KR20020087380A - 증체량 증진제로서의 시메티콘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 필름 형성제; 및 시메티콘, 폴리솔베이트 80 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 증체량 증진제(여기서 증체량 증진제는 건조시킨 경우 기질상에 필름 형성 조성물의 증체량을 증가시키는데 충분한 양으로 사용된다)로 구성된 필름 형성 조성물에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2001년 5월 15일자로 출원된 미국 특허원 제60/291,127호 및 2001년 9월 28일자로 출원된 미국 특허원 제60/325,726호의 이권을 청구한, 2002년 4월 12일자로 출원된 미국 특허원 제 호(대리인 참조 번호 MCP 303)의 부분 계속 출원이다[이들 모두의 전문이 본원에 참조문헌으로써 인용된다].
본 발명은 정제 및 캅셀제와 같은 기질을 침지 피복시키기 위한 신규한 수용성의 젤라틴-비함유 조성물, 및 이러한 투여 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 침지 피복된 정제 또는 카플릿(caplet) 상에 피복물을 형성하는 수용성의 젤라틴-비함유 필름 형성 피복물의 증체량을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
거의 최근 100년 동안, 경질 젤라틴 캅셀제가 처방전이 필요한 약물과 처방전이 불필요한(OTC) 약물에 대한 널리 보급된 투여 제형으로 이용되었다. 캅셀제의 절반을 상이한 색상으로 하여 조합하는 능력으로 인해, 제조업자는 각종 약제학적 제품을 구별할 수 있는 독특한 방법을 개발하게 되었다. 많은 환자들은 정제 보다는 캅셀제를 선호하는데, 이는 캅셀제를 삼키기가 보다 용이하다고 느끼기 때문이다. 이러한 소비자 선호도는 정제형으로 시판 가능한 경우일지라도 캅셀제 형태의 제품을 시판하도록 약제 제조업자를 부추기고 있다.
일반적으로, 속이 빈 경질 젤라틴 캅셀제는 자동화 장비를 이용하여 제조하고 있다. 이러한 장비는 바 또는 플레이트 상에 적재된 일렬의 스텐레스 스틸 핀을 이용하는데, 이를 균일한 온도와 유동성으로 유지된 젤라틴 용액 내로 침지시킨다. 이어서, 상기 핀을 젤라틴 용액으로부터 꺼내고, 회전시킨 다음, 건조로(drying kiln) 내로 집어넣어 습도를 제어하면서 강력한 여과 공기를 이러한 건조로 내에 분사시킨다. 이로써 건조 동안에 각 핀 상에 조 캡슐 절반이 형성된다. 이어서, 각 캡슐 절반을 스트립핑하고, 균일한 길이가 되도록 정돈하며, 충진시킨 다음 적당한 나머지 절반과 결합시킨다.
캡슐 제품에 대한 대체물은 카플릿인데, 이는 미관, 안정성 및 삼키는 성능을 개선시키기 위해 셀룰로즈 에테르와 같은 각종 중합체로 종종 피복시킨 고형의 장원형(oblong) 정제이다. 전형적으로, 이러한 중합체는 유기 용매 중의 용액으로부터 정제에 적용하거나 또는 분무를 통하여 수성 분산액으로부터 정제에 적용한다. 그러나, 이러한 분무-피복된 정제의 표면은 윤이 나지 않으며, 경질 젤라틴 캅셀제의 우아함이 결여되어 있다. 부가적으로, 각 말단 상에 상이한 색상의 피복물을 지닌 정제를 분무-피복하는 것은 상업적으로 실행가능하지 않다.
캡슐 제품에 따한 또 다른 대체물은 "겔캡(gelcap)"인데, 이는 가늘고 긴 정제의 각 절반씩을 두 가지 상이한 색상의 젤라틴 용액 내에 침지시킴으로써 제조되는, 우아하고 윤이 나며 소비자가 선호하는 투여 제형이다[참조: 본원에 참조문헌으로써 인용된 미국 특허 제4,820,524호; 제5,538,125호; 제5,685,589호; 제5,770,225호; 제5,198,227호 및 제5,296,233호]. "겔탭(geltab)"으로서 시판되고 있는 유사한 투여 제형은 본원에 참조문헌으로써 인용된 미국 특허 제5,228,916호; 제5,436,026호 및 제5,679,406호에 기재된 바와 같이, 둥글고 볼록한 정제 각 절반을 상이한 색상의 젤라틴 용액 내로 침지시킴으로써 제조한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "겔캡" 및 "겔탭"는 보다 광범위한 용어 "정제" 내에 포함될 것이다.
그러나, 약제학적 피복재로서 젤라틴을 사용하게 되면, 몇 가지 단점과 제한 사항이 수반되는데, 이러한 것으로는 젤라틴의 가교결합으로 인해 장기간 저장 후에 용해 속도가 떨어질 수 있고, 처리 과정 동안에 젤라틴 용액이 미생물에 오염될 수도 있으며, 광범위한 건조를 필요로 하기 때문에 처리 시간이 길어진다는 것이다. 추가로, 젤라틴 피복물과 연관하여 에너지 관련 비용이 높아지는 경향이 있는데, 이는 젤라틴 물질을 전형적으로, 미생물 성장을 최소화하기 위해 해당 기질을 약 50℃로 유지시키면서, 젤라틴의 유동성을 유지하기 위해 약 40℃ 이상의 승온에서 상기 기질에 적용하기 때문이다.
젤라틴-비함유 경질 쉘 캅셀제를 제조하기 위한 각종 시도가 있어왔다. 예를 들면, WO 00/18835에는 통상적인 침지 성형 공정을 통하여 경질 캡슐 쉘을 제조하는데 사용하기 위한 전분 에테르 또는 산화 전분과 하이드로콜로이드와의 조합물이 기재되어 있다[미국 특허 제4,001,221호(열겔화 메틸셀룰로즈 에테르 조성물을이용한 핀 침지 피복을 통하여 제조된 캅셀제) 참조]. 그러나, 탬퍼링(tampering)에 대한 잠재적인 우려로 인해, 경질 젤라틴 캅셀제는 더 이상 소비자용(처방전 없는) 약제, 다이어트용 보충식 또는 기타 제품용으로 바람직한 전달 시스템이 아니다. 부가적으로, 그 내부에 스틸 핀을 침지시킨 다음 건조시켜 그 위에 경질 캡슐 쉘을 형성시키는 이상적인 조성물의 특성은 근본적으로 정제를 침지시켜 그 위에 피복물을 형성시키기 위한 조성물의 특성과 동일하지 않다. 예를 들면, 이와 관련된 물리적 특성, 예를 들면, 점도, 증체량, 필름 두께, 인장 강도, 탄성 및 수분 함량은 경질 캅셀제 형성용 조성물과 정제 피복용 조성물 간에 서로 상이할 것이다[참조: 미국 특허 제1,787,777호(기질과 피복 용액의 최적 온도, 이러한 용액 중에서의 체류 시간 및 건조 조건은 상이하다)].
정제 또는 캅셀제를 비-젤라틴 피복 시스템 내로 침지시키는 것과 연관된 한 가지 단점은 이로써 생성되는 피복물에 종종 적절한 인장 강도, 가요성, 경도 및 두께가 결여되어 있다는 점이다. 더우기, 가소제를 이러한 비-젤라틴 피복 시스템 내로 혼입시키면, 조작 동안 이들의 외형과 평활도를 유지시키기에 충분한 경도를 지니지 않은 연질의 점착성 피복물을 갖는 정제가 형성된다. 또한, 많은 비-젤라틴 조성물은 단일 침지 후 정제를 균일하게 덮는데 충분한 양으로 정제 기질에 부착되지 못한다. 추가로, 많은 비-젤라틴 조성물은 침지와 건조 공정 내내 균일한 색상의 분산을 유지시키기에 필요한 충분한 형태학적 특성을 지니지 못한다. 예를 들면, 점도를 증가시키기 위해 이들의 고체 함량을 증가시킴으로써 이들 조성물의 형태학적 특성을 개선시키고자 한 시도가 있었지만, 이러한 조성물은 종종 불리하게도, 바람직하지 못한 피복물 미관을 지니게 되는데, 예를 들면, 표면이 거칠고, 광택이 저하되며 피복 두께가 균일하지 못하게 된다.
젤라틴-피복된 형태와 유사하게 우아하고, 윤이 나며, 고광택이고 소비자가 선호하는 투여 제형을 생성시킬 뿐만 아니라 젤라틴의 단점들, 특히 상기 언급된 바와 같은 단점들이 없는 침지 피복재를 개발하는 것이 요망된다.
본 발명은 a) 필름 형성제; 및 b) 시메티콘, 폴리솔베이트 80 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 기질에 적용되는 경우 필름 형성 조성물의 증체량을 증가시키기에 충분한 양의 증체량 증진제로 구성되고/되거나, 이들로 이루어지고/지거나 필수적으로 이들로 이루어지는 필름 형성 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 시메티콘, 폴리솔베이트 80 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 증체량 증진제의 유효량을 필름 형성제로 구성된 피복물에 가하는 단계를 포함하는, 침지 성형된 기질 상에 건조된 피복층의 증체량을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 시메티콘, 폴리솔베이트 80 또는 이들의 혼합물 의 유효량을 필름 형성제와 착색제로 구성된 피복 조성물의 수성 분산액에 가하는 단계를 포함하는, 침지 성형된 기질 상에 건조된 피복 조성물 층의 색상 균일도를개선시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 본 발명의 조성물로 특정 투여 제형을 피복하는 경우, 젤라틴-피복된 형태와 유사하게 우아하고, 윤이 나며, 고광택이고 소비자가 선호하지만 젤라틴과 연관된 단점, 특히 상기 언급된 바와 같은 단점들이 결여된 투여 제형이 생성된다는 사실을 밝혀내었다. 본 발명자들은 또한, 이러한 조성물을 침지 피복과 분무 피복 작동에 이용한 경우에도, 상기 조성물이 이와 피복된 활성물질의 용해를 방해하지 않는다는 사실을 밝혀내었다. 추가로, 본 발명자들은 당해 조성물로 피복된 투여 제형의 색상 균일도가 이에 증체량 증진제를 부가할 때 개선된다는 사실을 밝혀내었다.
본원에 사용된 바와 같은 "캅셀제"는 투여 성분들을 둘러싸고 있는 경질 쉘 구획을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "정제"는 어떠한 외형이나 크기의 압착되거나 성형된 고형의 투여 제형을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "카플릿"은 고형의 장원형 정제를 지칭한다. "겔캡"은 광택이 나는 젤라틴성 피복물을 갖는 고형의 카플릿을 지칭하고, "겔탭"은 평편한 측면, 볼록한 반대면 및 광택이 나는 젤라틴성 피복물을 갖는 고형의 정제를 지칭한다. 필름 또는 피복물과 연계해서 본원에 사용된 바와 같은 "경도"는 충격시 변형되는 것에 대한 필름/피복물의 저항성을 지시한다. 비-중합재와 연계해서 본원에 사용된 바와 같은 "수용성"은 거의 불용성 내지 극히 가용성(즉, 비-중합성의 수용성 용질 1부를 용해시키는데 100부 이하의 물이 요구된다)을 의미할 것이다[참조: Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", pages 208-209(2000)]. 중합재와 연계해서 본원에 사용된바와 같은 "수용성"은 이러한 중합체가 물에 팽윤되고 분자 수준에서 분산되어 균질한 분산액 또는 콜로이드성 "용액"을 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "표면 광택"은 본원의 실시예 7에 제시된 방법을 이용하여 60도 입사각에서 측정된 광 반사율의 양을 지칭한다.
디메티콘은 식 [(CH3)3SiO-]의 트리메틸실록시 말단 보호 단위로 안정화시킨 식 {-(CH2)2SiO}n의 반복 단위를 함유하는 선형 실록산 중합체로 이루어진 널리 공지된 약제학적 물질이다. 시메티콘은 디메티콘과 이산화규소의 혼합물이다. 본 발명의 목적상, 두 물질을 상호교환적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 제1 양태는 침지 성형 공정을 통하여 캅셀제를 제조하거나 정제를 침지 피복시키기 위한, 수용성이고, 실질적으로 젤라틴을 함유하고 있지 않은 필름 형성 조성물에 관한 것이다. 한 조성물은 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈); 및 증점제, 예를 들면, 하이드로콜로이드(예: 크산탄 검 또는 카라기난)를 포함하고/하거나, 이들로 이루어지고/지거나 필수적으로 이들로 이루어진다. 또 다른 양태에서는, 상기 조성물이 필름 형성제, 예를 들면, 왁스상 옥수수 전분, 타피오카 덱스트린, 및 이들의 유도체 및 혼합물 중에서 선택된 변형된 전분; 슈크로즈, 덱스트로즈, 프럭토즈, 말토덱스트린, 폴리덱스트로즈, 및 이들의 유도체 및 혼합물 중에서 선택된 증점제; 및 가소제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 식물성 오일, 예를 들면, 피마자유, 글리세린 및 이들의 혼합물을 포함하고/하거나, 이들로 이루어지고/지거나 필수적으로 이들로 이루어진다. 또 다른 양태에서는, 상기 조성물이 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈); 및 임의의 가소제, 예를 들면, 식물성 오일(예: 피마자유)을 포함하고/하거나, 이들로 이루어지고/지거나 필수적으로 이들로 이루어지며; 임의로, 하이드로콜로이드(예: 크산탄 검) 등의 증점제를 실질적으로 함유하지 않을 수도 있다. 또 다른 양태에서는, 상기 조성물이 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈); 증량제, 예를 들면, 폴리카보하이드레이트(예: 말토덱스트린); 및 임의의 가소제, 예를 들면, 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜)을 포함하고/하거나, 이들로 이루어지고/지거나 필수적으로 이들로 이루어지며; 임의로, 하이드로콜로이드(예: 크산탄 검) 등의 증점제를 실질적으로 함유하지 않을 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "실질직인 젤라틴-비함유"는 당해 조성물 중의 젤라틴의 함량이 약 1% 미만, 예를 들면, 약 0.5% 미만인 것을 의미하고, "실질적으로 증점제를 함유하지 않는"이란, 조성물 중의 증점제의 함량이 약 1% 미만, 예를 들면, 약 0.01% 미만인 것을 의미한다.
당해 분야에 공지된 어떠한 필름 형성제도 본 발명의 필름 형성 조성물에 사용하기 적합하다. 적합한 필름 형성제의 예로는 폴리비닐알코올(PVA), 하이드록시프로필 전분, 하이드록시에틸 전분, 풀룰란, 메틸에틸 전분, 카복시메틸 전분, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 하이드록시에틸메틸셀룰로즈(HEMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시부틸메틸셀룰로즈(HBMC), 하이드록시에틸에틸셀룰로즈(HEEC), 하이드록시에틸하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HEMPMC), 예비-젤라틴화 전분, 및 이들의 중합체, 유도체 및 혼합물이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
한 가지 적합한 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 화합물은 "HPMC 2910"인데, 이는 치환도가 약 1.9이고 하이드록시프로필 몰 치환도가 0.23이며, 상기 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 약 29% 내지 약 30% 메톡실과 약 7% 내지 약 12% 하이드록실프로필 그룹을 함유하는 셀룰로즈 에테르이다. HPMC 2910은 "메토셀(Methocel) E"란 상표명으로 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Company)로부터 시판중이다. 본 발명에 사용하기 적합한 HPMC 2910의 한 등급인 "메토셀 E5"는 우베로데(Ubbelohde) 점도계로 결정된 바와 같이 2% 수용액 중에서 20℃ 하의 점도가 약 4 내지 6cps(4 내지 6밀리파스칼-세컨드)이다. 유사하게, 본 발명에 사용하기 적합한 HPMC 2910의 한 등급인 "메토셀 E6"은 우베로데 점도계로 결정된 바와 같이 2% 수용액 중에서 20℃ 하의 점도가 약 5 내지 7cps(5 내지 7밀리파스칼-세컨드)이다. 본 발명에 사용하기 적합한 HPMC 2910의 또 다른 등급인 "메토셀 E15"는 우베로데 점도계로 결정된 바와 같이 2% 수용액 중에서 20℃ 하의 점도가 약 15000cps(15밀리파스칼-세컨드)이다. 본원에 사용된 바와 같은 "치환도"는 안하이드로글루코즈 환에 부착된 치환체 그룹의 평균 수를 의미하고, "하이드록시프로필 몰 치환도"는 안하이드로글루코즈 1몰 당 하이드록시프로필의 몰 수를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "변형된 전분"에는 가교결합시킴으로써 변형시킨 전분, 안정성을 개선시키기 위해 화학적으로 변형시킨 전분, 또는 용해도 특성을개선시키기 위해 물리적으로 변형시킨 전분이 포함된다. 본원에 사용된 바와 같은 "예비-젤라틴화 전분" 또는 "인스턴트화(instantized) 전분"은 예비 습윤시킨 다음 건조시켜 이들의 냉수 용해도를 증진시킨 변형된 전분을 지칭한다. 적합한 변형된 전분은 여러 공급업체, 예를 들면, 에이. 이. 스탤리 매뉴팩처링 캄파니(A.E. Staley Manufacturing Company) 및 내쇼날 스타치 앤드 케미칼 캄파니(National Starch & Chemical Company)로부터 시판되고 있다. 한 가지 적합한 변형된 전분에는 "퓨리티 검(Purity Gum)" 및 "필름세트(Filmset)"란 상표명으로 내쇼날 스타치 앤드 케미칼 캄파니로부터 시판중인 예비-젤라틴화 왁스상 옥수수 유도체 전분, 및 이들의 유도체, 공중합체 및 혼합물이 포함된다. 이러한 왁스상 옥수수 전분은 전형적으로, 상기 전분의 총 중량을 기준으로 하여 약 0% 내지 약 18%의 아밀로즈와 약 100% 내지 약 88%의 아밀로펙틴을 함유한다.
적합한 타피오카 덱스트린에는 "크리스탈 검(Crystal Gum)" 또는 "K-4484"란 상표명으로 내쇼날 스타치 앤드 케미칼 캄파니로부터 시판중인 것, 및 "퓨리티 검 40"이란 상표명으로 내쇼날 스타치 앤드 케미칼 캄파니로부터 시판중인, 타피오카로부터 유도된 변형된 식품 전분과 같은 이의 유도체, 및 이들의 공중합체 및 혼합물이 포함된다.
당해 분야에 공지된 어떠한 증점제도 본 발명의 필름 형성 조성물에 사용하기 적합하다. 이러한 점증제의 예로는 하이드로콜로이드, 예를 들면, 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈(locust bean), 카라기난, 타라, 아라비아 검, 트라가칸드, 펙틴, 크산탄, 겔란, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 아라비아 검, 이눌린, 펙틴, 휄란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산, 및 이들의 유도체 및 혼합물이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 부가의 적합한 증점제로는 슈크로즈, 덱스트로즈, 프럭토즈, 말토덱스트린, 폴리덱스트로즈 등, 및 이들의 유도체 및 조합물이 있다.
적합한 크산탄 검에는 "켈트롤(Keltrol) 1000", "크산트롤(Xantrol) 180" 또는 "K9B310"이란 상표명으로 씨.피. 켈코 캄파니(C.P. Kelco Company)로부터 시판중이 것이 포함된다.
약제학적 분야에 공지된 어떠한 가소제도 본 발명에 사용하기 적합하며, 이의 예에는 폴리에틸렌 글리콜; 글리세린; 솔비톨; 트리에틸 시트레이트; 트리부틸 시트레이트; 디부틸 세베케이트; 식물성 오일, 예를 들면, 피마자유; 계면활성제, 예를 들면, 폴리솔베이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸-나트륨 설포석시네이트; 프로필렌 글리콜; 글리세롤의 모노 아세테이트; 글리세롤의 디아세테이트; 글리세롤의 트리아세테이트; 천연 검; 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 셀룰로즈 에테르 필름 형성제를 함유하는 용액에서는, 임의의 가소제가 상기 용액의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0% 내지 약 40%의 양으로 존재할 수 있다.
한 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 젤라틴을 실질적으로 함유하지 않을 수 있는데, 즉 예를 들면, 젤라틴을 약 1% 미만 또는 약 0.01% 미만 함유할 수 있다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이소(bovine) 유도된 물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있는데, 즉 소 유도된 물질을 약 1% 미만 또는 약 0.01% 미만 함유할 수 있다.
셀룰로즈 에테르 필름 형성제가 당해 조성물에 사용된 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 하이드로콜로이드를 실질적으로 함유하지 않을 수 있는데, 즉 예를 들면, 하이드로콜로이드를 약 1% 미만 또는 약 0.01% 미만 함유할 수 있다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 가소제를 실질적으로 함유하지 않을 수 있는데, 즉 가소제를 약 1% 미만 또는 약 0.01% 미만 함유할 수 있다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 이러한 조성물의 총 무수 고형물 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 약 95% 내지 약 100% 미만, 예를 들면, 약 95% 내지 약 99.5%; 및 증점제, 예를 들면, 하이드로콜로이드(예: 크산탄 검) 약 0.5% 내지 약 5%를 함유한다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 이러한 조성물의 총 무수 고형물 중량을 기준으로 하여, 변형된 전분, 예를 들면, 왁스상 옥수수 전분, 타피오카 덱스트린, 및/또는 이들의 혼합물 및 유도체 약 40% 내지 약 60%, 예를 들면, 약 50% 내지 약 55%; 가소제, 예를 들면, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 피마자유 및 이들의 혼합물 약 15% 내지 약 30%, 예를 들면, 약 20% 내지 약 25%; 및 증점제, 예를 들면, 슈크로즈, 덱스트로즈, 프럭토즈, 말토덱스트린, 폴리덱스트로즈 및 이들의 혼합물 약 5% 내지 약 25%, 예를 들면, 약 10% 내지 약 20%를 함유한다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 이러한 조성물의 총 무수 고형물 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 약 95% 내지 약 100%, 예를 들면, 약 97% 내지 약 100%를 함유한다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 이러한 조성물의 총 무수 고형물 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 약 95% 내지 약 100%, 예를 들면, 약 97% 내지 약 100%를 함유하고; 하이드로콜로이드를 실질적으로 함유하지 않는, 즉 예를 들면, 하이드로콜로이드를 약 1% 미만 또는 약 0.01% 미만 함유한다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 이러한 조성물의 총 무수 고형물 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 약 95% 내지 약 100%, 예를 들면, 약 97% 내지 약 100%; 및 가소제, 예를 들면, 식물성 오일(예: 피마자유) 약 0.1% 내지 약 1.0%, 예를 들면, 약 0.25% 내지 약 0.5% 함유한다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 이러한 조성물의 총 무수 고형물 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 약 5% 내지 약 99%, 예를 들면, 약 50% 내지 약 90% 또는 약 80% 내지 약 90%; 증량제, 예를 들면, 폴리카보하이드레이트(예: 말토덱스트린) 약 1% 내지 약 80%, 예를 들면, 약 5% 내지 약 50% 또는 약 5% 내지 약 40%; 및 가소제, 예를 들면, 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜) 약 0.1% 내지 약 20%, 예를 들면, 약 2.5% 내지 약 15%를 함유한다. 적합한 무수 조성물의 예가, 예를 들면, 미국 특허 제5,470,581호 및 제6,183,808호(본원에 참조문헌으로써 인용됨)에 기재되어 있다.
이들 필름 형성 조성물은 전형적으로, 그 내부에서 기질을 침지시키기에 용이한 분산액의 형태이다. 이러한 분산액은 분산액의 총 중량을 기준으로 하여 약 30% 내지 약 97%, 예를 들면, 약 80% 내지 약 92% 또는 약 40% 내지 약 75%의 양으로 용매를 함유한다. 적합한 용매의 예에는 물; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 유기 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 아세톤 등; 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 양태에서, 상기 용매는 물이다. 이로써 생성된 필름 형성 분산액은 전형적으로, 이러한 필름 형성 분산액의 총 중량을 기준으로 하여, 약 3% 내지 약 70%, 예를 들면, 약 8% 내지 약 20% 또는 약 25% 내지 약 60%의 고형물 수준을 보유하고 있다.
한 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 침지성 분산 조성물의 총 습윤 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 약 5% 내지 약 20%, 예를 들면, 약 8% 내지 약 15% 또는 약 10% 내지 약 14%; 및 증점제, 예를 들면, 크산탄 검 약 0.05% 내지 약 0.2%, 예를 들면, 약 0.08% 내지 약 0.16% 또는 약 0.1% 내지 약 0.14%를 함유한다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 침지성 분산 조성물의 총 습윤 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제, 예를 들면, 왁스상 옥수수 전분, 타피오카 덱스트린, 및/또는 이들의 유도체 및 혼합물 약 20% 내지 약 35%, 예를 들면, 약 25% 내지 약 30%; 가소제, 예를 들면, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 피마자유 및 이들의 혼합물 약 5% 내지 약 20%, 예를 들면, 약 10% 내지 약 15%; 및 슈크로즈, 프럭토즈, 덱스트로즈, 말토덱스트린, 폴리덱스트로즈 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 증점제 약 5% 내지 약 15%를 함유한다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 침지성 분산 조성물의 총 습윤 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 약 5% 내지 약 25%, 예를 들면, 약 8% 내지 약 20% 또는 약 10% 내지 약 16%를 함유한다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 침지성 분산 조성물의 총 습윤 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 약 5% 내지 약 25%, 예를 들면, 약 8% 내지 약 20% 또는 약 10% 내지 약 16%를 함유하고; 하이드로콜로이드를 실질적으로 함유하지 않는, 즉 예를 들면, 하이드로콜로이드를 약 1% 미만 또는 약 0.01% 미만 함유한다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 침지성 분산 조성물의 총 습윤 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 약 5% 내지 약 25%, 예를 들면, 약 8% 내지 약 20% 또는 약 10% 내지 약 16%; 및 가소제, 예를 들면, 식물성 오일(예: 피마자유) 약 0.001% 내지 약 0.1%, 예를 들면, 약 0.01% 내지 약 0.09%를 함유한다.
또 다른 양태에서는, 기질을 침지 피복시키기 위한 당해 필름 형성 조성물이 침지성 분산 조성물의 총 습윤 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제, 예를 들면, 셀룰로즈 에테르(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 약 1% 내지 약 21%, 예를 들면, 약 10% 내지 약 19% 또는 약 16% 내지 약 19%; 증량제, 예를 들면, 폴리카보하이드레이트(예: 말토덱스트린) 약 0.1% 내지 약 17%, 예를 들면, 약 1% 내지 약 11% 또는 약 1% 내지 약 8%; 및 가소제, 예를 들면, 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜) 약 0.02% 내지 약 4%, 예를 들면, 약 0.5% 내지 약 3%를 함유한다.
임의로, 침지용 조성물은 기타 성분, 예를 들면, 이러한 침지성 용액의 총 중량을 기준으로 하여, 방부제, 예를 들면, 메틸파라벤 및 프로필파라벤 약 0% 내지 약 2%; 유백제, 예를 들면, 이산화티탄 약 0% 내지 약 14%; 및/또는 착색제 약 0% 내지 약 14%를 추가로 포함할 수 있다[참조: Remington's Practice of Pharmacy, Martin & Cook, 17thed., pp. 1625-30; 이는 본원에 참조문헌으로 인용됨].
약제학적 적용 분야에 사용하기 적합한 어떠한 착색제도 본 발명에 사용할 수 있으며, 이에는 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트리페닐메탄 염료, 크산텐 염료,인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티탄, 천연 염료 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 보다 구체적으로 언급하면, 적합한 착색제에는 페이턴트 블루 V, 산 브릴리언트 그린 BS, 레드 2G, 아조루빈, 폰소우(ponceau) 4R, 아마란트, D&C 레드 33, D+C 레드 22, D+C 레드 26, D+C 레드 28, D+C 옐로우 10, FD+C 옐로우 5, FD+C 옐로우 6, FD+C 레드 3, FD+C 레드 40, FD+C 블루 1, FD+C 블루 2, FD+C 그린 3, 브릴리언트 블랙 BN, 카본 블랙, 산화철 블랙, 산화철 레드, 산화철 옐로우, 이산화티탄, 리보플라빈, 카로텐, 안티호시아닌, 투메릭, 코치니닐(cochineal) 추출물, 클로로필린, 칸타크산틴, 카라멜, 베타닌 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
한 양태에서는, 정제 또는 캅셀제의 각 말단을 상이한 색상의 침지 피복물로 피복시켜 특수 제품에 대한 독특한 외관을 제공할 수 있다[참조: 본원에 참조문헌으로써 인용된 미국 특허 제4,820,524호].
한 양태에서는, 당해 약제학적 투여 제형이 a) 활성 성분을 함유하는 코어; b) 이러한 코어를 실질적으로 덮고 있는 내부 피복물(subcoating)로 구성된 임의의 제1 피복층; 및 c) 본 발명의 침지 피복용 조성물로 구성된, 상기 제1 피복 층의 표면 상의 제2 피복 층으로 구성된다. 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 덮고 있다"는 것은 상기 코어의 표면적의 약 95% 이상이 상기 내부 피복물로 덮혀져 있다는 것을 의미한다.
대체 양태에서는, 제1 활성 성분이 제1 피복 층에 함유될 수 있고, 코어는 제2 활성 성분 및/또는 부가량의 제1 활성 성분을 함유할 수 있다. 또 다른 양태에서는, 이러한 활성 성분이 제1 피복 층에 함유될 수 있고, 코어가 활성 성분을 실질적으로 함유하고 있지 않는, 즉 활성 성분을 약 1% 미만, 예를 들면, 약 0.1% 미만 함유할 수 있다.
내부 피복물을 사용하는 것은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 본원에 참조문헌으로써 인용된 미국 특허 제3,185,626호에 기재되어 있다. 정제를 필름-피복시키는데 적합한 어떠한 조성물도 본 발명에 따르는 내부 피복물로서 사용될 수 있다. 적합한 내부 피복물의 예가 미국 특허 제4,683,256호, 제4,543,370호, 제4,643,894호, 제4,828,841호, 제4,725,441호, 제4,802,924호, 제5,630,871호 및 제6,274,162호(이들 모두가 본원에 참조문헌으로써 인용되어 있다)에 기재되어 있다. 부가의 적합한 내부 피복물에는 다음 성분들 중의 하나 이상이 포함된다: 셀룰로즈 에테르, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 및 하이드록시에틸셀룰로즈; 폴리카보하이드레이트, 예를 들면, 크산탄 검, 전분 및 말토덱스트린; 가소제, 예를 들면, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸 세베케이트, 트리에틸 시트레이트, 식물성 오일(예: 피마자유), 계면활성제, 예를 들면, 폴리솔베이트-80, 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸-나트륨 설포석시네이트; 폴리카보하이드레이트, 안료 및 유백제.
한 양태에서는, 상기 내부 피복물이 미국 특허 제5,658,589호(본원에 참조문헌으로써 인용됨)에 상세히 기재되어 있는 바와 같이, 내부 피복물의 총 중량을 기준으로 하여 수용성 셀룰로즈 에테르 약 2% 내지 약 8%, 예를 들면, 약 4% 내지 약 6% 및 피마자유 약 0.1% 내지 약 1%로 구성될 수 있다. 또 다른 양태에서는, 상기내부 피복물이 이러한 내부 피복물의 총 중량을 기준으로 하여, HPMC 약 20% 내지 약 50%, 예를 들면, 약 25% 내지 약 40%; 말토덱스트린 약 45% 내지 약 75%, 예를 들면, 약 50% 내지 약 70%; 및 PEG 400 약 1% 내지 약 10%, 예를 들면, 약 5% 내지 약 10%로 구성될 수 있다.
건조된 내부 피복물은 전형적으로, 코어의 무수 중량을 기준으로 하여 약 0% 내지 약 5%의 양으로 존재한다. 건조된 침지 피복 층은 전형적으로, 코어와 임의의 내부 피복물의 무수 중량을 기준으로 하여 약 1.5% 내지 약 10%의 양으로 존재한다.
건조된 침지 피복 층의 평균 두께는 전형적으로 약 40 내지 약 400마이크론이다. 그러나, 당해 분야의 숙련인은 과도한 실험없이도, 보다 편평하고, 삼키기가 용이한 투여 제형을 제공하거나 목적하는 용해 프로필을 달성하기 위해 상기 침지 피복 층 두께를 변화시킬 수 있다는 것을 용이하게 인지할 것이다. 더우기, 침지된 필름 피복물의 두께는 이의 외형에 따라서 기질 상의 상이한 위치에서 다양할 수 있다. 예를 들면, 특정 기질의 가장자리 또는 코너에서의 피복물의 두께는 이러한 기질의 주요 면의 중앙에서의 피복물 두께의 50% 내지 70%일 수 있다. 이러한 차이는, 예를 들면, 보다 두꺼운 내부 피복물을 사용하거나, 또는 기질 상에 보다 많은 증체량을 가져다 주는 침지용 조성물을 사용함으로써 최소화시킬 수 있다.
보다 두꺼운 침지 피복물이 요망되는 양태에서는, 시메티콘, 폴리솔베이트 80 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 증체량 증진제의 유효량을 필름 형성제와 임의의 증점제(예: 하이드로콜로이드)로 구성되고/되거나, 이들로 이루어지고/지거나 필수적으로 이들로 이루어진 필름 형성 조성물에 가할 수 있다는 사실이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 상기 증체량 증진제는 피복 용액의 증체량을 증가, 예를 들면, 건조된 경우의 기질을 기준으로 하여, 약 10% 이상, 약 20% 이상 또는 약 30% 이상 증가시키기에 충분한 양으로 사용된다. 증체량 증가율(%)은 증체량 증진제를 포함한 피복 조성물로 피복된 기질의 총 중량과, 유효량의 증체량 증진제를 포함하지 않은 피복 조성물로 유사한 처리 과정 조건 하에서 피복시킨, 피복된 등가 기질의 총 중량 간의 차이를 기준으로 하여 결정한다.
한 양태에서는, 필름 형성제가 셀룰로즈 에테르, 예를 들면, HPMC이고, 증점제가 하이드로콜로이드, 예를 들면, 크산탄 검이며, 증체량 증진제가 시메티콘이다.
특정 기질 상에 침지 피복물의 증체량 증가를 달성시킬 수 있는데 적합한 필름 형성 조성물은 이러한 필름 형성 조성물의 총 무수 중량을 기준으로 하여, 필름 형성제 약 40% 내지 약 99.9%, 예를 들면, 약 95% 내지 약 99.5% 또는 약 40% 내지 약 60%; 증점제 약 0% 내지 약 60%, 예를 들면, 약 0% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 5% 또는 약 10% 내지 약 25%; 및 증체량 증진제 약 0.01% 내지 약 0.25%, 예를 들면, 약 0.03% 내지 약 0.15%를 함유할 수 있다. 최종 정제의 외관이 특히 관심있는 경우에는, 증체량 증진제를 약 0.25% 이상 사용하지 않도록 권장된다. 상기 제시된 바와 같이, 상기 조성물에 사용하기 적합한 증점제의 양은, 예를 들면, 선택된 특정 증점제 및 피복물의 목적하는 특성에 따라서 다양할 것이다. 예를 들면, 크산탄 검이 증점제로서 선택되는 경우에는, 크산탄 검 증점제의 양이 상기 필름 형성 조성물의 총 무수 중량을 기준으로 하여 약 0.5% 내지 약 5%의 범위일 수 있다.
본 발명의 필름 형성 조성물은 주위 조건 하에서 균질해질 때까지 고 전단 혼합기를 사용하여, 필름 형성제, 증점제, 및 임의의 성분, 예를 들면, 가소제, 방부제, 착색제, 유백제, 증체량 증진제 또는 기타 성분을 용매와 조합함으로써 제조할 수 있다. 왁스상 옥수수 전분 유도체가 필름 형성제로서 사용되는 양태에서는, 상기 성분들의 보다 신속한 분산을 위해 상기 혼합물을 약 60 내지 약 90℃의 온도로 가열할 수 있다. 또 다른 한편으론, 필름 형성제와 증점제를 무수 분말로서 예비 블렌딩한 다음, 이로써 생성된 분말 블렌드를 고속 혼합시키면서 물과 임의의 증체량 증진제에 가할 수 있다. 이로써 생성된 혼합물로부터 거의 모든 버블을 제거하기 위해, 혼합 속도를 감속시키면서 압력을 약 5인치 Hg로 강하시켜 그 내부에서 소용돌이치는 것을 피한다. 이어서, 지속적으로 혼합시키면서 기타 부가의 어떠한 임의 성분도 이에 가할 수 있다.
놀랍게도, 침지 성형되고 젤라틴 피복된 정제의 제조에 사용된 바와 동일한 장비와 유사한 범위의 공정 조건을 이용하여, 본 발명의 용액 내로 기질을 침지시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 예를 들면, 정제와 경질 캅셀제 모두는 공지된 젤라틴-침지 공정 파라미터와 장비를 통하여 본 발명의 수성 분산액을 사용하여 피복시킬 수 있다. 이러한 장비와 공정 조건에 관한 상세한 내역은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제4,820,524호(본원에 참조문헌으로써 인용됨)에 기재되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 피복 용액이 실온에서 유체이고 젤라틴 조성물 보다 미생물 성장에 대해 덜 감수성이기 때문에, 침지 피복 공정이 주위 온도와 압력 조건 하에서 일어날 수 있다.
본 발명의 조성물로 침지 피복된 정제는 하나 이상의 활성제를 함유할 수 있다. "활성제"란 용어는 본원에서 광범위한 의미로 사용되며, 당해 시스템에 의해 전달되거나 이러한 시스템 내에 수반될 수 있는 어떠한 물질도 포괄할 수 있다. 예를 들면, 활성제는 약제, 뉴트라세티칼(nutraceutical), 비타민, 다이어트용 보충제, 영양제, 허브, 식품, 염료, 영양물, 미네랄, 보충제 또는 향미제 등 및 이들의 조합물일 수 있다.
본원에 유용한 활성제는 다음 치료제 부류 중에서 선택될 수 있다: ace-억제제; 알카로이드; 제산제; 진통제; 동화 작용제; 항협심증 약물; 항알레르기제; 항부정맥제; 항천식제; 항생제; 항콜레스테롤혈증제; 항경련제; 항응고제; 항우울제; 지사제; 진토제; 항히스타민제; 혈압강하제; 항감염제; 소염제; 항지방제; 항조증제; 항편두통제; 항구토제; 항정신병제; 항발작제; 항갑상선제; 동화 작용성 약물; 항비만제; 살충제; 항정신병제; 해열제; 항경련제; 항혈전제; 항종양제; 진해제; 항궤양제; 항뇨혈증제; 불안제거제; 식욕 자극제; 식욕 억제제; 베타-차단제; 기관지확장제; 심혈관성 제제; 뇌 확장제; 킬레이트제; 콜레시스테키닌 길항제; 화학요법제; 인지력 활성화제; 피임제; 관상 확장제; 기침 억제제; 울혈 억제제; 방취제; 피부제; 당뇨병 제제; 이뇨제; 피부연화제; 효소; 적혈구 생성 약물; 거담제; 가임제; 살진균제; 위장제; 성장 조절제; 호르몬 대체 제제; 혈당상승제; 혈당저하제; 이온-교환 수지; 설사제; 편두통 치료제; 미네랄 보충제; 점액용해제인 나르코틱;신경이완제; 신경근육제; 비-스테로이드성 소염제(NSAIDs); 영양 첨가제; 말초 혈관확장제; 폴리펩티드; 프로스타글란딘; 향정신제; 레닌 억제제; 호흡 자극제; 진정제; 스테로이드; 자극제; 교감신경차단제; 갑상선 제제; 신경안정제; 자궁 이완제; 질 제제; 혈관수축제; 혈관확장제; 현기증 제제; 비타민; 상처 치유제 등.
본 발명에 사용할 수 있는 활성제에는 다음과 같은 것들이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세트아미노펜; 아세트산; 아세틸살리신산(이의 완충형 포함); 아크리바스틴; 알부테롤 및 이의 황산염; 알코올; 알칼린 포스파타제; 알칸토인; 알로에; 알루미늄 아세테이트, 카보네이트, 클로로하이드레이트 및 하이드록사이드; 알프로졸람; 아미노산; 아미노벤조산; 아목시실린; 암피실린; 암사크린; 암살로그; 아네톨; 아스코르브산; 아스파르탐; 아스테미졸; 아테놀롤; 아자티딘 및 이의 말레에이트; 바시트라신; 발삼 페루; BCNU(카르무스틴); 베클로메타손 디프로프리오네이트; 벤조카인; 벤조산; 벤조페논; 벤조일 퍼옥사이드, 벤즈퀸아미드 및 이의 하이드로클로라이드; 베타네콜; 바이오틴; 비사코딜; 비스무드 서브살리실레이트, 보르닐 아세테이트; 브로모페니르아민 및 이의 말레에이트; 부스피론; 카페인; 칼라민; 탄산칼슘, 카시네이트 및 하이드록사이드; 캄포어; 캅토프릴; 카스카라 사그라다; 피마자유; 세파클로르; 세파드록실; 세파렉신; 센트리진 및 이의 하이드로클로라이드; 세티리진; 세틸 알코올; 세틸피리디늄 클로라이드; 킬레이트화 미네랄; 클로람페니콜; 클로르사이클리진 하이드로클로라이드; 클로르헥시딘 글루코네이트; 클로로크실레놀; 클로로펜토스타틴; 클로르페니르아민 및 이의 말레이트 및 탄네이트; 클로르프로마진; 콜레스티라민 수지; 콜린 비타르트레이트; 콜린 작동성 자극 단백질; 시메티딘; 신나메드린 하이드로클로라이드; 시탈로프람; 시트르산; 클라리트로마이신; 클레마스틴 및 이의 푸마레이트; 클로니딘; 클로르피브레이트; 코코아 버터; 대구 간유; 코데인 및 이의 푸마레이트 및 포스페이트; 코르티손 아세테이트; 시프로플록사신 HCl; 시아노코발라민; 사이클리진 하이드로클로라이드; 시프로헵타딘; 단트론; 덱스브로모페니라민 말레에이트; 덱스트로메토르판 및 이의 하이드로할라이드; 디아제팜; 디부카인; 디클로랄페나존; 디클로펜 및 이의 알칼리 금속 염; 디클로페낙 나트륨; 디곡신; 디하이드로에르고타민 및 이의 하이드로게네이트/메실레이트; 딜티아젬; 디메티콘; 디옥시벤존; 디펜하이드라민 및 이의 시트레이트; 디펜하이드라민 및 이의 하이드로클로라이드; 디발프로엑스 및 이의 알칼리 금속 염; 도쿠세이트 칼슘, 칼륨 및 나트륨; 독시사이클린 하이드레이트; 독실아민 석시네이트; 드로나비놀; 에파록산; 에날라프릴; 에녹사신; 에르고타민 및 이의 타르트레이트; 에리트로마이신; 에스트로피페이트; 에티닐 에스트라디올; 에페드린; 에핀프린 비타르트레이트; 에리트로포이에틴; 에우칼립톨; 파모티딘; 페노프로펜 및 이의 금속 염; 철 함유 푸마레이트, 글루코네이트 및 설페이트; 펙소페나딘; 플루옥세틴; 폴산; 포스페니토인; 5-플루오로우라실(5-FU); 플루옥세틴; 플루르비프로펜; 푸로세미드; 가바펜탄; 젠타마이신; 겜피브로질; 글리피지드; 글리세린; 글리세릴 스테아레이트; 그라니세트론; 그리세오풀빈; 성장 호르몬; 구아페네신; 헥실레소르시놀; 하이드로클로로티아지드; 하이드로코돈 및 이의 타르트레이트; 하이드로코르티손 및 이의 아세테이트; 8-하이드록시퀴놀린 설페이트; 하이드록시진 및 이의 파모에이트 및 하이드로클로라이드 염; 이부프로펜; 인도메타신; 이노시톨; 인슐린; 요오드; 이페칵; 철; 이소솔비드 및 이의 모노- 및 디니트레이트; 이속시캄; 케타민; 카올린; 케토프로펜; 락트산; 라놀린; 레시틴; 레우프롤리드 아세테이트; 리도카인 및 이의 하이드로클로라이드 염; 리피노프릴; 리오트릭스; 로페라미드; 로라타딘; 로바스틴; 황체형성 호르몬; LHRH(황체형성 호르몬 대체 호르몬); 탄산마그네슘, 하이드록사이드, 살리실레이트 및 트리실리케이트; 메클리진; 메페남산; 메클로페남산; 메클로페나메이트 나트륨; 메드록시프로게스테론 아세테이트; 메테나민 만델레이트; 멘톨; 메페리딘 하이드로클로라이드; 메타프로테레놀 설페이트; 메트스코폴아민 및 이의 니트레이트; 메트세르기드 및 이의 말레에이트; 메틸 니코티네이트; 메틸 살리실레이트; 메틸 셀룰로즈; 메트석시미드; 메토클로프라미드 및 이의 할라이드/하이드레이트; 메트로니다졸; 메토프로톨 타르트레이트; 미코나졸 니트레이트; 광유; 미녹시딜; 모르핀; 나프록센 및 이의 알칼리 금속 나트륨 염; 니페디핀; 네오마이신 설페이트; 니아신; 니아신아미드; 니코틴; 니코틴아미드; 니메설리드; 니트로글리세린; 노녹시놀-9; 노르에틴드론 및 이의 아세테이트; 니스타틴; 옥토크시놀; 옥토크시놀-9; 옥틸 디메틸 PABA; 옥틸 메톡시신나메이트; 오메가-3 폴리불포화 지방산; 오메프라졸; 온단세트론 및 이의 하이드로클로라이드; 옥솔린산; 옥시벤존; 옥스트리필린; 파라-아미노벤조산(PABA); 파디메이트-O; 파라메타디온; 펜타스타틴; 페퍼민트 오일; 펜타에리트리톨 테트라니트레이트; 펜토바르비탈 나트륨; 퍼페나진; 페넬진 설페이트; 페닌다민 및 이의 타르트레이트; 페니라민 말레에이트; 페노바르비탈; 페놀; 페놀프탈레인; 페닐에피린 및 이의 탄네이트 및 하이드로클로라이드; 페닐프로판올아민; 페니토인; 피르메놀; 피록시캄 및 이의 염; 폴리마이신 B 설페이트; 염화칼륨 및 질산칼륨; 프라제팜; 프로카인아미드 하이드로클로라이드; 프로카테롤; 프로메타진 및 이의 하이드로클로라이드; 프로폭시펜 및 이의 하이드로클로라이드 및 나프실레이트; 프라미르아세틴; 프라목신 및 이의 하이드로클로라이드 염; 프로클로르페라진 및 이의 말레에이트; 프로파놀롤 및 이의 하이드로클로라이드; 프로메타진 및 이의 하이드로클로라이드; 프로파놀롤; 슈도에페드린 및 이의 설페이트 및 하이드로클로라이드; 피리독신; 피롤아민 및 이의 하이드로클로라이드 및 탄네이트; 퀸아프릴; 퀴니딘 글루코네이트 및 설페이트; 퀸에스트롤; 랄리톨린; 라니타딘; 레소르시놀; 리보플라빈; 살리실산; 스코폴아민; 참깨유; 상어 간유; 시메티콘; 중탄산나트륨, 시트레이트 및 플루오라이드; 나트륨 모노플루오로포스페이트; 서크랄페이트; 설판에톡사졸; 설파살라진; 황; 수마트립탄 및 이의 석시네이트; 타크린 및 이의 하이드로클로라이드; 테오필린; 테르페나딘; 티에틸페라진 및 이의 말레에이트; 티몰롤 및 이의 말레에이트; 티오페리돈; 트라마돌; 트리메트렉세이트; 트리아졸람; 트레티노인; 테트라사이클린 하이드로클로라이드; 톨메틴; 톨나프테이트; 트리클로산; 트리메토벤즈아미드 및 이의 하이드로클로라이드; 트리펠렌아민 및 이의 하이드로클로라이드; 트리폴리딘 하이드로클로라이드; 운데실렌산; 반코마이신; 베라파밀 HCl; 비다리빈 포스페이트; 비타민 A, B, C, D, B1, B2, B6, B12, E 및 K; 위치 하젤(witch hazel); 크실로메타졸린 하이드로클로라이드; 아연; 황산아연; 아연 운데실레네이트. 활성제에는 식품 산; 불용성 금속 및 미네랄 하이드로클로라이드,카보네이트, 옥사이드, 폴리카보필 및 이의 염; 마그네슘 트리실리케이트 기재 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트 기재 상의 활성 약물의 흡착제; 및 이들의 혼합물이 추가로 포함될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 및 기타 활성제의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다.
한 양태에서는, 활성 성분의 즉각적인 방출, 즉 투여 제형의 용해를 위해 제공된 본 발명의 침지 피복물로 피복된 투여 제형은 사용된 특정 활성 성분을 함유하는 즉시 방출형 정제에 관한 USP 명세 규정에 따른다. 예를 들면, 아세트아미노펜 정제의 경우, USP 24는, pH 5.8 인산염 완충액에서 USP 장치 2(패들)를 50rpm으로 사용하여 해당 투여 제형 내에 함유된 아세트아미노펜의 80% 이상을 투여후 30분이내에 방출시킬 것을 규정하고 있고; 이부프로펜 정제의 경우, USP 24는, pH 7.2 인산염 완충액에서 USP 장치 2(패들)를 50rpm으로 사용하여 해당 투여 제형 내에 함유된 이부프로펜의 80% 이상을 투여한후 60분이내에 방출시킬 것을 규정하고 있다[참조: USP 24, 2000 Version, 19-20 and 856(1999)].
본 발명자들은 예상치 않게, 본 발명의 조성물 내로 기질을 침지시킴으로써 형성된 피복물이 젤라틴 피복물에 의해 처리된 것에 필적하는 우수한 특성, 예를 들면, 내균열성, 경도, 두께, 색상 균일도, 평활도 및 광택을 보유하고 있다는 사실을 밝혀내었다. 전형적으로, 본 발명의 피복물은 본원의 실시예 7에 제시된 방법에 따라서 측정된 경우에 표면 광택이 약 150 초과, 예를 들면, 약 190 초과 또는 약 210 초과이다.
또한, 본 발명의 조성물로 침지 피복된 정제는 수 차례의 중요한 방식으로통상적인 젤라틴-이용 피복물로 침지 피복된 정제에 비해 우수하다. 첫째, 본 발명의 조성물로 침지 피복된 정제는 승온 및 습도 조건에서 목적하는 반감기 및 저장 기간 동안 허용 가능한 용해 특징을 유리하게 보존하였다. 특히, 본 발명에 따르는 셀룰로즈-에테르계 조성물은 유리하게도, 미생물 성장에 대한 내성이 보다 크기 때문에, 침지 용액의 반감기가 보다 길어지거나 사용 수명이 길어질 뿐만 아니라 제조 단가가 절감된다. 둘째, 본 발명에 따르는 당-증점된 침지 분산액은 유리하게는, 젤라틴 함유 분산액에 비해 낮은 수분 함량을 이용함으로써, 건조 주기를 보다 단축시킬 수 있다. 본 발명의 기타 침지 분산액의 수분 함량이 젤라틴계 침지 용액에서 전형적으로 발견되는 것 보다 높을 수 있긴 하지만, 본 발명의 셀룰로즈 에테르계 조성물은 놀랍게도, 젤라틴 함유 조성물에 비해 건조 주기가 보다 단축된다. 셋째, 본 발명의 조성물로 구성된 건조된 피복물은 놀랍고도 유리하게, 건조된 젤라틴계 침지 조성물에 존재하는 양에 비해 적은 양의 공기 버블을 함유하고 있다. 넷째, 젤라틴 함유 조성물로 침지 공정하는 것과는 달리, 기질을 실온에서 본 발명의 용액에 임의로 침지시킬 수 있는데, 이것이 경제적으로 보다 유익하다. 다섯째, 본 발명의 침지 피복된 조성물은 당해 분야에 공지된 분무 피복 방법을 통하여 적용된 유사한 피복물에 비해 광택도가 보다 높다. 본 발명의 침지 피복된 조성물은 또한, 젤라틴 함유 침지 또는 인로빙(enrobing) 피복 공정에 의해 보유된 것(이는 현재, 고 광택 피복물에 대한 산업 기준으로 간주되고 있다)에 기준하여 유사한 광택도를 나타낸다[참조: 미국 특허 제6,274,162호(표준 시판용 겔-침지된 또는 젤라틴 인로빙된 정제에 대한 전형적인 광택 판독치는 약 200 내지240 광택 단위이고, 표준 시판용 당-피복된 약제에 대한 광택 판독치는 177 내지 209 광택 단위이며, 신규한 고 광택 피복 시스템에 대한 광택 판독치는 약 148 내지 약 243 광택 단위이다).
본 발명자들은 추가로 예상치 못하게, 필름 형성제와 하이드로콜로이드로 구성된 필름 형성 조성물에 유효량의 증체량 증진제를 부가하면, 이로서 생성된, 기질 상의 침지 피복물의 무수 중량이 상당히 증가할 뿐만 아니라 피복물의 색상 균일도가 개선된다는 사실을 발견하였다.
본원에 적합하게 예시된 본 발명은 본원에 구체적으로 기재되지 않은 어떠한 성분, 요소 또는 단계의 부재하에서도 실시할 수 있다. 본 발명의 특성과 이를 수행하는 방법을 추가로 예시하기 위해 몇몇 실시예가 다음에 제시되어 있다. 그러나, 본 발명이 이들의 내용으로만 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1) 내부 피복 분산액의 제조
표 1에 제시된 성분들을 함유하는 수성 분산액을, 주위 조건 하에서 비이커 내의 모든 성분을 배합함으로써 제조한다.
성분 | 부* |
상표명 "메토셀 E-5"하에 다우 케미칼 캄파니로부터 시판되는 HPMC(2910, 5mPs) | 20 |
피마자유 | 1 |
물 | 241.5 |
총 피복 용액 | 262.5 |
피복 용액중 고체 % | 8% |
*또 다른 언급이 없는 경우 중량부로서 나타냄. |
표 2 내의 성분들을 함유하는 부가의 수성 분산액을 유사하게 제조한다:
성분 | 실시예 1A** | 실시예 1B | 실시예 1C | 실시예 1D | 실시예 1E |
HPMC 2910, 5mPs | 20 | 40 | 40 | 28 | 28 |
피마자유 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
물 | 212.3 | 566.67 | 566.67 | 566.67 | 566.67 |
말토덱스트린 | 0 | 53 | 53 | 67 | 67 |
PEG 400 | 0 | 7 | 7 | 5 | 5 |
하이드록시에틸셀룰로즈* | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
총 피복 용액 | 233.3 | 666.67 | 666.67 | 666.67 | 666.67 |
피복 용액중의 고체 중량% | 9% | 15% | 15 | 15 | 15 |
*상표명 "나트로솔 250L"하에 아쿠알론(Aqualon)으로부터 시판됨**모든 수치는 또 다른 언급이 없는 경우 중량부로 나타냄 |
표 3 내의 성분들을 함유하는 부가의 수성 분산액을 유사하게 제조한다:
성분 | 실시예 1F** | 실시예 1G | 실시예 1H |
물 | 566.67 | 566.67 | 690.4 |
말토덱스트린 | 71 | 71 | 0 |
피마자유 | 0 | 0 | 0.13 |
HPMC(1910, 5mPas) | 0 | 0 | 32.4 |
PEG 400 | 5 | 5 | 0 |
하이드록시에틸셀룰로즈* | 24 | 24 | 0 |
총 피복 용액 | 666.67 | 666.67 | 722.9 |
고체 중량% | 15% | 15% | 4.5% |
피복 용액 | |||
*상표명 "나트로솔 250L"하에 아쿠알론으로부터 시판됨.**모든 수치는 또 다른 언급이 없는 경우 중량부로 나타냄. |
실시예 2) 내부 피복된 정제의 제조
미국 특허 제5,658,589호("589 특허; 본원에 참조문헌으로써 인용됨)의 실시예 1에 제시된 과정에 따라서 압착 정제를 제조한다.
이어서, '589 특허의 실시예에 제시된 과정에 따라서 분무시킴으로써 상기 압착 정제 상으로 실시예 1의 분산액을 분무한다. 다음 표 4에 제시된 바와 같이, 건조된 내부 피복된 정제는 내부 피복물을 갖지 않은 정제의 중량에 비해 평균 2% 내지 4%의 증체량을 보유하고 있다.
이러한 공정을 부가의 압착 정제를 사용하여 반복하는데, 단 실시예 1에 대한 것을 실시예 1A 내지 1H에서 제조된 각각의 내부 피복 분산액으로 대체시킨다. 건조된 내부 피복된 정제의 증체량 비율이 다음 표 4에 제시되어 있다.
실시예 번호 | 증체량 % |
1A | 2 |
1B | 2 |
1C | 4 |
1D | 2 |
1E | 4 |
1F | 2 |
1G | 4 |
1H | 4 |
실시예 3) HPMC 피복된 정제의 제조
표 5에 제시된 성분을 함유하는 수성 HPMC 침지 용액을 제조한다:
성분 | 실시예 3A*(g) | 실시예 3B(g) | 실시예 3C(g) | 실시예 3D(%) | 실시예 3E(%) | 실시예 3F(%) |
HPMC E5 | 32.5 | 0 | 32.5 | 10 | 11 | 14 |
물 | 200 | 200 | 200 | 89.89 | 88.879 | 85.85 |
HPMC(2910, 15mPs) | 0 | 20 | 0 | 0 | 0 | |
크산탄 검 | 0 | 0 | 0 | 0.11 | 0.121 | 0.15 |
PEG 400 | 0 | 0 | 8 | 0 | 0 | 0 |
침지 용액중의 고체 중량% | 14 | 9 | 17 | 10.11 | 11.121 | 14.15 |
*모든 수치는 또 다른 언급이 없는 경우 중량(g)으로 나타냄. |
실시예 3A: 실시예 3A의 침지 용액의 제조:HPMC를 70℃에서 탈이온수 200ml 내로 분산시킨다. 이에 약 1중량% FD&C 블루 염료를 가한 후, 상기 용액을 균질해질 때까지 혼합한다. 이어서, 상기 용액을 약 22℃의 온도로 냉각시킨다.
실시예 3B: 실시예 3B의 침지 용액의 제조:실시예 3A의 과정을 반복하는데, 단 HPMC E5를 HPMC(2910, 15mPs)로 대체시킨다.
실시예 3C: 실시예 3C의 침지 용액의 제조:HPMC를 70℃에서 탈이온수 200ml 내로 분산시킨다. 이에 PEG 400을 가한 후, 상기 용액을 균질해질 때까지 혼합한다. 이어서, 상기 용액을 약 22℃의 온도로 냉각시킨다.
실시예 3D: 실시예 3D의 침지 용액의 제조:HPMC와 크산탄 검을 분말이 분산될 때까지 80℃의 온도에서 정제수에 가한다. 이러한 가열을 중단시킨 후, 용액을 두 파트로 나눈다. "오파틴트(Opatint) 옐로우 DD-2115"란 상표명으로 콜로르콘, 인코포레이티드(Colorcon, Inc.)로부터 시판중인 황색 분산액 4.35중량%를 제1 파트에 가하고 분산될 때까지 저속으로 혼합한다. "오파틴트 그린 DD-11000"이란 상표명으로 콜로르콘, 인코포레이티드로부터 시판중인 녹색 분산액 5.8%를 제2 파트에 가하고 분산될 때까지 저속으로 혼합한다. 이어서, 이러한 두 분산 용액을 주위 조건 하에서 약 12시간 동안 저장한다.
실시예 3E: 실시예 3E의 침지 용액의 제조:실시예 3D의 과정을 반복하는데, 단 실시예 3E의 성분을 사용한다.
실시예 3F: 실시예 3F의 침지 용액의 제조:실시예 3D의 과정을 반복하는데, 단 실시예 3F의 성분을 사용한다.
실시예 3G: 수동-침지된 침지 피복된 정제의 제조:실시예 1H에서 제조된 내부 피복물을 사용하여 실시예 2에 따라서 제조된 내부 피복된 정제를 체류 시간 1초 동안 실시예 3A의 침지 용액 내로 수동으로 침지시키고, 침지 용액으로 꺼낸 다음, 주위 조건 하에 건조시킨다.
이 과정을 반복하는데, 단 실시예 3A의 침지 용액을 실시예 3B 및 3C의 침지 용액으로 각각 대체시킨다.
이로써 생성된 피복물의 관찰 결과가 다음에 제시되어 있다:
실시예 3A의 피복물로 피복된 정제: 이 피복물은 편평하고, 경질이며, 윤이 나고 버블이나 균열이 전혀 없다. 그러나, 상기 피복물은 균일하지 못하고, 얇으며, 잘 덮혀지지 않은 면적이 있다. 주위 조건에 6개월 동안 노출시킨 후, 상기 피복물에서 균열이 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 3B의 피복물로 피복된 정제: 이 피복물은 윤이 나고, 버블이 거의 없으며 균열은 전혀 없다. 상기 피복물은 실시예 3A의 것에 비해 보다 균일하고 거칠다. 상기 피복물은 또한, 다소 점성이 있고, 얇으며, 잘 덮혀지지 않은 면적이 있다. 주위 조건에 6개월 동안 노출시킨 후, 상기 피복물에서 균열이 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 3C의 피복물로 피복된 정제: 이 피복물은 윤이 나고, 버블이 거의 없으며 균열은 전혀 없다. 상기 피복물은 실시예 3A의 것에 비해 보다 균일하고 거칠다. 상기 피복물은 또한, 다소 점성이 있고, 얇으며, 잘 덮혀지지 않은 면적이 있다. 주위 조건에 6개월 동안 노출시킨 후, 상기 피복물에서 균열이 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 3H: 대규모의 침지된 정제의 제조:실시예 1H에서 제조된 내부 피복물을 사용하여 실시예 2에 따라서 제조된 부가의 내부 피복된 정제를, 미국 특허제4,820,524호(본원에 참조문헌으로써 인용됨)에 기재된 과정에 따라서 시판 등급의 겔-침지기를 사용하여, 상기와 같이 생성된 실시예 3D의 침지 용액으로 피복시킨다.
이 과정을 반복하는데, 단 실시예 3D의 침지 용액을 실시예 3E 및 3F의 침지 용액으로 각각 대체시킨다.
건조된 침지된 피복물의 증체량 평균 비율이 다음 표 6에 제시되어 있다.
실시예 | 건조된 피복물의 증체량%* |
실시예 3D | 0.75 내지 2.26 |
실시예 3E | 1.9 내지 3.52 |
실시예 3F | 3.2 내지 5.8 |
*건조된 내부 피복물과 코어의 중량을 기준으로 함 |
본 실시예는 크산탄 검을 HPMC 침지 용액에 가하게 되면, 침지 피복물에 대한 점도가 증강되어 정제 상의 침지 피복물의 증체량이 증가하게 된다는 것을 나타낸다.
실시예 3I: 실시예 3I의 침지 용액의 제조
실시예 3D의 과정을 반복하는데, 단 표 7에 제시된 바와 같이 실시예 3I의 성분을 사용한다:
성분 | 실시예 31*(g) | 실시예 3J(g) |
MPMC E5 | 14 | 12 |
물 | 85.89 | 87.88 |
HPMC(2910, 15mPs) | 0 | 0 |
크산탄 검 | 0.11 | 0.12 |
PEG 400 | 0 | 0 |
침지 용액중 고체 중량% | 14.11 | 12.12 |
*모든 수치는 또 다른 언급이 없는 경우 중량(g)으로 나타냄. |
실시예 3J: 실시예 3J의 침지 용액의 제조
실시예 3D의 과정을 반복하는데, 단 상기 표 8에 제시된 바와 같이 실시예 3J의 성분을 사용한다.
실시예 4) 예비 젤라틴화 전분 함유 침지 피복 용액의 제조
변형된 왁스상 옥수수 전분 75g을 혼합하면서 주위 조건 하에 물 200ml 내로 분산시킴으로써 표 8에 제시된 성분으로 구성된 침지 용액을 제조한다:
성분/기타 | 실시예 4A* | 실시예 4B |
변형된 왁스상 옥수수 전분(PurityRGum 59) | 75 | 125 |
물 | 200 | 200 |
용액의 총 중량 | 275 | 325 |
침지 용액중 고체 중량% | 27 | 39 |
*모든 수치는 또 다른 언급이 없는 경우 중량(g)으로 나타냄. |
생성되는 용액이 청정해질 때까지 모든 성분들을 혼합하면서 주위 조건 하에물 200ml 내로 분산시킴으로써 다음 표 9에 제시된 성분으로 구성된 침지 용액을 제조한다:
성분 | 상표명 | 공급업체 | 사용량* |
변형된 왁스상 옥수수 전분 | 퓨리티R검 59 | 내쇼날 스타치 앤드 케미칼 캄파니(National Starch and Chemical Co.) | 125 |
시메티콘 | 안티폼(Antifoam)R | 2 | |
콜로이드성 이산화규소 | 에어로실(Aerosil)RA200 | 6 | |
글리세린 | --- | ---- | 63.5 |
슈크로즈 | --- | --- | 38 |
착색제 | 오파틴트R | 6.9 | |
물 | --- | --- | 200 |
총 고체 | 241.4 | ||
총 용액(w/55% 고체) | 441.1 | ||
*모든 수치는 또 다른 언급이 없는 경우 중량(mg)으로 나타냄. |
실시예 1H에서 제조된 내부 피복물을 사용하여 실시예 2에 따라서 제조된 내부 피복된 정제의 각 측면을 약 1초 간의 체류 시간 동안 실시예 4A의 침지 용액 내로 수동 침지시키고, 꺼낸 후, 주위 온도에서 건조시킨다.
이 과정을 반복하는데, 단 실시예 4A의 침지 용액을 실시예 4B의 침지 용액으로 대체시키고 침지 용액의 생성 완료와 침지 피복 공정의 시작 간에는 약 3일이 소요된다.
이 과정을 추가로 반복하는데, 단 실시예 4A의 침지 용액을 실시예 4C의 침지 용액으로 대체시키고 침지 용액의 생성 완료와 침지 피복 공정의 시작 간에는약 12시간이 소요된다.
이로써 생성된 피복물의 관찰 결과가 다음에 제시되어 있다:
실시예 4A의 침지 용액으로 피복된 정제: 이 피복물은 매우 윤이 나고, 경질이며, 심지어 편평하고, 점성이 아니며 균열이 전혀 없다. 그러나, 상기 피복물은 극히 얇고, 잘 덮혀지지 않은 면적이 있다. 주위 조건에 6개월 동안 노출시킨 후, 상기 피복물에서 균열이 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 4B의 침지 용액으로 피복된 정제: 이 피복물은 편평하고 윤이 난다. 초기에는 해당 면적이 잘 덮혀졌지만, 주위 조건에 6개월 동안 노출시킨 후에는, 상기 피복물이 균열되었다.
실시예 4C의 침지 용액으로 피복된 정제: 이 피복물은 우수하게 윤이 나고 덮혀있으며, 편평하고 균열이 전혀 없다. 주위 조건에 2개월 동안 노출시킨 후, 상기 피복물에서 균열이 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 5) 예비 젤라틴화 전분 함유 침지 피복 용액의 제조
실시예 4C에 제시된 과정을 반복하는데, 단 시메티콘을 혼입시키지 않는다. 기질을 피복하기에 앞서, 상기 용액을 5인치 Hg의 진공압에 노출시켜 상기 용액으로부터 가시적인 버블을 거의 모두 제거시킨다. 이로써 생성된 피복물은 우수하게 윤이 나며 덮혀있고, 편평하고 균열이 전혀 없다.
실시예 6) 피복물 증체량에 대한 시메티콘의 효과
증체량 증진제로서의 시메티콘의 효과를 예시하기 위하여 다음의 표 10에 제시된 침지 피복 용액을 제조한다. 양은 피복 용액의 총 중량을 기준으로 한 %이다.
성분 | 6A | 6B | 6C | 6D | 6E |
HPMC 2910, 5mPs | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
크산탄 검 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
시메티콘 | 0 | 0.035 | 0.07 | 0.14 | 0.25 |
황색 분산액*** | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
물 | 81 | 80.965 | 80.93 | 80.86 | 80.75 |
***황색 분산액은 제조원(Colorcon, Inc)로부터 구입한 "오파틴트"RNo. DD2125이다. |
상기 침지 용액 A 내지 E를 다음 방식으로 제조한다: 정제수를 약 35℃로 가열한다. 분말이 균일하게 분산될 때까지 대략 1000rpm 하에 프로펠러 블레이드를 이용한 실험실 규모의 전기 혼합기(Janke and Kunkel, IKA Labortechnik, Staufen, Germany)를 사용하여 HPMC와 크산탄 검을 혼합하면서 가한다. 가열을 중단시키고, 이로써 생성된 분산액을 실온에서 밤새 정치시켜 둔다. 이어서, 시메티콘과 황색 분산액을 대략 500rpm으로 혼합하면서 가한다.
실시예 1A의 방법에 따라서 제조된 내부 피복된 코어를 예비 칭량한 다음, 약 2초 간의 체류 시간 동안 상기 용액 A, B, C, D 및 E에 침지시키며, 잡아 당긴 후, 주위 조건(약 22℃)에서 건조시킨다. 상기 코어를 7 세트에 동시에 침지시킨다. 7개의 코어 중의 3개의 별도의 세트를 각 용액 A 내지 E에 침지시킨다. 각 피복 용액으로부터 침지된 코어의 3중 세트로부터 평균 증체량을 결정한다.
이로써 생성된 증체량은 다음 표 11에서와 같다:
침지 용액 | 6A | 6B | 6C | 6D | 6E |
침지 피복물로부터의 평균 증체량 | 13.3 | 20.8 | 22.3 | 23.7 | 19.1 |
실시예 7) 피복된 정제의 표면 광택 측정
앞서 실시예에 따라서 제조된 정제를 대상으로 하여, "트리-코르(Tri-Cor) 모델 805A/806H 표면 분석 시스템"이란 상표명으로 트리코르 시스템즈 인코포레이티드(Elgin, IL)로부터 시판중인 기기를 사용하고, 일반적으로 다음과 같이 변형시킨 것을 제외하고는 매뉴얼["TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual"(1996); 본원에 참조문헌으로써 인용됨]에 기재된 과정에 따라서 표면 광택에 대해 시험하였다.
상기 기기는 CCD 카메라 탐지기를 사용하고, 평편한 확산 광원을 이용하며, 정제 샘플을 기준 표준물과 비교한 다음, 60도 입사각에서 평균 광택값을 결정한다. 이러한 작동 동안, 상기 기기는 회색 등급의 영상을 발생시키는데, 보다 밝은 픽셀이 발생한다는 것은 소정의 위치에서 보다 더 많은 광택이 존재한다는 것을 지시해준다.
상기 기기에 또한, 광택을 정량화하는 그루핑(grouping) 방법을 활용한 소프트웨어를 혼입시켰는데, 즉 유사한 휘도를 갖는 픽셀을 함께 그루핑하여 평균을 낸다.
"완전 등급 %" 또는 "이상적인 %" 세팅(또한 "샘플 그룹 %" 세팅으로서 지칭되기도 한다)은 임계값 이상의 가장 밝은 픽셀 부분을 고안하기 위해 사용자에 의해 명시되는데, 이는 한 그룹으로서 간주되어 이 그룹 내에서 평균을 낼 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 "임계값"은 평균 광택값 산정치에 포함되지 않을 최대 광택값으로서 정의된다. 따라서, 특정 샘플의 배경 또는 비-광택성 영역을 평균 광택값 산정치로부터 제외시킨다. 문헌[참조: K. Fegley and C. Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems": 2002년 3월 18일 현재www.colorcon.com로 이용가능하며, 이는 본원에 참조문헌으로써 인용된다]에 기재된 방법을 사용하여 상이한 정제 외형으로부터 비롯되는 효과를 최소화시킴으로써, 산업 전반에 걸쳐 동등하게 적용되는 미터법이 보고되었다(정제 표면 조도 측정치로부터 유사 데이터와 가장 근접한 세팅으로서 50% 샘플 그룹 세팅을 선택하였다).
교정 기준판(190-228; 294도 표준; 마스크 없음, 회전 0, 깊이 0)을 사용하여 상기 기기를 초기에 교정시킨 후, 상표명("Extra Strength Tylenol Gelcaps")으로 맥네일(McNEIL)-PPP로부터 시판중인 겔 피복된 카플릿을 사용하여 피복시킨다. 이어서, 25mm 전시 마스크(190-280)를 사용하고 상기 기기를 다음 세팅에 맞추어 배열하면서, 상기 겔 피복된 카플릿 112개 중의 특정 샘플에 대한 평균 광택값을 결정한다:
회전: 0
깊이: 0.25인치
광택 임계값: 95
완전 등급 %: 50%
회절 지수: 1.57
50% 이상적인(50% 완전 등급) 세팅을 사용하여, 기준 표준물에 대한 평균 표면 광택값이 269인 것으로 결정되었다.
이어서, 앞서 실시예에 따라서 제조된 피복된 정제의 샘플을 동일한 과정에 따라서 시험하였다. 수득된 50% 이상적인 세팅에서의 표면 광택값이 다음 표 12에 요약되어 있다:
실시예 번호 | 3D | 3I | 3J | 4C | 6B |
피복 유형 | 침지됨 | 침지됨 | 침지됨 | 유입된 필름 | 침지됨 |
시험된 정제 번호 | 48 | 48 | 51 | 플레이트 | 3 |
광택 수치(50에서 이상적인 %) | 234 | 247 | 229 | 259 | 221 |
시판중인 기타 겔 피복된 정제의 부가 샘플을 대상으로 하여, 또한 동일한 과정에 따라서 시험한 다음 동일한 표준물과 비교하였다. 그 결과가 다음 표 13에 요약되어 있다:
제품 | 모트린 IB*카플릿(백색) | 엑세드린* *아스피린 부재 카플릿(적색) | 엑세드린**편두통겔탭(녹색 측면) | 엑세드린**편두통겔탭(백색 측면) | 초 강력 타이레놀겔탭*(황색 측면) | 초 강력 타이레놀겔탭*(적색 측면) |
피복 유형 | 분무 필름 | 분무 필름 | 젤라틴 입힘 | 젤라틴 입힘 | 침지됨 | 침지됨 |
시험된 정제 번호 | 41 | 40 | 10 | 10 | 112 | 112 |
광택 수치(50에서 이상적인 %) | 125 | 119 | 270 | 264 | 268 | 268 |
*맥네일 피피씨 인코포레이티드(McNEIL-PPC, Inc)로부터 구입**제조원(Bristol-Myers, Squibb, Inc)로부터 구입 |
본 실시예는 본 발명의 조성물로 피복시킨 정제가 시판중인 젤라틴 피복된 정제에 의해 제조된 것에 필적하거나 이에 능가하는 높은 표면 광택값을 보유하고 있다는 것을 제시하고 있다. 이와는 달리, 전형적인 분무된 필름은 실질적으로 보다 낮은 표면 광택, 예를 들면, 본 실시예에서는 119 내지 125을 보유한다.
실시예 8): 피복된 정제의 제조
실시예 8A: Opadry
®
II 내부 피복물로 분무 피복된 정제의 제조
HPMC 2910-6cP, 말토덱스트린, HPMC2910-3cP, HPMC2910-50cP 및 PEG-400를 함유하는 조제 블렌드[콜로르콘, 인코포레이트(West Point, PA)로부터 "Opadry®II"로서 시판중임] 122.8kg(18% w/w)을, 통상적인 압력 포트에서 35℃ 정제수 559.7kg(82% w/w) 내로 혼합하면서 가한 다음, 이를 500rpm의 속도로 공기-구동된 프로펠러 유형 라이트닌(Lightnin) 혼합기로 혼합한다. 상기 분말을 완전히 가한후, 분산액을 2시간 동안 500rpm으로 혼합한 다음, 주위 조건에서 12시간 동안 혼합시키지 않고 정치시켜 둔다.
이로써 생성된 필름 피복 분산액을 압착된 아세트아미노펜 정제[이는 미국 특허 제5,658,589호('"589 특허": 본원에 참조문헌으로써 인용됨)의 실시예 1에 제시된 과정에 따라서 제조함] 상으로, '589 특허의 실시예에 제시된 과정에 따라서 분무시킴으로써 적용한다. 이로써 생성된 분무 피복된 정제는 피복되지 않은 정제 코어의 중량에 비해 4% 증체량을 나타내었다.
실시예 8B: HPMC/피마자유 내부 피복물로 분무 피복된 정제의 제조
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910, 5mPs 88.4kg(9% w/w) 및 피마자유 0.347kg(0.04% w/w)을, 1750rpm 속도의 혼합기(Lee Industries)를 사용하여 탱크 속에서 35℃ 정제수 593.8kg(91% w/w) 내로 혼합한다. 상기 분말을 완전히 가한 후, 상기 혼합기 속도를 15분 동안 3500rpm으로 상승시킨다. 이어서, 2시간 동안 압력을 물 15인치로 강하시켜 상기 분산액을 탈기시키면서, 상기 혼합기 속도를 1750rpm으로 떨어뜨린다.
이어서, 이로써 생성된 필름 피복 분산액을 상기 실시예 8A에 제시된 과정에 따라서 분무시킴으로써 실시예 8A의 압착된 아세트아미노펜 정제 상에 적용한다. 이로써 생성된 분무 피복된 정제는 피복되지 않은 정제 코어의 중량에 비해 4% 증체량을 나타내었다.
실시예 8C: HPMC/피마자유 침지 용액으로 침지 피복된 정제의 제조
다음 표 14에 제시된 성분으로 구성된 침지 용액을 제조한다:
실시예 | A 및 B | C 및 D | E 및 F |
HPMC 29105mPs | 9% | 13 | 13% |
피마자유 | 0.04% | 0.05% | 0.05% |
정제수 | 90.96% | 86.95% | 86.95% |
정제수를 80℃로 가열한 다음, 1750rpm의 속도로 혼합하면서 리(Lee) 잭키트 혼합 탱크에 가한다. 이에 HPMC 2910, 5mPs 및 피마자유를 혼합하면서 가한 후, 혼합기 속도를 15분 동안 3500rpm으로 증가시킨다. 이어서, 분산액의 온도를 35℃로 낮추고 압력을 물 15인치로 강하시켜 탈기시키면서, 상기 혼합기 속도를 1750rpm으로 강하시킨다. 상기 분산액을 2시간 동안 혼합한 후, 이로서 생성된 분산액을 혼합시키지 않으면서 3시간 더 항압 조건 하에 유지시킨다.
이어서, 실시예 8C-a의 착색제를, 다음 표 15에 제시된 양으로 1750rpm의 속도로 혼합하면서 상기와 같이 생성된 청정한 침지 용액 96kg에 가한다:
실시예 | 8C-a | 8C-b | 8C-c | 8C-d | 8C-e | 8C-f |
착색제 | 오파틴트(DD-1761) | 오파틴트(DD-2125) | 오파틴트(DD-1761) | 오파틴트(DD-2125) | 오파틴트(DD-10516) | 오파틴트(DD-18000) |
착색제의 양(kg) | 2.700 | 2.570 | 2.700 | 2.570 | 4.072 | 2.175 |
색상 | 적색 | 황색 | 적색 | 황색 | 청색 | 백색 |
점도/온도 | 490cps@40C | 518cps@40C | 612cps@30C | 457cps@30C | 351cps@40C | 319cps@40C |
침지 온도 | 40C | 40C | 30C | 30C | 40C | 40C |
침지중의 증체량(mg/정제) | 16* | 16* | 26** | 26** | 20*** | 20*** |
광택 | 229 | 229 | 249 | 228 | 238 | 233 |
*한쪽 절반상에 8Ca 피복을 갖고 다른 쪽 절단상에 8Cb 피복을 갖는 정제에 대한 총 중량 증가를 나타낸다.**한쪽 절반상에 8Cc 피복을 갖고 다른 쪽 절단상에 8Cd 피복을 갖는 정제에 대한 총 중량 증가를 나타낸다.***한쪽 절반상에 8Ce 피복을 갖고 다른 쪽 절단상에 8Cf 피복을 갖는 정제에 대한 총 중량 증가를 나타낸다. |
상기 과정은 상기 표 15에 제시된 착색제 각각에 대해 독립적으로 반복하였다.
상기 실시예 8A에 제시된 과정에 따라서 제조시킨 내부 피복된 정제를, 상기 표에 보고된 침지 용액 온도를 이용하여, 미국 특허 제4,820,524호(본원에 참조문헌으로써 인용됨)에 기재된 과정에 따라서 시판 등급의 겔 침지기를 사용하여 실시예 8C-a 및 8C-b에 따라서 제조된 침지 피복 용액으로 침지 피복시킨다. 이러한 과정을 상기 표 15에서 착색된 침지 용액 8C-c 내지 8C-f 각각에 대해, 상기 실시예 8B에 제시된 과정에 따라서 제조시킨 내부 피복된 정제 상에서 독립적으로 반복시킨다.
실시예 8C-a 및 8C-b에 따라서 제조된 침지 피복된 정제와 실시예 8C-c 내지 8C-f에 따라서 제조된 것과 가시적으로 비교한 결과, 전자는 해당 정제의 가장자리 주변에 완전한 피복 커버를 보유하고 있지 못한 것으로 밝혀졌다. 이와는 반대로, 실시예 8C-c 내지 8C-f에 따라서 제조된 침지 피복된 정제는 정제 가장자리 주변에 탁월하고 우수한 피복 커버를 지니고 있다. 이는 겔캡당 16mg의 증체량(예를 들면, 실시예 8C-a 및 8C-b의 9% HPMC 공식에 의해 제조된 것)이 HPMC/피마자유 침지 공식에 대해서는 불충분한 반면, 겔캡/겔탭 당 20 내지 26mg의 증체량(예를 들면, 실시예 8C-c 내지 8C-f의 13% HPMC 공식에 의해 제조된 것)은 우수한 커버를 제공한다는 것을 지시해준다.
또한, 실시예 8C-c 내지 8C-f의 HPMC/피마자유 침지 피복된 정제를 실시예 3I 및 3J의 HPMC/크산탄 검 침지 피복된 정제와 가시적으로 비교한 결과, 전자가 탁월한 광택과 표면 평활도를 보유하고 있는 것으로 나타났다. 이러한 탁월한 광택과 평활도는 마찬가지로, 피마자유를 침지 피복물에 혼입시킴으로써 비롯된 것이다.
실시예 9): HPMC/말토덱스트린/PEG 침지 용액으로 침지 피복된 정제의 제조
실시예 8A의 Opadry®II 블렌드 143.3kg(21% w/w)을 15분 동안 3500rpm의 속도로 혼합하면서, 35℃ 정제수 539.2kg(79% w/w)에 가한다. 이어서, 혼합기 속도를 1750rpm으로 강하시키고, 탱크를 30 PSIA로 배기시켜 5시간 동안 상기 용액을 탈기시킨다. 이어서, 착색제(Opatint®Red DD-1761; Colorcon, Inc.) 2.70kg을,1750rpm의 속도로 혼합하면서 상기 청정한 침지 용액 96kg에 가한다. 이어서, 분산될 때까지 착색제(Opatint®Yellow DD-2125; Colorcon, Inc.) 2.570kg을, 1750rpm의 속도로 혼합하면서 상기 청정한 침지 용액의 두 번째 96kg 분획에 가한다.
상기 실시예 8B에 제시된 과정과 재료에 따라서 제조시킨 내부 피복된 정제를, 30℃의 침지 용액 온도를 이용하여, 미국 특허 제4,820,524호(본원에 참조문헌으로써 인용됨)에 기재된 과정에 따라서 시판 등급의 겔 침지기를 사용하여 본 실시예에 따라서 제조된 침지 피복 용액으로 침지 피복시킨다. 이러한 침지 용액의 점도는 황색 용액의 경우에는 30℃에서 607cPs이고, 적색 용액의 경우에는 30℃에서 677cPs이다. 약 27mg/겔캡의 평균 증체량이 수득되었다.
본 실시예에 따라서 제조된 72개 침지된 겔캡을 대상으로 하여, 실시예 7에 제시된 과정에 따라서 표면 광택을 시험하였다. 이들 침지된 겔캡에 대한 평균 표면 광택은 258 광택 단위이다.
실시예 10): HPMC/카라기난 침지 용액으로 침지 피복된 정제의 제조
HPMC 2910-5mPs 88.4kg(13% w/w), 피마자유 0.347kg(0.05% w/w) 및 카파 카라기난-911 0.68kg(0.1% w/w)을, 1750rpm의 속도로 혼합하면서 80℃ 정제수 590kg(87% w/w)를 함유하는 탱크에 가한다. 이러한 첨가를 완료한 후, 혼합기 속도를 15분 동안 3500rpm으로 상승시킨다. 이어서, 혼합기 속도를 1750rpm으로 강하시키고, 탱크를 물 15인치로 배기시켜 2시간 동안 상기 용액을 탈기시킨다. 이어서, 혼합을 중단시킨 다음, 상기 분산액을 항압에서 3시간 더 정치시켜 둔다. 이어서, 착색제(Opatint®White DD-18000; Colorcon, Inc.) 2.175kg을, 1750rpm의 속도로 혼합하면서 상기 청정한 침지 용액 96kg에 가한다. 이어서, 분산될 때까지 착색제(Opatint®Blue DD-10516; Colorcon, Inc.) 4.072kg을, 1750rpm의 속도로 혼합하면서 상기 청정한 침지 용액의 두 번째 96kg 분획에 가한다.
상기 실시예 8B에 제시된 과정과 재료에 따라서 제조시킨 내부 피복된 정제를, 40℃의 침지 용액 온도를 이용하여, 미국 특허 제4,820,524호(본원에 참조문헌으로써 인용됨)에 기재된 과정에 따라서 시판 등급의 겔 침지기를 사용하여 본 실시예에 따라서 제조된 침지 피복 용액으로 침지 피복시킨다. 약 20mg/겔캡의 평균 증체량이 수득되었다.
본 실시예에 따라서 제조된 88개 침지된 겔캡을 대상으로 하여, 실시예 7에 제시된 과정에 따라서 표면 광택을 시험하였다. 이들 침지된 겔캡에 대한 평균 표면 광택은 232 광택 단위이다.
본 발명의 증체량 증진제로서 필름 형성 조성물을 구성하는 시메티콘은 증체량을 증가시키는데 효과적이고 이러한 본 발명의 필름 형성 조성물은 젤라틴계 피복 조성물과 같이 우아하고 윤이 나며 고광택이면서 색상의 균일도가 상당히 개선되며 젤라틴계 조성물과 연관된 단점들을 회피할 수 있다.
Claims (33)
- a) 필름 형성제 및b) 시메티콘(simethicone), 폴리솔베이트 80 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 기질에 적용되는 경우 필름 형성 조성물의 증체량을 증가시키기에 충분한 양의 증체량 증진제로 이루어진 필름 형성 조성물.
- 제1항에 있어서, 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈(locust bean), 카라기난, 타라, 아라비아 검, 트라가칸트, 펙틴, 크산탄, 겔란, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 아라비아 검, 이눌린, 펙틴, 휄란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산, 및 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하이드로콜로이드를 추가로 포함하는 필름 형성 조성물.
- 제1항에 있어서, 필름 형성제가 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 전분, 하이드록시에틸 전분, 풀룰란, 메틸에틸 전분, 카복시메틸 전분, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시에틸메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시부틸메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸에틸셀룰로즈, 하이드록시에틸하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 예비-젤라틴화 전분, 및 이들의 중합체, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 필름 형성 조성물.
- 제2항에 있어서, 하이드로콜로이드가 검이고, 필름 형성제가 셀룰로즈 에테르인 필름 형성 조성물.
- 제4항에 있어서, 증체량 증진제가 시메티콘인 필름 형성 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물의 총 무수 중량을 기준으로 하여, 증체량 증진제 약 0.01중량% 내지 약 0.25중량%를 포함하는 필름 형성 조성물.
- 제2항에 있어서, 하이드로콜로이드가 크산탄 검이고 필름 형성제가 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈인 필름 형성 조성물.
- 제2항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,a) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 필름 형성제 약 40% 내지 약 99.9%;b) 크산탄 검 하이드로콜로이드 약 0.5% 내지 약 5% 및c) 시메티콘 약 0.01% 내지 약 0.25%를 포함하는 조성물.
- 제2항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,a) 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 필름 형성제 약 85% 내지 약 99.5%;b) 크산탄 검 하이드로콜로이드 약 0.5% 내지 약 5% 및c) 시메티콘 약 0.03% 내지 약 0.15%를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 가소제 약 40% 이하를 추가로 포함하는 조성물.
- 제10항에 있어서, 가소제가 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 솔비톨, 슈크로즈, 옥수수 시럽, 프럭토즈, 디옥틸-나트륨 설포석시네이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 1,2-프로필렌 글리콜, 글리세롤의 모노 아세테이트, 글리세롤의 디아세테이트, 글리세롤의 트리아세테이트, 천연 검 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 착색제 약 14% 이하를 추가로 포함하는 조성물.
- 제11항에 있어서, 착색제가 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트리페닐메탄 염료, 크산텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티탄, 천연 염료 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
- 제1항의 조성물로 이루어진 외부 피복물을 포함하는, 약물, 영양물, 뉴트라세티칼(nutraceutical), 비타민, 미네랄, 보충제, 향미제 또는 이들의 혼합물을 전달하기 위한 투여 제형.
- 제8항의 조성물로 이루어진 외부 피복물을 포함하는 약제학적 투여 제형.
- 코어; 이러한 코어를 실질적으로 덮고 있는 내부 피복물(subcoating) 및 상기 내부 피복물을 실질적으로 덮고 있는, 제8항의 조성물로 이루어진 외부 피복물을 포함하는 약제학적 투여 제형.
- 제16항에 있어서, 내부 피복물이 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 크산탄 검, 전분, 말토덱스트린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸 세베케이트, 트리에틸 시트레이트, 피마자유, 폴리솔베이트-80, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸-나트륨 설포석시네이트, 폴리카보하이드레이트, 안료, 유백제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 투여 제형.
- 제17항에 있어서, 내부 피복물이, 이러한 내부 피복물의 총 무수 중량을 기준으로 하여,a) 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 약 2% 내지 약 8% 및b) 피마자유 약 0.1% 내지 약 1%로 이루어진 투여 제형.
- 제16항에 있어서, 내부 피복물이, 이러한 내부 피복물의 총 무수 중량을 기준으로 하여,a) 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 약 20% 내지 약 50%;b) 말토덱스트린 약 45% 내지 약 75% 및c) PEG 400 약 1% 내지 약 10%로 이루어진 투여 제형.
- 제16항에 있어서, 내부 피복물이, 이러한 내부 피복물의 총 무수 중량을 기준으로 하여,a) 하이드록시에틸셀룰로즈 약 25% 내지 약 40%;b) 말토덱스트린 약 50% 내지 약 70% 및c) PEG 400 약 5% 내지 약 10%로 이루어진 투여 제형.
- 제8항에 따르는 필름 형성 조성물로 피복된 정제.
- 제15항에 있어서, 유효량의 약제학적 활성 성분을 추가로 포함하는, 이러한 약제학적 활성 성분의 즉시 방출형에 관한 USP 용해 요구 사항에 부합되는 투여 제형.
- 제8항의 조성물로 이루어진 수성 분산제.
- 정제를 충분한 조건 하에서 수성 분산액에 침지 피복시킴을 포함하여, 제23항의 수성 분산제로부터 피복 정제를 제조하는 방법.
- 코어 및 이러한 코어를 실질적으로 덮고 있고 침지 피복을 통하여 기질에 적용될 때 표면 광택이 150 이상인, 제1항의 조성물로 이루어진 피복물을 포함하는 약제학적 투여 제형.
- a. 제1 말단과 제2 말단을 갖는 정제 코어;b. 상기 제1 말단 상에 제공된 제1 색상을 지닌 제1 피복 층 및c. 제1 색상과는 상이한, 제2 말단 상에 제공된 제2 색상을 지닌 제2 피복 층을 포함하는, 상기 제1 피복 층과 제2 피복 층 중의 하나 이상이 제1항의 조성물을 포함하는 모의 캅셀형 약제.
- 제26항에 있어서, 제1 피복 층 또는 제2 피복 층 중의 하나 이상이 제8항의 조성물을 포함하는 약제.
- 제26항에 있어서, 정제 코어와 제1 피복 층 및 제2 피복 층 사이에 제공된, 이러한 정제 코어를 실질적으로 덮고 있는 내부 피복 층을 추가로 포함하는 약제.
- 제28항에 있어서, 내부 피복물이 셀룰로즈 에테르, 가소제, 폴리카보하이드레이트, 안료, 유백제 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 물질을 포함하는 약제.
- 시메티콘, 폴리솔베이트 80 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 증체량 증진제의 유효량을 필름 형성제로 이루어진 피복물에 가하는 단계를 포함하는, 침지 성형된 기질 상에 건조된 피복 층의 증체량을 증가시키는 방법.
- 제30항에 있어서, 피복 조성물의 증체량이 약 23% 이상 증가되는 방법.
- 시메티콘, 폴리솔베이트 80 또는 이들의 혼합물의 유효량을 필름 형성제와 착색제로 이루어진 피복 조성물의 수성 분산액에 가하는 단계를 포함하는, 침지 성형된 기질 상에 건조된 피복 조성물 층의 색상 균일도를 개선시키는 방법.
- 제14항에 있어서, 피복 조성물의 증체량이 약 23% 이상 증가된 투여 제형.
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