
    (12) 화학식 -COO-Z42-CONR41R42의 기 (여기서, Z42, R41 및 R42는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐),
    (13) 화학식 -OCO-R45의 기 (여기서, R45는 탄소 원자수 8 이하의 알킬 또는 p-구아니디노페닐을 나타냄),
    (14) 화학식 -CO-R46의 기 (여기서, R46은 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타냄),
    (15) 화학식 -O-Z43-COOR45의 기 (여기서, Z43은 탄소 원자수 6 이하의 알킬렌을 나타내고, R45는 수소 원자, 탄소 원자수 8 이하의 알킬기 또는 p-구아니디노페닐기를 나타냄),
    (16) 하기 화학식의 기:
    상기 식에서, -N-Z44-CO는 아미노산 잔기를 나타내고, R48은 수소 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타내고, R49는 히드록시, 탄소 원자수 4 이하의 알콕시, 비치환되거나 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬 1개 또는 2개에 의해 치환된 아미노, 비치환되거나 또는 카르바모일의 질소에서 탄소 원자수 4 이하의 알킬 1개 또는 2개에 의해 치환된 카르바모일메톡시를 나타내고, R47은 단일 결합 또는 탄소 원자수 4 이하의 알킬을 나타내거나, 또는는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 복소환식 고리를 나타내고, R47 및 R49는 각각 상기한 바와 동일한 의미를 가지며,
    (ii) R1, R2 및 R1 및 R2에 결합된 질소는 함께 1개 이상의 질소를 함유하며 -COOH에 의해 치환된 복소환식 고리, 또는 1개 이상의 질소를 함유하는 비치환된 복소환식 고리를 나타내고,
    R3은
    (1) 수소,
    (2) 히드록시,
    (3) 탄소 원자수 6 이하의 알킬,
    (4) 할로겐,
    (5) 탄소 원자수 4 이하의 알콕시,
    (6) 탄소 원자수 2 내지 5의 아실옥시를 나타내고,
    m은 4 이하의 정수를 나타내되,
    (1) R1 및 R2가 수소 원자 또는 탄소 원자수 16 이하의 알킬기를 나타내고 R3이 수소 원자 또는 탄소 원자수 6 이하의 알킬기를 나타낼 때, Y는 카르보닐 (-CO-)을 나타내고, (2) R1 및 R2 중의 하나가 수소 또는 탄소 원자수 16 이하의 알킬기 또는 2-카르복시에틸을 나타내고 R1 및 R2 중의 다른 하나가 하기 화학식
    (상기 식에서, X는 상기한 바와 동일한 의미를 가지며,는 피리딘 또는 피롤 고리를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타내고, R4는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소, 탄소 원자수 8 이하의 알킬기 또는 화학식 -Z41-COOR43의 기 (여기서, Z41 및 R43은 상기한 바와 동일한 의미를 가짐)를 나타낸다)의 기를 나타내고, m이 1 또는 2의 정수를 나타내고 Y 및 R3이 상기한 바와 동일한 의미를 갖는 화합물은 배제된다.
  13. 제12항에 있어서, sPLA2억제제 및 호중구 엘라스타제 억제제의 배합물이 비경구로 전달되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, sPLA2억제제가 호중구 엘라스타제 억제제 전에 투여되는 방법.
  15. 제15항에 있어서, 호중구 엘라스타제 억제제가 sPLA2억제제 전에 투여되는 방법.
  16. 염증성 질환 또는 호흡기 질환에 현재 걸려있거나 또는 상기 질환들에 걸리기 쉬운 인간을 비롯한 포유동물에서의 염증성 질환 또는 호흡기 질환 치료용 의약의 제조를 위한 제1항의 조성물의 용도.
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