KR20020082151A - 이상운동증 예방용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

인간에서의 이상운동증은 인간에게 치료 효과 용량의 NR1A/2B 부위-선택적 NMDA 수용체 길항물질 화합물을 투여함으로써 예방된다.

Description

이상운동증 예방용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING DYSKINESIAS}
본 발명은 질환과 관련된 이상운동증 또는 약물-유도된 이상운동증을 예방하기 위한 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
파킨슨병(Parkinson's disease, PD)은 65세 이상의 인구 중 거의 1%에 영향을 미치는, 가장 일반적인 신경변성 질환 중 하나이다[Tanner C.M., Aston D.A., Epidemiology of Parkinson's disease and akinetic syndroms,Curr. Opin. Neurol.,13:427-430, 2000]. 최근에, 도파민 작용물질을 초기에 사용하면 이상운동증 및 운동성 합병증의 발병이 결정적으로 지연됨을 보여준 세가지 임상 실험 결과로부터 예시되듯이 파킨슨병 치료에 있어 주요 단계가 달성되었다[Parkinson Study Group, Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson's disease: A randomized cotrolled trial,JAMA,284:1931-1938, 2000; Rascol O., Brooks D.J., Korczyn A.D., De Deyn P.P., Clarke C.E., Lang A.E., A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa,N. Engl. J. Med.,342:1484-1491, 2000; Rinne U.K., Bracco F., Chouza C., Dupont E., GershanikO., Marti Masso J.F. et al., Early treatment of Parkinson's disease with cabergoline delays the onset of motor complications. Results of a double-blind levodopa controlled trial,Drugs,55(Suppl 1):23-30, 1998]. 또한, 이들 연구는 L-도파(L-Dopa)를 보충하지 않고 추적조사 기간(3 내지 5년)이 종료될 때까지 도파민 작용물질 단일요법을 받은 환자에서 이상운동증이 더 경감되었음을 보여주었다. 그러나, 그 후의 문헌 [Frucht S., Rogers J.D., Greene P.E., Gordon M.F., Fahn S., Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole,Neurology,52:1908-1910, 1999]에서는 프라미펙솔(pramipexole) 및 로피니롤(ropinirole)을 투여받는 PD 환자에서 갑작스런 수면 개시(수면 발작) 상황과 관련하여, 도파민 작용물질을 사용하여 이상운동증을 지연시키려는 초기의 기대가 적어도 경감된다는 관찰을 발표하였다. 또한, 질환의 진행에 따라 도파민 작용물질의 투여량을 증가시킬 가능성이 상기 부작용으로 인해 상쇄된다는 사실이 밝혀졌으므로, L-도파는 종종 임상적 이점을 최대화하기 위해 도입되어 결국 이상운동증의 발현을 야기할 수 있다. 사실상, 많은 비율의 환자들에서, L-도파 치료법은 이상운동증의 발병으로 곤란을 겪는데, 상기 이상운동증은 장기간의 L-도파 투여후에 30 내지 80% 범위에서 나타날 정도로 비교적 보편적이다[Blanchet P.J., Allard P., Gregoire L., Tardif F., Bedard P.J., Risk factors for peak dose dyskinesia in 100 levodopa-treated parkinsonian patients,Can. J. Neurol. Sci.,23:189-193, 1996; Fahn S., The spectrum of levodopa-induced dyskinesias,Ann. Neurol.,47(Suppl 1):S2-92000, 2000;Grandas F., Galiano M.L., Tabernero C., Risk factors for levopopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease,J. Neurol.,246:1127-1133, 1999]. 이상운동증은 파킨슨증 자체보다 더 무력해질 수 있으며, 여전히 PD의 약리학적 관리의 주된 단점을 나타낸다. 전세계적으로 다양한 연구팀들에 의한 막대한 노력에도 불구하고 여전히 임상 실시에 있어 이상운동증에 대한 만족스러운 치료법을 얻지 못했다는 문헌 [Ferreira J.J., Rascol O., Prevention and therapeutic strategies for levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease,Curr. Opin. Neurol.,13:431-436, 2000]의 최근의 고찰에 동의해야 한다는 것은 다소 곤혹스럽다. 따라서, 운동성 변동 및 이상운동증의 발병을 배제하기 위한 예방법을 찾을 필요가 시급하다.
레보도파(levodopa)-유도된 이상운동증의 기초가 되는 메카니즘은 완전히 밝혀지지 않았다. 최근에 여러 경향의 증거로부터 만성적인 간헐적 L-도파 치료법의 결과로 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능의 변화가 중요한 역할을 할 수 있음이 지적되었다. 실제로, 도파민 결핍 및 이어지는 L-도파 치료는 선조체의 글루타메이트성 기능을 수반하는 선조체에서의 적응 반응을 유도한다. L-도파 치료받은 파킨슨병 환자에 있어, 사후 조직 분석 결과 카이네이트(kainate) 또는 AMPA 수용체가 아니라 선조체 NMDA에 대해 증가된 결합을 나타내었다[Ulas J., Weihmuller F.B., Brunner L.C., Joyce J.N., Marashall J.F., Cotman C.W., Selective increase of NMDA-sensitive glutamate binding in the striatum of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and mixed Parkinson'sdisease/Alzheimer's disease patients: an autoradiographic study,J. Neurosci.,14:6317-6324, 1994]. 또한, NR2B 서브유니트를 함유하는 NMDA 수용체의 유효하고 선택적인 길항물질인 [3H]-Ro256981을 이용한 정량적 자가방사기록법에 의해 밝혀진 바와 같이[Mutel V., Buchy D., Klingelschmidt A., Messer J., Bleuel Z., Kemp J.A., Richards J.G., In vitro binding properties in rat brain of [3H]Ro 25-6981, a potent and selective antagonist of NMDA receptors containing NR2B subunits,J. Neurochem.,70:2147-2155, 1998], 선조체 NR2B 서브유니트의 상향 조절이 이상운동성 MPTP 영장류에서 발견되었다[Di paolo T., Calon F., Morissette M., Ghribi O., Grondin R., Goulet G., et al., Striatal glutamate receptors in dyskinetic MPTP monkeys,Soc. Neurosci., New Orleans, 2000]. 설치류 PD 모델(6-하이드록시도파민(6-OHDA)-장애 래트)에서, 반복적인 L-도파 치료는 도파민-유사 약제에 의한 공격에 대해 향상된 운동 반응을 유도하며, 이것은 레보도파-유도된 이상운동증의 설치류 상대물을 대표한다고 시사하였다[Henry B., Crossman A.R., Brotchie J.M., Characterization of enhanced behavioral responses to L-DOPA following repeated adminstration in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson's disease,Exp. Neurol.,151(2):334-342, 1998. Jun.]. 상기 래트 모델에서, 수용체 결합 연구는 또한 장기간 L-도파 투여 후 NR2B 서브유니트 발현의 현저한 증가를 입증하였다[Ravenscroft P., Brotchie J., Alterations in striatal NR1 and NR2BNMDA receptor subunit expression in the 6-OHDA-lesioned rat model of L-DOPA-induced dyskinesia,Parkinsonism & Related Disorders,5(Suppl):S42, 1999]. 또한, 중간 척추 배출 뉴런에 L-도파를 투여한 후 NR2B-함유 NMDA 수용체의 증대된 티로신 포스포릴화도 보고되었다[Menegoz M., Lau L.F., Herve D., Huganir R.L., Girault J.A., Tyrosine phosphorylation of NMDA receptor in rat striatum: effects of 6-OH-dopamine lesions,Neuroreport,7:125-128, 1995; Oh J.D., Russell D.S., Vaughan C.L., Chase T.N., Russell D., Enhanced tyrosine phosphorylation of striatal NMDA receptor subunits: effect of dopaminergic denervation and L-DOPA administration,Brain Res.,813:150-159, 1998; Dunah A.W., Wang Y., Yasuda R.P., Kameyama K., Huganir R.L., Wolfe B.B., Standaert D.G., Alteraions in subunit expression, composition, and phosphorylation of striatal N-methyl-D-aspartate glutamate receptors in a rat 6-hydroxydopamine model of Parkinson's disease,Mol. Pharmacol.,57:342-352, 2000]. 단백질의 포스포릴화는 NMDA 수용체에 대해 중요한 조절 메카니즘으로 작용하기 때문에[Suen P.C., Wu K., Xu J.L., Lin S.Y., Levine E.S., Black I.B., NMDA receptor subunits in the postsynaptic density of rat brain: expression and phosphorylation by endogenous protein kinases,Brain Res. Mol. Brain Res.,59:215-228, 1998], 그의 시냅스 효능이 증가된다[Chase T.N., The significance of continuous dopaminergic stimulation in the treatment of Parkinson's disease,Drugs,55(Suppl 1):1-9, 1998; Chase T.N., Oh J.D., Striataldopamine- and glutamate-mediated dysregulation in experimental parkinsonism,Trends Neurosci.,10(Suppl):S86-91, 2000]. NR1 또는 NR2A와 같은 다른 NMDA 수용체 서브유니트도 또한 신경제거 및 이어지는 L-도파 치료에 의해 변형되지만, 이상운동증을 갖는 동물에서만 NR2B mRNA 및 단백질 수준의 증가 및/또는 그의 티로신 포스포릴화의 증가는 인과적 연결을 시사한다. 그러므로, 지속적인 이상운동증의 유도와 NR2B 서브유니트를 함유하는 NMDA 수용체의 상향 조절 사이에는 일종의 관계가 있다. NMDA 수용체의 분포 및/또는 커플링 기능의 변화를 포함하여 많은 요인들이 상기 기능적 변화에 기여할 수 있으며, 이러한 기능 변화는 궁극적으로 운동성 합병증의 발병을 야기할 수 있다[Dunah, supra., 2000; Chase and Oh, supra., 2000].
이러한 관찰에 부합하여, 실험적 파킨슨증 및 PD 환자에서 NMDA 수용체 길항물질을 이용한 행동 연구는 NMDA 수용체의 차단이 L-도파 유도된 이상운동증을 경감시킬 수 있음을 시사한다. PD 환자에서, 덱스트로메토르판 또는 아만타딘과 같은 NMDA 수용체 길항물질은 L-도파-유도된 이상운동증을 경감시켰으며[Verhagen M.L., Blanceht P.J., van den Munckhof P., Del Dotto P., Natte R., Chase T.N., A trial of dextromethorphan in parkinsonian patients with motor response complications,Mov. Disord.,13:414-417, 1998a; Verhagen M.L., Del Dotto P., Natte R., van den Munckhof P., Chase T.N., Dextromethorphan improves levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease,Neurology,51:203-206, 1998b; Verhagen Metman L., Del Dotto P., van den Munckhof P., Fang J.,Mouradian M.M., Chase T.N., Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease,Neurology,50:1323-1326, 1998c; Blanceht P.J., Konitsiotis S., Chase T.N., Amantadine reduces levodopa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys,Mov. Disord.,13:798-802, 1998], 한 연구에서는 운동 반응 합병증에 대한 아만타딘의 유리한 효과가 치료 개시후 1년 이상 유지되었다[Metman L.V., Del Dotto P., LePoole K., Konitsiotis S., Fang J., Chase T.N., Amantadine for levodopa-induced dyskinesias: a 1-year follow-up study,Arch. Neurol.,56:1383-1386, 1999]. 영장류 PD 모델에서, NR2B 서브유니트를 함유하는 NMDA 수용체의 선택적 차단은 이상운동증을 경감시켰으며[Papa S.M., Chase T.N., Levodopa-induced dyskinesias improved by a glutamate antagonist in Parkinsonian monkeys,Ann. Neurol.,39:574-578, 1996], 항파킨슨 효과를 제공하였다[Steece-Collier K., Chambers L.K., Jaw-Tsai S.S., Menniti F.S., Greenamyre J.T., Antiparkinsonian actions of CP-101,606, an antagonist of NR2B subunit-containing N-methyl-d-aspartate receptors,Exp. Neurol.,163:239-243, 2000; Nash J.E., Fox S.H., Henry B., Hill M.P., Peggs D., McGuire S., Maneuf Y., et al., Antiparkinsonian actions of ifenprodil in the MPTP-lesioned marmoset model of Parkinson's disease,Exp. Neurol.,165:136-142, 2000]. 또한, 6-OHDA-장애 래트는 장기간의 간헐적 L-도파 치료를 받았을 때, PD 환자에서 보여지는 마모 및 온-오프 현상을 암시하는, 도파민-유사 약제에 대한 반응 변화(도파민 공격에 대한 반응 지속기간의 단축 및 기타 변화)를 점차명백히 하기 시작한다[Papa S.M., Engber T.M., Kask A.M., Chase T.N., Motor fluctuations in levodopa treated parkinsonian rats: relation to lesion extent and treatment duration,Brain Res.,662:69-74, 1994]. NMDA 수용체가 상기 운동성 합병증에 관여할 수 있는 분자 메카니즘을 밝히기 위한 시도가 베데스타(Bethesta)의 체이스(Chase)와 그의 연구팀에 의해 상기 설치류 모델에서 수행되었다. 상기 저자들은 비선택적 NMDA 수용체 길항물질인 MK-801의 전신 투여에 의해 L-도파-유도된 운동성 변동이 완전히 역전될 수 있으며 보다 흥미롭게는 예방될 수 있음을 밝혔다[Boldry R.C., Papa S.M., Kask A.M., Chase T.N., MK-801 reverses effects of chronic levodopa on D1 and D2 dopamine agonist-induced rotational behavior,Brain Res.,692(1-2):259-264, 1995. Sep. 18; Marin C., Papa S., Engber T.M., Bonastre M., Tolosa E., Chase T.N., MK-801 prevents levodopa-induced motor response alterations in parkinsonian rats,Brain Res.,736:202-205, 1996; Papa S.M., Boldry R.C., Engber T.M., Kask A.M., Chase T.N., Reversal of levodopa-induced motor fluctuations in experimental parkinsonism by NMDA receptor blockade,Brain Res.,701:13-18, 1995]. 운동성 변동 및 이상운동증은 둘 다 공통적인 병리학적 메카니즘, 즉, 도파민에 의한 선조체에 대한 글루타메이트성 유입물의 변형되거나 결핍된 출입을 공유하는 것으로 보인다[Calon F., Hadj T.A., Blanchet P.J., Morissette M., Grondin R., Goulet M., Doucet J.P., et al., Dopamine-receptor stimulation: biobehavioral and biochemical consequences,Trends Neurosci.,23:S92-100, 2000; Chase and Oh,supra., 2000]. 따라서, 상기 발견들을 모두 합치면 NMDA 수용체 자극과 장기 L-도파 부작용 사이의 연결에 대한 강한 임상적/행동적 증거가 제공된다. 설치류에서 수행된 바와 유사한 연구들이 아직 영장류까지 연장되지 않고 있다.
신경독소 1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-페닐피리딘(MPTP)에 의해 파킨슨병에 걸린 원숭이는, L-도파를 만성적으로 투여받는 경우 PD 환자에서 관찰되는 이상운동증과 표현형이 동일한 불수의 운동을 나타내기 때문에, 이상운동증을 연구하기 위한 특별한 수단을 제공한다. 상기 모델을 이용하는 현행 작업에서는, 선택적 NMDA 수용체 길항작용이 이상운동증의 발현을 방지할 수 있는지를 조사하였다. 두 그룹으로 분류된 8 마리의 신생(약물 경험이 없는) 파킨슨병 원숭이들에서 이상운동증의 유도를 비교하였다. 한 그룹은 L-도파만을 투여받고 다른 한 그룹은 L-도파와 CI-1041을 투여받았다(각 그룹에 대해 n=4). 이펜프로딜과 관련된 치환된 피페리딘인 CI-1041은 NR1A/2B 클로닝된 NMDA 수용체에 대해 1000-배 이상 선택적이다[Whittemore E.R., Ilyin V.I., Woodward R.M., Electrophysiological characterization of CI-1041 on cloned and native NMDA receptors,Soc. Neurosci., New Orleans, 2000]. 상기 물질은 알로스테릭 조절 부위에서 나노몰 친화성(24 nM)을 갖는 NR2B-함유 NMDA 수용체를 차단하는 신규 NMDA 길항물질로서 작용한다[Whittemore, supra, 2000]. CI-1041 단독의 항파킨슨 효과 및 L-도파와 함께 C-1041의 항파킨슨 효과를 MPTP-처리 원숭이에서 평가하였다. 3 내지 30 ㎎/㎏의 CI-1041은 단독으로 투여되었을 때 어떤 항파킨슨 활성도 나타내지 않았으며 L-도파의 항파킨슨 효과에 일관된 변화를 가져오지 않았다[Christoffersen C.L.,Wright J.L., Kesten S.R., Meltzer L.T., Effects of CI-1041, a selective NMDA 1A/2B receptor antagonist, in MPTP treated monkeys,Soc. Neurosci., New Orleans, 2000]. 그러나, CI-1041은 3 마리 원숭이중 2 마리에서 30 내지 50%의 L-도파 유도된 이상운동증에 반복가능한 감소를 야기하였다. 6-OHDA-장애 반파킨슨병(hemiparkinsonian) 래트 모델에서, CI-1041은 L-도파에 의해 유도된 반대방향 회전을 가능하게 했으며, 회전의 최고 속도 및 지속기간을 둘 다 증가시켰다[Serpa K.A., Wright J.L., Kesten S.R., Meltzer L.T., Antiparkinsonian(AP) effects of CI-1041(PD196860), a subtype selective NMDA antagonist, in the 6-OHDA rat model,Soc. Neurosci., New Orleans, 2000]. 상기 효과는 9 일의 반복된 동시-투여 후에도 지속되었다. CI-1041은 직접 작용하는 도파민 작용물질인 SKF 38393 및 퀸피롤에 의해 유도된 회전도 또한 가능하게 하여, 항파킨슨 효과가 L-도파 대사에 의한 효과에 기인하는 것이 아님을 시사하였다[Serpa, supra., 2000]. CI-1041은 단독으로 투여시 반대방향 회전 및 동일방향 회전 둘 다를 증가시켰다[Serpa, supra., 2000]. 출원인은, 결론적으로 L-도파-유도된 이상운동증 발생에 있어 NDMA 수용체-매개 메카니즘의 관여를 지적하고 상기 무력화 부작용의 예방이 가능하다는 추가의 증거를 제공하는 발견인 CI-1041을 이용한 동시-치료가 이상운동증을 예방하였음을 논증한다.
국제 특허 출원 공개 제 WO 96/37226 호는 파킨슨병을 부위-선택적 NMDA 수용체 길항물질 화합물 및 L-도파의 혼합물로 치료하는 방법을 개시하고 있다. 길항물질 화합물의 투여는 L-도파의 사용량을 저하시켰다. 그러나, NR1A/2B 부위-선택적 NMDA 수용체 길항물질 화합물이 투여되어 통상적인 L-도파의 용량에 수반되는 부작용을 방지할 수 있었는지는 제시되어 있지 않다.
국제 특허 출원 공개 제 WO/US98/19357 호(본원에 참고로 인용됨)는 질병과 관련되거나 약물-유도된 이상운동증을 NR1A/2B 부위-선택적 NMDA 수용체 길항물질 화합물로 치료하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, NR1A/2B 부위-선택적 NMDA 길항물질이 투여되어 L-도파 유도된 이상운동증을 포함하여 통상적인 L-도파 용량에 수반되는 부작용을 방지할 수 있었는지는 제시하고 있지 않다.
NR1A/2B 부위-선택적 NMDA 수용체 길항물질인 화합물을 이용하여 이상운동증을 예방하는 방법이 바람직할 것이다.
본 발명의 목적은 이상운동증을 앓고 있는 대상, 바람직하게는 인간에게 치료 효과량의 NR1A/2B 부위-선택적 NMDA 수용체 길항물질 화합물을 투여함을 포함하는, 이상운동증을 예방하는 방법, 및 상기 화합물을 포함함는 이상운동증 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 해당 치료 후에 관찰된 효과중 수득된 최대 이상운동증 스코어를 모든 원숭이들에 대해 평균한 다음 평균 스코어를 비파라미터적 만-휘트니(Mann-Whitney)의 짝을 이루지 않는 시험을 이용하여 비교한, L-도파 단독 또는 L-도파와 CI-1041을 함께 투여한 경우 이상운동증 반응을 나타낸 그래프이다(스코어±SEM, L-도파 그룹에 대한*P<0.018).
도 2는 해당 치료 후에 관찰된 효과중 각각의 원숭이에 대해 수득된 최소 파킨슨병 스코어(A)를 모든 원숭이에 대해 평균한 다음 비파라미터적 프리드만(Friedman) 및 만-휘트니 시험을 이용하여 비교한, 항파킨슨 반응을 나타내는 그래프이다(파킨슨병 스코어: 평균±SEM;*P<0.05, 및 대조군에 대한**P<0.01). 해당 치료 후의 최고 효과중 1 시간동안 개별적으로 기록된 전체 운동성 계수(B)를 모든 원숭이에 대해 평균하였다. 이어서, 상기 평균 스코어 및 운동성 계수를 반복 측정에 대한 아노바(ANOVA)를 이용한 후 PLSD(최소 유의차) 검증에의해 비교하였다(계수±SEM,*P<0.05, 대조군에 대한**P<0.01).
본 발명의 바람직한 태양에서, 상기 길항물질 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
R 및 R'는 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 카복스알데하이드, 알데하이드 아민, 저급 알콕시 카보닐메틸, 하이드록시 저급 알킬, 아미노카보닐메틸, 하이드라지노카보닐메틸, 아세트아미도, 아릴, 아르알킬, 아미노, 할로겐화 알킬 기, 저급 알킬 아미노 기 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군에서 선택되고;
R" 및 R'"는 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 할로겐, 아미노, 할로겐화 알킬 기, 저급 알킬 아미노 기 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군에서 선택되고;
X는 수소 또는 하이드록시이고;
Z는 -CH2- 또는이고;
N은 2 내지 4이며;
Y는 O, NH 또는 S이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양에서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:6-[2-[4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-메톡시벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(3,4-디클로로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2-플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-(4-벤조일피페리딘-1-일)-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,3-디플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,4-디플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)-피페리딘-1-일]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,6-디플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,4-디클로로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; N-(4-[1-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조옥사졸-6-설피닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]페닐)아세트아미드; 6-[2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄설피닐]-5-클로로-3H-벤조옥사졸-2-온; 5-클로로-6-[2-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; (+)-6-[2-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; (-)-6-[2-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 화합물은 6-[2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
Ar1및 Ar2는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 카복스알데하이드, 알데하이드 옥심, 저급 알콕시 카보닐메틸, 하이드록시 저급 알킬, 아미노카보닐메틸, 하이드라지노카보닐메틸, 아세트아미도, 아릴, 아르알킬, 아미노, 할로겐화 알킬 기, 저급 알킬 아미노 기 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있으며;
X는 -(CHR3)m-이고, 이때 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 기이고, m은 0 또는 1이며;
R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 기이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 C≡C, O 및 SOp(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), NR4(여기서, R4는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 기이다), 또는 단일 결합이고;
R5는 수소 또는 하이드록시이다.
또 다른 바람직한 태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 3의 α-(4-클로로페닐)-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딘에탄올, 화학식 4의 α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘에탄올, 화학식 5의 4-하이드록시-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-페닐-1-피페리딘에탄올, 화학식 6의 3-[4-(4-페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-크로만-4,7-디올 및 화학식 7의 α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올, 이들의 입체이성체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염들 중에서 선택된 구조를 갖는다:
본 발명의 방법에서는, 치료 효과량의 NR1A/2B 부위-선택적 NMDA 수용체 길항물질 화합물을 투여함으로써 이상운동증을 예방한다.
"예방하다", "예방" 및 "예방하는"이란 용어들은 이상운동증의 발병 및/또는 개시를 방지하는 예방적(예를 들면, 방지성) 및 고식적 치료, 또는 예방적 또는 고식적 치료를 제공하는 행위를 포함한다.
"대상"이란 용어는 동물, 특히 포유동물을 의미한다. 바람직한 대상은 인간이다.
본 발명의 더욱 바람직한 태양에서, 상기 화합물은 본원에 참고로 인용된 국제 특허 공개 제 WO 00/00197 호에 개시된, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
화학식 1
상기 식에서,
R 및 R'는 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 카복스알데하이드, 알데하이드 아민, 저급 알콕시 카보닐메틸, 하이드록시 저급 알킬, 아미노카보닐메틸, 하이드라지노카보닐메틸, 아세트아미도, 아릴, 아르알킬, 아미노, 할로겐화 알킬 기, 저급 알킬 아미노 기 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군에서 선택되고;
R" 및 R'"는 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 할로겐, 아미노, 할로겐화 알킬 기, 저급 알킬 아미노 기 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군에서 선택되고;
X는 수소 또는 하이드록시이고;
Z는 -CH2- 또는이고;
N은 2 내지 4이며;
Y는 O, NH 또는 S이다.
본 발명의 다른 바람직한 태양에서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다: 6-[2-[4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-메톡시벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(3,4-디클로로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2-플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-(4-벤조일피페리딘-1-일)-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,3-디플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,4-디플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)-피페리딘-1-일]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,6-디플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,4-디클로로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; N-(4-[1-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조옥사졸-6-설피닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]페닐)아세트아미드; 6-[2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄설피닐]-5-클로로-3H-벤조옥사졸-2-온; 5-클로로-6-[2-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; (+)-6-[2-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; (-)-6-[2-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 화합물은 6-[2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 화합물은 본원에 참고로 인용된 국제 특허 출원 공개 제 WO 97/23216 호 및 제 WO 97/23214 호에 개시된, 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
화학식 2
상기 식에서,
Ar1및 Ar2는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 카복스알데하이드, 알데하이드 옥심, 저급 알콕시 카보닐메틸, 하이드록시 저급 알킬, 아미노카보닐메틸, 하이드라지노카보닐메틸, 아세트아미도, 아릴, 아르알킬, 아미노, 할로겐화 알킬 기, 저급 알킬 아미노 기 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있으며;
X는 -(CHR3)m-이고, 이때 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 기이고, m은 0 또는 1이며;
R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 기이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Y는 C≡C, O, SOp(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), NR4(여기서, R4는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 기이다), 또는 단일 결합이고;
R5는 수소 또는 하이드록시이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양에서, 투여되는 화합물은 하기 화학식 3의 α-(4-클로로페닐)-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딘에탄올(엘리프로딜, 신테라보 인코포레이티드(Synthelabo, Inc.)에서 시판하며 미국 특허 제 5,547,963 호에 개시됨), 화학식 4의 α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(4-페닐메틸)-1-피페리딘에탄올(이펜프로딜, 신테라보 인코포레이티드에서 시판하며 미국 특허 제3,509,164 호에 개시됨), 화학식 5의 4-하이드록시-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-페닐-1-피페리딘에탄올(광학적으로 활성 형태의 CP-101,606, 화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.)에서 시판하며 미국 특허 제 5,272,160 호에 개시됨), 화학식 6의 3-[4-(4-페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-크로만-4,7-디올(광학적으로 활성 형태의 CP-283,097, 화이자 인코포레이티드에서 시판함) 및 화학식 7의 α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-(페닐메틸)-1-피페리딘프로판올(광학적으로 활성 형태의 Ro 25-6981, 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)에서 시판하며 유럽 특허출원 EP 648,744 호에 개시됨), 이들의 입체이성체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염들 중에서 선택된다:
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
본 발명의 방법에서 투여하기에 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식 8의 1-[2-(4-하이드록시페녹시)에틸]-4-하이드록시-4-(4-메틸벤질)피페리딘 하이드로클로라이드, 화학식 9의 1-[2-(4-하이드록시페녹시)에틸]-4-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-피페리딘 하이드로클로라이드 및 화학식 5a의 CP-101,606, [S-(R*,R*)]-4-하이드록시-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-페닐-1-피페리딘에탄올(본원에 참고로 인용된 국제 특허 출원 공개 제 WO 96/37226 호에 기재되어 있음)의 구조를 갖는 화합물들이다:
본 발명의 방법은 또한 이상운동증의 발병 및/또는 개시를 방지하기 위해 L-도파, 아포모르핀(apomorphine), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 카베르골린(cabergoline), 브로모크립틴(bromocryptine), 페르골라이드(pergolide), U-91356A, SKF 38393, SKF 82958, A-77636, A-86929, CY-208-243, 임의의 기타 선택성 또는 비선택성 도파민 또는 기타 혼합 도파민 D1, D2, D3, D4 또는 D5 수용체 작용물질, 또는 그의 혼합물을 투여하기 전 또는 투여와 동시에 상기에 나타낸 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다.
본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용되는 무독성 염을 사용하는 것도 또한 본 발명의 범위에 속한다. 산 부가염은 본 발명에 사용된 특정 화합물의 용액을 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산 등과 같은 약학적으로 허용되는 무독성 산의 용액과 혼합함으로써 생성된다.
본 발명의 약학 조성물은 그의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피 또는 구강 경로에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로 또는 병행적으로, 투여는 경구 경로에 의할 수 있다. 투여되는 투여량은 수령자의 연령, 건강 및 체중, 병행 치료의 종류(존재한다면), 치료 회수 및 목적하는 효과의 특성에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 방법에서 경구 투여에 적합한 투여량 수준은 약 100 내지 약 1000 ㎎/용량의 범위이다. 피하 투여의 경우, 적합한 수준은 약 1 내지 약 200 ㎎/용량이다.
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 특정 태양을 예시하기 위한 것이며 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1
재료 및 방법
동물 및 예비처리
3.0 내지 3.5 ㎏으로 계량된 8 마리의 암컷 게잡이 원숭이(마카카 파시큘라리스(Macaca fascicularis))를 이용하여 동물 관리에 관한 캐나다 협의회(CanadianCouncil on Animal care)의 표준에 따라 실험을 수행하였다. 이들은 항온실에서 전자 운동성 모니터 시스템(미네소타주 세인트 폴 소재의 데이터사이언스(Datascience))이 장착된 개별 관찰용 우리에서 별도로 사육하고 12 시간의 명/암 주기(오전 6시부터 오후 6시까지 조명)에 노출시켰다. 이들은 하루에 오후에 한번 먹이를 주었으며(인증된 영장류용 음식 및 과일), 물은 임의로 제공하였다. 모든 동물을 초기에 멸균수에 용해시킨 신경독소 MPTP(온타리오주 오크빌 소재의 시그마-앨드리치 캐나다 리미티드(Sigma-Aldrich Canada Ltd.))로 처리하였으며, 0.5 ㎎/24 시간의 용량으로 알제트(Alzet) 소형펌프를 사용하여 지속적으로 주입하였다. 일반적으로, 지속적인 파킨슨병의 특징을 유도하는 데에는 2 내지 4 주가 필요하다. MPTP를 전달하는 상기 방법은 잘 허용되며 파킨슨증을 유도하기 위한 시간 및 MPTP 조작의 위험성 둘 다를 감소시킨다. 일부 동물에서 회복을 보였으며, 이 경우 2 ㎎의 MPTP를 일주일에 1회씩 1 내지 3 주간 투여하였다. 상기 목적을 달성하는데 필요한 누적 용량 및 시간은 각각 평균 15.6±2.4 ㎎ 및 4.2±1 개월이었다. 동물들을 하기에 기술하는 무력성 척도를 이용하여 일주일에 수차례 동물들을 스코어를 매겼는데, 이때 정상적인 상태는 0 내지 2이고, 최대 무력성은 16 점이다. 양측성 파킨슨 증후군이 안정된 후에(즉, 1 개월에 걸쳐 8 이상의 변하지 않는 무력성 스코어) 치료를 개시하였다. 본 연구는 안정한 파킨슨 증후군이 나타난 후 수개월이 걸렸다(동물 특성에 관한 보다 상세한 사항은 하기 표 1에 제시되어 있다).
행동 평가의 동물 특성 및 요약
실험 그룹동물 수 체중(㎏) MPTP 용량(㎎) MPTP처리후 시간(개월) 기준 파킨슨병 스코어 항파킨슨 효과(평균 스코어) 지속적 이상운동증(최대 스코어) 반복행동의 존재
L-도파 그룹
1 3.4 14.3 7.9 7.5 양호(3.4) 있음(6) +++
2 3.0 3.5 4.8 11.6 양호(3.4) 있음(10) +
3 3.3 23.6 1.6 9 양호(2.8) 있음(8.5) ++
4 3.5 13.3 1.6 8.8 양호(3.7) 있음(4) ++
평균±SEM 3.3±0.1 13.6±4.1 3.9±1.5 9.2±0.8 3.3±0.2 7.1±1.3
L-도파 + CI 그룹
5 3.2 26.0 6.9 7.5 ±양호(5.6) 없음 없음
6 3.3 14.4 7.9 10.5 양호(4.6) 없음 없음
7 3.0 16.5 1.6 13 양호(3.2) 있음(2.5) ++
8 3.4 13.3 1.6 8.8 양호(4.7) 없음 +
평균±SEM 3.2±0.1NS 17.5±2.9NS 4.5±1.7NS 9.9±1.2NS 4.5±0.5NS 0.6±0.6*
L-도파 그룹에 대한*P<0.05.각 파라미터에 대한 평균±SEM은 비파라미터적 만-휘트니 시험을 이용하여 두 그룹 사이에서 비교하였다.NS - 의미없음.
실험 약물 치료
본 연구동안, 동물들을 각 그룹에 4 마리씩 2개의 치료 그룹으로 할당하였다. 각 치료 그룹의 동물들은 중간 정도 내지 중증의 파킨슨증을 나타내었으며, 아마도 이상운동증 유도에 간섭할 수 있는 상이한 파라미터들(즉, 기준선에서의 파킨슨병 스코어, MPTP 투여후 회복에 걸리는 시간, 전체 MPTP 용량 등)이 두 그룹에 대해 유사하도록 나누었다(표 1 참조). L-도파 그룹은 L-도파/벤세라지드 단독(100/25 ㎎; 프롤로파(Prolopa, 등록상표), 온타리오주 미시사우가 소재의 호프만-라 로슈 리미티드)으로 장기간에 걸친 매일의 경구 처리를 시작하였다. L-도파/CI-1041 그룹은 L-도파(동일 투여량)와 더불어 CI-1041(10 ㎎/㎏의 용량)을 투여하였다. CI-1041은 용해시켜 입으로 투여하였다. 실험동안, 약물은 오전 9:30에 투여하였으며, 주어진 약물의 효과가 종료될 때까지 동물들의 자발적 행동을 관찰하였다. 두 그룹 모두에서, 동물들을 28 일간 연속적으로 처리하였다.
반응의 평가
MPTP 노출 후의파킨슨 증후군및 L-도파/벤세라지드 단독 또는 CI-1041과 함께 투여한 후, 파킨슨증의 경감을 MPTP 원숭이에 대한 비정상적 무력성 척도를 이용하여[Hadj T.A., Gregoire L., Bangassoro E., Bedard P.J., Sustained cabergoline treatment reverse levodopa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys,Clin. Neuropharmacol.,23:195-202, 2000], 하기의 방식으로 두명의 숙련된 눈을 가린 관찰자에 의해 평가하였다: (a) 자세: 정상 = 0, 간헐적인 굽힘 = 1, 계속적 굽힘 = 2, 웅크림 = 3; (b) 운동성: 정상 = 0, 약간 감소 = 1, 중간 정도 감소 = 2, 심한 감소 = 3; (c) 걸음걸이: 정상 = 0, 느림 = 1, 매우 느림 = 2, 굳어지면서 매우 느림 = 3; (d) 떨림: 없음 = 0, 약한 행동 떨림 = 1, 중간 정도의 행동 떨림 = 2, 정지 떨림 = 3; (e) 기어오름: 존재 = 0, 부재 = 1; (f) 털손질: 존재 = 0, 부재 = 1; (g) 발성: 존재 = 0, 부재 = 1; (h) 사회적 상호작용: 존재 = 0, 부재 = 1. 스코어는 30 분마다 바로 앞의 30 분의 관찰결과를 반영하여 작성하였다. 최대 무력성 스코어는 16이다.
이상운동증의 중증도는 또한 하기 방식으로 각각의 신체 부분: 안면, 목, 몸통, 팔 및 다리에 대해 30 분마다 평가하였다: 없음 = 0, 약함 = 1, 중간 = 2, 심함 = 3. 주어진 신체 부분에 대해 약한 정도, 중간 정도 및 심한 정도의 이상운동증 사이의 차이는 비정상적 움직임의 정도 및 빈도(상기 증상이 이따금씩인지, 간헐적인 것인지 또는 지속적인 것인지)의 평가를 기준으로 한다: 각각의 신체 부분은 바로 앞의 30 분동안의 관찰 평가를 기준으로 별도로 스코어를 매긴다. 수득된 이상운동증 스코어는 21 점의 최대 스코어에 대해 모든 신체 부분에 대한 스코어의 합이었다. 이상운동증은 특성상 주로 무도병이나, 근긴장이상도 또한 나타내었다. 반복행동 또는 핥기는 이상운동증으로 간주하지 않았다.
모든 원숭이들의운동 활성은 각각의 우리에 고정시킨 전자 운동성 모니터 시스템(데이터퀘스트(Dataquest) IV, 미네소타주 세인트 폴 소재의 데이터 사이언스 인코포레이티드(Data Sciences Inc.))을 이용하여 모니터하였다. 라디오파 주파수를 이용하여, 각 동물의 등에 피하로 이식된 프로브는 컴퓨터에 연결되어 있는 우리에 부착된 수신기로 신호를 전달한다. 각 동물에 대해 5 분당 운동 활성의 계수를 누적하였다.
통계학적 분석
각각의 그룹에서, 주어진 치료 후에 최고 효과동안 1 시간동안 개별적으로 기록된 전체 운동성 계수를 모든 원숭이에 대해 평균하고 반복 측정에 대한 분산 분석(ANOVA)을 이용한 후 피셔(Fisher) PLSD 검증(최소유의차)에 의해 비교하였다. 영(0) 가설은 0.05 수준에서 배제된다. 관찰된 효과동안 수득된 최소 파킨슨병 스코어 및 최대 이상운동증 스코어는 L-도파 또는 L-도파+CI 그룹 둘 다에서 모든 원숭이에 대해 평균하였다. 상기 평균한 스코어를 비파라미터적 만-휘트니 시험을 이용하여 비교하고, 이어서, 영 가설이 배제될 때 중복 비교 시험에 적용하였다(사후 분석).
결과
이상운동증 유도
도 1은 이상운동증이 두 그룹에서 두드러지게 차이가 있음을 명백히 보여준다(P<0.018). 실제로, L-도파-치료 그룹에서, 동물들은 이상운동증을 급격히 나타내었으며, 2주 개시부터 모든 동물들은 연구의 종료시에 서서히 중간 정도에서 심한 정도로 되어가는 비정상적 움직임을 보였다(도 1). 이상운동증은 특성상 주로 무도병이지만, 다리의 근긴장이상적 움직임도 또한 나타내었다. 반대로, C-1041의 동시투여는 연구 종료까지 이상운동증이 나타나지 않은 3마리 동물에서 이상운동증의 유도를 완전히 방지하였다. L-도파+CI 그룹에서는, 한 마리의 원숭이만이 치료 4주차의 종료시에 다리의 약한 무도병적 움직임을 나타내었다(도 1 참조).
항파킨슨 반응
도 2A는 두드러진 항파킨슨 작용을 나타내는 각각의 치료 그룹에 대한 파킨슨병 스코어의 감소를 예시한다. L-도파 단독 또는 L-도파와 CI-1041는 둘 다 대조군에 비해 파킨슨병 스코어를 현저하게(P<0.01) 저하시켰다(도 2A 참조). L-도파와 함께 CI-1041의 동시투여는 단독으로 제공된 L-도파에 비교할 때 유사한 효과를 유도하였다(도 2A 참조). 그러나, 파킨슨병 스코어의 감소는 L-도파+CI-치료 그룹에서 약간 덜 중요하였다. 항파킨슨 반응은 또한 양쪽 그룹에서 운동 활성에서의 현저한 개선에 의해서도 반영되는데, 상기 개선은 파킨슨병 운동불능의 효과적인 반전을 나타낸다. 사실상, L-도파 단독 또는 L-도파와 CI-1041은 대조군과비교할 때 운동력에 있어 두드러진(P<0.01) 증가를 야기하였다(도 2B 참조). 복합 치료 요법의 효과는 차이가 없었으며(P<0.2), 두 약물-치료 그룹 모두에서 필적할만 하였던 전체 연구 기간에 걸친 전체 누적 운동 계수도 차이가 없었다(데이터 나타내지 않음). 이러한 운동력에 대한 두드러진 자극 효과는 4 주간 유지되었다(도 2B 참조). L-도파 반응의 지연 및 지속기간은 CI-1041 동시투여에 의해 별로 영향받지 않았다(표 2 참조). 그러나, CI-1041의 경우 주로 치료 기간 중 처음 2 주동안 지연된 반응에 대한 경향이 관찰되었다.
L-도파 반응의 지연 및 지속기간
치료 그룹 지연 지속기간
7일 14일 21일 28일 7일 14일 21일 28일
L-도파 그룹 47.3±4.4 59.5±17.2 52.5±10.3 50±5.8 221.3±46.0 189.3±29.5 222.5±24.6 198.75±25.5
L-도파+CI 그룹 81.3±21.4NS 96±10.6NS 65.5±11.1NS 68.8±8.7NS 216.8±33.4NS 173.8±23.2NS 157.5±18.9NS 210±23.8NS
각각의 원숭이에 대한, L-도파 단독 및 L-도파와 CI-1041에 대한 개별적인 반응의 지연 및 지속기간을 각 그룹에서 모든 원숭이에 대해 평균하였다. 비교는 스투던트 t-시험(Student t-test)을 이용하여 두 그룹 사이에서 이루어졌다.평균±SEM, NS: L-도파 단독 대비 의미없음.
부작용
CI-1041은 잘 허용되었으며, 1 개월 치료동안 구토, 운동실조 또는 환각이 관찰되지 않았다.
본 발명에 따라 치료 효과량의 NR1A/2B 부위-선택적 NMDA 수용체 길항물질화합물을 투여하면, 종래의 약물 치료에 따른 이상운동증 또는 파킨슨병과 같은 질병과 관련된 이상운동증의 발병이 부작용 없이 예방된다.
당해 분야에 숙련된 자에게라면 본 발명의 기타 변화 및 변형이 명백할 것이다. 본 발명은 하기의 특허청구의 범위에 나타낸 바를 제외하고는 한정되지 않는다.

Claims (11)

  1. NR1A/2B 부위-선택적 NMDA 수용체 길항물질 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 이상운동증을 예방하기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 1의 구조를 갖거나 그의 입체이성체 또는 약학적으로 허용되는 염인 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R 및 R'는 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 카복스알데하이드, 알데하이드 아민, 저급 알콕시 카보닐메틸, 하이드록시 저급 알킬, 아미노카보닐메틸, 하이드라지노카보닐메틸, 아세트아미도, 아릴, 아르알킬, 아미노, 할로겐화 알킬 기, 저급 알킬 아미노 기 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군에서 선택되고;
    R" 및 R'"는 독립적으로 수소, 하이드록시, 알킬, 할로겐, 아미노, 할로겐화 알킬기, 저급 알킬 아미노 기 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군에서 선택되고;
    X는 수소 또는 하이드록시이고;
    Z는 -CH2- 또는이고;
    N은 2 내지 4이며;
    Y는 O, NH 또는 S이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물:
    6-[2-[4-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-메틸-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-메톡시벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(3,4-디클로로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2-플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-일)-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-(4-벤조일피페리딘-1-일)-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,3-디플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,4-디플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(4-트리플루오로메틸벤질)-피페리딘-1-일]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,6-디플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 6-[2-[4-(2,4-디클로로벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; N-(4-[1-[2-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조옥사졸-6-설피닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]페닐)아세트아미드; 6-[2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄설피닐]-5-클로로-3H-벤조옥사졸-2-온; 5-클로로-6-[2-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일]에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; (+)-6-[2-[4-(4-플루오로벤질)-피페리딘-1-일]에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; (-)-6-[2-[4-(4-플루오로벤질)-피페리딘-1-일]에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 6-[2-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-일]-에탄설피닐]-3H-벤조옥사졸-2-온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 2의 구조를 갖거나 또는 그의 입체이성체 또는 약학적으로 허용되는 염인 조성물:
    화학식 2
    상기 식에서,
    Ar1및 Ar2는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이들 중 어느 하나는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 카복스알데하이드, 알데하이드 옥심, 저급 알콕시 카보닐메틸, 하이드록시 저급 알킬, 아미노카보닐메틸, 하이드라지노카보닐메틸, 아세트아미도, 아릴, 아르알킬, 아미노, 할로겐화 알킬 기, 저급 알킬 아미노 기 및 저급 알콕시 기로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있으며;
    X는 -(CHR3)m-이고, 이때 R3는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 기이고, m은 0 또는 1이며;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 기이고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    Y는 C≡C, O, SOp(여기서, p는 0, 1 또는 2이다), NR4(여기서, R4는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 기이다), 또는 단일 결합이고;
    R5는 수소 또는 하이드록시이다.
  6. 제 4 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 3, 4, 5a, 6a 및 7a의 화합물, 이들의 입체이성체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 조성물:
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5a
  7. 제 4 항에 있어서,
    화합물이 1-[2-(4-하이드록시페녹시)에틸]-4-하이드록시-4-(4-메틸벤질)피페리딘 하이드로클로라이드인 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    화합물이 1-[2-(4-하이드록시페녹시)에틸]-4-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-피페리딘 하이드로클로라이드인 조성물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    화합물이 [S-(R*,R*)]-4-하이드록시-α-(4-하이드록시페닐)-β-메틸-4-페닐-1-피페리딘에탄올인 조성물.
  10. NR1A/2B 부위-선택적 NMDA 수용체 길항물질 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간의 파킨슨병의 치료에 있어 이상운동증을 예방하기 위한 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    L-도파, 아포모르핀, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 브로모크립틴, 페르골라이드, U-91356A, SKF 38393, SKF 82958, A-77636, A-86929, CY-208-243, 임의의 기타 선택성 또는 비선택성 도파민 또는 기타 혼합 도파민 D1, D2, D3, D4 또는 D5 수용체 작용물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물을 추가로 포함하여 이 화합물을 투여하기 전에 또는 그와 동시에 NR1A/2B 부위-선택적 NMDA 수용체 길항물질을 투여하기 위한 조성물.
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