KR20020078288A - 항암제로서의 5-원 헤테로사이클 함유 (ｚ)-디아릴에텐유도체 - Google Patents

항암제로서의 5-원 헤테로사이클 함유 (ｚ)-디아릴에텐유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 5-원 헤테로사이클 함유 (Z)-디아릴에텐 유도체, 및 그의 제조방법 및 항암제로서의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서, -X-Y-Z-, A 및 B는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

항암제로서의 5-원 헤테로사이클 함유 (Ｚ)-디아릴에텐 유도체{(Z)-diarylethene derivatives containing 5-membered heterocycle as anticancer agents}
본 발명은 신규의 5-원 헤테로사이클 함유 (Ｚ)-디아릴에텐 유도체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 하기 화학식 1로 나타내어지는 푸라논, 사이클로펜타논 또는 옥사졸론환 함유 (Z)-디아릴에텐 유도체, 및 그의 제조방법 및 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, -X-Y-Z-, A 및 B는 하기 정의된 바와 같다.
시스-디아릴에텐 화합물중 항암성이 입증된 물질은 콤브레텀 카프럼(Combretum caffrum)으로부터 분리된 콤브레타스타틴(combretastatin) A-4[cis-1- (3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)에텐]로서, 이 물질은 강력한 항암성을 나타내며, 항암성의 기전은 미소관 집적(tubulin polymerization)의 저해로 알려져 있다(Pettit G. R. 등,Experimentia45, 209∼211, 1989).
그러나, 콤브레타스타민 A-4는 수용해도가 낮아 그의 수용성 유도체를 합성하는 연구가 진행되었다. 예를들면, 콤브레타스타틴 A-4의 B-환에 소듐 포스포릴기가 결합된 물질(Pettit G. R. 등,Anticancer Drug Des. 10, 299∼309, 1995)과 아미노기가 결합된 물질들이 개발되었다(Ohsumi K. 등,J. Med. Chem.41, 3022∼3032, 1998). 이중, 아미노기가 결합된 물질인 AC7739를 LLC(lewis lung carcinoma) 세포를 이식한 BDF1 마우스에게 40 ㎎/㎏의 용량으로 정맥내 투여하고 항암성을 측정해본 결과, 65%의 암성장 억제율(inhibition ratio; IR)을 나타내었으며, 이는 콤브레타스타틴 A-4의 암성장 억제율(31%)보다 높은 것이었다.
콤브레타스타틴 A-4는 디아릴기가 시스로 위치할 때에만 미소관 집적 저해효과를 나타내며, 트랜스로 위치할 경우에는 그 효과가 현저히 감소한다. 따라서, Ohsumi K. 등(Bioorg. Med. Chem. Letter8, 3153∼3158, 1998)은 저장시 또는 생체투여시 (Z)-디아릴에텐중 에텐부위를 고정하여 트랜스 형태로의 이성체화를 방지하기 위하여, 디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸기를 도입하여 항암성을 측정하였다. 그 결과, 대부분의 화합물들이 AC7739보다 열등한 항암성을 나타내었으나, 테트라졸기가 도입된 화합물은 160 ㎎/㎏의 고용량에서 89%의 높은 암성장 억제율을 나타내었다. 그러나, 이같은 고용량은 임상에서 많은 문제점을 야기할 것이다.
Benedicto R. 등은 디아릴에텐을 포함한 인돌 유도체를 합성하여리슈마니아(Leishmania)에 대해 시험관내 실험을 수행한 결과, 우수한 효과가 있음을 보고하였다.
디아릴에텐 계열중 디아릴푸라논 유도체인 4-(4-메틸옥시설포닐페닐)-3-페닐-2(5H)-푸라논(Rofecoxib™, Vioxx)은 프로스타글란딘 합성에 관여하는 사이클로옥시게나제-2(COX-2)를 선택적으로 저해한다. 따라서, 이 물질은 기존의 비스테로이드성 소염제의 소염, 해열 및 진통활성을 그대로 발휘하면서 위장독성, 신독성, 아스피린-민감성 천식환자의 천식발작과 같은 부작용은 현저히 감소시킨 소염, 해열 및 진통제로서 실용화되어 있다(Ducharme, Y. 등, WO 95/00501). 또한, WO 95/00501에서는 Rofecoxib™의 구조를 변형시킴으로써 새로운 COX-2 저해제를 개발해내기 위하여, 여러 가지 물질을 합성하였는데, 주로 A-환에는 설포닐아미노 또는 메틸설포닐기가 결합되어 있고, B-환에는 불소 또는 염소와 같은 할로겐 원자가 치환된 물질들이었다.
이에, 본 발명자들은 선도물질로서 항암성이 우수한 공지의 데옥시포도필로톡신(dexoypodophyllotoxin; DPT)을 선택하여 이 화합물의 두 아릴기간의 거리 및 이들에 치환된 메톡시기의 수에 착안하였다:
즉, DPT가 강한 항암성을 나타내는 이유중의 하나가 분자내에 존재하는 두 아릴기간의 거리에 기인할 것으로 추정하고, Chem 3DPro 소프트웨어를 이용하여 DPT의 두 아릴기간의 거리를 측정해본 결과, 약 3.384 Å임을 확인하였다. 또한, 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(TM-푸라논)을 합성하여, 두 아릴기간의 거리가 DPT의 것과 유사한 3.056 Å이며, 인체 폐암 세포인 A549 세포에 대해 DPT(ED50: 0.05 μM)와 같이 매우 강한 세포독성(ED50: 0.1 μM)을 나타냄을 확인하였다.
상기한 바와 같은 사실로부터, 본 발명자들은 화학식 1의 5-원 헤테로사이클 함유 (Z)-디아릴에텐 유도체의 두 아릴기간의 거리가 데옥시포도필로톡신의 것과 유사하고 항암활성도 우수할 것으로 추정하고 반복된 실험을 수행한 결과, 비로소 상기 화합물이 탁월한 항암활성을 갖는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1의 5-원 헤테로사이클 함유 (Z)-디아릴에텐 유도체, 및 그의 제조방법 및 항암제로서의 용도를 제공하기 위한 것이다.
첫째, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서,
-X-Y-Z-는 화학식 (a), (b) 또는 (c)의 2가 라디칼이고,
-CH2OC(O)-(a)
-CH2CH2C(O)-(b)
-NHC(O)O-(c)
A 및 B는 각각 독립적으로 비치환되거나, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬, 할로, C1-4알킬렌디옥시, 하이드록시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체(들)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 비페닐; 나프틸; 또는 플루오레세닐(fluoresceinyl)이다.
둘째, 본 발명은 유효성분으로서 화학식 1의 화합물을 함유하는 항암 조성물에 관한 것이다.
셋째, 본 발명은
(a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 축합시켜 화학식 4의 화합물을 제조한후 이를 폐환화하거나 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(트리톤 B)와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 수득하거나;
(b) 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 축합시켜 화학식 7의 화합물을 제조한후 이를 폐환화하고 가수분해 및 탈탄산화하여 화학식 1b의 화합물을 수득하거나;
(c) 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 축합시킨후 탈벤질화하여 화학식 1c의 화합물을 수득함으로써, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
BCH2COCl
BNCO
상기 식에서, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 바람직한 화합물은 화학식 1에서, A는 비치환되거나, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, 할로, C1-4알킬렌디옥시, 하이드록시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체(들)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 나프틸; 또는플루오레세닐이고, B는 비치환되거나, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬, 할로 및 C1-4알킬렌디옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 또는 비페닐인 화합물이다.
또한, 보다 바람직한 화합물은 화학식 1에서 A는 C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬렌디옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체(들)에 의해 3- 및/또는 4번 위치에서 일- 또는 이치환된 페닐; 또는 나프틸이고, B는 3,4,5-트리메톡시인 화합물이다.
본 발명에서 보다 바람직한 화합물의 예를들면,
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-16);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-37);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-니트로페닐)-2(5H)-푸라논(1a-42);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-아미노페닐)-2(5H)-푸라논(1a-43);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-49);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-54);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-55);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-56);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-나프틸)-2(5H)-푸라논(1a-57);
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-2);
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(2-나프틸)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-3);
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-4);
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-5);
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-6);
4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-3);
4-(2-나프틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-4);
4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-5); 및,
4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-6)이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 5-원 헤테로사이클이 각각 2(5H)-푸라논(화학식 1a의 화합물), 사이클로펜트-2-엔-1-온(화학식 1b의 화합물) 및 3H-옥사졸-2-온인 화합물(화학식 1c의 화합물)로 나눌 수 있는 바, 각각의 화합물은 하기하는 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.
3,4-디아릴-2(5 H )-푸라논 유도체(화학식 1a의 화합물)의 제조
먼저 Huang H. C. 등,J. Med. Chem., 39, 253∼266, 1996에 기재된 방법에 따라, 화학식 2'의 화합물을 산(예: 아세트산) 존재하에 할로겐(예: Br2)과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조한다. 이어서, 상기 Huang H. C. 등의 방법에 따라, 화학식 2의 화합물을 유기염기(예: 트리에틸아민) 존재하에 화학식 3의 화합물과 축합시켜 화학식 4의 화합물을 제조한다. B가 할로 또는 니트로에 의해 치환된 페닐인 화학식 1a의 화합물은 상기 Huang H. C. 등의 방법에 따라, 트리에틸아민 및 p-톨루엔설폰산의 존재하에 화학식 4의 화합물을 폐환화하여 제조된다:
(TEA: 트리에틸아민, p-TsOH: p-톨루엔설폰산)
한편, B가 비치환되거나 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 치환된 페닐인 화학식 1a의 화합물은 Vijayaraghavan S. T. 등,Indian Journal of Chemistry, 25B, 760∼761, 1986의 방법에 따라, 화학식 4의 화합물을 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(트리톤 B)와 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, B가 아미노페닐인 화학식 1a의 화합물은 Ohsumi K. 등,J. Med. Chem.41, 3022∼3032, 1998의 방법에 따라, B가 니트로페닐인 화학식 1a의 화합물로부터 산(예: 아세트산) 존재하에 아연 분말을 가하여 제조할 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 화합물의 예는 다음과 같다:
3-페닐-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-1);
3-(4-메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-2);
3-(2-니트로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-3);
3-(2-아미노페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-4);
3-(4-니트로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-5);
3-(4-아미노페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-6);
3-(4-메틸페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-7);
3-(4-브로모페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-8);
3-(4-클로로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-9);
3-(4-에톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-10);
3-(2,6-디클로로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-11);
3-(3,5-디메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-12);
3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-13);
3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-14);
3-(2,5-디메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-15);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-16);
3-페닐-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-17);
3-(4-메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-18);
3-(2-니트로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-19);
3-(2-아미노페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-20);
3-(4-니트로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-21);
3-(4-아미노페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-22);
3-(4-메틸페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-23);
3-(4-브로모페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-24);
3-(4-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-25);
3-(4-에톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-26);
3-(2,6-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-27);
3-(3,5-디메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-28);
3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-29);
3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-30);
3-(2,5-디메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-31);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-32);
3-(4-비페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-33);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-페닐-2(5H)-푸라논(1a-34);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-35);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-36);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-37);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-니트로페닐)-2(5H)-푸라논(1a-38);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-아미노페닐)-2(5H)-푸라논(1a-39);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-니트로페닐)-2(5H)-푸라논(1a-40);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-아미노페닐)-2(5H)-푸라논(1a-41);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-니트로페닐)-2(5H)-푸라논(1a-42);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-아미노페닐)-2(5H)-푸라논(1a-43);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,5-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-44);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,3-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-45);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,4-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-46);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-47);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,5-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-48);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-49);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,6-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-50);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-51);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-브로모-5-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-52);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-53);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-54);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-55);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-56);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-나프틸)-2(5H)-푸라논(1a-57);
3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-플루오레세닐)-2(5H)-푸라논(1a-58)
2,3-디아릴사이클로펜트-2-엔-1-온 유도체(화학식 1b의 화합물)의 제조
Zhao D. 등,Tetrahedron55, 6001∼6018, 1999에 기재된 방법에 따라, 탄산칼륨 존재하에 화학식 2의 화합물을 디메틸 말로네이트와 축합시켜 화학식 5의 화합물을 얻고, 마그네슘 브로마이드와 피리딘 존재하에 화학식 6의 화합물과 축합시켜 화학식 7의 화합물을 제조한다. 이어서, 화학식 7의 화합물을 트리에틸아민 존재하에 폐환화하여 화학식 7'의 화합물을 제조한후, 아세트산 및 농황산 존재하에 가수분해 및 탈탄산화시켜 화학식 1b의 화합물을 제조한다:
한편, B가 아미노페닐인 화학식 1b의 화합물은 Ohsumi K. 등,J. Med. Chem.41, 3022∼3032, 1998의 방법에 따라, B가 니트로페닐인 화학식 1b의 화합물로부터 아세트산 존재하에 아연 분말을 가하여 제조될 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 화합물의 예는 다음과 같다:
2-(4-메톡시페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-1);
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-2);
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(2-나프틸)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-3);
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-4);
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-5);
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-6)
4,5-디아릴-3 H -옥사졸-2-온 유도체(화학식 1c의 화합물)의 제조
Puig C. 등,J. Med. Chem., 214∼223, 2000에 기재된 방법에 따라, 화학식 2'의 화합물에 트리메틸실릴 시아나이드와 요오드화아연을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조한다. 이어서, 상기 Puig C. 등의 방법에 따라, 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜 화학식 8'의 화합물을 제조한다. Brooke G. M. 등,J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1777∼1779, 1997의 방법에 따라, 화학식 8'의 화합물을 트리플루오로아세트산을 이용하여 탈벤질화하여 화학식 1c의 화합물을 제조한다:
(TMS-CN: 트리메틸실릴 시아나이드, LiHMDS: 리튬 헥사메틸 디실라잔, PMB: p-메톡시벤질, TFA: 트리플루오로아세트산)
한편, B가 아미노페닐인 화학식 1c의 화합물은 Ohsumi K. 등,J. Med. Chem.41, 3022∼3032, 1998의 방법에 따라, B가 니트로페닐인 화학식 1c의 화합물로부터 아세트산 존재하에 아연 분말을 가하여 제조될 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 화합물의 예는 다음과 같다:
4-(4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-1);
4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-2);
4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-3);
4-(2-나프틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-4);
4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-5); 및,
4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-6)
상기한 바와 같은 방법으로 제조된 디아릴에텐 유도체들의 A549, SK-MEL-2,MCF7 및 HCT116 세포에 대한 세포독성을 측정하였다. 그 결과, 두 아릴기에 치환된 치환기에 따라 다양한 세포독성을 나타내는 것으로 나타났다. 즉, A549 세포에 대하여, 선도물질인 데옥시포도필로톡신보다 강하거나 대등한 세포독성을 나타내는 물질은 화학식 1a-16(ED50: 0.1 μM), 1a-37(ED50: 0.019 μM), 1a-42(ED50: 0.009 μM), 1a-43(ED50: 0.003 μM), 1a-49(ED50: 0.08 μM), 1a-54(ED50: 0.014 μM), 1a-55(ED50: 0.002 μM), 1a-56(ED50: 0.003 μM), 1a-57(ED50: 0.01 μM), 1b-2(ED50: 0.087 μM), 1b-3(ED50: 0.078 μM), 1b-4(ED50: 0.046 μM), 1b-5(ED50: 0.021 μM), 1c-3(ED50: 0.09 μM), 1c-4(ED50: 0.007 μM) 및 1c-5(ED50: 0.005 μM), 1c-6(ED50: 0.002 μM)이며, 이들을 강한 세포독성을 나타내는 그룹으로 분류하였다. 또한, 5-원 헤테로사이클이 3H-옥사졸-2-온인 화합물의 활성이 가장 강하였으며, 그 다음으로 2(5H)-푸라논 및 사이클로펜트-2-엔-1-온의 순서였다(A가 나프틸이고, B가 3,4,5-트리메톡시인 경우, 옥사졸론(ED50: 0.007 μM)>푸라논(ED50: 0.01 μM)>사이클로펜타논(ED50: 0.08 μM)).
상기한 바와 같이 강한 세포독성을 나타내는 (Z)-디아릴에텐 유도체의 구조를 살펴보면, 다음과 같은 공통점을 가지고 있다. 첫째, A와 B간의 거리가 3.05∼3.35 Å이다. 둘째, A가 3- 및/또는 4번 위치에서 치환된 페닐, 또는 나프틸이며, 메톡시와 유사한 크기(예: 아미노, 하이드록시 또는 C1-4알킬렌디옥시)이어야 하고, 그보다 더 크면 활성이 감소한다. 셋째, B는 3,4,5-트리메톡시로 치환된페닐이어야 하고, 그외 다른 기로 치환되거나, 메톡시기라 하더라도 3,4,5-위치외의 다른 위치에 치환될 때에도 활성은 감소한다. 마지막으로, 디아릴에텐의 중간에 위치하는 5-원환(푸라논, 사이클로펜타논 또는 옥사졸론)의 카보닐기가 3,4,5-트리메톡시로 치환된 페닐과 동일한 방향으로 위치하여야 하며, 그 반대인 경우에는 활성이 감소한다. 이상과 같은 조건을 만족하는 디아릴에텐 유도체들은 매우 강한 세포독성을 나타내며, 임상적으로 유용한 항암제로서 이용할 수 있음이 명백하다.
또한, (Z)-디아릴에텐 유도체들중 강한 세포독성을 나타내는 화합물, 즉 1a-16, 1a-37, 1a-43, 1a-55, 1a-56, 1a-57, 1b-5 및 1c-6을 대표적으로 선택하여 항암활성을 측정하였다. 그 결과, 모든 물질이 70% 이상의 암성장 억제율을 보여 기존의 디아릴에텐 유도체인 콤브레타스타틴 A-4(암성장 억제율, 31%)보다 훨씬 우수한 항암성을 나타내었다. 특히, A가 3-아미노-4-메톡시페닐인 화합물들의 암성장 억제율이 80% 이상으로 임상 항암제인 에토포사이드(etoposide)(암성장 억제율; 75%)보다 우수한 항암성을 나타내었다(1a-55: 85%, 1b-5: 88%, 1c-6: 89%). 또한, 이들 물질의 대다수는 상기 Ohsumi K. 등의 AC7739보다 강한 항암성을 나타내었다.
이들 물질은 그 합성이 비교적 간단하여 쉽게 얻을 수 있고, 기존의 임상 항암제의 다중약물내성(multi-drug resistance)을 극복할 수 있으며, 일부 물질은 수용해도가 높아 주사제 등으로 제제화하기가 더 용이한 장점을 갖는다.
따라서, 본 발명은 유효성분으로서 화학식 1의 화합물을 함유하는 항암 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시 환자에게 투여할총 1 일용량은 체중 1 ㎏당 2∼5 ㎎의 범위이며, 바람직하게는 체중 1 ㎏당 3∼4 ㎎이다. 그러나, 특정 환자에 대한 투여용량은 사용 화합물, 환자의 체중, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 약제학 분야의 통상적인 제제, 특히 주사용 제제로 제형화될 수 있다. 상기 제제는 당업계의 통상적인 방법으로 제조할 수 있는 바, 예를들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 주사용 제제는 통상의 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제 또는 현탁화제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용가능한 용매에는 물, 멸균 고정오일 등의 통상적인 용매 또는 현탁매질이 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일뿐 이들에 의해 본 발명을 범위가 어떤 식으로든지 제한되는 것은 아니다.
실시예 1:3-페닐-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-1)의 합성
<단계 1> 2-브로모아세토페논의 합성
아세토페논 1.8 g(10 mmol)을 아세트산 10 ㎖에 용해시키고, 농염산 100 ㎕를 가하였다. 여기에 브롬 520 ㎕(10 mmol)를 아세트산 2 ㎖에 용해시킨 용액을 상온에서 교반하에 2 시간동안 적가하였다. 상온에서 반응액을 5 시간 더 교반한 후, 200 ㎖의 증류수에 가하고 디클로로메탄 200 ㎖로 3 회 추출하였다. 추출액을합하여 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축하였다. 생성된 조생성물에 대해 사이클로헥산:아세트산에틸=20:1의 혼합용매를 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 미황색의 유상 물질로서 표제화합물 1.7 g을 얻었다.
수율: 66%, Rf: 0.54(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=20:1)
1H-NMR(90Hz, CDCl3): δ7.29∼7.07(m, 3H), 4.59(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.90(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 3010, 2940, 1685, 1450
<단계 2> 3,4-메틸렌디옥시페나실 페닐아세테이트의 합성
50 ㎖ 환저 플라스크에서 2-브로모-(3,4-메틸렌디옥시)아세토페논 486 ㎎(2 mmol)과 페닐아세트산 272 ㎎(2 mmol)을 무수 아세토니트릴 30 ㎖에 용해시키고 트리에틸아민 0.34 ㎖를 가한후 상온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응액을 100 ㎖의 증류수에 가한후 디클로로메탄 100 ㎖로 2 회 추출하였다. 추출액을 합하여 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축하였다. 생성된 조생성물에 대해 사이클로헥산:아세트산에틸=5:1의 혼합용매를 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 무색의 유상물질로서 표제화합물 520 ㎎을 얻었다.
수율: 88 %, Rf: 0.39(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸= 2:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.45(dd,J=1.67, 8.14 Hz, 1H), 7.41(s, 5H), 7.34(J=1.67 Hz, 1H), 6.85(d,J=8.14 Hz, 1H), 5.99(s, 2H), 5.17(s, 2H),3.74(s, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2880, 1735, 1580, 1290
<단계 3> 3-페닐-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논의 합성
50 ㎖ 환저 플라스크에 3,4-메틸렌디옥시페나실 페닐아세테이트 298 ㎎(1 mmol)을 탈수된 아세토니트릴 30 ㎖에 용해시키고 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(트리톤 B) 0.5 ㎖를 가한후, 상온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응액을 10% 염산 100 ㎖에 가하여 10 분간 방치한후 디클로로메탄 100 ㎖로 2 회 추출하였다. 추출액을 합하여 무수 황산나트륨으로 탈수하고 감압농축하였다. 생성된 조생성물에 대해 사이클로헥산:아세트산에틸=3:1의 혼합용매를 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 미황색 고체로서 표제화합물 150 ㎎을 얻었다.
수율: 54 %, m.p.: 154∼156 ℃
Rf: 0.40(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=2:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.40(m, 5H), 6.84(d,J=0.98 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.75(d,J=0.98 Hz, 1H), 5.97(s, 2H), 5.11(s, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1740, 1300, 1130
실시예 2:3-(4-메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(Ia-2)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 160 ㎎을 얻었다.
수율: 52%, m.p.: 149∼151.2 ℃
Rf: 0.36(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=2:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.38(d,J=8.77 Hz, 2H), 6.97∼6.80(m, 5H), 5.99(s, 2H), 5.09(s, 2H), 3.84(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1300, 1150
실시예 3:3-(2-니트로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-3)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 170 ㎎을 얻었다.
수율: 52%, m.p.: 123.1∼124 ℃
Rf: 0.21(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=2:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.23∼8.12(m, 1H), 7.66∼7.54(m, 2H), 7.37∼7.27(m, 1H), 6.78(d,J=0.95 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.62(d,J=0.95 Hz, 1H), 5.95(s, 2H), 5.22(s, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1750, 1320, 1250
실시예 4:3-(2-아미노페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-4)의 합성
3-(2-니트로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-3) 170 ㎎(0.52 mmol)을 5 ㎖의 아세트산에 가하여 용해시킨후 아연 분말 710 ㎎을 가하고 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응액을 메탄올 50 ㎖에 가한후 셀라이트로 충진된 칼럼을 이용하여 여과하고 여액을 감압농축하였다. 생성된 조생성물에 대해 사이클로헥산:아세트산에틸=2:1의 혼합용매를 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 황색 고체로서 표제화합물 140 ㎎을 얻었다.
수율: 91 %, m.p.: 111.1∼112.9 ℃
Rf: 0.12(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=2:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.30∼6.71(m, 7H), 5.95(s, 2H), 5.20(s, 2H), 3.68(br, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 3450, 3370, 2900, 1740
실시예 5:3-(4-니트로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-5)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 황색 고체로서 표제화합물 160 ㎎을 얻었다.
수율: 49%, m.p.: 152∼154 ℃
Rf: 0.24(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=2:1)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ8.25(d,J=8.92 Hz, 2H), 7.65(d,J=8.92 Hz, 2H), 6.85(d,J=1.62 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.70(d,J=1.62 Hz, 1H), 6.02(s, 2H), 3.70(br, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2930, 1750, 1520, 1150
실시예 6:3-(4-아미노페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-6)의 합성
실시예 4와 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 130 ㎎을 얻었다.
수율: 89 %, m.p.: 134∼135.2 ℃
Rf: 0.14(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=2:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.25(d,J=8.77 Hz, 2H), 6.88∼6.81(m, 3H), 6.67(d,J=8.77 Hz, 2H), 5.98(s, 2H), 5.06(s, 2H), 3.70(br, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 3460, 3370, 2900, 1750
실시예 7:3-(4-메틸페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-7)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 160 ㎎을 얻었다.
수율: 42 %, m.p.: 150.2∼151 ℃
Rf: 0.38(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=2:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.28(d,J=0.91 Hz, 2H), 7.23(d,J=0.91 Hz, 2H), 6.85(d,J=1.52 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.79(d,J=1.52 Hz, 1H), 5.98(s, 2H), 5.10(s, 2H), 2.37(br, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1740, 1300, 1150
실시예 8:3-(4-브로모페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-8)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 190 ㎎을 얻었다.
수율: 53 %, m.p.: 161∼163 ℃
Rf: 0.51(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.53(d,J=8.77 Hz, 2H), 7.31(d,J=8.77 Hz, 2H), 6.85(d,J=0.98 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.74(d,J=0.98 Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 5.11(s, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1750, 1310, 1150
실시예 9:3-(4-클로로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-9)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 150 ㎎을 얻었다.
수율: 48 %, m.p.: 174.3∼175.3 ℃
Rf: 0.54(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.37(s, 4H), 6.83(m, 2H), 6.74(s, 1H), 5.99(s, 2H), 5.11(s, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1300, 1150
실시예 10:3-(4-에톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-10)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 170 ㎎을 얻었다.
수율: 52 %, m.p.: 147∼149 ℃
Rf: 0.53(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.36(d,J=7.37 Hz, 2H), 6.96(d,J=7.37 Hz, 2H), 6.88(d,J=5.70 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.77(d,J=5.70 Hz, 1H), 5.98(s, 2H), 5.08(s, 2H), 4.05(q,J=21.0 Hz, 2H), 1.43(t,J=14.0 Hz, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1740, 1300, 1150
실시예 11:3-(2,6-디클로로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-11)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 160 ㎎을 얻었다.
수율: 58 %, m.p.: 149.2∼150 ℃
Rf: 0.53(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.46∼7.34(m, 3H), 6.80(d,J=0.98 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.61(d,J=0.98 Hz, 1H), 5.99(s, 2H), 5.32(s, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1750, 1300, 1150
실시예 12:3-(3,5-디메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논 (Ia-12)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 160 ㎎을 얻었다.
수율: 47 %, m.p.: 147.2∼148 ℃
Rf: 0.34(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.86(d,J=0.98 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.80(d,J=0.98 Hz, 1H), 6.55(d,J=1.88 Hz, 2H), 6.48(d,J=1.88 Hz, 1H), 5.98(s, 2H), 5.11(s, 2H), 3.75(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1290, 1150
실시예 13:3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-13)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 170 ㎎을 얻었다.
수율: 50%, m.p.: 147.2∼148 ℃
Rf: 0.33(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.02∼6.02(s, 6H), 5.99(s, 2H), 5.10(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.80(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1750, 1300, 1150
실시예 14:3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-14)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 160 ㎎을 얻었다.
수율: 49%, m.p.: 143∼145 ℃
Rf: 0.52(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.90∼6.79(s, 6H), 6.00(s, 4H), 5.09(s, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1750, 1310, 1150
실시예 15:3-(2,5-디메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-15)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 150 ㎎을 얻었다.
수율: 44%, m.p.: 146.2∼147 ℃
Rf: 0.36(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.93∼6.74(s, 6H), 5.96(s, 2H), 5.19(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.63(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1750, 1300, 1150
실시예 16:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-16)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 180 ㎎을 얻었다.
수율: 49%, m.p.: 168∼169.3 ℃
Rf: 0.33(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.87(d,J=1.43 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.81(d,J=1.43 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 6.00(s, 2H), 5.12(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.78(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1735, 1290, 1125
실시예 17:3-페닐-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-17)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 170 ㎎을 얻었다.
수율: 52%, Rf: 0.39(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.42(s, 5H), 6.55(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.66(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1740, 1290, 1150
실시예 18:3-(4-메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-18)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 140 ㎎을 얻었다.
수율: 39%, Rf: 0.32(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.41(d,J=8.77 Hz, 2H), 6.93(d,J=8.77 Hz, 2H), 6.56(s, 2H), 5.14(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.67(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1740, 1290, 1150
실시예 19:3-(2-니트로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-19)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 150 ㎎을 얻었다.
수율: 40%, m.p.: 118∼120.3 ℃
Rf: 0.26(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.23∼8.14(m, 1H), 7.67∼7.56(m, 2H), 7.45(dd,J=1.66 Hz, 8.16, 1H), 6.58(s, 2H), 5.25(s, 2H), 3.88(s, 6H), 3.85(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 3460, 3370, 2900, 1750
실시예 20:3-(2-아미노페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-20)의 합성
실시예 4와 동일한 방법으로 황색 고체로서 표제화합물 130 ㎎을 얻었다.
수율: 95%, m.p.: 97.1∼98 ℃
Rf: 0.16(사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.30∼6.71(m, 6H), 5.21(s, 2H), 3.69(br, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 3450, 3370, 2900, 1740
실시예 21:3-(4-니트로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-21)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 140 ㎎을 얻었다.
수율: 38%, m.p.: 162∼163.9 ℃
Rf: 0.29(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.26(d,J=8.86 Hz, 2H), 7.69(d,J=8.86 Hz, 2H), 6.50(s, 2H), 5.22(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.68(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2970, 1740, 1320, 1270
실시예 22:3-(4-아미노페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-22)의 합성
실시예 4와 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 120 ㎎을 얻었다.
수율: 86%, m.p.: 142∼144 ℃
Rf: 0.18(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.25(d,J=8.77 Hz, 2H), 6.67(d,J=8.77 Hz,2H), 6.58(s, 2H), 5.16(s, 2H), 3.71(br, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 3460, 3370, 2900, 1750
실시예 23:3-(4-메틸페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-23)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 황색의 유상물질로서 표제화합물 190 ㎎을 얻었다.
수율: 56%, Rf: 0.41(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.31(s, 2H), 7.25(s, 2H), 6.55(s, 2H), 5.16(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.65(s, 6H), 2.36(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1290, 1150
실시예 24:3-(4-브로모페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-24)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 180 ㎎을 얻었다.
수율: 44%, m.p.: 121∼123 ℃
Rf: 0.40(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.55(d,J=8.32 Hz, 2H), 7.35(d,J=8.32 Hz, 2H), 6.51(s, 2H), 5.16(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.68(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1745, 1290, 1150
실시예 25:3-(4-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-25)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 160 ㎎을 얻었다.
수율: 50%, m.p.: 125∼126.3 ℃
Rf: 0.40(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.40(s, 4H), 6.51(s, 2H), 5.17(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.68(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1300, 1150
실시예 26:3-(4-에톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-26)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 190 ㎎을 얻었다.
수율: 51%, m.p.: 129.9∼130.6 ℃
Rf: 0.35(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.40(d,J=8.77 Hz, 2H), 6.91(d,J=8.77 Hz, 2H), 6.57(s, 2H), 5.14(s, 2H), 3.97(q,J=19.5 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.68(s, 6H), 1.42(t, J=14.1 Hz, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1280, 1150
실시예 27:3-(2,6-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-27)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 200 ㎎을 얻었다.
수율: 51%, m.p.: 135.2∼136.6 ℃
Rf: 0.41(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.43(s, 2H), 7.39(s, 1H), 6.45(s, 2H), 5.37(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.63(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1745, 1290, 1150
실시예 28:3-(3,5-디메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-28)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 160 ㎎을 얻었다.
수율: 41%, Rf: 0.26(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.58∼6.47(m, 4H), 5.18(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.78(s, 6H), 3.67(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1750, 1290, 1150
실시예 29:3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-29)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 160 ㎎을 얻었다.
수율: 41%, m.p.: 152.6∼160.1 ℃
Rf: 0.25(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.04(d,J=1.52 Hz, 1H), 6.99(d,J=1.52 Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 6.56(s, 2H), 5.16(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.69(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1750, 1290, 1150
실시예 30:3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-30)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 150 ㎎을 얻었다.
수율: 41%, m.p.: 161.9∼162.8 ℃
Rf: 0.34(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.94(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.57(s, 2H), 5.98(s, 2H), 5.14(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.70(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2955, 1740, 1290, 1150
실시예 31:3-(2,5-디메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-31)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 190 ㎎을 얻었다.
수율: 49%, m.p.: 165.8∼166.4 ℃
Rf: 0.22(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.91(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.53(s, 2H), 5.25(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.63(s, 9H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1750, 1290, 1150
실시예 32:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-32)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 220 ㎎을 얻었다.
수율: 53%, m.p.: 166.2∼167.5 ℃
Rf: 0.18(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.69(s, 2H), 6.58(s, 2H), 5.18(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.78(s, 9H), 3.6(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1300, 1150
실시예 33:3-(4-비페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-33)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 210 ㎎을 얻었다.
수율: 52%, m.p.: 175.6∼176.1 ℃
Rf: 0.42(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.62∼7.40(m, 9H), 6.57(s, 2H), 5.20(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.66(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1745, 1290, 1150
실시예 34:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-페닐-2(5H)-푸라논(1a-34)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 160 ㎎을 얻었다.
수율: 49%, m.p.: 61∼63 ℃
Rf: 0.43(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.41(s, 4H), 6.67(s, 2H), 5.14(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.74(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1740, 1590, 1290
실시예 35:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-35)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 160 ㎎을 얻었다.
수율: 45%, m.p.: 57∼59 ℃
Rf: 0.40(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.49∼7.27(m, 3H), 6.88∼6.86(m, 1H), 6.68(s, 2H), 5.16(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.75(s, 6H), 3.68(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1590, 1300
실시예 36:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-36)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 180 ㎎을 얻었다.
수율: 51%, m.p.: 48∼50 ℃
Rf: 0.38(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.47∼7.22(m, 3H), 6.89(s, 1H), 6.69(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.74(s, 6H), 3.68(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1745, 1590, 1290
실시예 37:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-37)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 170 ㎎을 얻었다.
수율: 48%, m.p.: 52∼54 ℃
Rf: 0.29(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.33(d,J=8.84 Hz, 2H), 6.86(d,J=8.84 Hz, 2H), 6.67(s, 2H), 5.16(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.77(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1590, 1290
실시예 38:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-니트로페닐)-2(5H)-푸라논(1a-38)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 170 ㎎을 얻었다.
수율: 41%, m.p.: 119∼121.3 ℃
Rf: 0.27(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.24∼8.15(m, 1H), 7.66∼7.56(m, 2H), 7.44(dd,J=1.66 Hz, 8.16, 1H), 6.68(s, 2H), 5.26(s, 2H), 3.88(s, 6H), 3.85(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 3460, 3370, 2900, 1750
실시예 39:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-아미노페닐)-2(5H)-푸라논(1a-39)의 합성
실시예 4와 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 140 ㎎을 얻었다.
수율: 96%, m.p.: 113.1∼114.8 ℃
Rf: 0.14(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=2:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.31∼6.71(m, 6H), 5.21(s, 2H), 3.88(s, 6H),3.85(s, 3H), 3.69(br, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 3450, 3370, 2900, 1740
실시예 40:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-니트로페닐)-2(5H)-푸라논(1a-40)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 180 ㎎을 얻었다.
수율: 44%, m.p.: 123.1∼124.3 ℃
Rf: 0.24(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=2:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.25∼6.68(m, 2H), 5.22(s, 2H), 3.88(s, 6H), 3.85(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2960, 1750, 1320, 1250
실시예 41:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-아미노페닐)-2(5H)-푸라논(1a-41)의 합성
실시예 4와 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 170 ㎎을 얻었다.
수율: 48%, m.p.: 52∼54 ℃
Rf: 0.29(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.25∼6.68(m, 2H), 5.22(s, 2H), 3.88(s, 6H), 3.85(s, 3H), 3.68(br, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1590, 1290
실시예 42:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-니트로페닐)-2(5H)-푸라논(1a-42)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 황색 고체로서 표제화합물 140 ㎎을 얻었다.
수율: 38%, m.p.: 163∼163.9 ℃
Rf: 0.30(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.26(d,J=8.86 Hz, 2H), 7.69(d,J=8.86 Hz, 2H), 6.50(s, 2H), 5.22(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.68(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2930, 1750, 1520, 1150
실시예 43:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-아미노페닐)-2(5H)-푸라논(1a-43)의 합성
실시예 4와 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 120 ㎎을 얻었다.
수율: 86%, m.p.: 143∼144.2 ℃
Rf: 0.18(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.25(d,J=8.77 Hz, 2H), 6.67(d,J=8.77 Hz, 2H), 6.59(s, 2H), 5.17(s, 2H), 3.70(br, 2H)
IR υmax㎝-1(KBr): 3460, 3370, 2900, 1750
실시예 44:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,5-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-44)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 190 ㎎을 얻었다.
수율: 49%, m.p.: 111∼113 ℃
Rf: 0.30(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.90(d,J=1.52 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.71(s, 2H), 5.18(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.70(s, 6H), 3.58(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1745, 1590, 1290
실시예 45:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,3-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-45)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 170 ㎎을 얻었다.
수율: 44%, m.p.: 145∼147 ℃
Rf: 0.32(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.02(d,J=3.40 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.77(d,J=3.40 Hz, 1H), 6.75(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.68(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1745, 1590, 1290
실시예 46:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,4-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-46)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 180 ㎎을 얻었다.
수율: 47%, m.p.: 154∼155.5 ℃
Rf: 0.25(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.13(d,J=8.32 Hz, 1H), 6.68(s, 2H), 6.48(d,J=2.42 Hz, 1H), 6.42(dd,J=2.42, 8.32 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.72(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1745, 1590, 1290
실시예 47:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-47)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 210 ㎎을 얻었다.
수율: 54%, m.p.: 166.2∼167 ℃
Rf: 0.14(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.94(s, 1H), 6.89(s, 2H), 6.68(s, 2H), 5.19(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.61(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1590, 1290
실시예 48:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,5-di메톡시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-48)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 190 ㎎을 얻었다.
수율: 49%, m.p.: 166∼166.8 ℃
Rf: 0.20(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.67(s, 2H), 6.58∼6.46(m, 3H), 5.18(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.75(s, 6H), 3.68(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1740, 1595, 1290
실시예 49:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-49)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 220 ㎎을 얻었다.
수율: 22%, m.p.: 178.2∼179.8 ℃
Rf: 0.25(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.89(d,J=1.97 Hz, 2H), 6.85(d,J=1.97 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.68(s, 2H), 5.12(s, 2H), 4.26(s, 4H), 3.88(s, 3H), 3.78(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1740, 1600, 1290
실시예 50:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,6-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논 (1a-50)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 140 ㎎을 얻었다.
수율: 46%, m.p.: 177∼179 ℃
Rf: 0.32(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.92(d,J=2.04 Hz, 1H), 6.88(d,J=2.04 Hz, 2H), 6.67(s, 2H), 5.14(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.79(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1745, 1590, 1290
실시예 51:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-51)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 190 ㎎을 얻었다.
수율: 41%, m.p.: 123.1∼124 ℃
Rf: 0.40(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.32∼7.26(m, 6H), 6.91(d,J=2.86 Hz, 1H), 6.74(d,J=2.86 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 5.13(s, 2H), 4.97(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.64(s, 6H), 3.61(s, 3H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1750, 1600, 1290
실시예 52:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-브로모-5-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-52)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 210 ㎎을 얻었다.
수율: 48%, m.p.: 134.1∼135.4 ℃
Rf: 0.35(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.46(dd,J=1.97, 8.77 Hz, 1H), 7.29(d,J=1.97 Hz, 1H), 6.85(d,J=8.77 Hz, 1H), 6.71(s, 2H), 5.12(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.70(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2945, 1740, 1590, 1290
실시예 53:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-53)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 250 ㎎을 얻었다.
수율: 60%, m.p.: 166.4∼167.8 ℃
Rf: 0.29(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.88(d,J=8.77 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 6.66(d,J=8.77 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.87(s, 9H), 3.85(s, 3H), 3.72(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1740, 1590, 1290
실시예 54:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-54)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 210 ㎎을 얻었다.
수율: 54%, m.p.: 168.2∼169.7 ℃
Rf: 0.16(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.24(s, 1H), 7.03(s, 2H), 6.68(s, 2H), 5.18(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.86(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1740, 1320, 1280
실시예 55:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-55)의 합성
실시예 4와 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 180 ㎎을 얻었다.
수율: 94%, m.p.: 156.2∼157.7 ℃
Rf: 0.11(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.68(s, 2H), 6.51(s, 1H), 6.48(s, 2H), 5.19(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.86(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 3460, 3370, 2900, 1750
실시예 56:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-56)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 230 ㎎을 얻었다.
수율: 44%, m.p.: 143.1∼144.4 ℃
Rf: 0.11(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.78(s, 1H), 6.60(s, 2H), 6.51(s, 2H), 5.20(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.87(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 3460, 2900, 1750, 1590
실시예 57:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-나프틸)-2(5H)-푸라논(1a-57)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 190 ㎎을 얻었다.
수율: 49%, m.p.: 177.1∼178 ℃
Rf: 0.41(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.88∼7.76(m, 4H), 7.57∼7.53(m, 2H), 7.40(dd, J=1.78, 8.60 Hz, 1H), 6.72(s, 2H), 5.30(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.70(s, 6H),
IR υmax㎝-1(KBr): 2940, 1745, 1590, 1290
실시예 58:3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-플루오레세닐)-2(5H)-푸라논(1a-58)의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 210 ㎎을 얻었다.
수율: 51%, m.p.: 186∼188 ℃
Rf: 0.45(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=1.5:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.80∼7.38(m, 7H), 6.73(s, 2H), 5.23(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.86(s, 2H), 3.73(s, 6H)
IR υmax㎝-1(KBr): 2950, 1745, 1590, 1290
실시예 59:2-(4-메톡시페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-1)의 합성
<단계 1> 2-[2'-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2'-옥소에틸]프로판-1,3-디오에이트의 합성
2-브로모-3',4',5'-트리메톡시아세토페논 14.6 g(0.05 mol)을 아세톤 110 ㎖에 용해시키고, 디메틸 말로네이트 53 g(0.4 mol)과 무수 탄산칼륨 14 g(0.1 mol)을 가하여 40 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 반응액을 1 시간동안 더 교반하고 상온으로 냉각시킨후 200 ㎖의 증류수에 가하였다. 이를 디클로로메탄 200 ㎖로 3회 추출하고, 추출액을 합하여 무수 황산나트륨으로 탈수한후 감압농축하였다. 생성된 조생성물에 대해 사이클로헥산:아세트산에틸=5:1의 혼합용매를 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 황색의 유상물질로서 표제화합물13.8 g을 얻었다.
수율: 80%, Rf: 0.37(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=3:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ6.57(s, 2H), 4.08(t,J=7.0 Hz, 1H), 3.83(overlapped, 6H), 3.81(s, 3H), 3.77(s, 6H), 3.64(d,J=7.0 Hz, 2H)
<단계 2> 디메틸 2-(4-메톡시페닐아세틸)-2-[2'-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2'-옥소에틸]프로판-1,3-디오에이트의 합성
2-[2'-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2'-옥소에틸]프로판-1,3-디오에이트 7.75 g(22.8 mmol)을 각각 30 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란과 아세토니트릴을 함유하는 혼합용매에 용해시키고 마그네슘 브로마이드 에테레이트 5.9 g(45.5 mmol)과 피리딘 3.8 ㎖(90.1 mmol)을 가하였다. 반응액을 상온에서 3 시간동안 교반한후 30 ℃에서 30 분동안 더 교반하였다. 반응액에 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드 4.2 g(61.1 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가한후 상온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응혼합액을 1 N HCl 수용액 30 ㎖에 가한후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용매층을 감압농축한후, 이를 정제하지 않고 곧바로 아세토니트릴 30 ㎖에 용해시키고 0.5 ㎖의 트리에틸아민을 가한후 30 분동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축한 후 생성된 조생성물에 대해 사이클로헥산:아세트산에틸=3:1의 혼합용매를 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 백색 고체로서 표제화합물 8.9 g을 얻었다.
수율: 80%, Rf: 0.37(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=3:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.67(d,J=8.49 Hz, 2H), 6.88(d,J=8.49 Hz, 2H), 6.44(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.34 3.14(m, 2H), 2.82 2.64(m, 2H)
<단계 3> 2-(4-메톡시페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-1)의 합성
농황산 3 ㎖를 함유하는 아세트산 100 ㎖에 디메틸 2-(4-메톡시페닐아세틸)-2-[2'-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2'-옥소에틸]프로판-1,3-디오에이트 8.5 g을 용해시키고, 90 ℃에서 8 시간동안 가열하면서 교반하였다. 반응액을 200 ㎖의 증류수에 가하고 디클로로메탄 200 ㎖로 3 회 추출하였다. 추출액을 합하여 무수 황산나트륨으로 탈수한후 감압농축하였다. 생성된 조생성물에 대해 사이클로헥산:아세트산에틸=3:1의 혼합용매를 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼을 수행하여 황색의 유상물질로서 표제화합물 4.7 g을 얻었다.
수율: 74%, Rf: 0.35(TLC, 사이클로헥산:아세트산에틸=3:1)
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.65(d,J=8.49 Hz, 2H), 6.87(d,J=8.49 Hz, 2H), 6.43(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.88(m, 7H), 3.87(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.34 3.14(m, 2H), 2.82 2.64(m, 2H). 1.59(t,J=15.7 Hz, 6H)
실시예 60:2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-2)의 합성
실시예 59와 동일한 방법으로 황색의 유상물질로서 표제화합물 4.6 g을 얻었다.
수율: 72%
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.56(d,J=9.42 Hz, 2H), 6.88(d,J=9.42 Hz, 2H), 6.56(s, 2H), 4.10(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.24 3.12(m, 2H), 2.80 2.62(m, 2H)
실시예 61:2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(2-나프틸)사이클로펜트-2-엔-1-온 (1b-3)의 합성
실시예 59와 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 4.4 g을 얻었다.
수율: 68%
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.00∼7.88(m, 4H), 7.67∼7.25(m, 3H), 6.51(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.82(6H, overlapped), 3.34∼3.14(m, 2H), 2.82∼2.64(m, 2H)
실시예 62:2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-4)의 합성
실시예 59와 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 4.7 ㎎을 얻었다.
수율: 73%
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.35(s, 1H), 7.07∼6.83(m, 2H), 6.47(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.78(6H, overlapped), 3.54(s, 3Hs), 3.13∼3.02(m, 2H), 2.76 2.65(m, 2H)
실시예 63:4-(4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온 (1c-1)의 합성
<단계 1> 4'-메톡시-2-하이드록시아세토페논의 합성
2-브로모-4-메톡시아세토페논 1.16 g(5 mmol)과 베타인(betaine) 0.6 g(5.9 mmol)을 에탄올 50 ㎖에 현탁시킨후 5 시간동안 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨후 감압농축하여 에탄올을 제거하였다. 농축물을 증류수에 현탁시킨후 수포화 중탄산나트륨 3 ㎖를 가한후 증류수로 수회 세척하고, 디클로로메탄 200 ㎖로 3 회 추출하였다. 추출액을 합하여 무수 황산나트륨으로 탈수한후 감압농축하였다. 생성된 조생성물에 대해 사이클로헥산:아세트산에틸=1:1의 혼합용매를 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 무색의 유상물질로서 표제화합물 760 ㎎을 얻었다.
수율: 91%
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.10(d,J=8.00 Hz, 2H), 8.00(d,J=8.00 Hz, 2H), 5.29(br, 1H), 4.87(s, 2H), 3.80(s, 3H)
<단계 2> 4-(4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-1)의 합성
4'-메톡시-2-하이드록시아세토페논 0.5 g(3 mmol)을 톨루엔 10 ㎖에 용해시키고 3,4,5-트리메톡시페닐이소시아네이트 0.63 g(3 mmol)을 가하였다. 반응액을 3 시간동안 환류시킨후 상온으로 냉각하여 감압농축하였다. 이것을 그대로 아세트산 10 ㎖에 용해시킨후 8 시간동안 환류하고 상온으로 냉각시킨후 감압농축하였다. 생성된 조생성물을 헥산과 아세트산에틸의 혼합용매로 재결정화하여 백색 고체로서 표제화합물 800 ㎎을 얻었다
수율: 29%
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.07(d,J=8.00 Hz, 2H), 7.98(d,J=8.00 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.23(s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.73(s, 3H)
실시예 64:4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온 (1c-2)의 합성
실시예 63과 동일한 방법으로 백색 고체로서 표제화합물 760 ㎎을 얻었다.
수율: 28%
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.44(d,J=9.56 Hz, 2H), 6.83(d,J=9.56 Hz, 2H), 6.56(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.65(s, 3H)
실시예 65:4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸 -2-온(1c-3)의 합성
실시예 63과 동일한 방법으로 백색 고체로서 표제화합물 810 ㎎을 얻었다.
수율: 30%
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.44(1H, s), 7.01∼6.89(2H, m), 6.55(2H, s), 5.95(2H, s), 3.99(3H, s), 3.88(6H, overlapped), 3.75(3H, s)
실시예 66:4-(2-나프틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-4)의 합성
실시예 63과 동일한 방법으로 백색 고체로서 표제화합물 820 ㎎을 얻었다.
수율: 29%
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ8.01∼7.89(3H, m), 7.74∼7.61(4H, m), 6.57(2H, s), 3.99(3H, s), 3.69(6H, overlapped)
실시예 67:4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-5)의 합성
실시예 63과 동일한 방법으로 미황색 고체로서 표제화합물 750 ㎎을 얻었다.
수율: 25%
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.34(1H, d,J=2.70 Hz), 7.01(1H, d,J=11.7 Hz), 6.83(1H, dd,J=11.7, 2.7 Hz), 6.46(2H, s), 3.98(3H, s), 3.87(3H, s), 3.76(3H, s), 3.68(3H, s)
실시예 68:4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-6)의 합성
실시예 43과 같은 방법으로 환원하여 황색 고체로서 표제화합물 550 ㎎을 얻었다.
수율: 55%
1H-NMR(90 MHz, CDCl3): δ7.22(1H, d,J=8.33 Hz), 6.71(1H, dd,J=8.33, 2.30 Hz), 6.52(1H, d,J=2.30 Hz), 6.56(2H, s), 3.98(3H, s), 3.73(3H, s), 3.72(3H, s), 3.64(3H, s)
실험예 1:암세포주에 대한 세포독성 측정실험
1989 년, 미국국립암연구소(NCI)에서 약물의 인 비트로 항암활성도를 측정하기 위하여 개발된 설포로다민(Sulforhodamine)-B(SRB)법을 사용하여, A549, SK-MEL-2, MCF7 및 HCT116 세포에 대한 세포독성을 측정하였다. 실험에 사용할 세포들은 0.5% 트립신-EDTA 용액으로 부착면으로부터 분리시키고 5×104세포/㎖의 세포현탁액으로 제조한후, 96 웰 플레이트에 웰당 180 ㎕씩 가하여 37 ℃, 5% CO2배양기에서 24 시간 배양하였다. 시료는 실험직전에 디메틸설폭사이드에 용해시킨후 3 차 증류수로 희석하여 사용하였다. 시료의 최종농도는 배양액 1 ㎖당 40 μM∼0.0001 μM의 다양한 농도로 사용하였다. 96 웰 플레이트에 시료희석액을 20 ㎕씩 가한후 37 ℃, CO2배양기에서 48 시간 배양하였다. 시료를 가한 시점에서 Tz(time zero) 플레이트를 수집하였다. Tz 플레이트 및 배양이 완료된후 각 플레이트로부터 배지를 제거하고 10% 트리클로로아세트산(TCA)을 웰당 50 ㎕씩 가하였다. 4 ℃에서 1 시간동안 방치하여 세포들을 플레이트의 바닥면에 고정시켰다. 세포의 고정이 완료된후 플레이트를 물로 5∼6 회 세척하여 잔존한 TCA 용액을 완전히 제거하고 실온에서 남은 물기가 없도록 건조시켰다. 1% 아세트산 용액에 0.4% SRB를 용해시킨 염색용액을 완전히 건조된 플레이트에 웰당 50 ㎕로 가하여 30 분간 세포를 염색하였다. 이것을 다시 1% 아세트산 용액으로 5∼6 회 세척하여 세포에 결합하지 않은 SRB를 모두 제거한후 플레이트를 다시 실온에서 건조시켰다. 여기에 10 mM 트리스 용액 100 ㎕를 가하여 염료를 용해시키고 마이크로플레이트 판독기로 520 nm에서의 OD(optical density)값을 측정하였다. 암세포에 대한 ED50값은 다음과 같이 계산하였다. 즉, Tz 플레이트의 OD값을 Tz, 시료로 처리하지 않고 배양한 웰의 OD값을 C, 시료로 처리하고 배양한 웰의 OD값을 T로 하였다. Tz, C 및 T로부터 하기 식에 의해 화합물의 세포독성을 측정하였다. 즉, T≤Tz인 경우, (T-Tz)/(C-Tz)×100의 식으로 계산하고, T>Tz인 경우, (T-Tz)/Tz×100의 식으로 계산하였다. 이렇게 계산된 값들로부터 로터스 프로그램의 데이터 회귀기능을 이용하여 약물의 암세포 성장을 50% 억제하는 농도인 50% 유효농도(ED50)값을 계산하였다. 각 화합물의 ED 50 값을 표 1 내지 5에 나타내었다.
(NT: 미시험)
실험예 2:LLC 세포를 이식한 BDF1 마우스에 대한 항암성 측정실험
실험에 사용한 마우스종은 대한실험동물센터에서 구입한 BDF1 마우스로서,체중 18∼25 g의 건강한 수컷을 사용하였다. 이 마우스들을 온도 23∼24 ℃로 조절된 곳에서 물과 먹이를 제한없이 공급하면서 항생제 무첨가 마우스용 사료로 사육하였다. C57BL/6 마우스의 피하에서 14 일간 배양된 LLC 세포를 함유하는 조직을 취한후 조직 1 g당 5 ㎖의 멸균된 냉생리식염수를 가하여 세포현탁액을 제조하였다. 이 세포현탁액 0.2 ㎖를 BDF1 마우스의 겨드랑이에 피하로 이식하였다.
암이식 24 시간후에 5 마리를 각 군으로 나눈후 각각의 시료를 4% 트윈 80에 용해시켜 0.03 및 0.06 mmol/㎏/0.2 ㎖의 농도로 복강내 주사하였다. 음성 대조군에는 4% 트윈 80만을, 양성 대조군에는 에토포사이드 36 ㎎/㎏(0.06 mmol)을 주사하였다. 암이식 24 시간후부터 1, 2, 4, 7 및 8 일간격으로 5 회 주사하였다. 각 화합물의 항암성은 투여 14∼16 일후에 대조군과 시료처리군의 암부피를 측정한후 다음과 같이 계산하였다:
암부피(㎣)= 길이(㎜)×폭2(㎟)/2
암성장 억제율(%)=(C-T)×100/C
[C: 대조군의 평균 암부피(㎣), T: 시료처리군의 평균 암부피(㎣)]
각 화합물의 암성장 억제율을 표 6에 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물은 매우 강한 세포독성을 나타내어, 임상적으로 유용한 항암제로서 사용될 수 있을뿐 아니라, 그 합성이 비교적 간단하여 쉽게 얻을 수 있고, 기존의 임상 항암제의 다중약물내성을 극복할 수 있으며, 수용해도가 높아 주사제 등으로 제제화하기가 더 용이하다.

Claims (9)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    -X-Y-Z-는 화학식(a),(b) 또는(C)의 2가 라디칼이고,
    -CH2OC(O)-(a)
    -CH2CH2C(O)-(b)
    -NHC(O)O-(C)
    A 및 B는 각각 독립적으로 비치환되거나, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬, 할로, C1-4알킬렌디옥시, 하이드록시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체(들)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 비페닐; 나프틸; 또는 플루오레세닐이다.
  2. 제1항에 있어서, A는 비치환되거나, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, 할로, C1-4알킬렌디옥시, 하이드록시 및 벤질옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체(들)에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 나프틸; 또는 플루오레세닐이고,
    B는 비치환되거나, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬, 할로 및 C1-4알킬렌디옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 치환체에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 또는 비페닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    3-페닐-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-1);
    3-(4-메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-2);
    3-(2-니트로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-3);
    3-(2-아미노페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-4);
    3-(4-니트로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-5);
    3-(4-아미노페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-6);
    3-(4-메틸페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-7);
    3-(4-브로모페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-8);
    3-(4-클로로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-9);
    3-(4-에톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-10);
    3-(2,6-디클로로페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-11);
    3-(3,5-디메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-12);
    3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-13);
    3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-14);
    3-(2,5-디메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-15);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-16);
    3-페닐-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-17);
    3-(4-메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-18);
    3-(2-니트로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-19);
    3-(2-아미노페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-20);
    3-(4-니트로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-21);
    3-(4-아미노페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-22);
    3-(4-메틸페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-23);
    3-(4-브로모페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-24);
    3-(4-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-25);
    3-(4-에톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-26);
    3-(2,6-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-27);
    3-(3,5-디메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-28);
    3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-29);
    3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-30);
    3-(2,5-디메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-31);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-32);
    3-(4-비페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-33);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-페닐-2(5H)-푸라논(1a-34);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-35);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-36);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-37);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-니트로페닐)-2(5H)-푸라논(1a-38);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-아미노페닐)-2(5H)-푸라논(1a-39);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-니트로페닐)-2(5H)-푸라논(1a-40);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-아미노페닐)-2(5H)-푸라논(1a-41);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-니트로페닐)-2(5H)-푸라논(1a-42);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-아미노페닐)-2(5H)-푸라논(1a-43);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,5-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-44);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,3-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-45);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,4-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-46);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-47);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,5-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-48);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-49);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,6-디메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-50);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-51);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-브로모-5-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-52);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-53);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-54);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-55);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-56);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-나프틸)-2(5H)-푸라논(1a-57);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-플루오레세닐)-2(5H)-푸라논(1a-58);
    2-(4-메톡시페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-1);
    2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-2);
    2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(2-나프틸)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-3);
    2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-4);
    2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-5);
    2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-니트로-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-6);
    4-(4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-1);
    4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-2);
    4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-3);
    4-(2-나프틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-4);
    4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-5); 및,
    4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-6)
    으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  4. 제2항에 있어서, A는 C1-4알콕시, 니트로, 아미노, C1-4알킬렌디옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체(들)에 의해 3- 및/또는 4번 위치에서 일- 또는 이치환된 페닐; 또는 나프틸이고, B는 3,4,5-트리메톡시인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-16);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-37);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-니트로페닐)-2(5H)-푸라논(1a-42);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(4-아미노페닐)-2(5H)-푸라논(1a-43);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-49);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-54);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-55);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-2(5H)-푸라논(1a-56);
    3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4-(2-나프틸)-2(5H)-푸라논(1a-57);
    2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-2);
    2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(2-나프틸)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-3);
    2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-4);
    2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온(1b-5);
    4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-3);
    4-(2-나프틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-4);
    4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-5); 및,
    4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-옥사졸-2-온(1c-6)
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  6. 유효성분으로서 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 항암 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 화합물이 체중 1 ㎏당 1 일 2∼5 ㎎의 용량으로 투여되는 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 주사제로 제형화되는 조성물.
  9. (a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 축합시켜 화학식 4의 화합물을 제조한후 이를 폐환화하거나 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(트리톤 B)와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 수득하거나;
    (b) 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 축합시켜 화학식 7의 화합물을 제조한후 이를 폐환화하고 가수분해 및 탈탄산화하여 화학식 1b의 화합물을 수득하거나;
    (c) 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시킨후 탈벤질화하여 화학식 1c의 화합물을 수득함으로써, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1a]
    [화학식 1b]
    [화학식 1c]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    BCH2COCl
    [화학식 7]
    [화학식 8]
    [화학식 9]
    BNCO
    상기 식에서, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
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