KR20020043840A

KR20020043840A - 주름 예방 및 제거 효과를 갖는 경피 투여형 제제에서약물을 안정화시키면서 피부 자극을 감소시키는 방법

Info

Publication number: KR20020043840A
Application number: KR1020000072981A
Authority: KR
Inventors: 김주원; 한상훈; 남윤성
Original assignee: 서경배; 주식회사 태평양
Priority date: 2000-12-04
Filing date: 2000-12-04
Publication date: 2002-06-12
Also published as: KR100760463B1

Abstract

본 발명은 주름의 예방 및 제거 효과를 갖는 약물을 함유하는 경피 투여형 제제에 있어서, 약물을 안정화시키면서 피부 자극을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 지지체; 주름의 예방 또는 제거 효과를 갖는 약물을 함유하는 점착층; 및 이형필름으로 이루어진 경피 투여형 제제에 있어서 지지체로 반통기성 필름을 사용하고, 상기한 구성을 갖는 경피 투여형 제제를 빛이 통과할 수 없는 다중필름의 포장지로 포장하면서 동시에 질소를 충진함으로써 약물을 안정화시키고, 부가적으로 피부에 대한 자극을 감소시킬 수 있는 방법에 관한 것이다.

Description

주름 예방 및 제거 효과를 갖는 경피 투여형 제제에서 약물을 안정화시키면서 피부 자극을 감소시키는 방법{Method for stabilization of drug and decrease of skin-stimulation in the skin absorption having effect of removing wrinkle and protection wrinkle formation}

본 발명은 주름의 예방 및 제거 효과를 갖는 약물을 함유하는 경피 투여형 제제에 있어서, 약물을 안정화시키면서 피부 자극을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 지지체; 주름의 예방 또는 제거 효과를 갖는 약물을 함유하는 점착층; 및 이형필름으로 이루어진 경피 투여형 제제에 있어서 지지체로 반통기성 필름을 사용하고, 상기한 구성을 갖는 경피 투여형 제제를 빛이 통과할 수 없는다중필름의 포장지로 포장하면서 동시에 질소를 충진함으로써 약물을 안정화시키고, 부가적으로 피부에 대한 자극을 감소시킬 수 있는 방법에 관한 것이다.

주름을 제거 또는 예방하기 위해 가장 널리 사용하고 있는 약물은 자연계에 존재하는 레티노이드 계통의 성분들로서, 그 구체적인 예로는 레티놀(retionol), 레틴산(retinoic acid), 레티날(retinal) 등이 있다. 이들은 생체외 실험을 통해 콜라젠 분해효소나 엘라스틴 분해효소의 활성을 저해한다는 것과 생체내에서 콜라젠 Ⅰ과 콜라젠 Ⅲ를 증가시킨다는 것이 보고된 바 있다(C. Orfanoset al. "Current use and future potential role of retinoids in dermatology" Drugs, vol. 53, No. 3, 1997, pp 358-388).

그러나, 레티노이드계 성분들은 공기, 열, 수분 등에 의해 쉽게 변성되어 활성을 잃어버리는 성질을 지니고 있다. 따라서, 대체로 수분을 다량 함유하는 화장료에서 제형내의 수분과 공기로 인해 산화되어 쉽게 변성되므로 레티노이드계 약물의 효과가 떨어진다는 단점이 있었다. 이에 레티노이드계 성분을 안정화하기 위한 연구가 다양하게 행해지고 있는데, 수분의 함량을 최소화하기 위하여 고형 파우더의 형태로 만들거나, 점착 물질을 혼합한 경피 투여형 패취 제제의 형태로 만들어 피부의 특정 부위에 약물을 집중적으로 전달하는 기술이 알려져 있다(미국 특허 US 5,785,978호 및 US 5,968,533호).

그러나, 기존제제는 원하는 부위에 도포하여 사용할 때, 이물질이 혼입되거나, 제제가 외부로 묻어나며, 사용 후 씻어내야 하는 문제가 있었고, 패취제 형태의 경우에도 공기, 열, 수분 등에 대한 약물의 안정성이 완전히 확보되지 못하였을뿐만 아니라, 비통기성 필름의 사용으로 인해 피부 수화가 발생하여, 홍반, 피부 자극 및 주름의 유발, 그리고 사용감 저하로 인한 불쾌감 초래 등의 문제점이 있었다.

이에, 본 발명자들은 주름의 예방 및 제거 효과를 갖는 제제, 특히 경피 투여형 제제에 있어서의 약물을 안정화시킬 수 있으면서, 동시에 사용시에 자극이나 불쾌감이 없는 방법에 대하여 연구하게 되었고, 그 결과, 지지체, 약물을 함유하는 점착층 및 이형필름으로 이루어진 경피 투여형 제제에서, 지지체로 반통기성 필름을 사용하고, 이러한 구성을 갖는 경피 투여형 제제를 빛이 통과할 수 없는 다중필름 포장지로 포장하면서 동시에 내부를 질소로 충전하는 것에 의해 상기한 목적이 달성될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 주름의 예방 및 제거효과를 갖는 약물을 함유하는 경피 투여형 제제에 있어서, 약물을 안정화시키면서, 동시에 피부에 대한 자극이나 불쾌감을 줄일 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명에 의한 경피 투여형 매트릭스 제제의 구조를 나타낸 것이다.

[도면 부호에 대한 설명]

1-1 : 반통기성 부직포 필름.

1-2 : 점착액과 약물 및 유효물질이 함유된 점착제 겔.

1-3 : 실리콘처리 된 이형필름.

상기한 목적을 달성하기 위해서, 본 발명에 따른 방법은 지지체; 주름을 제거 또는 예방하는 효과를 갖는 약물을 함유하는 점착층; 및 이형필름으로 이루어진 경피 투여형 제제에 있어서, 지지체로 반통기성 필름을 사용하고, 상기한 구성을 갖는 경피 투여형 제제를 빛이 통과할 수 없는 다중필름 포장지로 포장하는 데 있어 내부에 질소를 충진하는 것을 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 구체적으로 설명하고자 한다.

본 발명의 방법은 경피 투여형 제제의 지지체로 반통기성 필름을 사용하므로, 종래 비통기성 필름을 사용함으로 인하여 발생할 수 있었던 피부 홍반, 피부 자극 및 피부 주름의 유발, 사용시 불쾌감 등과 같은 문제를 해결할 수 있으며, 동시에 경피 투여형 제제를 빛이 통과할 수 없는 다중필름의 포장지로 포장하고, 내부에 질소를 충진하는 것에 의해 반통기성 필름의 사용으로 인한 약물의 안정성의 저하 문제를 해결한 것이다.

본 발명에서 경피 투여형 제제는 지지체; 주름을 제거 또는 예방하는 효과를 갖는 약물을 함유하는 점착층; 및 이형필름으로 이루어진다(도 1 참조).

이중, 지지체로는 반통기성 필름을 사용한다. 예를 들면, 폴리에스터계의 부직포와 신축성을 지닌 폴리우레탄 필름을 적층시킨 150~200㎛ 규격의 탄력 부직포를 사용한다.

점착층은 약물과 함께 소수성 점착제 수지, 약물 안정화제, 피부 흡수 증진제, 피부 부작용 완화제 등을 함유한다.

본 발명의 경피 투여형 제제에서 점착층에 함유되는 약물은 주름의 예방 및 제거를 위한 약물로써, 콜라젠 분해효소나 엘라스틴 분해효소의 활성 저해 기작에 의해 콜라젠의 합성을 촉진하여 주름을 예방 및 제거하는 것으로 알려진 레티놀, 레티날, 레틴산 등의 자연적으로 존재하는 레티노이드 계통 약물 및 이를 인공적으로 변형시킨 레티놀팔미테이트 등이 있으며, 이의 함유량은 각 성분의 역가에 따라 달라지나, 순수한 레티놀의 경우 3,000 I.U. 내지 30,000 I.U.가 적절하다.

점착층에 함유되는 소수성 점착제 수지는 레티노이드계 약물이 갖는 수용성 기질 내에서의 불안정성을 막기 위해 제제내로의 수분의 유입을 최소화하기 위하여 이용되는 것으로써, 예를 들면 아크릴계 점착제, 아크릴-비닐아세테이트 공중합 고분자 점착제, 실리콘계 점착제, 폴리이소부칠렌계 점착제 등이 있으며, 각 점착제가 지니는 고유의 점착능력에 따라 그 사용량이 조절되지만, 아크릴-비닐아세테이트 공중합 고분자 점착제의 경우에는, 점착층 총중량에 대해 60-90중량% 정도의 양으로 사용하는 것이 적합하다.

한편, 약물을 안정화시키기 위하여 토코페롤(tocopherol), 코엔자임Q10 (coenzyme Q10, 이하 CoQ10), 아스코르빈산, 코직산, 알부틴, 부칠하이드록시톨루엔(B.H.T) 및 상기 물질들의 유도체 등의 항산화제를 단독 혹은 혼합하여 0.1- 5.0중량% 정도의 양으로 사용할 수 있다.

또한, 모노에틸렌아민, 트리에탄올아민 등의 염기성 물질을 소량 첨가하여 시스템의 pH를 6에서 8사이로 조절함으로써 약물의 안정성을 향상시킬 수 있는데, 첨가량은 각 첨가제의 염기성 정도 및 다른 첨가제의 양에 따라 달라진다.

약물의 피부흡수를 증진시키기 위해 사용하는 피부흡수 증진물질로는 라울릭산, 올레인산, 라울릴알콜, 올레일알콜, 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, 이하 DMSO), 도데실설폭사이드(dodecyl sulfoxide), 모노(또는 디)메틸아세트아미드, N-하이드록시에틸락티드, 고급 지방산에스테르, 살리실산, 솔비톨, 피롤리돈 유도체, 부틸렌글리콜에틸에테르, 도데실피롤리돈, 요소, 글리세린, 스쿠알렌, 스쿠알란, 아세틸화라눌린, 세틸라우레이트, 올리브유, 피마자유, 에톡시스테아릴알콜,유동파라핀, 와세린, L-멘톨, 캄파, 글리세린지방산에스테르, 지방산모노(또는 디)에탄올아미드, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에스테르, 폴리옥시프로필렌알킬에테르 및 프로필렌글리콜모노(또는 디)알킬에스테르 등이 있으며, 그 사용량은 피부자극이 일어나지 않는 최대량으로서, 각 물질에 따라 다르지만 최대 10중량%를 넘지 않는 것이 보통이다.

또한, 본 발명의 경피 투여형 제제의 점착층은 부드러운 사용감을 위해 다가 지방산이나 불포화지방산, 기타 왁스류 등을 더 함유할 수 있다.

이형필름으로는 실리콘 또는 불소로 코팅된 종이나 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 등을 사용한다.

특히, 본 발명에서는 레티노이드계 약물의 공기 및 수분과의 접촉을 막기 위해 질소로 충전된 비통기성 포장을 이용하였고, 빛에 의한 약물의 변성을 막기 위해 빛이 통과할 수 없는 알루미늄이 적층된 다중필름의 포장지를 사용함으로써 본 발명의 화장료의 특성상 중요시되는 약물의 안정성을 향상시킬 수 있었다.

이하 본 발명의 실시예를 간단히 나타낸 후, 비교예와 시험예를 통해 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들이 본 발명의 기술적 범위를 한정하는 것은 아니다.

<실시예 1~3>

성 분	실시예 1(단위;중량%)
(1) 레티놀10S	0.09
(2) 라울릭산	2.96
(3) PEG1500	8.94
(4) 비타민C	5.92
(5) 유비퀴데카레논	1.44
(6) 트리에탄올아민	0.09
(7) 망고버터	9.84
(8) 아크릴-비닐아세테이트 고분자 공중합 용액	70.72

상기 표 1의 성분 (1)~(7)을 헥산에 균일하게 분산시킨 후, 성분 (8)을 배합한 다음, 1시간 이상 교반하였다. 현탁액이 균일한 상태로 되었을 때, 교반을 중지하고 이 혼합액을 실리콘 또는 불소로 코팅된 종이나, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름에 어플리케이터를 이용하여 10∼300㎛의 균일한 두께로 도포시킨 후 상온에서 1시간 이상 방치하여 용매를 완전히 휘발, 제거시켰다. 이때, 실온 건조 후 필요에 따라 80℃의 열풍건조기에서 10분간 더 건조시킬 수 있다. 용매가 충분히 건조되었음을 확인한 후, 부직포와 폴리우레탄을 적층시킨 필름을 합지하여 매트릭스 형태의 경피 투여형 패취 제제를 제조하였다. 그 다음, 이 패취 제제를 알루미늄이 적층된 다중필름의 포장지 안에 넣고 불활성 질소기체를 충진한 후, 열접착하였다.

<비교예 1>

부직포와 폴리우레탄을 적층시킨 필름 대신에 비통기성 필름(폴리에틸렌텔레프탈레이트(PET) 필름 또는 폴리에틸렌(PE) 필름)을 사용함을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 경피 투여형 패취 제제를 얻었다.

<비교예 2>

경피 투여형 패취 제제를 질소 충전 포장을 하지 않는다는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 경피 투여형 패취 제제를 얻었다.

<비교예 3>

부직포와 폴리우레탄을 적층시킨 필름 대신에 비통기성 필름을 사용하고, 질소 충전 포장을 하지 않는다는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 경피 투여형 패취 제제를 얻었다.

[시험예 1 : 누적자극 시험]

본 발명에 사용한 반통기성 필름의 효과를 확인하기 위하여, 실시예 1과 비교예 1의 경피 투여형 제제를 건강한 남녀 19명의 팔상박 안쪽 피부에 2x2㎠크기로 절단하여 부착시킨 뒤, 3M 마이크로포어 테이프를 이용하여 완전히 고정시켰다. 첩포는 23시간 진행하였고, 제거 후 1시간 후에 육안으로 검사하여 각 개인별 score(CI)의 총합을 CI sum으로, 그 값을 총 피검자의 수로 나눈 것을 CI mean으로 하였으며, Mean score는 다음의 식, Mean score = CI sum ×100 / [(총검사수(12) ×피검자수(19) ×최대값(4)]에 근거하여 계산하였다. 각 제제는 검사 후 다시 첩포하였으며, 검사는 매일 실시하여 총 14회 실시하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

	실시예 1	비교예 1
CI Sum	5	6
CI Mean	0.26	0.32
Mean score	0.55	0.66
*CI : Cumulative Index
**Mean score : 일반적인 첩포시험계산법에 의한 값

상기 시험결과로부터 반통기성 필름의 피부에 대한 자극이 비통기성 필름에 비해 작음을 알 수 있다.

[시험예 2 : 안정성 시험]

실시예 1과 비교예 1~3의 경피 투여형 제제를 45℃ 항온조에서 방치한 다음, 고압 액체 크로마토그래피를 이용하여 각 제품의 역가를 측정하였다. 메탄올과 증류수의 7:3 혼합용액을 이용하였고, C18컬럼을 통해 분석하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

	실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3
45℃, 30일	57%	52%	1.8%	2%

상기의 결과로부터, 질소 충진의 포장을 한 실시예 1과 비교예 1의 제제가 다른 예들에 비해 안정성이 큼을 알 수 있다.

[시험예 3 : 피부 주름 개선효과 시험]

실시예 1, 비교예 1~3의 경피 투여형 제제를 이용하여 임상전문기관에 의뢰한 결과는 하기 표 4와 5에 나타내었다.

1. 시험기관 : Institut d'Expertise Clinique (France)

2. 대상자 : 눈가주변에 주름을 가진 여성 30명(평균연령 49세)

3. 대상자의 3%(1/30명)이 주름용 패취제 사용한 적 있음

4. 시험방법

-저녁에 세안 후, 이틀에 한번 시험제품 패취를 밤에 붙인 후 아침에 제거한다(붙이는 시간은 6~9시간으로 overnight).

5. 평가방법

-피부 replica : 주름의 수와 면적 등을 측정

-설문평가

6. 시험결과

6-1. 효과

	주름수 감소	표면적 감소	길이 감소
실시예 1	13%	23%	17%
비교예 1	6%	10%	7%
비교예 2	4%	9%	5%
비교예 3	0%	0%	0%
1) replica에 의한 피부 주름 개선효과2) 12주동안 사용한 결과

6-2. 설문평가

	주름 개선효과	보습 개선효과	리프팅 효과	탄력 개선효과
실시예 1	73%(73)	80%(73)	84%(77)	80%(73)
비교예 1	30%	70%	45%	50%
비교예 2	10%	15%	20%	15%
비교예 3	0%	0%	0%	0%
수치는 패취를 붙인 부위에 대해 설문에 긍정적인 답변을 한 피검자들의 전체에 대한 백분율*괄호안의 수치는 6주 사용 결과임

상기의 임상 실험 결과로는 본 발명의 화장료용 경피 흡수 제제를 사용시, 피부 주름 개선효과가 현저함을 알 수 있다.

이상의 실시예 및 시험예에서 알 수 있듯이, 본 발명에서 제공되는 주름의 예방 및 제거효과를 갖는 약물을 함유하는 경피 흡수형 제제는, 약물이 안정화되면서, 동시에 피부에 대한 자극이나 불쾌감을 줄일 수 있다.

Claims

지지체; 주름의 예방 또는 제거 효과를 갖는 약물을 함유하는 점착층; 및 이형필름으로 이루어진 경피 투여형 패취 제제에 있어서, 지지체로써 반통기성 필름을 사용하고, 상기한 구성의 경피 투여형 제제를 빛이 통과할 수 없는 다중 필름의 포장지로 포장하면서 질소를 충진함을 특징으로 하는, 주름 예방 및 제거에 효과가 있는 레티노이드계 약물을 함유하는 경피 투여형 제제에서 약물을 안정화시키면서 피부 자극을 감소시키는 방법.
제 1항에 있어서, 반통기성 필름이 폴리에스터계의 부직포와 우레탄필름을 적층한 필름임을 특징으로 하는 방법.