KR20020065519A - 유체 샘플 중의 응고물을 분석하기 위한 장치 및 방법 - Google Patents

유체 샘플 중의 응고물을 분석하기 위한 장치 및 방법 Download PDF

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신드라에이.위드릭 오팔스키
데이비드 오팔스키
안드르제 맥즈젠코
이만츠알. 럭스
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아이-스탯 코오포레이션
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Abstract

본 발명은 신선한 전체 혈액 또는 혈액 유도체 샘플에 대한 통상적인 응고 분석을 행하도록 환자 측에 사용하기 위한 일회용 카트리지(10)에 관한 것이다. 전자 분석기와 함께 사용되는 카트리지(10)로, 유체 샘플을 계량하여, 응고 캐스케이드를 작동시키는 시약과 정량적으로 혼합할 수 있다. 본 발명은 트롬빈용 인조 기질, 이의 작용이 덩어리 생성을 가져오는 효소도 제공한다. 덩어리 생성은 합성 기질 상의 트롬빈 반응 생성물을 전기화학적으로 검출하는 카트리지(1) 내에 수용되는 마이크로패브리케이트된 센서(29)를 사용하여 계속해서 검출된다.

Description

유체 샘플 중의 응고물을 분석하기 위한 장치 및 방법{Apparatus and method for assaying coagulation in fluid samples}
지혈이라고 하는, 혈액을 유체상태로 유지하기 위해서는 지혈제와 응고 억제제의 균형을 미묘하게 맞추어야 한다. 응고제는 손상된 혈관으로부터 혈액이 흐르는 것을 막아 과다한 출현을 방지하는 반면, 응고 억제제는 순환계에 응혈이 형성되는 것을 막는 것으로 이렇게 하지 않으면 혈관이 막힐 수 있어 심근 경색 혹은 심근 발작이 일어날 수 있다.
응혈에 이르는 일련의 생화학적 과정을 응고 과정이라 한다. 메카니즘은 용해성 혈장 단백질인 피브리노겐에서 불용해성 피브린으로의 촉매적 변환에 근거한다. 이러한 작용을 촉진시키는 효소가 트롬빈이고, 이것은 활성 형태로 혈액 내에서 영구히 순환하는 것이 아니라 트롬빈의 비활성 전구체인 프로트롬빈으로서 존재한다. 칼슘 이온과 조직 트롬보키나아제가 있을 때 트로빔으로 전환된다. 이러한 메카니즘은 외인성 경로로서 알려져 있다. 두 번째로, 보다 복잡한 것인, 내인성 경로는 혈소판에 연관된 인자들을 응고시킴으로써 활성화되는 것으로 이 분야에 잘 알려져 있다.
12 혈액 응고 인자들 중 2개 이상의 인자들에 결함이 있는 혈우병과 같은 출혈 이상은 광범위한 응고 테스트들에 의해 진단될 수 있다. 또한, 혈전 용해 치료 경과를 감시하기 위한 몇 가지 테스트들이 개발되어 있다. 심폐 우회 수술시 사전 혈전용해 혹은 과응고 상태를 알리거나, 환자들에게의 프로타민 투여 효과를 감시하기 위한 테스트들이 개발되어 있다. 그러나, 응고 테스트들의 주된 진가는 구강 및 정맥내 응고 억제 치료를 감시하는 데에 있다. 주요 진단 테스트들 중 세 가지는 부분적인 트롬보키나아제 활성화 시기(APTT), 프로트롬빈 시기(PT), 및 응고 활성화 시기(ACT)이다.
APTT 테스트는 응고의 외인성의 일반적인 경로들을 평가하며, 따라서 구강 응고 억제 치료를 감시하는데 사용된다. 구강 응고 억제 쿠마딘은 프로트롬빈의 형성을 억제한다. 결국, 테스트는 혈액 샘플에 캄슘 및 조직 트롬보키나아제를 부가하는 것에 근거한다.
ACT 테스트는 응고의 내인성의 일반적인 경로들을 평가한다. 이것은 헤파린치료를 통한 응고 억제를 감시하는데 흔히 사용된다. ACT 테스트는 외인성 응고 억제제가 투여되지 않은 혈액 전체를 새롭게 하기 위해서 내인성 경로에 활성물을 부가하는 것에 근거한다.
응고 테스트들을 위한 표준 실험 기술은 통상적으로 탁도(turbidimetric) 방법을 사용한다. 분석을 위해서, 전체 혈액 샘플들을 구연산 진공용기에 모아둔 후에 원심분리한다. 구연산염의 영향을 중화시키기 위해서 충분히 과다한 칼슘이 첨가된 혈장을 분석한다. PT 테스트에 있어서, 조직 트롬보키나이제는 사용 전에 원상태로 되게 하는 건조 시약으로서 제공된다. 이 시약은 열에 민감하며 계기로 4℃를 유지한다.
37℃로 가열된 커벳으로 샘플 및 시약 앨리콰트(aliquot)들을 옮기고, 광학적 밀도 변화에 의거하여 측정을 행한다.
탁도 방법에 대한 대안으로서, 베이커 등(Haemostasis(1982) 12:73 참조)은 발색성 PT 시약을 도입하였다. 분석은 트롬빈에 의한 변형 텝티드 Pos-Gly-Pro-Arg-nNA로부터 p-니트로아닐린의 가수분해에 근거하며 분광 광도계로 감시된다.
혈액 전체를 분석하는 응고 모니터들이 공지되어 있다. 예를 들면, 유닛-사용 카트리지가 미국 특허번호 4,756,884에 개시되어 있는데, 여기서 건조 시약들을 분석기에 넣고 분석기를 37℃로 가열한 후 혈액을 떨어뜨린다. 모세관 드로우로 샘플과 시약을 혼합한다. 검출 메카니즘은 샘플을 통과하는 레이저 광에 근거한다. 유로를 따라 이동하는 혈 셀들은 비응고된 혈액 특정의 얼룩 패턴을 나타낸다. 혈이 응고할 때, 이동이 멈추어 응혈 특정의 패턴이 나타낸다.
심폐 우회시 환자들로부터 혈액 샘플들 내 응고 활성화 시기(ACT)를 측정하는 자동 응고 타이머에 대해 기질되어 있다. 응혈이 형성되는 교반기를 탑재한 카트리지에 샘플을 부가한다. 교반기의 동작은 사진 광학 검출기(Keeth 등의, Proceedings Am. Acad. cardiovascular Perfusion(1988) 9:22 참조)에 의해 제어된다.
미국특허 제4,304,853호는 효소 트롬빈과의 반응에 관한 전기활성 생성물을 생성하는 기판의 사용에 대해 개시하고 있다. 전기활성 생성물을 검출하는 센서가 사용된다. 개시된 것에는 일회용 카트리지를 포함하지 않으며 샘플 위치를 감시하는 제2 센서의 사용에 대해 개시되어 있지 않다.
미국특허 제4,497,744호는 응고를 분석하는 탁도 방법을 개시하고 있다. 과도한 구연산염을 함유한 혈장이 테스트에 사용된다. 응고를 유발하는 시약이 첨가되고, 샘플을 탁도계에 넣고 샘플의 탁도 증가에 의해 응고가 표시된다.
여기 참조로 포함시키는 미국특허 제5,096,669호는 카트리지 사용을 위한 일반적인 형식과 캄륨 및 포도당 혈액 레벨과 같은 혈액 화학 테스트를 위한 분석기 및 단일의 방향으로 센서 영역에 샘플 유체를 이동시키는 펌프의 사용을 포함한다.
여기 참조로 포함시키는 미국특허 제5,200,051호는 분석물을 분석하기 위한 센서 장치들의 효율적인 미소 제작 방법을 개시하고 있다.
미국특허 제5,302,348호는 혈액을 강제로 모세혈관을 통과시키는 응혈 테스트 장치를 개시하고 있다. 횡단 시간이 이전의 시간을 몇 퍼센트 초과할 때, 응고가 발생한 것으로 간주한다. 장치는 분석할 샘플을 받는 도관과 오버플로 샘플을받는 도관인 두 개의 관을 연결하는 입구가 개방된 포트를 포함한다.
여기 참조로 포함시키는 미국특허 제5,447,440호 및 제5,628,961호는 응고 분석에 사용되는 일회용 카트리지 및 리더기를 개시하고 있다. 샘플 상태는 예를 들면 전도성 센서에 의해 검출되는 흐름 특성에 의해 결정된다.
미국특허 제5,916,522호 및 제5,919,711호는 몸의 유체를 포함하는 유체의 이온 활동을 측정하기 위해 이온에 특정한 전극들을 사용하는 장치를 개시하고 있다. 유체들은 계량되어 장치의 원심 분리 및 가압에 의해 장치 내로 옮겨진다.
본 발명의 분석을 행하는 장치 및 방법에 필요성이 있다. 이 발명은 혈액 샘플의 응고 변화에 반응하며, 현장검사, 특히, 중앙에 배치된 테스트 설비를 즉시 사용할 수 없는 의사실과 같은 장소에서 사용될 수 있고, 장치는 미소 제작 방법들에 의해 일부가 제작될 수 있으며 혈 가스 및 분석물 테스트를 포함하여 복수의 테스트들을 포함하도록 쉽게 개조된다.
본 발명은 샘플 유체의 점도 변화에 반응하는 다양한 분석들을 행하는 장치에 관한 것으로, 이러한 분석들을 행하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 응고 분석들을 행하는 카트리지의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 유체 샘플을 이동시키기 위해 펌프 수단이 부가적으로 사용된다. 일 실시예에서, 샘플 이동은 적합한 센서에 의해 검출이 가능한 왕복 이동이 되게 샘플 유체에 압력을 역으로, 신속하게, 재현가능하게 가함으로써 달성된다. 개시된 장치는 간단하며, 사고지역, 응급실 혹은 중환자실에서의 사용을 포함하여 현장검사 임상 진단 지역에 적응시킬 수 있다.
도 1은 응고 캐스케이드의 도식 설명,
도 2는 카트리지의 상부측의 평면도,
도 3은 카트리지의 시료 엔트리 포트 영역의 단면도,
도 4는 카트리지의 홀딩 챔버와 프리 센서(pre-sensor) 챔버의 단면도,
도 5는 카트리지의 오버플로 챔버의 사시도,
도 6a, 6b, 및 6c는 분석 위치에서의 시료의 변동을 도시하는 도면,
도 7은 카트리지의 컨덕트메트릭과 앰페로메트릭 센서를 도시하는 도면,
도 8은 유동 경로에서의 소수성 칩을 도시하는 도면,
도 9는 시료의 시약의 농도를 나타내는 도면이다.
상기 열거한 요구가 본 발명의 장치 및 방법에 의해 달성될 수 있다는 것이 놀랍게도 현재 발견되었다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 외부 판독장치와 함께, 점성의 변화를 경험하는 유체시료의 성향에 관한 정보를 제공할 수 있는 일회용 카트리지를 개시한다. 특히, 전혈 시료(whole blood sample)의 응고 특성과 같은 생물학 유체의 진단 데이터가 얻어질 수 있다.
가장 중요한 것은, 개시된 장치 및 방법은 종합 테스트를 포함할 수 있고, 이 모든 테스트가, 일반적으로 수 십 초에 단일 유체 시료에서 동시에 행해질 수있다. 예컨대, 정상 PT 테스트를 수행하는데 필요한 시간은 약 12초이지만, 고도로 응고된 환자로부터의 혈액을 이용하여 ACT 테스트에 약 300 내지 1000 초 이상이 필요할 수도 있다. 본 발명의 장치 및 방법은 미세구성 방법 및 장치, 특히 미세구성된 전기화학센서를 이용하여, 최적 카트리지 구성 및 재생가능한 데이터 획득, 취급, 처리, 및 저장을 허용하는 것이 바람직하다.
피브르오겐이 효소적으로 피브린으로 변환될 때 혈액 또는 혈장의 응고가 발생한다. 이 변환 과정에서, 작은 펩티드 단편이 피브리오겐 분자에서 절단되어 개개의 피브린 줄기(strand)를 생산한다. 이 줄기는 시료를 교질화하는 수소결합망을 형성한다. 피브리오펩티드의 유리를 책임지는 효소는 프로테아제 트롬빈이다. 9개의 혈장 단백질을 포함하는 일련의 순차적인 프로테아제 활성, 응고 캐스케이드에서 피널티메이트(penultimate) 단계로서 그 활성 형태로 발생된다.
트롬빈은 아르기닌의 카르복실 말단에서 펩티드를 가수분해하는 프로테아제이다. 따라서, 그 존재는 변환시, 착색된, 형광성, 또는 전기활성 종을 발생하는 기질를 함유한 아르기닌의 첨가로 결정될 수 있다. 본 발명의 광의의 실시예에서 센서는 변화를 검출하고, 예컨대 카트리지의 전극이 자유화된 전기활성 종을 전기적으로 결정하는데 사용된다. 전기활성 종의 출현은 유체 시료의 응고와 상당히 상관 관계를 나타낸다.
이처럼, 가장 일반적인 의미에서, 본 발명의 일 실시형태는, a) 유체 시료가 충만될 수 있는 하우징으로서, 이 하우징 내 유체 시료의 적어도 계량부를 변위하기에 효력이 있는 유체 시료에 대해 힘을 인가하기 위한 시료 변위 수단이 구비되는 하우징, b) 유체 시료의 응고에 관한 효소반응을 촉진하는 유체 시료와 접촉할 수 있는, 하우징 내에 함유된 적어도 하나의 기질, c) 유체 시료의 효소반응을 검출할 수 있고, 하우징에 포함된 적어도 하나의 감지수단를 구비하는 유체 시료의 응고 매개변수 변화를 측정하는 카트리지에 관한 것이다. 본 출원에서, "응고 매개변수(coagulatio parameter)" 라 함은 응고 형성에 대한 시간으로 일반적으로 정량화하는, APTT, PT, ACT 및 일반적인 응고 형성에 관한 테스트에 의해 결정된 측정을 의미한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 하우징과 판독장치를 맞물리기 위한 하나 이상의 접속수단이 하우징에 장착된다. 예컨대, 카트리지는 한정하는 것을 아니지만, 본 발명의 카트리를 이용하여 실행될 수 있는 측정을 이용하여, 기록, 표시, 조작, 저장 또는 그 이외의 다양한 기능을 수행하는 외부판독장치에 맞물리도록 기전 커넥터를 갖는 것도 좋다.
본 발명에서, 카트리지는 유체 시료의 변위에 대한 펌프를 장착하고 있다. 예컨대, 카트리지는 하우징 내의 시료를 이동하기 위해 유체 시료에 대해 힘을 작용할 수 있는 외부 펌프에 접속되어도 좋다. 변형예로, 시료변위수단은 카트리지의 일체부를 이미 형성하는 펌프가 되어도 좋다. 어느 경우에든, 시료변위펌프의 구동은 유체 시료의 적어도 일부가 센서를 횡단하도록 한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 후속 이동 뿐만 아니라, 유체 시료에 인가된 힘은, 유체 시료의 적어도 일부가 거의 왕복 방법으로 감지수단을 횡단하여 전후로 변위될 수 있도록 반전될 수 있다. 시약으로 유체 시료의 접촉시, 유체 시료의 트롬빈 양의 후속 변화가 유체 시료를 모니터함으로써 검출된다.
본 발명의 특정 실시형태에 있어서, (a) 센서를 횡단하여 유체 시료의 변위에 민감한 적어도 하나의 센서, (b) 전기활성 종을 전류적으로 검출할 수 있는 적어도 하나의 센서, (c) 유체 시료의 응고를 촉진할 수 있는 적어도 하나의 시약, (d) 전기활성 종의 발생으로 응고에 연관된 효소와 반응할 수 있는 기질, 및 (e) 센서를 횡단하여 유체 시료의 적어도 일부를 변위하기 위해 시료 리테이너에 유체 시료에 대해 압력을 인가하는 펌프를 구비하는 유체 시료의 응고에 응답하는 어셋이(assay)를 수행하는 장치를 개시한다. 바람직하게는, 거의 왕복 방법으로 이동하도록 유체 시료가 이동하도록 힘 또는 압력이 반전되도록 인가되어, 유체 시료가 응고를 촉진하는 기질와 시약을 분해한다. 본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 유체 시료에 유압을 제공하는 펌프가 시료와 흐름 소통하는 탄성다이어프램을 구비하여 제공된다. 바람직한 다이어프램 펌프는 다이어프램의 신속한, 재생가능한 압축 및 감압을 촉진하기 위해 내부 스프링 또는 내부 고무 스폰지를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 카트리지는 혈액, 혈장, 또는 다른 유체 시료를 수용하고 추가 처리하고 유체 시료의 소정의 선택된 규격의 약수(aliquot)를 정확하게 계측하는 설비를 갖고 있다. 응고와 연관된 반응물을 활성 및 검출하는 소정의 계측된 양의 시약과의 접촉으로 이러한 계측된 약수가 놓여진다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 또한 카트리지와, 이 카트리지가 다수의 기능을 수행하는 외부판독장치에 연결될 수 있는 그 사용 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 또한 다이어프램 펌프를 압축 및 감압하는 플런저를 구동하는 외부판독장치에 신호를 제공하는 장치에 관한 것이다. 센서가 전도성(전도계측) 센서, 바람직하게는 미세조립된 전도성 센서인 경우, 신호는 전도성 출력이다. 일 실시형태에서, 제1 설정치 이하의 출력 신호는 판독수단이 플런저를 구동하여 다이어프램을 압축하며, 제1 설정치 이상의 출력 신호는 판독수단이 플런저를 구동하여 다이어프램을 감압하도록 한다. 피드백 방법론을 제공할 뿐 아니라, 또한 가공하지 않은 데이터를 처리하여 주어진 어셋이로부터 얻을 수 있는 이용가능한 정보의 양을 개선할 수 있는 신호처리능력을 외부판독장치에 제공하여도 좋다. 이 기전반응은 또한 응고를 지시하는 기전발생 유전 종 반응을 산화 또는 환원하는 전류측정센서를 작동한다. 이 기전반응은 외부판독장치에 의해 기록 및 처리되는 전류를 발생한다. 본 발명의 다른 실시예는 신뢰할 수 있고 재생가능한 응고 어셋이를 보장하기 위해 주어진 온도, 바람직하게는 생리적 온도에서 카트리지의 유지이다.
한정하지 않지만, 전체 혈액 및 열장과 같은 생리학적 유체를 포함하는 각종 유체 시료가 본 발명에 따라 평가될 수도 있다. 본 발명은 한정하지 않지만, 혈액응고방지 또는 구연산 전혈 등을 포함하는 혈액응고방지 시료에 어셋이를 수행하는데 특히 유용하다.
따라서, 본 발명의 목적은, (a) 센서를 횡단하는 혈액 시료의 변위에 민감한 적어도 하나의 전도성 센서, (b) 전기활성 종을 전류적으로 검출할 수 있는 제2 센서, (c) 트로보키나제와 칼슘이온을 혼합한 적어도 하나의 반응 혼합물, (d) 전기활성 종의 발생으로 트롬빈과 반응할 수 있는 기질, (d) 시약과 기질와 후속으로센서를 횡단하는 접촉으로 혈액 시료의 적어도 계측부를 변위하기 위해 혈액 시료에 대해 압력을 역으로 인가할 수 있는 펌프를 구비하는 프로트롬빈 시간(PT)에 혈액 테스트를 수행하는 장치를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 부분 트롬보플라틴 시간(APTT)을 위한 혈액 검사를 처리하기 위한 장치를 제공하는 것이며, 이하로 구성된다: (a) 센서를 가로지르는 혈액 샘플의 치환을 감지하는 1개 이상의 전도율 센서; (b) 전류적인 전기활성종을 탐지할 수 있는 2차 센서; (c) 인지질과 칼슘 이온으로 구성되는 1개 이상의 시약 혼합물; (d) 전기활성종의 발생과 더불어 트롬빈과 반응할 수 있는 기질; 및 (e) 시약과 기질 그리고 이어서 가로지르는 센서와 접촉하여 혈액 샘플에 대하여 반대로 압력을 가하여 적어도 혈액 샘플의 정량된 부분을 치환하게 하는 펌프이며, 이것은 실질적으로 왕복 방식, 시약 접촉 및 혈액 샘플의 응고를 촉진하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 응고 시간(ACT)을 위한 혈액 검사를 처리하기 위한 장치를 제공하는 것이며, 이하로 구성된다: (a) 센서를 가로지르는 혈액 샘플의 치환을 감지하는 1개 이상의 전도율 센서; (b) 전류적인 전기활성종을 탐지할 수 있는 1개 이상의 센서; (c) 외인성 응고 캐스캐이드를 활성화할 수 있는 1개 이상의 시약; (d) 전기활성종의 발생과 더불어 응고와 관련된 효소와 반응 가능한 기질; (e) 시약과 기질 그리고 이어서 가로지르는 센서와 접촉하여 혈액 샘플에 대하여 반대로 압력을 가하여 적어도 혈액 샘플의 정량된 부분을 치환하게 하는 펌프이며, 이것은 실질적으로 왕복 방식, 시약 접촉 및 혈액 샘플의 응고를 촉진하는것이 바람직하다.
본 발명의 추가의 목적은 응고 측정 처리의 방법을 개시하는 것이며, 이하로 구성된다: (a) 센서는 센서를 가로지르는 유체 샘플의 치환을 감지하고, 시약은 유체 샘플 점도 변화를 촉진할 수 있는 센서와 시약과 접촉하지 않고 유체 샘플을 유지하기 위한 샘플 유지 장치에 유체 샘플의 설치하는 것이며; (b) 바람직하게는, 힘 또는 압력이 유체 샘플이 실질적으로 왕복 방식으로 움직이는 것, 유체 샘플이 유체 샘플의 점도 변화를 촉진하는 시약과 접촉하는 것과 반대로 적용되며, 센서를 가로지르는 유체 샘플의 부분을 적어도 치환하게 압력을 샘플 유지 장치의 유체 샘플에 대하여 적용하는 것이며; (c) 유체 샘플의 점도 변화를 나타내는 센서를 가로지르는 유체 샘플의 치환을 탐지하는 것이며; 및 (d) 전기활성종의 발생을 탐지하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 분석 위치(location)에 정량된 샘플을 배달하기 위한 카트리지를 제공하는 것이며, 이하로 구성된다: 정량되지 않은 샘플을 수취하기 위한 근접가능 샘플 개통부를 가지는 하우징(housing); 개통부와 교통하여 1차 말단을 가지는 수용 챔버, 모세관 스톱(stop)과 더불어 2차 말단을 가지는 수용 챔버; 수용 챔버로부터 분석 위치에 샘플의 이동을 선택적으로 허락하는 모세관 스톱과 교통하는 분석 위치; 샘플의 과유입을 조정하기 위한 수용 챔버와 교통하는 오버플로 챔버; 및 수용 챔버의 유체 샘플에 힘을 제공하기 위한 펌프이며, 따라서 모세관 스톱을 통하여 샘플의 이동을 허락한다.
본 발명의 또 다른 목적은 분석 위치에 정량된 유체 샘플을 배달하기 위한카트리지를 제공하는 것이며, 이하로 구성된다: 유체 경로를 함유하고 1차와 2차 측면을 가지는 하우징에서 하우징의 1개 이상의 측면은 1개 이상의 채널을 함유하며, 상기 1차와 2차 측면은 이 사이에 위치한 벽과 부착되며, 상기 벽과 상기 채널은 유체 경로를 제공한다; 그리고 소수성 층은 유체 경로의 부분으로 구성되며, 소수성 층은 개통부를 향한 유체의 흐름을 막는다.
본 발명의 또 다른 목적은 유체 샘플의 효소를 측정하기 위한 분석기와 더불어 사용이 적합되는 카트리지를 제공하는 것이며, 이하로 구성된다: 샘플 개통부, 오버플로 챔버, 수용 챔버, 및 분석 위치를 가지는 하우징, 밀폐 개통부 닫힘, 카트리지 내에서 샘플을 이동하기 위해 분석기에 의해 작동되는 펌프, 분석 위치에서 1개 이상의 시약 침전물은 유체 샘플의 효소와 반응할 수 있는 1개 이상의 기질로 구성되며, 탐지 가능 반응 생성물을 형성하는 효소 반응, 유체 샘플의 위치를 탐지하기 위한 1차 센서, 및 탐지 가능 반응 생성물을 탐지하기 위한 2차 센서로 구성된다.
본 발명의 또 다른 목적은 유체 샘플의 효소를 측정하기 위한 분석기와 더불어 사용이 적용된 카트리지를 제공하는 것이며, 이하로 구성된다: 샘플 개통부, 수용 챔버, 및 분석 위치를 가지는 하우징, 밀폐 개통부 닫힘, 카트리지 내에서 샘플을 이동하기 위한 분석기에 의해 작동된 펌프, 분석 위치에서 1개 이상의 시약 침전물은 유체 샘플의 효소와 반응할 수 있는 1개 이상의 기질로 구성되며, 탐지 가능 반응 생성물을 형성하는 효소 반응, 분석 위치의 부분으로 구성되는 소수성 층, 유체 샘플의 위치를 탐지하기 위한 1차 센서, 및 탐지 가능 반응 생성물을 탐지하기 위한 2차 센서로 구성된다.
본 발명의 또 다른 목적은 혈액 샘플 또는 혈액 유도체의 응고 파라미터를 측정하는 분석기와 결합하여 사용된 단용(single-use) 카트리지를 제공하는 것이며, 이하로 구성된다: 정량되지 않은 샘플을 수취하기 위한 개통부, 1차 단부에서 개통부와 교통하는 수용 챔버, 및 2차 단부에서 수용 챔버와 교통하는 모세관 스톱을 가지는 카트리지, 과잉 샘플을 수취하고 유지하기 위한 오버플로 챔버와 교통하는 수용 챔버, 분석기에 의해 작동된 공기 펌프와 교통하는 오버플로 챔버, 분석 챔버로 샘플의 정량된 부분을 배달하기 위해 모세관 스톱을 통하여 분석 챔버에 공기 펌프를 작동하여 수용 챔버의 샘플을 치환하는 분석기, 정량된 샘플에서 용해할 수 있는 효소 트롬빈을 위한 기질을 함유하는 분석 챔버, 트롬빈과 기질 사이의 반응 생성물을 탐지할 수 있는 전류 센서, 및 분석 챔버에서 샘플의 위치를 탐지할 수 있는 전도율 센서이며, 이 전류 센서와 전도율 센서는 분석기에 출력 신호를 제공하기 위해 분석기와 연결되고, 분석기는 분석 챔버에서 샘플의 위치를 제어하는 공기 펌프를 작동하기 위하여 전도율 센서의 출력 신호를 사용할 수 있으며, 분석기는 전류 센서의 출력 신호로부터의 응고 파라미터를 측정할 수 있으며, 및 분석 챔버의 샘플이 수용 챔버로 되돌아가는 것을 막기 위해서 모세관 스톱과 분석 챔버 사이의 소수성 영역을 함유하는 카트리지로 구성된다.
본 발명의 다른 목적은, 혈액 또는 혈액 유도체의 시료를 얻는 단계, 이 시료를 카트리지의 엔트리 포트에 넣는 단계, 엔트리 포트를 밀폐시키는 단계, 뉴메틱(pneumatic) 펌프를 활성화시킴으로써, 시료 챔버로부터의 계량된 시료를 분석챔버에 강제로 밀어넣는 단계, 분석 챔버에서 시료를 앞뒤로 변동시키는 단계, 및 제2 센서를 사용하여 반응 제품의 농도를 판정하는 단계를 포함하는 혈액 또는 혈액 유도체의 시료에서의 효소의 분석 시험 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 시료를 카트리지에 도입하는 단계, 시료의 일부를 계량하는 단계, 계랑된 시료를 분석 위치로 이동시키는 단계, 분석 위치에서 계량된 시료를 시약과 혼합하는 단계, 효소를 시약과 반응하게 하는 단계, 반응 시료를 센서에 위치시키는 단계, 및 센서를 사용하여 효소의 생성물을 검출하는 단계를 포함하는 혈액 또는 혈액 유도체의 시료에서의 효소의 분석 시험 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 전기활성 종의 존재의 판정을 위한 미세 센서 뿐만 아니라 시료 유동체의 점성의 변화의 판정을 위한 미세 센서와 함께, 시료 유동체의 하나 이상의 분석물의 농도 또는 존재의 판정을 위한 복수의 미세 센서로 구성된 쓰고 버리는 일회용 카트리지를 포함한다.
본 발명의 그 밖의 목적은 특히 바람직한 실시예의 다음 상세한 설명을 고려시 당해 기술분야의 숙련된 자에게 명백하게 될 것이다.
다음은 통상적인 응고를 수행하는 이외에 환자에게 사용하는 일회용 카트리지의 발명을 설명한다. 카트리지는 혈액 시료가 계량되고 응고 캐스케이드를 활성화시키는 시약과 정량적으로 혼합될 수 있는 수단을 제공한다. 그 다음에, 카트리지내에 수용된 미세 센서를 사용하여 클롯(Clot) 정보가 검출된다.
참조를 위해 포함된 미국 특허 제5,096,669호에는 핸드 헬드 분석기와 일회용 카트리지로 구성된 니어 페이슨트 테스팅(near-patient testing)의 시스템을 개시하고 있다. 카트리지는 몰딩된 성분으로부터 조립되고 필요한 시약들, 캘리브런트들(calibrants), 및 센서들을 수용하여 다양한 임상 화학 실험을 수행한다. 카트리지는 미세 기술을 통해 소형화된 통상의 전기화학 센서의 다양한 조합을 포함한다. 리소그래픽 처리와 본 발명의 분산 기술은 이온 선택성(Na+, K+, Cl-, NH3 -, Ca2+, pH, 및 CO2), 암패로메트릭(포도당, 크레아틴, 락트산염, 산소), 및 컨덕티메트릭(레마토크리트) 센서들을 생성시키는데 이용된다. 이들 센서는 패키지되어 단일 카트리지가 가장 일반적인 테스팅 패턴을 수용한다.
응고 테스팅은 환자의 응고 시스템의 건강을 나타내는데 사용되는 다수의 테스트를 포함한다. 테스팅은 환자들 감지 통증 또는 예방 반응고 치료를 감시하거나 또는 응고 비정상의 환자를 영사하는데 사용된다. 응고의 프로세스가 복잡하고 다수의 혈액 성분을 포함하고 있기 때문에, 여러 가지 응고 테스트가 개발되어 각종 응고 서브시스템의 본래의 상태를 탐지한다.
혈액 클롯팅은 유효 영역에서 혈액 흐름을 감소시키도록 기능하는 불용성의 젤리 모양의 플러그의 외상 형성이다. 겔은, 플라즈마 프로틴 섬유소원에 트롬빈의 작용에 의해 발생되는 섬유 가닥으로서 형성되고 크로스 결합되어 3차원 구조를 형성한다. 섬유소원의 전환은 순차적인 응고 효소, 또는 인자가 활성화되는 일련의 효소 반응의 최종 단계로서 발생된다. 일련의 효소 반응은 응고 캐스케이드로 불리고 도 9에 도시되어 있다. 이것은 인자 ⅩⅡ 또는 Ⅷ의 활성을 통해 초기화된다. 여기서, 전자는 조직 손상의 사이트에서 덩어리가 된 혈소판의 표면에 그 활성 형태로 변환된다. 인자 Ⅷ는 손상된 내피 세포에 의해 방출된 물질인 트롬보플라스틴에 의해 활성화된다. 인자 ⅩⅡ와 인자 Ⅷ의 활성은 각기 내부 활성과 외부 활성이라고 한다.
도 1은 응고 캐세케이드에서 발생하는 효소 단계의 도식 설명이다. 각 인자는 활성 응고시에만 그 활성 형태로 변환된다. 화살표는 클롯 형성에 필요한 활성의 시퀀스를 나타낸다. 지시된 바와 같이, 많은 반응들도, 도 1의 82로 공통적으로 도시된 프리 칼슘 이온(Ca++)과 포스포리피드(PL)의 존재를 필요로 한다. 응고는 인자 ⅩⅡ의 활성을 포함하는 내부 패스웨이(74)의 활성을 통해 초기화 될 수 있다. 응고를 초기화하는 다른 방식은 인자 ⅩⅡ의 활성을 야기하는 외부 패스웨이(60)를 통한 것이다. 인자 ⅩⅡ의 활성은 62로 도시되고; 인자 ⅩⅠ의 활성은 64로 도시되고; 인자 Ⅸ의 활성은 66로 도시되고; 인자 Ⅹ의 활성은 68과 70으로 도시되고; 인자 ⅩⅢ의 활성은 72로 도시되고; 인자 Ⅱ의 활성은 76으로 도시되며(트롬빈으로의 프로트롬빈의 전환이라고 칭함); 80에서 클롯의 형성에 의해 불용성 피브린으로의 가용성 섬유소원의 전환은 78로 도시된다.
가장 빈번히 수행된 응고 테스트는 활성화 효소의 부가 다음에 일어나는 혈액 또는 플라즈마 시료의 클롯 형성에 필요한 시간을 측정한다. 사용된 초기화 효소는 활성화되어 응고 캐세케이드의 일부를 지시하므로 산정된다. 내부 패스웨이를 통해 초기 클롯팅에 혈소판과 순수한 조직 트롬보플라스틴에 의해 네거티브로 이온화된 표면 보호 활성화가 더해진다. 가장 성능이 좋은 연소실 기계가 자동적으로 측정하고 분배하며 효소와 시료를 혼합한다. 자동화가 안된 방법은 사용자가 시료와 효소를 측정하여 혼합하는 것이 필요하다 이들 기계에서의 클롯 형성은 기계적으로 또는 광학적으로 검출된다.
동작 사양은 테스트 사이클의 코스에서 발생하여야 하는 이벤트의 시퀀스를 나타낸다. 혈액 또는 혈액 유도체의 시료에서 시약을 분석 시험하기 위해서 이 사양은 다음 방법을 개시한다.
시료를 카트리지에 도입,
시료의 일부의 계량,
계량된 시료를 분석 위치로 이동,
분석 위치에서 계량된 시료를 효소와 혼합,
반응 시료를 센서에 위치시킴, 및
센서를 사용하여 효소 반응의 생성물을 검출.
성능 사양은 보고되는 결과의 범위, 테스트의 필요한 정확성과 정밀도, 및 허용 가능한 동작 조건 등의 파라미터의 기준을 설정한다. 테스트 결과는 일반적으로 허용된 응고 테스트의 범위와 감수성과 일치하여야 하고 비교 가능하거나 또는 보다 정밀도가 있어야 한다. 또한, 기술적으로 비숙련된 개인에 의해 포인트 오프 캐어 장치가 동작될 수 있으므로, 애널라이저 소프트웨어가 발생하는 카트리지 에러를 검출하여야 한다.
도 2는 카트리지 또는 하우징(10)의 상부 또는 제1 측(40)의 평면도이다. 시료 엔트리 포트(12)가 도시되고 이것은 주위의 과잉 시료 웰(14)로 둘러싸여진다. 스냅 커버(38)가 기밀 밀봉의 형성에 의해 시료 엔트리 포트(12)를 밀폐한다. 시료 홀딩 챔버(20)는 시료 엔트리 포트(12)와 연결되어 있다. 캡필러리 스톱(22)이 시료 엔트리 포트(12)의 말단인 시료 홀딩 챔버의 단부에 있다. 프리 센서 채널(24)은 캡필러리 스톱(22)으로부터 분석 위치(31)로 인도된다. 시약과 기질(30)의 침전물은 분석 위치(31)에 위치된다. 또한, 분석 위치(31)와, 컨덕티메트릭 센서(28), 앰페로메트릭 센서(29), 및 기준 센서(32)가 연결되어 있다. 앰페로메트릭 센서(29)는 캡필러리 스톱(22)의 말단에 위치되고 컨덕티메트릭 센서(28)는 캡필러리 스톱(22)의 부근에 위치된다. 분석 위치(31)는 웨이스트 튜브(34)와 연결된다. 소수성 계층(26)은 프리 센서 채널(24)과 분석 위치(31) 사이에 위치된다. 유동 경로(38)는, 시료 엔트리 포트(12), 홀딩 챔버(20), 캡필러리 스톱(22), 프리 센서 채널(24), 분석 위치(31), 및 웨이스트 튜브(34)로 구성된다. 가요성 다이아프램 펌프(36)가 공기 튜브(18)를 통해 오버플로 챔버(16)에 전달되는 공기를 공급한다.
도 2의 펌프는 탄력적인 격판 펌프이지만, 피스톤과 실린더, 전기력, 음파 등의 다른 적당한 펌프가 사용될 수도 있다.
샘플. 이 발명의 카트리지에 일반적으로 행해지는 응고 분석 평가에서는 혈액 샘플, 또는 첨가제나 희석액을 함유하는 혈액, 혈장, 혈청, 또는 첨가제나 희석액을 함유하는 혈장이나 혈청 등의 혈액 유도체의 샘플이 사용된다.
샘플 주입. 12로서 도 3에 단면을 도시한 도 2의 샘플 주입포트(12)를 통해 카트리지에 샘플이 피착된다. 개구부는 모세관 힘이 포트의 오리피스에 닿는 행잉 드롭을 카트리지로 샘플 지지 챔버쪽으로 끌어당기도록 설계된다. 작용은 플라스틱 도관의 기하학 및 고 표면 에너지의 결과이다. 고 표면 에너지는 카트리지 조립 전에 이온-혈장 처리 등의 등가 처리 또는 코로나 처리로 획득된다. 혈액이 샘플 지지 챔버에 닿으면, 그 기하학 및 코로나 처리된 표면에 의해 혈액이 모세관 끝까지 그 길이를 지나가게 된다. 샘플 지지 챔버의 단면 영역의 상한은 카트리지가 그것이 채워진 그대로라면 모세관 끌림을 막는 것이다. 단면의 하한은 검사에필요한 샘플 용량 및 이 용량에 필요한 재생력에 의해 결정된다. 샘플 지지 챔버는 단면 영역 0.0075 ㎠에 19 마이크로리터를 포함한다. 다른 실시예에서 계량된 유동 샘플의 부피는 1 마이크로리터 내지 1 밀리리터이다. 계량된 유동 샘플의 바람직한 부피는 15 마이크로리터 내지 50 마이크로리터이다.
유동 샘플의 계량.혼합용 센서 채널로 이동하는 샘플 부피의 재생력은 혈액에 용해된 시약의 최종 농도의 재생력에 영향을 준다. 하기에 설명하는 계량 방법은 용적 측정 재생력을 제공한다.
모든 카트리지에서 유동체 및 시약의 계량 및 펌프 작용은 사용자와 관계없다. 사용자가 카트리지를 채우고 스냅 폐쇄를 닫아 혈액 주입포트를 밀봉하여 카트리지를 분석기에 삽입하면, 검사 주기가 일어나고 분석기 소프트웨어를 통해 모니터 된다. 삽입 시에 분석기는 먼저 카트리지 타입을 알아본다. 적당한 검사 시퀀스가 초기화되고, 모든 이어지는 유동 동작의 타이밍, 속도 및 기간이 제어된다. 혈액 샘플은 가열 성분이 37℃에서 안정되면 도 2의 분석 로케이션(31)이라고도 하는 센서 채널로 이동된다. 분석기의 피스톤이 격판 펌프의 막(36)을 말고 나가면 혈액 샘플이 앞으로 이동된다. 이것은 공기 주머니(air bladder)와 오버플로 챔버(16)를 연결하는 공기 파이프(18)에 공기를 통과시켜 오리피스 앞에 있는 혈액을 센서 채널로 이동시킨다. 계량된 유동 샘플의 용적은 홀딩 챔버 벽에 있는 오리피스(도 5의 48)와 모세관 스톱(22) 사이의 홀딩 챔버(20)의 용적이다. 이동되는 혈액의 부피는 주로 오리피스 앞에 있는 혈액의 부피에 의존하고, 두 번째로는 샘플 지지 챔버의 표면 영역 대 용적 비, 샘플 적혈구 용적비(적혈구 세포로 구성된 혈액 용적의 비율), 유동 속도에 의존한다. 이들 후자의 세 파라미터가 챔버를 비울 때 샘플 지지 챔버 벽에 남게 되는 샘플의 용적을 결정한다. 유동체는 표면 영역 대 용적비가 낮은 챔버로부터 낮은 속도로 거의 정확하게 계량된다. 샘플 지지 챔버 단면 영역의 하한은 필요한 유동 속도에서 깎이는 용적 손실의 허용 가능 편차에 의해 결정된다.
도 3은 카트리지 또는 하우징(10)의 샘플 주입포트(12) 영역의 단면도이다. 도 3은 카트리지의 상단 또는 제1 측면 또는 상부 하우징(40), 카트리지의 밑면 또는 제2 측면 또는 하부 하우징(44)을 나타낸다. 테이프(42)는 각 면에 대한 접착층을 가져 카트리지의 상부(40) 및 하부(44) 측면에 접착된다. 샘플 주입포트(12)는 샘플(46)이 채워진 것으로 도시되고, 샘플(46)은 샘플 지지 챔버(20)도 채운다. 완곡한 우물(14)이 샘플 주입포트(12)를 둘러싸고 있고 과다 샘플이 채워진 것으로 도시되어 있다.
샘플 지지 챔버를 정확하게 채우기 위해, 샘플의 프리센서 채널로의 오버플로를 막는 정지 특징은 물론, 카트리지를 충분하지 않게 채우는 것을 피하는 모세관 끌림이 충분해야 한다. 도 4에 나타낸 것처럼, 샘플 지지 챔버(20)의 오버랩 부분 사이의 테이프 개스켓(42)에 있는 작은 구멍 또는 관통구에 의해 모세관 스톱(22)이 형성되고 프리센서 채널(24)이 이 용도로 사용된다. 형성된 모세관 스톱(22)은 테이프 개스켓(42)의 두께 정도로 비교적 짧다. 이것은 모세관의 저항을 감소시켜 카트리지가 채워지면 유동체를 정지시키는데 있어서의 효과를 감소시키지만, 프리센서 채널로의 전달을 위한 구멍을 밀고 나갈 때 샘플이 통과해야하는 고탄층 영역을 최소화할 때 필요하다. 이동하는 유동 칼럼의 후단이 모세관 영역에 존재하면 낮은 용적의 고 탄층 영역은 모세관 벽의 샘플의 손실을 최소화하고, 유도된 공기 단편의 함유 가능성을 감소시킨다.
도 4는 샘플 지지 챔버(20)와 프리센서 챔버(24) 및 모세관 스톱(22)의 결합의 단면도이다. 베이스(44)는 샘플 지지 챔버(20)에 절단된 것으로 도시되어 있다. 프리센서 채널(24)은 상부(40)에 절단된 것으로 도시되어 있다. 테이프(42)는 샘플 지지 챔버(20)의 상부 벽과 프리센서 챔버(24)의 하부 벽을 형성한다. 모세관 구멍 또는 관통홀(22)은 테이프(42)를 관통하여 샘플 지지 챔버(20)와 프리센서 챔버(24) 사이의 흐름을 제한한다.
도 4의 모세관 스톱은 원형구멍 또는 관통홀이다. 모세관 스톱의 다른 적당한 형상으로는 직사각형 및 부정형을 포함한다. 직사각형인 경우, 적당한 예는 약 100 마이크론 내지 약 400 마이크론의 최소 면적을 갖는다. 이러한 예에서, 모세관 스톱의 최대 면적은 약 100 마이크론 내지 약 1000 마이크론이다.
모세관 스톱은 충분한 저항을 가져서, 프리센서 채널로의 모세관 끌림을 정지시킨다. 모세관 스톱은 카트리지 폐쇄가 짤깍 소리내어 닫힐 때 발생하는 갑작스런 압력 변화에 저항하는 것은 충분하지 않다. 이 지점에서 모세관 개구부에서의 힘을 감소시키기 위하여, 2개의 오버플로 특성이 카트리지 내에서 사용된다. 제1 오버플로 특성은 도 2 및 도 3 의 오버플로 우물(14)이다. 스냅 폐쇄가 닫힐 때, 몇몇 과잉 샘플은 카트리지로라기보다 우물로 밀려들어간다. 제2 오버플로 특성은 과잉 샘플이 오버플로 챔버(16)로 흐를 수도 있는 오리피스(48)(도 5에서) 또는 압력 배기구이다. 도 5에 도시된 바와 같이, 오버플로 챔버(16)는 샘플 지지 챔버 위에 위치되고, 테이프(42) 벽에 의하여 챔버로부터 분리된 카트리지 상부 측의 저 용적 챔버이다. 테이프(42)의 오리피스(48)는 오버플로 챔버로의 잉여 샘플의 플로를 허용한다. 테이프 개스켓(42)의 홀 또는 오리피스(48)는 모세관 스톱의 개구부보다 큰 영역을 가지고, 따라서 오리피스는 모세관 스톱이 가지는 저항보다 낮은 플로 저항을 가진다. 테이프 개구부 또는 오리피스(48) 위의 오버플로 챔버(16)는 상당히 낮은 벽을 가져서, 샘플이 이 홀을 통하여 밀어지기만 하면, 코로나 처리된 플라스틱에 닿아 챔버로 들어간다. 그러므로, 카트리지가 폐쇄될 때 위치된 샘플은 이 챔버 내에 갇힌다. 공기 주머니가 압축될 때, 공기는 공기 파이프(18)를 통하여 오버플로 챔버(16)로 들어간다. 이 영역의 용적비에 대한 높은 표면 영역은 샘플 절단을 유발하여, 공기가 과잉 샘플을 통하여 경로를 눌러, 과잉 샘플이 오버플로 챔버의 벽에 남게 된다.
도 5는 오버플로 챔버(16)의 사시도이다. 오버플로 챔버(16)는 샘플 보관 챔버(도 4에 도시되지 않음) 위에 직접 위치된다. 샘플 보관 챔버(도 2에서 20)의 상부 벽인 테이프(42)는 또한, 오버플로 챔버(16)의 하부 벽을 형성한다. 테이프(42)의 구멍(48)은 오버플로 챔버(16)와 샘플 보관 챔버(도 2에서 20) 사이의 연결을 허용한다. 구멍은 원형, 사각형 또는 불규칙적인 형상이 가능하다. 오버플로 챔버는 낮은 상자체로 형성된다. 공기관(18)은 펌프(36, 도5에 도시되지 않음)로부터 오버플로 챔버(16)로 공기를 전달한다. 오버플로 챔버의 부피는 0.2 마이크로리터 내지 1 밀리리터의 범위이다. 오버플로 챔버의 바람직한 부피는 1마이크로리터 내지 10 마이크로리터의 범위이다. 원형 구멍의 직경은 약 100 마이크론부터 약 1000 마이크론까지이다.
샘플의 이동.도 2에서, 미터로된 샘플은 분석기에서 플런저가 카트리지 공기 주머니(36)를 압축하는 것과 같이 예비 센서 채널(24)을 통해 샘플 보관 챔버(20)로부터 분석 위치(31)로 부세되며, 공기관(18)을 통과한 공기가 오버플로 챔버(16) 및 구멍(도 5에서 48)로 부세된다. 샘플이 건식 도관을 통해 이동됨에 따라, 유체의 전방이 균일하게 채널의 벽에 젖어야 한다. 도관의 표면 에너지가 모든 측벽에 균일하지 않다면, 단편 내에 공기 방울을 야기하는 불균일 흐름이 발생할 수 있다. 그러므로, 커버, 접착 가스켓, 반응물 코팅 및 칩 내에서 채널의 표면은 등가의 표면 에너지여야 한다. 컴포넌트의 표면 처리는 이 균일성을 보장하기 위해 필요하다.
반응물.샘플이 분석되기 위해 반응을 위한 유체 통로에 건식 반응물을 위치시키는 것이 종래기술에 공지되어 있다. 다양한 컴포넌트에는 유체 샘플에 의해 건식 반응물의 신속한 용해에 기여하는 다수의 반응물을 포함한다. 이는 수용성 폴리머, 젤라틴, 아가로오스, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리글리신, 당류, 설탕, 아미노산, 글리신, 완충염, 인산 나트륨, HEPES 완충물, 및 염색 분자를 포함한다.
외성 경로(도 9에서 60)를 통해 응고를 유도하는 재료를 포함하는 것이 종래기술에 공지되어 있다. 본 발명의 카트리지에 의해 이것의 사용에 적절한 재료는 셀라이트, 고령토, 규조토, 점토, 실리콘 다이옥사이드, 엘라직산, 천연 트롬보플라스틴, 재조합 트롬보플라스틴, 인지질, 및 그 화합물을 포함한다. 바람직한 유도 인자는 셀라이트이다.
트롬빈-기질 반응.전자 유전자 분석에 사용되는 기질은 피브리노겐에 트롬빈-분열 아미드 결합을 모방한 아미드 결합을 갖는다. 특히, 기질은 N-페닐-p-페닐렌디아민 또는 1/2 N-[p-메톡시페닐-]-p-페닐렌디아민에 부착된 토실-글리킬- 프로리닐-아르기닐-, H-D-페닐알라닐-피페코릴-, 또는 1/2 벤질-페닐알라닐-바릴-아르기닐- 이다. 트롬빈은 피브리노겐에 트롬빈- 분열 아미드 결합을 구조적으로 닮은 결합이기 때문에 아르기닌 잔류물 또는 피페코릴의 카복시-터미너스에서 아미드 결합이 분열된다. 트롬빈-기질 반응 생성물은 전기화학적으로 비활성인 토실-글리실-프로리닐-아르기닐-, H-D-페닐알라닐-피페코릴-, 또는 벤질-페닐알라닐-바릴-아르기닐- 및 전기활성 화합물인 N-페닐-p-페닐렌디아민 또는 N-[p-메톡시페닐-]-p-페닐렌디아민이다. 트롬빈 이외 혈단백질 분해요소에 의해 실질적으로 비반응성 기질이 되게하며, 분자 중 아르기닌 아미드 결합에 의해 트롬빈의 반응성이 피브리노겐에 목표 아미드 결합에 의한 반응성과 유사하기 때문에, 트리펩티드 시퀀스가 선택된다. 기질이 혈액 또는 혈액 유도체 샘플에 존재할 때, 발생된 트롬빈이 동시에 그 분열 생성물로 기질 및 피브리노겐이 변환된다. 전기 화학 반응 생성물은 전기화학 센서에 의해 검출된다.
본 발명의 암페로메트릭 센서를 사용하여 분석되는 종래 기술에 공지된 가역 또는 준가역 전기화학 반응을 나타내는 다양한 종류의 적절한 전자 유전 재료가 있다. 예컨대, 페로센, 페로시아니드, 및 다른 유기금속종이 검출될 수 있다. 다른것은 페나진 유도물을 포함한다. 어떠한 적절한 전자 유전 재료는 효소를 분해하는데 이용되는 적절한 기질에 의해 조합된다. 예컨대, 적절한 전자 유전 재료는 트롬빈의 존재를 판정하는데 사용되는 아르기닌 잔류물에 의해 적절한 트리펩타이드와 결합될 수 있다.
기질 또는 효소 반응의 전자 유전 반응물의 검출 가능성과 상이한 가능성이 검출되는 반응지시 전자 유전 재료는 반응물에 포함될 수 있다. 이러한 제2 전자 유전 재료는 암페로메틱 센서를 표준화하는데 유용하다. 이 목적을 위한 적절한 전자 유전 재료는 페로센, 페로시아니드, 및 다른 유기금속 종, 페나진 유도체, N-페닐-p-페닐렌디아민 및 N-[p-메톡시페닐-]-p-페닐렌디아민을 포함한다.
이 시험은 전기화학적으로 검출가능한 종은 시험의 종점 또는 율속 측정의 판정을 허용하는데 발생되기 때문에 ?전자 유전?으로 불리며, 이는 샘플의 흡수 또는 방출 특성에 대해 변화가 종점 또는 율속 측정을 지시하는데 ?크로모제닉? 또는 ?플루오로제닉? 종점 시험과 동일하다. 크로모제닉 시험에서, 예컨대, 기질 분자의 분열 부분은 트리펩타이드에 부착될 때, 무색이며, 트롬빈의 작용에 의해 유리될 때, 밝은 색을 띤다. 자유 종이 빛을 흡수하는 파장을 조사하므로, 활성 트롬빈이 생성되는 시간이 판정된다. 크로모제닉 APTT 및 PT 시험은 전통적인 APTT 및 PT 플라즈마 시험과 양호한 상관성을 갖는 것을 보여주고 있다.
본 발명의 카트리지는 응고 효소의 분해에만 한정되지 않는다. 포도당 산화효소, 젓산 산화효소 및 다른 산화환원 효소, 탈수소화 효소에 기초한 효소, 및 염기성 인산가수분해효소 및 다른 인산가수분해효소, 및 세린 단백질분해효소와 같은다양한 효소에 고안될 수 있다. 임상 화학 반응에서 분해되는 종래기술에 공지된 다른 효소는 본 발명에 의해 분해될 수 있다.
반응물 혼합.일단 분석 위치에서, 샘플은 반응물에 의해 혼합되어야만 한다. 이러한 시험을 위해, 반응물이 용해 개시의 수초 이내에 센서의 영역에서 샘플을 통해 균일하게 분배되어야하는 것이 요구된다.
응고 카트리지에서, 응고 반응은 센서 칩 위에서 센서 채널의 특정 영역에서 개시된다. 채널 내의 벽의 길이는 도 2 및 도 6a 내지 도 6c에 도시된 30으로 지시되는 반응물에 의해 도포된다. 반응물 위에서 샘플의 단편을 진동시켜 대류를 유도시킨다. 혈액 단편의 길게 끌리는 모서리가 도 6a 내지 도 6c에 묘사된 것과 같이 반응물 코팅을 가로질러 전후방으로 이동하도록 상기 이동이 제어된다.
도 6a 내지 도 6c는 유체 통로 예비 센서 채널(24) 및 폐기관(34)의 다른 부분을 따르는 분석 위치(31)를 도시한다. 건식 반응 침전물(30)은 분석 위치(31)에 도시되어 있다. 도 6b는 반응 침전물을 지나서 이동되었던 샘플(46)을 도시한다. 도 6c는 반응물이 침전되는 영역 위에서 후방으로 진동된 후의 샘플(46)을 도시한다. 반응물(30)이 도 6a에서 분석 위치(31)에 침전될지라도, 분석 위치에서 하나 이상의 위치에 반응 침전물을 배치하는 것이 가능하며, 반응 침전물은 전체 유체 통로(도 2에서 38)상의 어떠한 위치에도 배치될 수 있다.
반응물 코팅과 일치하는 유체 위치 센서를 사용하여 진동이 유지된다. 이 센서는 도 6에 도시된 센서 칩에 두 개의 평행 바를 구비한다. 도 6은 컨덕티메트릭 센서(28)를 도시한다. 이들 센서(28)는 센서 채널의 길이에 수직하며, 이들 사이의 전기 저항은 유체 전방의 관계된 위치를 조사하는데 사용된다. 맨 끝에서, 개방 회로 판독은 유체가 센서를 밀어내는 것을 지시하고, 페쇄 회로 판독은 센서가 샘플로 덮여지는 것을 지시한다. 유체는 제어 속도에서 전후방으로 계속해서 이동된다. 센서가 개방 및 폐쇄 회로를 유지하는 시간의 제어는 유체가 방향을 변화시키는 위치를 제어하는 것이다.
바람직한 방법에서는, 공압 펌프는 길다란 모서리 근처에서 샘플의 부분에 기질을 용해시키기 위해 전도성 센서의 영역에 위치되는 샘플의 길다란 모서리에 의해 분석 챔버의 샘플을 진동시킨다. 상기 진동은 1 내지 100초 범위의 시간주기동안 0.2 내지 10 헤르츠의 진동수이다. 바람직한 방법에서는, 상기 진동은 약 20초의 시간 주기동안 약 1.5 헤르츠 범위의 진동수이다. 다른 바람직한 방법에서는, 상기 진동은 약 0.3 헤르츠의 진동수이며, 암페로메트릭 센서 또는 세컨드 센서는 각각의 진동에서 신호를 발생시킨다. 적혈구가 유체 샘플에 존재한다면, 진동은 센서에서 적혈구의 정착을 방지하기에 적당한 진동수이다. 바람직한 방법에서는, 암페로메트릭 센서는 샘플이 암페로메트릭 센서를 지나서 진동되는 각각의 시간에서 생성물의 농도를 판정한다.
바람직한 실시예에서, 제 1 전류측정 센서 신호가 분석기에 의하여 저장되고, 전류측정 센서로부터의 후속 신호들은 저장되어 제 1 및 다른 저장된 신호들과 비교되어, 전류측정 센서 신호의 변화의 최대비를 결정한다. 이들 데이터는 전류측정 센서 신호의 변화의 최대비의 고정 부분을 결정하기 위하여 분석된다. 이들 데이터는 중요한 응고 파라미터를 결정하는 데 사용된다.
도 7은 또한 센싱부가 안테나(31)의 형태인 전류측정 센서(29)를 도시한다.
도 7의 예에서의 센서가 전류측정 센서이어도, 다른 전기화학 센서를 사용하는 다른 전기화학 프로세스들이 사용될 수 있다. 예컨대, 전위측정 센서가 Na+및 K+과 같은 이온 종을 검출하는 데 사용될 수도 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 분석기는 전기화학 신호의 발생으로 전위를 전류측정 센서로 인가하고, 상기 신호는 플로이드 샘플의 생성물의 농도에 비례한다. 전류측정 센서는 은-은 염소 전극에 대하여 대략 +0.4V의 인가된 전위를 가지고, 다른 바람직한 실시예에서, 전류측정 센서는 은-은 염소 전극에 대하여 대략 +0.1V의 인가된 전위를 가진다. 약 +0.1V에서 효소 반응 생성물에 의하여 발생된 신호는 약 0.4v에서 비반응 기질에 의하여 발생된 신호로부터 구별가능하다.
N-페닐-p-페닐린디아민에 부착된 토실-글리실-프로리닐-아기닐-, H-D-페닐아날린-파이프코닐-, 또는 벤질-페닐아날린-바닐-아기닐- 잔기, 또는 N-[p-메독시페닐-]-p-페닐린디아민 잔기를 사용하는 기질을 사용하는 본 발명의 실시예에서, 완전한 기질이 약 +0.4V 의 전압에서 검출된다. 전기유전 반응 생성물 N-페닐-p-페닐린디아민 또는 N-[p-메독시페닐-]-p-페닐린디아민은 약 0.1V의 전압에서 검출된다. 따라서, 이들 실시예에서, 분석기는 플로이드 샘플에서 기질의 농도에 비례인 전기화학 신호의 생성으로 전류측정 센서에 전위를 인가한다. 또한, 분석기는 플로이드 샘플에서의 생성물의 농도에 비례하는 전기화학 신호의 생성으로 전류측정 센서에 전위를 인가한다. 트롬빈에 의한 기질의 가수분해후, 기질에 의하여 발생된 신호로부터 구별가능한 신호의 생성으로 전류측정 센서에서 반응하는 생성물이 형성된다.
기질 및 생성물을 전류측정적으로 검출하는 데 사용되는 정확한 전압이 기질 및 생성물의 화학적 구조에 따라 변할 것이라는 것이 주목되어야 한다. 기질 및 생성물을 검출하는 데 사용되는 전압차는 판독 간의 간섭을 방지하는 데 충분히 커야되는 것이 중요하다. 몇몇 기질로써, 기질을 전기화학적으로 검출하도록 요구되는 전압은 실제 측정값 이상 정도로 높다. 이들 경우에서, 생성물이 전류측정적으로 검출가능하다는 것만이 필수적이다.
센서는 바람직하게는 임의의 적합한 전기전도 재료로 마이크로제조되고, 바람직하게는 금, 플라티넘, 은, 또는 이리듐으로 제조된다. 실리콘 웨이퍼 상에 금속들 패터닝하는 방법은 종래 기술에 잘 공지되어 있다. 또한, 종래 기술에 공지된 바와 같이, 자기-조립 티올(thiol)막과 같은 혈액 성분에 의하여 센서 표면의 중독을 방지하는 얇은 유기층으로 센서를 코팅하는 것이 바람직하다. 머캅토알라놀은 자기-조립 티올막을 형성하고, 몇몇 예들은 머캅토에탄올, 머캅토프로파놀, 머캅토부탄올, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
도 8은 세로좌표를 따라 마이크로 분자에서 용해 시약의 농도에 대한 가로좌표를 따라 mm의 샘플 세그먼트의 단부로부터의 거리를 도시한다. 도 8의 상부의 다이어그램은 플로이드 샘플(46), 전도측정 센서(28), 및 전류측정 센서(30)를 도시한다. 도 8의 데이터점은 플로이드 샘플의 열의 길이를 따라 용해 시약의 농도를 나타낸다.
이러한 방식으로의 혼합은 혈액 세그먼트의 길이를 따른 농도 기울기를 생성한다. 도 8에 도시된 바와 같이, 농도는 시약을 가로질러 지나가서 플로이드 열의 중심을 향하여 감소하는 세그먼트의 에지에서 가장 높다. 도 8에서, 측정된 농도 및 농도에서의 카트리지-카트리지 가변성(에러바는 하나의 표준 편차를 도시한다)이 혈액 세그먼트를 따라 위치 함수로서 도시된다. 센서 위치에서, 시약 농도의 하나의 표준 편차는 평균 농도의 10%이다.
플로이드 위치 유지. 용해 프로파일이 균일하지 않은 실시예에서, 센서에서 시약 농도의 카트리지-카트리지 재생성은 샘플 포지셔닝의 카트리지-카트리지 일관성 및 테스트의 코스 전체에 걸쳐 샘플 내의 무활동(quiescence)을 유지하는 능력 모두에 좌우된다. 전자는 혼합 진동을 모니터하기 위하여 채용된 동일한 플로이드 위치 센서로부터의 피드백을 이용하여 능동 위치 제어를 통하여 달성된다. 짧은 기간 테스트동안, 센서의 바들 간의 저항은 윈도우 내에서 폐회로 판독 이상의 옴의 세트수에서 유지된다. 그러므로, 샘플-에어 인터페이스는 2개의 바들 간에 유지된다. 샘플이 샘플-지지 챔버를 향하여 다시 드리프트되는 경우, 저항은 미리 설정된 한계가 트리거링되어 분석기가 제어 저항이 다시 달성될 때 까지 샘플을 앞으로 밀 때 까지 감소될 것이다. 샘플이 카트리지 웨이스트관을 향하여 드리프트되는 경우, 저항은 보다 높이 드리프트되어 분석기가 샘플을 뒤로 밀게 한다. 저항이 플로이드 위치의 민감한 함수이므로, 플로이드 전면은 공칭 위치의 100 마이크론 이내에 유지될 수 있다. 조정 동작은 상당이 낮은 진폭과 속도를 가지므로, 샘플들 내의 전달을 유발하지 않는다.
설정 저항으로의 제어는 완료를 위하여 60 내지 100초 보다 작은 시간을 요하는 테스트에서 충분하다. 몇몇 종류의 응고 테스트는 항상 이 범위 내에 있는 결과를 산출한다. 그러나, 다른 테스트들은 종료점이 달성되기 전 15분 까지를 요한다. 연장된 시간으로, 적혈구는 침강할 수도 있고, 혈액 성분은 노출 칩 표면에서 건조될 수도 있다. 2가지 조건들은 주어진 플로이드 위치에 대한 저항이 증가하고 위치 제어기를 방해하도록 한다. 침강의 경우, 저항은 점차로 증가하여, 제어기는 플로이드가 전진하여 드리프트하는 것처럼 응답하도록 한다. 다음, 세그먼트는 뒤로 밀려져서 설정점(set-point) 저항을 유지한다.
보다 긴 기간의 위치 제어를 요하는 테스트에서의 이들 문제점들을 방지하기 위하여, 플로이드는 완전 폐회로 위치로 주기적으로 이동하고, 폐회로 저항이 측정된다. 이후, 플로이드는 새로운 폐회로 판독에 대한 저항값 오프셋에서 재위치된다. 진동은 연속적으로 칩을 적시게 하여 건조를 막고, 오프셋 저항은 침강된 샘플에 대한 폐회로 판독에 대하여 설정된다. 이들 동작은다시 저 진폭 및 속도를 가질 때, 샘플 내에 과잉 전달을 유발하지 않는다.
전달은 위치된 세그먼트가 유체적으로 고립되지 않는 경우, 센서 근처의 샘플 내에서 발생한다. 위치된 샘플 세그먼트와 샘플지지 챔버를 연결하는 임의의 흐름 경로는 샘플 세그먼트가 지지 챔버로 후진하여 빨아올려질 수도 있는 루트를 제공할 것이다. 이것은, 모세관의 드로를 허용하는 데 필수적인 샘플지지 챔버의 체적비에 대한 표면 영역 및 표면 에너지가 또한 챔버를 우선적으로 적도록 하기 때문이다. 이것이 발생하는 경우, 샘플 세그먼트의 꼬리 단부로부터 빨려드는 플로이드의 동작은 세그먼트 내에서 더 깊은 플로이드가 센서 위로 끌어올려지도록 한다. 그러므로, 센서 주위의 샘플 체적의 시약 농도는 더 낮은 농도의 시약을 함유하는 샘플과 혼합될 때 감소된다.
이 전달을 허용하도록 하는 충분히 저저항을 가지는 플로이드 경로는 샘플이 프리센서 채널을 통하여 눌려질 때, 카트리지 커버 및 테이프 간의 접합점에서 형성된다. 이것은, 커버의 주사 성형의 프로세스 동안 생성된 프리센서 채널 에지의 반경이, 테이프 개스켓에 대항하여 눌려질 때 지나가는 세그먼트로부터 통과되는 혈액에 의하여 채워진 얇은 모세관을 형성할 수도 있다. 이 모세관이 채워지기만 하면, 샘플은 모세관을 통하여 다시 샘플지지 챔버로 빨려들 수도 있다. 이 빨려듦을 방지하기 위하여, 플로이드 경로가 파괴될 수도 있다. 일 실시예에서, 이것은 프리센서 채널 바로 아래의 테이프 개스켓의 단면을 절단함으로써 응고 카트리지에서 달성되어, 베이스의 우물 내에 포함된 폴리테트라플루오르에틸렌 칩의 표면을 노출시킨다. 상기 칩의 표면은 베이스의 표면과 동일 높이이다. 테이프의 절단은 커버 채널의 아래부분을 절단시켜, 커버 개스캣 접합점에서 형성된 모세관이 칩의 영역에서 중단된다. 폴리테트라플루오르에틸렌 칩의 소수성 표면은 개구부에 의하여 노출된 표면을 따라 대안의 경로의 형성을 방지한다. 이것은 도 9에 개략적으로 도시되어 있다.
도 9는 베이스의 우물에 위치하고, 테이프(42)로 덮힌 폴리테트라플루오르에틸렌 칩(26), 및 프리센서 채널(24)의 부분을 도시한다. 프리센서 채널(24)의 이 부분에서, 채널은 카트라지의 상부 또는 제 1 측으로 절단되고, 테이프(42)는 프리센서 채널(24)의 바닥벽을 형성한다. 도 9는, 테이프(42)가 절단되어 폴리테트라플루오르에틸렌 칩(26)의 부분(51)을 프리센서 채널(24)에 포함된 샘플로 노출시키는 영역(50)을 도시한다. 앞선 문단에 설명된 모세관 영역으로 들어간 샘플이 도 9의 참조번호 52에 도시되어 있다.
소수성 영역은 다수의 서로 다른 재료를 사용하여 구성될 수도 있다. 왁스, 페트로레움 젤, 및 비극성 유기막과 같은 소수성 매트릭스 코팅일 수도 있다. 소수성 영역은, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리테트라플루오르에틸렌으로 코팅된 플라스틱, 플루오르 이온-플라즈마로 처리된 폴리이미드, 유기 화합물로 코팅된 실리콘 다이옥사이드, 텅스텐과 티타늄의 합금, 및 염화은으로 코팅된 은으로 형성될 수도 ldT다.
활성 클로팅 시간(ACT), 활성 부분 트롬보플라틴 시간(APTT), 및 프로트롬빈 시간(PT) 테스트를 수행하기 위한 프로토타입 카트리지가 개발되고 테스트되어 왔다. 각 카트리지 형태로 실행된 임상 시도는 테스트 정밀성 및 정확성의 관점에서 만족할 만한 성능을 나타내었다. 모든 응고 테스트는 동일한 카트리지 성분을 사용하고, 건조 시약의 혼합물에 의하여 상이하게 된다.
여기서 설명된 예들 및 실시예들은 예시적이고 제한되지 않으며, 다른 예들도 첨부된 청구항에 나타낸 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (89)

  1. 유체 샘플을 수용하기 위한 밀폐성 샘플 입구를 갖는 하우징,
    입구와 연통하는 제 1 단부를 갖고, 모세관 스톱을 갖춘 제 2 단부를 구비하며, 분석위치가 모세관 스톱과 연통하고, 모세관 스톱이 홀딩 챔버를 분석위치로 샘플을 선택적으로 통과시키는 홀딩 챔버,
    인입 샘플의 오버플로를 처리하기 위해 홀딩 챔버와 연통하는 오버플로 챔버, 및
    홀딩 챔버내의 유체 샘플을 가압하여, 샘플이 모세관 스톱을 통과하도록 하는 펌프를 구비하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  2. 제 1 항에 있어서, 오버플로 챔버는 홀딩 챔버 위쪽에 위치하여, 홀딩 챔버벽에 의해 홀딩 챔버와 분리되어 있는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  3. 제 1 항에 있어서, 오버플로 챔버와 홀딩 챔버는 홀딩 챔버벽의 오리피스를 통해서 연통되어 있는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  4. 제 3 항에 있어서, 오리피스의 형상은 원형인 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  5. 제 3 항에 있어서, 오리피스는 직경이 약 100 미크론 내지 약 1000 미크론인 원형인 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  6. 제 3 항에 있어서, 오리피스의 영역은 모세관 스톱의 영역보다 큰 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  7. 제 3 항에 있어서, 오리피스는 모세관 스톱 보다 유체 유동에 대하여 저항성이 낮은 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  8. 제 3 항에 있어서, 홀딩 챔버의 루프는 테이프로 구성되고 오리피스는 테이프 구멍으로 구성되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  9. 제 3 항에 있어서, 오리피스와 모세관 스톱 사이의 홀딩 챔버의 체적은 실제로 유체 샘플의 체적에 일치하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  10. 제 9 항에 있어서, 오버플로 챔버는 홀딩 챔버로부터 오리피스를 통해 과량의 샘플을 수용하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  11. 제 1 항에 있어서, 추가로 모세관 스톱과 분석위치 사이에 프리센서 챔버를 구비하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  12. 제 11 항에 있어서, 홀딩 챔버의 단면적은 프리센서 챔버 및 분석위치의 단멱적보다 큰 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  13. 제 11 항에 있어서, 추가로 분석위치와 프리센서 챔버 사이에 소수성 영역을 구비하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  14. 제 13 항에 있어서, 소수성 영역은 왁스, 석유 겔, 및 비극성 유기막으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 소수성 매트릭스 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  15. 제 13 항에 있어서, 소수성 영역은 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌으로 코팅된 플라스틱, 플루오르화 이온-플라스마로 처리된 폴리이미드, 유기 화합물로 코팅된 이산화규소, 텅스텐과 티타늄의 합금, 및 염화은으로 코팅된 은으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 물질층을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  16. 제 13 항에 있어서, 소수성 영역은 폴리테트라플루오로에틸렌 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  17. 제 1 항에 있어서, 모세관 스톱은 직사각형 형상을 지니며, 가장 작은 치수는 약 100 미크론 내지 약 400 미크론인 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  18. 제 1 항에 있어서, 오버플로 챔버는 과량이 샘플이 오버플로 챔버로 인입될 때에 습윤되는 벽을 갖는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  19. 제 1 항에 있어서, 과량의 샘플은 입구 클로저(closure)를 담음으로써 오버플로 챔버로 인입되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  20. 제 1 항에 있어서, 홀딩 챔버의 벽면은 코로나 처리되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  21. 제 1 항에 있어서, 샘플의 체적은 1㎕ 내지 1㎖의 범위인 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  22. 제 1 항에 있어서, 샘플의 체적은 20㎕ 내지 50㎕의 범위인 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  23. 제 1 항에 있어서, 오버플로 챔버의 체적은 0.2㎕ 내지 1㎖의 범위인 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  24. 제 1 항에 있어서, 오버플로 챔버의 체적은 1㎕ 내지 10㎕ 범위인 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  25. 제 1 항에 있어서, 펌프는 오버플로 챔버와 유체적으로 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  26. 제 1 항에 있어서, 샘플에 주어진 힘은 공기력인 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  27. 제 1 항에 있어서, 상부 하우징, 하부 하우징, 및 접착제로 약측부상에 코팅되어 상부 하우징과 하부 하우징 사이에 삽입되어 있는 필름을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  28. 제 1 항에 있어서, 홀딩 챔버 또는 오버플로 챔버 또는 양쪽, 또는 이들의 부분은 고 에너지 면을 내부 챔버 면에 부여하도록 처리되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  29. 제 1 항에 있어서, 분석기와 함께 사용되기에 적합한 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  30. 제 29 항에 있어서, 펌프는 분석기의 액츄에이터 엘리먼트에 의해 작동되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  31. 제 1 항에 있어서, 추가로 유체 샘플과 혼합하기 위해 분석위치에 소정량의 시약을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  32. 제 1 항에 있어서, 추가로 유출된 유체 샘플을 수용하기 위해 입구 주변에 원주벽을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  33. 제 1 항에 있어서, 홀딩 챔버 및/또는 오버플로 챔버의 내부면은 코로나 처리되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  34. 제 1 항에 있어서, 홀딩 챔버는 오버플로 챔버 보다 체적에 대한 내부면의 비율이 낮은 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  35. 제 1 항에 있어서, 입구 클로저는 폐쇄시에 기밀하게 밀봉되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  36. 제 1 항에 있어서, 추가로 샘플과 혼합하게 위해 홀딩 챔버에 소정량의 시약을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  37. 제 1 항에 있어서, 추가로 하나 이상의 센서를 구비하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  38. 제 1 항에 있어서, 분석위치는 하나 이상의 센서를 구비하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  39. 유체 경로를 내장하고 제 1 및 제 2 측부를 구비하며, 하나 이상의 측부가하나 이상의 유체 채널을 내장하고, 제 1 측부 및 제 2 측부가 이들 사이에 위치된 벽으로 부착되고, 벽 및 채널이 유체 경로를 제공하는 하우징, 및
    유체 경로의 일부를 포함하고, 유체가 입구를 향해 다시 되돌아오는 것을 저해라는 소수성 영역을 구비하는 것을 특징으로 유체 샘플을 분석위치로 운반하기 위한 카트리지.
  40. 샘플 입구, 오버플로 챔버, 홀딩 챔버 및 분석위치를 갖는 하우징,
    기밀 입구 클로저,
    카트리지 내의 샘플을 이동시키기 위해 분석기로 작동되는 펌프,
    유체 샘플에서 효소와 반응할 수 있는 하나 이상의 기질을 포함하는 분석위치의 하나 이상의 시약 석출물(효소 반응은 검출가능한 반응생성물을 생성),
    유체 샘플의 위치를 검출하기 위한 제 1 센서, 및
    검출가능한 반응생성물을 검출하기 위한 제 2 센서를 구비하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  41. 제 40 항에 있어서, 추가로 분석위치의 부분을 구성하는 소수성 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  42. 제 40 항에 있어서, 반응생성물은 광학 센서에 의해 검출되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  43. 제 40 항에 있어서, 반응생성물은 전기화학적 센서에 의해 검출되는 전기화학종인 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  44. 제 40 항에 있어서, 효소는 인자 Ⅶ, 인자 Ⅷ, 인자 Ⅸ, 인자 Ⅹ, 인자 ⅩⅠ, 인자 ⅩⅡ, 및 트롬빈으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  45. 제 40 항에 있어서, 효소는 트롬빈인 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  46. 제 40 항에 있어서, 시약은 용해도 개선 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  47. 제 40 항에 있어서, 분석위치로 운반된 유체 샘플의 체적이 계량되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  48. 제 40 항에 있어서, 시약은 기질 및 이의 반응생성물 이외의 전기화학종을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  49. 제 48 항에 있어서, 전기화학종은 기질 및 생성물과는 다른 전위에서 검출가능한 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  50. 제 40 항에 있어서, 기질 또는 시약은 분석위치내에 하나 이상의 자리에 배치되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  51. 제 40 항에 있어서, 유체 샘플은 분석위치에 있는 동안에 제 1 및 제 2 센서를 지나서 진동되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  52. 제 40 항에 있어서, 제 2 센서는 유체 샘플이 제 2 센서를 지나서 진동될 때마다 반응생성물의 농도를 측정하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  53. 제 40 항에 있어서, 시약은 유체 샘플 중으로 신속하게 용해되는 것을 촉진시키는 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  54. 제 40 항에 있어서, 시약은 수용성 폴리머, 젤라틴, 아가로스, 다당류, 폴리에틸렌글리콜, 폴리글리신, 당류, 수크로스, 아미노산, 글리신, 완충염, 인산나트륨, HEPES 완충액, 및 염료 분자로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  55. 제 40 항에 있어서, 추가로 혈액 또는 혈액 유도체의 응고를 촉진시키는 시약을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  56. 제 55 항에 있어서, 시약은 셀라이트(celite), 카올린, 규조토, 클레이, 이산화규소, 엘라그산, 천연 트롬보플라스틴, 재조합형 트롬보플라스틴, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  57. 제 40 항에 있어서, 제 1 센서는 전기전도도 센서이고, 제 2 센서는 전류측정 센서인 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  58. 제 57 항에 있어서, 분석기는 전기화학적 신호의 발생과 함께 전류측정 센서에 퍼텐셜을 가하고, 상기 신호는 유체 샘플 중의 기질 농도에 비례하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  59. 제 57 항에 있어서, 분석기는 전기화학적 신호의 발생과 함께 전류측정 센서에 퍼텐셜을 가하고, 상기 신호는 유체 샘플 중의 생성물 농도에 비례하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  60. 제 57 항에 있어서, 트롬빈에 의한 기질의 가수분해는 기질에 의해 발생된 신호와 구별할 수 있는 신호의 발생과 함께 전류측정 센서에서 반응하는 생성물을 생성하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  61. 제 57 항에 있어서, 전류측정 센서는 마이크로패브리케이트(microfabricate)되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  62. 제 57 항에 있어서, 전기전도도 센서는 마이크로패브리케이트되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  63. 제 57 항에 있어서, 전류측정 센서는 은-염화은 전극에 대하여 약 +0.4V의 인가 퍼텐셜을 갖는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  64. 제 57 항에 있어서, 전류측정 센서는 은-염화은 전극에 대하여 약 +0.1V의 인가 퍼텐셜을 갖는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  65. 제 57 항에 있어서, 전기전도도 센서는 모세관 스톱에 인접하고, 전류측정 센서는 모세관 스톱과 떨어져 있는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  66. 제 40 항에 있어서, 제 1 또는 제 2 센서는 금, 백금, 은 및 이리듐으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 금속으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  67. 제 40 항에 있어서, 제 1 또는 제 2 센서는 자기조립된 티올 필름으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  68. 제 40 항에 있어서, 제 1 또는 제 2 센서는 안테나 형상으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  69. 제 40 항에 있어서, 시약은 혈액 응고를 촉진시키는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  70. 제 40 항에 있어서, 유체 샘플은 혈액 또는 혈액 유도체인 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  71. 제 70 항에 있어서, 혈액 유도체는 첨가제 또는 희석제를 함유하는 혈액, 혈장, 혈청 및 첨가제 또는 희석제를 함유하는 혈장 또는 혈청로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  72. 제 40 항에 있어서, 기질은 토실-글리실-프롤리닐-아르기닐-, H-D-페닐알라닐-피페콜릴-, 및 N-페닐-p-페닐렌디아민 및 N-[p-메톡시페닐-]-p-페닐렌디아민 잔기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 잔기에 부착된 벤질-페닐알라닐-발릴-아르기닐- 잔기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  73. 제 40 항에 있어서, 반응생성물은 N-페닐-p-페닐렌디아민 및 N-[p-메톡시페닐-]-p-페닐렌디아민 잔기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  74. 내용 없음.
  75. 제 40 항에 있어서, 효소는 글루코스 산화효소, 락테이트 산화효소, 및 기타 산화환원 효소, 탈수소 효소계 효소, 탈인산 가수분해 효소 및 기타 탈인산 가수분해 효소, 및 세린 단백질 분해효소로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  76. 제 40 항에 있어서, 센서는 머캅토에탄올, 머캅토프로판올, 머캅토부탄올, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 머캅토알칸올 시약으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  77. 제 40 항에 있어서, 시약 석출물은 유체 경로 중에 있는 것을 특징으로 하는 유체 샘플 중의 효소를 분석하기 위해 분석기와 사용하기에 적합한 카트리지.
  78. 혈액 또는 혈액 유도체 샘플을 얻는 단계,
    샘플을 제 40 항의 카트리지의 입구로 배치하는 단계,
    입구를 폐쇄하는 단계,
    펌프를 작동시켜, 샘플을 샘플 챔버에서 분석 챔버로 인입시키는 단계,
    샘플을 분석 챔버에서 앞뒤로 진동시키는 단계, 및
    제 2 센서를 사용하여 반응생성물의 농도를 측정하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플 중의 효소를 분석하는 방법.
  79. 제 78 항에 있어서, 펌프는 트레일링 에지 가까이의 그 부분에서 기질을 용해시키기 위해 선택된 센서 구역에 위치된 샘플의 트레일링 에지와 함께 분석 챔버의 샘플을 진동시키는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플 중의 효소를 분석하는 방법.
  80. 제 78 항에 있어서, 진동은 1 내지 100초간 0.2 내지 10㎐ 범위의 주파수로 일어나는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플 중의 효소를 분석하는 방법.
  81. 제 78 항에 있어서, 진동은 약 20초간 약 1.5㎐ 범위의 주파수로 일어나는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플 중의 효소를 분석하는 방법.
  82. 제 78 항에 있어서, 진동은 0.3㎐의 주파수로 일어나고, 제 2 센서는 각각의 진동에서 신호를 발생시키는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플 중의 효소를 분석하는 방법.
  83. 제 78 항에 있어서, 진동은 적혈구가 센서에 침전되는 것을 방지하기에 충분한 주파수로 일어나는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플 중의 효소를 분석하는 방법.
  84. 제 78 항에 있어서, 추가로 시약이 용해된 후에 전류측정 제 1 센서 신호를 저장하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플 중의 효소를 분석하는 방법.
  85. 제 78 항에 있어서, 추가로 센서 신호 중의 최대 변화 속도를 측정하도록 후속되는 전류측정 센서 신호를 분석하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플 중의 효소를 분석하는 방법.
  86. 제 85 항에 있어서, 추가로 센서 신호 중의 최대 변화 속도의 고정 분율을 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플 중의 효소를 분석하는 방법.
  87. 제 1 센서 신호 및 고정 분율로부터 응고 변수를 측정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플 중의 효소를 분석하는 방법.
  88. 샘플을 분석위치를 포함하는 카트리지로 도입하는 단계,
    샘플 부분을 계량하는 단계,
    계량된 샘플을 분석위치로 이동시키는 단계,
    분석위치에서 계량된 샘플과 시약을 혼합하는 단계,
    효소를 시약과 반응시키는 단계,
    반응된 샘플을 센서에 위치시키는 단계, 및 센서를 사용하여 효소 반응 생성물을 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플 중의 효소를 분석하는 방법.
  89. 샘플을 수용하기 위한 입구, 입구 클로저, 제 1 단부에서 입구와 연통하는 홀딩 챔버, 및 제 2 단부에서 홀딩 챔버와 연통하고, 분석 챔버와도 연통하는 모세관 스톱을 구비하고,
    홀딩 챔버가 과량의 샘플을 수용하고 보유하기 위해 오버플로 챔버와 연통하며,
    오버플로 챔버가 분석기에 의해 작동되는 공기 펌프와 연통하고,
    분석기가 계량된 부분의 샘플을 분석 샘플로 운반하도록 홀딩 챔버 내의 샘플을 모세관 스톱을 통해 분석 챔버로 이동시키기 위해 공기 펌프를 작동시키며,
    분석기가 계량된 샘플 중에 용해될 수 있는 효소 트롬빈용 기질, 트롬빈과 기질 사이의 반응생성물을 검출하기 위한 전류측정 센서 및 분석 챔버 중의 샘플의 위치를 검출하기 위한 전기전도도 센서를 내장하고,
    전류측정 센서 및 전기전도도 센서가 출력 신호를 분석기로 제공하기 위해 분석기에 접속되며,
    분석기가 분석 챔버 중의 샘플 위치를 제어하도록 공기 펌프를 작동시키기 위해 전기전도도 센서의 출력 신호를 사용할 수 있고,
    분석기가 전류측정 센서의 출력 신호로부터 응고 변수를 측정할 수 있으며,
    분석 챔버 중의 샘플이 홀딩 챔버로 되돌아 가는 것을 방지하도록 모세관 스톱과 분석 챔버 사이에 소수성 영역을 내장하는 것을 특징으로 하는 혈액 또는 혈액 유도체 샘플의 응고 변수를 측정하기 위해 분석기와 조합하여 사용되는 단독 사용 카트리지.
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