KR20020033818A - Biphenyl derivatives used as nhe-3 inhibitors - Google Patents

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KR20020033818A
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물:The present invention relates to compounds of formula (I)

[화학식 Ⅰ](I)

(상기 식에서,(Wherein,

X, R1, R2, R3, R4및 R5가 청구항 1에서 나타낸 의미를 가진다)에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 서브타입 3 나트륨/양성자 교환체(NHE-3)의 저해제를 나타낸다.X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning indicated in claim 1. The compounds of the present invention represent inhibitors of subtype 3 sodium / proton exchanger (NHE-3).

Description

NHE-3 저해제로서 사용되는 비페닐 유도체{BIPHENYL DERIVATIVES USED AS NHE-3 INHIBITORS}Biphenyl derivatives used as NHE-3 inhibitors {BIPHENYL DERIVATIVES USED AS NHE-3 INHIBITORS}

본 발명은 NHE-3 저해제로서의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 :The present invention relates to compounds of formula I as NHE-3 inhibitors:

(단, 상기 식에서,(Wherein, in the above formula,

R1, R4는 각기 상호독립적으로, -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH 에 의해 또는 통상적인 아미노보호기, NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,R 1 and R 4 are each independently of one another selected from -COA, -CO- [C (R 6 ) 2 ] n -Ar, -COOA, -OH or by a conventional amino protecting group, NH- NH 2, -CO-N = C (NH 2) 2,

또는 or

에 이해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이고,(= NH) -NH 2 , which may be substituted on the nitrogen atom,

R2, R3, R5는 각기 상호독립적으로 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA, S(O)nAr, -O-[C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, -O-[C(R6)2]m-CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2, -O[C(R6)2]m-CONHAr 또는 -[C(R6)2]p-CONHAr이고,R 2 , R 3 and R 5 are each independently of the other H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO 2 A, NHSO 2 Ar, COOR 6 , CON (R 6) 2, CONHAr, COR 6, COAr, S (O) n A, S (O) n Ar, -O- [C (R 6) 2] m -COOR 6, - [C (R 6) 2] p -COOR 6, -O- [ C (R 6) 2] m -CON (R 6) 2, - [C (R 6) 2] p -CON (R 6) 2, -O [C ( R 6 ) 2 ] m -CONHAr or - [C (R 6 ) 2 ] p -CONHAr,

X는 -[C(R6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O-[C(R6)2]n-, -COO-, -OOC-, -CONR6- 또는 -NR6CO-이고,X is - [C (R 6) 2 ] n -, -CR 6 = CR 6 -, - [C (R 6) 2] n -O-, -O- [C (R 6) 2] n -, -COO-, -OOC-, -CONR 6 - or -NR 6 CO-,

R6는 H, A 또는 벤질이고,R < 6 > is H, A or benzyl,

A는 탄소수 1 내지 20이고, 한 개 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S원자 또는 -CR6=CR6-기로 치환될 수 있고 및/또는 1 내지 7개의 H원자가 F로 치환될 수 있는 알킬이고,A is an alkyl having 1 to 20 carbon atoms, in which one or two CH 2 groups may be replaced by O or S atoms or -CR 6 = CR 6 - groups and / or one to seven H atoms may be substituted by F ,

Ar은 비치환되거나 또는 A, Ar′, OR6, OAr', N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr′, NHSO2A, NHSO2Ar´, COOR6, CON(R6)2, CONHAr′, COR6, COAr′, S(O)nA 또는 S(O)nAr´로 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,Ar is unsubstituted or substituted by A, Ar ', OR 6, OAr', N (R 6) 2, NO 2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr ', NHSO 2 A, NHSO 2 Ar', COOR 6, CON ( R 6) 2, CONHAr ', COR 6, COAr', S (O) n a or S (O) n day to Ar' -, phenyl or phenyl or naphthyl which is substituted with three,

Ar′은 비치환되거나 또는 A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6또는 S(O)nA 로 일-, 이-, 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,Ar 'is unsubstituted or substituted by A, OR 6, N (R 6) 2, NO 2, CN, Hal, NHCOA, COOR 6, CON (R 6) 2, COR 6 or S (O) days in n A - , -, trisubstituted phenyl or naphthyl,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I이고,Hal is F, Cl, Br or I,

n은 0, 1 또는 2이고,n is 0, 1 or 2,

m은 1 또는 2이고,m is 1 or 2,

p는 1 또는 2이다)and p is 1 or 2)

및 이의 염 및 용매화합물에 관한 것이다.And salts and solvates thereof.

나트륨/양성자 교환체 서브타입 3의 다른 저해제는, 예를 들면 EP 0 825 178 에서 기재되어 있다.Other inhibitors of the sodium / proton exchanger subtype 3 are described, for example, in EP 0 825 178.

본 발명은 유용한 성질, 특히 약제의 제조에 사용할 수 있는 성질을 지닌 신규 화합물을 찾는 목적에 기초했다.The present invention was based on the object of finding new compounds with useful properties, in particular those which can be used for the preparation of medicaments.

DE 19819548은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염이 인자 Xa-저해성을 갖고 따라서 혈전증과 같은 혈전색전장애, 심근경색, 아테롬성 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후 재발협착증 및 간헐성 파행의 억제와 예방에 사용될 수 있다는 것을 기재한다.DE 19819548 discloses that the compounds of formula I and their salts have a potent Xa-inhibiting action and thus are useful for the treatment of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, atherosclerosis, inflammation, stroke, angina, restenosis after intervention, It can be used for prevention.

놀랍게도, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염이 나트륨/양성자 교환체 서브타입 3 을 저해하고 우수한 내성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.Surprisingly, it has been found that the compounds of formula I and their salts inhibit the sodium / proton exchanger subtype 3 and have excellent resistance.

화학식 Ⅰ의 화합물은 사람 그리고 동물 약물에서 약제학적 활성물질로서 사용될 수 있다.The compounds of formula I can be used as pharmaceutical active substances in human and veterinary medicine.

Na+/H+교환체는 6개 이상의 다른 이형태(NHE-1 내지 NHE-6)를 갖는 족으로, 이들은 현재 모두 클로닝되어 있다. 서브타입 NHE-1 은 전신의 모든 조직에서 편재적으로 분포되어 있는 반면, 다른 NHE 서브타입은 신장에서 또는 소장의 내강벽과 반내강벽에서와 같은 특정 기관에서 선택적으로 발현된다. 이 분포는 다양한 이형태에 의해 제공되는 특정 기능, 즉 한편으로는 서브타입 NHE-1에 의한 세포내 pH와 세포 부피의 조절을 다른 한편으로는 이형태 NHE-2 및 NHE-3에 의한 장과 신장에서의 Na+흡수와 재흡수를 반영한다. 이형태 NHE-4는 주로 위에서 발견되었다. NHE-5의 발현은 뇌와 신경조직에 제한된다. NHE-6는 미토콘드리아에서 나트륨 양성자 교환체를 형성하는 이형태이다.The Na + / H + exchanger is a family with at least six different variants (NHE-1 to NHE-6), all of which are now all cloned. Subtype NHE-1 is nonspecifically distributed in all tissues of the whole body, while other NHE subtypes are selectively expressed in the kidney or in specific organs such as the luminal wall and the semi-lumenal wall of the small intestine. This distribution is characterized by the specific function provided by the various heterotypes, namely the regulation of intracellular pH and cell volume by the subtype NHE-1 on the one hand and the regulation of the cell volume on the other by the mutant NHE-2 and NHE- Of Na + absorption and reabsorption. Hyung-Tae NHE-4 was found mainly in the above. The expression of NHE-5 is restricted to the brain and nervous tissue. NHE-6 is a heterodimer that forms a sodium proton exchanger in mitochondria.

이형태 NHE-3은 특히 근위의 세뇨관의 첨단막에서 발현된다; 따라서 NHE-3 저해제는 특히 신장 보호작용을 나타낸다.Hypothyroidism NHE-3 is expressed, especially in the proximal membranes of proximal tubules; NHE-3 inhibitors therefore exhibit a particularly protective kidney function.

NHE-3 이형태에 대한 선택적 저해제의 치료적 용도는 다양하다. NHE-3 저해제는 신허혈동안 또는 신장 이식에서 신장의 제거, 운반 및 재관류시키는 동안의 경우에서처럼 NHE 활성을 활성화시키는 병태생리적 저산소 및 허혈성 사건이 일어난 후의 조직 손상과 세포 괴사를 억제하거나 또는 감소시킨다.The therapeutic uses of selective inhibitors for NHE-3 variants are varied. NHE-3 inhibitors inhibit or reduce tissue damage and cellular necrosis after pathogenic physiological hypoxia and ischemic events that activate NHE activity, such as during renal ischemia or renal transplantation, kidney removal, transport and reperfusion.

화학식 Ⅰ의 화합물은 저혈압 작용을 나타내므로 고혈압의 치료를 위한 약제학적 활성화합물로 적합하다. 이들은 더욱이 이뇨제로서 적합하다.The compounds of formula I are suitable as pharmaceutical active compounds for the treatment of hypertension since they exhibit hypotensive action. They are furthermore suitable as diuretics.

화학식 Ⅰ의 화합물은 그 자체 또는 다른 서브타입 특이성을 가진 NHE 저해제와 조합해서 항-허혈성 작용을 나타내고 만성 또는 급성 신부전 뿐 아니라 수술 전 및 수술중에, 신장 및 간과 같은 기관의 보호를 위해, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 혈관경련에 사용된다.The compounds of formula (I) exhibit anti-ischemic action in combination with NHE inhibitors of their own or with other subtype specificities, and exhibit anti-ischemic action and are useful for the prevention of chronic or acute renal failure as well as pre- and intraoperative, for protection of organs such as kidneys and liver, Atherosclerosis, and vasospasm.

이들은 또한, 예를 들어 중심 수면 가사, 유아급사, 수술후 저산소증 및 다른 호흡장애와 같은 상태에서 호흡 운동을 개선하기 위해 사용될 뿐 아니라 졸중, 뇌부종, 신경계의 허혈증, 다양한 형태의 쇼크의 치료에 사용될 수 있다. 호흡활동은 카보안히드라제(carboanhydrase) 저해제와 조합함으로써 더욱 개선될 수 있다.They can also be used for the treatment of stroke, cerebral edema, ischemia of the nervous system, various forms of shock, as well as for improving respiratory motion in conditions such as, for example, central sleep apnea, infant deaths, postoperative hypoxia and other respiratory disorders . Respiratory activity can be further improved by combining it with a carboanhydrase inhibitor.

화학식 Ⅰ의 화합물은 세포의 증식, 예를 들어 섬유아세포 증식 및 혈관평활근 세포의 증식에서 저해작용을 나타내며 따라서 세포 증식이 일차 또는 이차 원인인 질병의 치료에 사용될 수 있다.The compounds of formula (I) exhibit inhibitory effects on cell proliferation, for example fibroblast proliferation and vascular smooth muscle cell proliferation, and thus can be used for the treatment of diseases where cell proliferation is a primary or secondary cause.

화학식 Ⅰ의 화합물은 당뇨병 후기 합병증, 암종 장애, 섬유증 장애, 내피 기능부전, 기관 비대증 및 과형성, 특히 전립선 과형성 또는 전립선 비대증에 대하여 사용할 수 있다.The compounds of formula I can be used for late diabetes complications, carcinomatous disorders, fibrotic disorders, endothelial dysfunction, organ hypertrophy and hyperplasias, especially prostatic hyperplasia or enlarged prostate.

이들은 또한 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 및 증식장애의 특정 형태를 확인 및 구분하기 위한 진단법으로 적합하다.They are also suitable as diagnostic methods for identifying and distinguishing certain forms of hypertension, atherosclerosis, diabetes and proliferative disorders.

화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 혈청 리포단백질의 수준에 유리하게 영향을 미치기 때문에, 이들은 그 자체로 또는 증가된 혈중 지방 수준을 치료하기 위한 다른 약제와 조합하여 사용할 수 있다.Since the compounds of formula I also favorably affect the level of serum lipoproteins, they can be used in combination with other medicines for treating, either by themselves or by increased levels of serum lipids.

본 발명은 혈전증, 심장, 말초 및 중추 신경계 및 졸중의 허혈상태, 말초기관 및 사지의 허혈상태 및 쇼크 상태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 청구항 1에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to compounds of formula I according to claim 1 for the preparation of medicaments for the treatment of ischemic conditions of the thrombosis, heart, peripheral and central nervous system and of stroke, ischemic conditions of the peripheral organs and limbs and shock conditions and their physiologically acceptable Salts and / or solvates thereof.

본 발명은 또한 외과수술 및 장기 이식에서 및 외과적 판정을 위한 이식편의 보존 및 저장을 위해 사용하는 약제의 제조를 위한 청구항 1에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다.The present invention also relates to the use of a compound of formula I according to claim 1 and its physiologically acceptable salts and / or solvents for the manufacture of medicaments for use in the preservation and storage of implants for surgical and organ transplantation ≪ / RTI >

본 발명은 또한 세포 증식이 일차 또는 이차 원인인 질병의 치료, 지질 대사의 장애 또는 이상성 호흡운동의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조를 위한 청구항 1에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다.The present invention also relates to the use of a compound of formula I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, disorders of lipid metabolism or the treatment and prevention of ideal respiratory movement and its physiologically acceptable Salts and / or solvates thereof.

본 발명은 나아가 허혈성 신장, 허혈된 장 장애의 치료 또는 급성 또는 만성 신장 장애의 질환의 예방을 위한 약제의 제조를 위한 청구항 1에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도에 관한 것이다.The invention further relates to the use of a compound of formula I according to claim 1 and its physiologically acceptable salts and / or solvents for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic kidney, ischemic intestinal disorders or for the prevention of the diseases of acute or chronic renal failure ≪ / RTI >

나트륨/양성자 교환체 서브유형 3을 저해하는 물질을 확인하는 방법은 ,예를 들어, US 5,871,919 에 기재되어 있다.Methods for identifying substances that inhibit the sodium / proton exchanger subtype 3 are described, for example, in US 5,871,919.

예를 들면, R6과 같이 여러 번 나타나는 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 라디칼에 대해 그 의미는 각기 상호독립적일 것을 조건으로 한다.For example, for all radicals of the compound of formula I appearing multiple times, such as R < 6 >, the meanings are to be mutually independent.

수화물 및 용매화합물은 예를 들어, 반-, 일- 또는 이수화물을 의미하는 것으로 이해되고, 용매화합물은, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 첨가화합물을 의미하는 것으로 이해된다.Hydrates and solvates are understood to mean, for example, semi-, mono- or dihydrates, and the solvates are understood to mean alcohol-added compounds such as, for example, methanol or ethanol.

상기 화학식에서 A는 직쇄 또는 분지쇄이고, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12인 알킬이다. A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실인 것이 더욱 바람직하다.In the above formulas, A is a straight chain or branched chain alkyl having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms. A is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also pentyl, 1-, 2- or 3- Or a group selected from the group consisting of 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, Ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-tetramethylbutyl, More preferably is trimethylpropyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl.

나아가 A는, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 알릴 또는 크로틸이다.Furthermore, A is, for example, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, allyl or crotyl.

COR6는 아실이고, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 또한 부티릴, 펜타노일 또는 헥사노일인 것이 더욱 바람직하다.COR 6 is acyl, more preferably formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl or hexanoyl.

COOR6는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 또는 부톡시카보닐인 것이 바람직하다.COOR 6 is preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl or butoxycarbonyl.

Hal은 F, Cl 또는 Br 뿐 아니라 I인 것이 바람직하다.Hal is preferably I as well as F, Cl or Br.

R2, R3및 R5는 각기 상호 독립적으로 H, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노,에틸아미노, 디에틸아미노, 아세트아미도, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 시아노, 카복실, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카복시메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 카복시메틸, 메톡시카보닐메틸, 아미노카보닐메톡시, 아미노카보닐메틸, N-페닐아미노카보닐메톡시, N-페닐아미노카보닐메틸, 또한 아실 또는 벤조일인 것이 바람직하다.R 2 , R 3 and R 5 are each independently of one another H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methoxy, ethoxy, propoxy, nitro, amino, methylamino, dimethylamino, Wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, acetamido, sulfonamido, methylsulfonamido, phenylsulfonamido, methylthio, ethylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfinyl, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of a cyano, a carboxyl, a methoxycarbonyl, an ethoxycarbonyl, a carboxymethoxy, a methoxycarbonylmethoxy, a carboxymethyl, a methoxycarbonylmethyl, an aminocarbonylmethoxy, an aminocarbonylmethyl, Methoxy, N-phenylaminocarbonylmethyl, and also acyl or benzoyl.

특히, R2, R5는 H이다.In particular, R 2 and R 5 are H.

R3은, 특히, 예를 들면, H, COOA 또는 -OCH2COOR6(R6는 H 또는 탄소수 1 내지 4인 알킬이다)이다.R 3 is particularly, for example, H, COOA or -OCH 2 COOR 6 (R 6 is H or alkyl of 1 to 4 carbon atoms).

R6는 H, A 또는 벤질이지만 특히 H 또는 탄소수 1 내지 4인 알킬이다.R < 6 > is H, A or benzyl, but especially H or alkyl having 1 to 4 carbon atoms.

X는, 예를 들어, -CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -O-CH2-, -COO-, -OOC-, -CONH- 또는 -NHCO-인 것이 바람직하고; -CH2O-, -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-인 것이 특히 매우 바람직하다.X is preferably, for example, -CH 2 -, -CH═CH-, -CH 2 O-, -O-CH 2 -, -COO-, -OOC-, -CONH- or -NHCO- ; -CH 2 O-, -O-CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -.

Ar은 비치환된 페닐 또는 나프틸이 바람직하고, 예를 들어, A, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 벤질옥시, 펜에틸옥시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포름아미도, 아세트아미도, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 페닐술폰아미도, (4-메틸페닐)술폰아미도, 카복시메톡시, 카복시에톡시, 메톡시카보닐메톡시, 메톡시카보닐에톡시, 히드록시메톡시, 히드록시에톡시, 메톡시에톡시, 카복실, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 시아노, 페닐아미노카보닐, 아실 또는 벤조일, 또한 비페닐에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이 더욱 바람직하다.Ar is preferably unsubstituted phenyl or naphthyl such as A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, Wherein the aryl group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, (4-methylphenyl) sulfone, (4-methylphenyl) sulfone, and the like. Examples of the sulfonamido group include methylamino, ethylamino, formamido, acetamido, propionylamino, butyrylamino, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, Amido, carboxymethoxy, carboxyethoxy, methoxycarbonylmethoxy, methoxycarbonylethoxy, hydroxymethoxy, hydroxyethoxy, methoxyethoxy, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Cyano, phenylaminocarbonyl, acyl or benzoyl, also biphenyl By mono-, or tri-substituted phenyl or naphthyl are more preferred.

Ar은 따라서, 예를 들어, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차 부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-카복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카보닐페닐, o-, m- 또는 p- (N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포밀페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-(페닐술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-메틸티오페닐인 것이 바람직하고, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐인 것이 더욱 바람직하다.Ar is thus, for example, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p- O-, m- or p-tertiary butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p- aminophenyl, o -, m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p- methoxyphenyl, o-, m- or p- M- or p- (N, N-dimethylamino) phenyl, o-, m- or p-carboxyphenyl, o-, m- or p- methoxycarbonylphenyl, o-, m- or p- O-, m- or p-formylphenyl, o-, m- or p-acetylphenyl, o-, m- or p-formyl M- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylsulfonylphenyl, o-, m- or p- o-, m- or p- (phenylsulfonamido) phenyl, o-, m- or p- (methylsulfonamido) phenyl, o-, m- or p-methylthiophenyl Preferred are 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-di Bromophenyl, 2,4- or 2,5-dinitrophenyl, 2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3-nitro-4-chlorophenyl, 3- Amino-6-chloro-phenyl, 2-nitro-4-N, N-dimethylamino- or 3- Nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3-diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3, Dichlorophenyl, 3,6-dichloro-4-aminophenyl, 4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2-hydroxy- Fluoro-4-bromophenyl, 3-bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6- Methoxyphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3- No-6-methylphenyl, more preferably a 3-chloro-4-acetamido-phenyl, or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl.

Ar′은 특히, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이고 , 예를 들어, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p- 3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-카복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-포밀페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐인 것이 더욱 바람직하다.Ar 'is in particular phenyl or naphthyl, for example o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p- , o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p- m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p- acetamidophenyl, o-, m- or p- M- or p-methoxy carbonyl phenyl, o-, m- or p- (N, N-diethoxyphenyl, o-, m- or p- O-, m- or p- (N-ethylamino) phenyl, o-, m- or p- O-, m- or p-formylphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p- -, m- or p-methylsulfonylphenyl.

따라서, 본 발명은 특히 상기 하나 이상의 라디칼이 상기 바람직한 의미중 하나를 가진 화학식 Ⅰ의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 화합물의 일부 바람직한 그룹은 화학식 Ⅰ에 대응하고 자세히 명시되지 않은 라디칼은 화학식 Ⅰ에서 지시된 의미를 갖지만,Accordingly, the present invention relates more particularly to the use of said compounds of formula I, wherein said one or more radicals have one of these preferred meanings. Some preferred groups of compounds correspond to formula (I) and the radicals not specifically indicated have the meanings indicated in formula (I)

Ia)에서Ia)

R1, R4는 각기 상호독립적으로 OH 또는 -CO-N=C(CH2)2에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이고;R 1 and R 4 are independently -C (= NH) -NH 2 , which may be monosubstituted independently by OH or -CO-N═C (CH 2 ) 2 ;

Ib)에서Ib)

R2, R5는 H이고;R 2 , R 5 is H;

Ic)에서Ic)

R1, R4는 각기 상호독립적으로 OH 또는 -CO-N=C(NH2)2에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이고,R 1 and R 4 are each independently -C (= NH) -NH 2 which may be monosubstituted by OH or -CO-N═C (NH 2 ) 2 ,

R2, R5는 H 이고,R 2 , R 5 is H,

R3는 H 또는 COOR6이고;R 3 is H or COOR 6 ;

Id)에서Id)

R1, R4는 각기 상호독립적으로 OH 또는 -CO-N=C(NH2)2에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이고,R 1 and R 4 are each independently -C (= NH) -NH 2 which may be monosubstituted by OH or -CO-N═C (NH 2 ) 2 ,

R2, R5는 H 이고,R 2 , R 5 is H,

R3는 H, COOR6또는 -O-(CH2)COOR6이고;R 3 is H, COOR 6 or -O- (CH 2 ) COOR 6 ;

Ie)에서Ie)

X는 -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;X is -CH 2 -O- or -O-CH 2 -, and;

If)에서If

R1, R4는 각기 상호독립적으로 OH 또는 -CO-N=C(NH2)2에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이고,R 1 and R 4 are each independently -C (= NH) -NH 2 which may be monosubstituted by OH or -CO-N═C (NH 2 ) 2 ,

R2, R5는 H이고,R 2 , R 5 is H,

R3는 H 또는 COOR6이고,R 3 is H or COOR 6 ,

X는 -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;X is -CH 2 -O- or -O-CH 2 -, and;

Ig)에서Ig)

R1, R4는 각기 상호독립적으로 OH 또는 -CO-N=C(NH2)2에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이고,R 1 and R 4 are each independently -C (= NH) -NH 2 which may be monosubstituted by OH or -CO-N═C (NH 2 ) 2 ,

R2, R5는 H이고,R 2 , R 5 is H,

R3는 H , COOR6또는 -O-(CH2)-COOR6이고,R 3 is H, COOR 6 or -O- (CH 2 ) -COOR 6 ,

X는 -CH2-O- , -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;X is -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -;

Ih)에서Ih)

R1, R4는 각기 상호독립적으로 OH 또는 -CO-N=C(NH2)2에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이고,R 1 and R 4 are each independently -C (= NH) -NH 2 which may be monosubstituted by OH or -CO-N═C (NH 2 ) 2 ,

R2, R5는 H이고,R 2 , R 5 is H,

R3는 H , COOR6, -O-CH2-COOR6, CH2-COOR6, -O-CH2-CON(R6)2, CH2-CON(R6)2, -O-CH2-CONHAr 또는 CH2-CONHAr이고,R 3 is H, COOR 6, -O-CH 2 -COOR 6, CH 2 -COOR 6, -O-CH 2 -CON (R 6) 2, CH 2 -CON (R 6) 2, -O-CH 2 -CONHAr or CH 2 -CONHAr,

X는 -CH2-O- , -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,X is -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -

R6은 H 또는 A이고,R < 6 > is H or A,

A는 탄소수 1 내지 4인 알킬이고;A is alkyl having 1 to 4 carbon atoms;

Ii)에서Ii)

R1, R4는 각기 상호독립적으로 OH 또는 -CO-N=C(NH2)2에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이고,R 1 and R 4 are each independently -C (= NH) -NH 2 which may be monosubstituted by OH or -CO-N═C (NH 2 ) 2 ,

R2, R5는 H이고,R 2 , R 5 is H,

R3는 H , COOR6, -O-CH2-COOR6, CH2-COOR6, -O-CH2-CON(R6)2또는 CH2-CON(R6)2이고,R 3 is H, COOR 6, and -O-CH 2 -COOR 6, CH 2 -COOR 6, -O-CH 2 -CON (R 6) 2 or CH 2 -CON (R 6) 2 ,

X는 -CH2-O-, -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,X is -CH 2 -O-, -O-CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -

R6은 H 또는 A이고,R < 6 > is H or A,

A는 탄소수 1 내지 4인 알킬인A is alkyl having 1 to 4 carbon atoms

부차식 Ia 내지 Ii로 표현될 수 있다.Can be expressed by the sub-expressions Ia to Ii.

이와 달리 화학식 Ⅰ의 화합물과 이의 제조를 위한 출발물질은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], George-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 지침서)에서 기재된 그 자체로 공지된 방법에 의해 즉, 상기된 반응에 적합하며 공지된 반응조건하에서 제조한다. 본 명세서에서 자세히 언급되진 않았지만 그 자체로 공지된 변형법에서 또한 사용가능하다.Alternatively, the compounds of formula (I) and the starting materials for their preparation can be prepared by methods known to those skilled in the art, such as those described in the literature (for example, standard guidelines such as Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], George-Thieme-Verlag, Stuttgart) Is prepared by a method known per se, i. E., Is suitable for the reaction described above and is prepared under known reaction conditions. Although not mentioned in detail herein, are also usable in variants known per se.

원한다면, 출발물질은 그 자리에서 형성시킴으로써 혼합물로부터 분리시키지 않고 즉시 더 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성할 수도 있다.If desired, the starting material may be reacted immediately without separation from the mixture by forming in situ to form the compound of formula (I).

화학식 Ⅰ의 화합물은 이들을 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리시켜 이의 기능적 유도체 중 하나로부터 화학식 Ⅰ의 화합물을 유리시킴으로써 바람직하게 얻어낼 수 있다.Compounds of formula (I) are preferably obtained by treating them with a solubilizing or hydrodemic cleaving agent to liberate a compound of formula (I) from one of its functional derivatives.

가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발 물질은 화학식 Ⅰ에 대응하지만 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기 대신 대응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실기를 포함하는 것들이고, 바람직하게는 질소 원자에 결합된 수소원자 대신 아미노보호기를 가지는 것들이고, 특히 HN기 대신 R´-N-기(R´은 아미노보호기이다)를 가진 것들, 및/또는 히드록실기의 수소원자 대신 히드록실보호기를 가지는 것들, 예를 들어, 화학식 Ⅰ에 대응하지만 -COOH기 대신 -COOR˝(R˝가 히드록실보호기이다)를 가진 것들이다. 바람직한 출발 물질은 또한 대응하는 아미도 화합물로 전환될 수 있는 옥사디아졸 유도체이다.Preferred starting materials for solvolysis or hydrolysis are those corresponding to formula I but containing corresponding protected amino and / or hydroxyl groups instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, preferably nitrogen (R 'is an amino protecting group) instead of the HN group, and / or a hydroxyl protecting group instead of the hydrogen atom of the hydroxyl group Have, for example, those corresponding to formula I, but with -COOR " (where R " is a hydroxyl protecting group) instead of the -COOH group. A preferred starting material is also an oxadiazole derivative which can be converted to the corresponding amido compound.

옥사디아졸기의 도입은 ,예를 들어, 시아노 화합물과 히드록실아민의 반응 및 포스젠, 디알킬카보네이트, 클로로포름산 에스테르, N,N´-카보닐디이미다졸 또는 아세트산 무수물과의 반응에 의해 실시된다.Introduction of the oxadiazole group is carried out, for example, by reaction of a cyano compound with hydroxylamine and reaction with phosgene, dialkyl carbonate, chloroformic acid ester, N, N'-carbonyldiimidazole or acetic anhydride do.

많은 -동일 또는 다른 보호된 아미노 및/또는 히드록실기는 출발물질의 분자에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 다르다면, 많은 경우 이들을 선택적으로 제거할 수 있다.Much-identical or other protected amino and / or hydroxyl groups may be present in the molecule of the starting material. If the protecting groups present are different, in many cases they can be selectively removed.

˝아미노보호기˝라는 표현은 일반적으로 공지되어 있고 화학반응으로부터 아미노기를 보호(또는 차단)하기에 적합하지만 원하는 화학반응이 분자내 다른 위치에서 일어난 후 쉽게 제거가능한 기에 관한 것이다. 이 형태의 전형적인 기는 특히 비치환거나 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노보호기는 원하는 반응(또는 반응 순서)이후 제거되기 때문에, 이의 크기 및 성질은 중요치 않다; 그러나 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8인 것이 바람직하다. ˝아실기˝라는 표현은 본 제조과정에 관련하여 최광범위 개념으로 해석된다. 그것은 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기, 및, 특히, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐 및 특히 아르알콕시카보닐기를 포함한다. 이 형태의 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일류; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일류; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일류; POA같은 아릴옥시알카노일류; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, BOC(3차-부틸옥시카보닐), 2-요오도에톡시카보닐과 같은 알콕시카보닐류; CBZ(˝카르보벤즈옥시˝), 4-메톡시벤질옥시카보닐, FMOC와 같은 아르알킬옥시카보닐류; Mtr과 같은 아릴술포닐류가 있다. 바람직한 아미노보호기는 BOC 및 Mtr, CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.The term " amino protecting group " refers to a group which is generally known and is suitable for protecting (or blocking) amino groups from chemical reactions but which can easily be removed after the desired chemical reaction takes place at other positions in the molecule. Typical groups of this type are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Since the amino protecting group is removed after the desired reaction (or reaction sequence), its size and nature are not critical; However, it is preferably 1 to 20 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms. The expression "acylase" is interpreted as the broadest concept related to this manufacturing process. It includes acyl groups derived from aliphatic, aromatic aliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids and, in particular, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of acyl groups of this type include alkanoyls such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyls such as phenylacetyl; Aroyl, such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyls such as POA; Alkoxycarbonyls such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyls such as CBZ (carbobenzoxy), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; There are arylsulfonyls such as Mtr. Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.

˝히드록실보호기˝라는 표현은 마찬가지로 일반적으로 공지되어 있고 화학반응으로부터 히드록실기를 보호하는데 적합하지만 원하는 화학반응이 분자내 다른 위치에서 일어난 후 쉽게 제거가능한 기에 관한 것이다. 이 형태의 전형적인 기는 상기 비치환 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 또한 알킬기다. 원하는 화학반응 또는 반응 순서 후 다시 제거되기 때문에 히드록실보호기의 성질과 크기는 중요치 않지만, 탄소수 1 내지 20인, 특히 1 내지 10인 기가 바람직하다. 히드록실보호기의 예로는 특히 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, 3차-부틸 및 아세틸, 벤질이 있고 3차-부틸이 특히 바람직하다.The expression " hydroxyl protecting group " is likewise generally known and relates to groups which are suitable for protecting the hydroxyl group from chemical reactions but which are easily removable after the desired chemical reaction takes place at other positions in the molecule. Typical groups of this type are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl, or acyl groups, and also alkyl groups. The nature and size of the hydroxyl protecting group is not critical, since the desired chemical reaction or reaction sequence is removed again, but groups of 1 to 20 carbon atoms, especially 1 to 10 carbon atoms, are preferred. Examples of hydroxyl protecting groups are in particular benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, benzyl and tert-butyl are particularly preferred.

사용된 보호기에 따라 예를 들어 강산을 사용하여, 간편하게 TFA 또는 과염소산을 사용하여, 또한 염산 또는 황산과 같은 다른 강무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강유기 카복실산 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산 같은 술폰산을 사용하여, 화학식 Ⅰ의 화합물의 기능적 유도체로부터 화학식 Ⅰ의 화합물을 유리시킨다. 추가적인 불활성 용매가 존재할 수 있지만 항상 필요한 건 아니다. 적합한 불활성 용매는, 예를 들어 아세트산과 같은 카복실산, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르류, DMF와 같은 아미드류, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류, 또한 메탈올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜류, 및 또한 물인 것이 바람직하다. 게다가 상기된 용매의 혼합물이 가능하다. TFA는 다른 용매의 첨가없이 과량으로, 9:1 비율의 아세트산과 70% 과염소산의 혼합물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 분해를 위한 반응 온도는 약 0 내지 약 50˚인 것이 편리하고, 반응은 15 내지 30 ˚(실온)에서 실시되는 것이 바람직하다.Depending on the protecting group used, for example, strong acids can be used, conveniently TFA or perchloric acid, and also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene- or p- , The compound of formula (I) is liberated from a functional derivative of a compound of formula (I). Additional inert solvents may be present but are not always necessary. Suitable inert solvents include, for example, carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, It is also preferable that it is water. In addition, mixtures of the above-mentioned solvents are possible. TFA is preferably used in excess in the absence of other solvents in the form of a 9: 1 mixture of acetic acid and 70% perchloric acid. The reaction temperature for the decomposition is conveniently from about 0 to about 50 [deg.], And the reaction is preferably carried out at from 15 to 30 [deg.] (Room temperature).

BOC, OBut 및 Myr기는, 예를 들어, 15 내지 30°에서 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하거나 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하여 바람직하게 제거할 수 있고; Fmoc기는 15-30˚의 DMF중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 5-50%용액을 사용하여 바람직하게 제거할 수 있다.The BOC, OBut, and Myr groups can be desirably removed, for example, using about 3-5N HCl in dioxane at 15-30 [deg.] Or using TFA in dichloromethane; The Fmoc group can be desirably removed using a 5-50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 [deg.].

예를 들어, 촉매(예를 들어, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매, 편리하게는 ,탄소와 같은 또는 예를 들어, 아세트산이 첨가된 습윤 라니니켈과 같은 지지체의 귀금속 촉매)의 존재하에서 수소로 처리함으로써, 가수소분해적으로 제거가능한 보호기(예를 들어 CBZ, 벤질 또는 이의 옥사디아졸 유도체로부터 아마디노기의 유리)를 제거할 수 있다. 본 명세서에서 적합한 용매는 상기 나타낸 것들, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜류 또는 DMF와 같은 아미드류이다. 대체로, 가수소분해는 약 0 내지 100 ˚의 온도 및 약 1 내지 200bar의 압력에서, 바람직하게는 20 내지 30˚의 온도 및 1 내지 10bar의 압력에서 수행된다. CBZ기의 가수소분해는 예를 들어, (수소 대신)암모늄 포메이트를 사용하여 20 내지 30˚에서 메탄올중의 5 내지 10% Pd/탄소상에서 또는 메탄올/DMF중의 Pd/탄소상에서 쉽게 행해진다.For example, by treating with a catalyst in the presence of a catalyst (for example, a noble metal catalyst such as palladium, conveniently a noble metal catalyst such as carbon or a wet Raney nickel, for example, with added acetic acid) Hydrolytically removable protecting groups (e. G., A glass of amzdinocyte from CBZ, benzyl or oxadiazole derivatives thereof) can be removed. Suitable solvents in this context are those indicated above, in particular alcohols such as, for example, methanol or ethanol, or amides such as DMF. In general, hydrocracking is carried out at a temperature of from about 0 to 100 degrees and at a pressure of from about 1 to 200 bar, preferably at a temperature of from 20 to 30 degrees and at a pressure of from 1 to 10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group is easily carried out, for example, on 5-10% Pd / carbon in methanol at 20-30 ° using ammonium formate (instead of hydrogen) or Pd / carbon in methanol / DMF.

R1및 R4가 -C(=NH)-NH2인 화학식 Ⅰ의 화합물은 대응하는 시아노 화합물로부터 바람직하게 얻을 수 있다.Compounds of formula (I) wherein R 1 and R 4 are -C (═NH) -NH 2 can be preferably obtained from the corresponding cyano compounds.

시아노기는 예를 들어, 히드록실아민과 반응 후, Pd/탄소 또는 라니 니켈와 같은 촉매의 존재하에서 수소를 사용한 N-히드록시아미딘의 환원에 의해 아미디노기로 전환된다.The cyano group is converted, for example, to an amidino group by reduction of N-hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pd / carbon or Raney nickel after reaction with, for example, hydroxylamine.

화학식 Ⅰ(R1= -C(=NH)-NH2)의 아미딘을 제조하기 위해, 화학식 Ⅰ(R1= CN)의 니트릴에 암모니아를 추가하는 것도 가능하다. 첨가는 그 자체로 공지된 방법에 의해 많은 단계 a) H2S를 사용하여 니트릴을, CH3I와 같은 알킬화제를 사용하여 대응하는 S-알킬 이미도티오에스테르로 전환되는 티오아미드로 전환시키고, 그 일부가 NH3와 반응하여 아미딘을 생성하는 단계, b) HCl존재하에서 에탄올과 같은 알콜을 사용하여 니트릴을 대응하는 이미도에스테르로 전환시키고 이것을 암모니아로 처리하는 단계, 또는 c) 니트릴을 리튬비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 후 생성물을 가수분해시키는 단계에 의해 바람직하게 행해진다.It is also possible to add ammonia to the nitrile of the formula I (R 1 = CN) in order to prepare an amidine of the formula I (R 1 = -C (= NH) -NH 2 ). The addition is carried out in a manner known per se by known methods a) conversion of the nitrile using H 2 S to a thioamide converted to the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent such as CH 3 I, further comprising: a part is switched to the step, b) imidoesters corresponding nitrile by under HCl present using an alcohol such as ethanol to produce the amidine by reaction with NH 3 and is treated with ammonia, or c) lithium-bis nitrile ( Trimethylsilyl) amide and then hydrolyzing the product.

시아노 화합물의 제조는 그 자체로 공지된 방법에 의해 행해진다.The preparation of cyano compounds is carried out by methods known per se.

R1및 R4가 -CON(=NH)-NH2인 화학식 Ⅰ의 화합물은 구아니딘과 반응시킴으로써 대응하는 알콕시카보닐 화합물로부터 바람직하게 얻을 수 있다.Compounds of formula (I) wherein R 1 and R 4 are -CON (═NH) -NH 2 can be preferably obtained from the corresponding alkoxycarbonyl compounds by reacting with guanidine.

예를 들어, 아미노기를 아실화하거나 니트로기를 아미노기로 환원시켜 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 라니 니켈 또는 Pd/탄소 상에서 수소화함으로써) 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5을 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3, R4및/또는 R5로 전환시킴으로써 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환시키는 것도 가능하다.For example, O an amino group acylated, or by reducing the nitro group to an amino group (e. G., In an inert solvent such as methanol or ethanol Raney by hydrogenation over nickel or Pd / carbon) at least one radical R 1, R 2, R 3, It is also possible to convert the compounds of formula I into other compounds of formula I by converting R 4 and / or R 5 into one or more radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and / or R 5 .

에스테르는, 예를 들어, 0 내지 100˚의 온도에서 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 또는 아세트산을 사용하여 가수분해될 수 있다.The ester can be hydrolyzed, for example, using NaOH or KOH in water, water / THF or water / dioxane at a temperature of 0-100 °, or using acetic acid.

산 염화물 또는 무수물을 사용하여 통상적인 방법으로 유리 아미노기를 아실화시키는 것, 또는 -60 내지 +30˚의 온도에서 편의상 디클로로메탄 또는 THF같은 불활성 용매중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 비치환된 또는 치환된 할로겐화 알킬을 사용하여 이들을 알킬화시키는 것도 가능하다.Acylation of the free amino group in the customary manner using an acid chloride or anhydride or conveniently in the presence of a base such as triethylamine or pyridine in an inert solvent such as dichloromethane or THF conveniently at temperatures of -60 to + It is also possible to alkylate them using unsubstituted or substituted alkyl halides under the conditions described in US Pat.

대체로, 반응은 산결합제, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘인 알칼리 또는 알칼리 토금속의 약산의 다른 염의 존재하에서, 불활성 용매중에서 행해진다.In general, the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of acid binders, preferably alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, or other salts of weak acids of alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium .

트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기 또는 과량의 화학식 Ⅱ의 아민 성분 또는 화학식 Ⅲ의 알킬화 유도체를 첨가하는 것이 바람직하다. 사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14일이며, 반응 온도는 약 0˚에서 150˚이며, 일반적으로 20˚ 내지 130˚이다.It is preferable to add an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of an amine component of the formula (II) or an alkylated derivative of the formula (III). Depending on the conditions used, the reaction time is from about 14 to about 14 days, and the reaction temperature is from about 0 to 150, typically 20 to 130.

적합한 불활성 용매로는, 예를 들어 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에스테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류 또는 상기된 용매의 혼합물이 있다.Suitable inert solvents include, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; Chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol esters such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulfide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.

화학식 Ⅰ의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 동량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련 산부가염으로 전환될 수 있다. 이 반응을 위해 적합한 산은 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 것들이다. 따라서 무기 산으로는, 예를 들어 황산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 술팜산을 사용할 수 있고, 유기산 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 단일- 또는 다 염기성 카복실산, 술폰산 또는 황산으로는, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 모노- 및 디술폰산 및 라우릴황산을 사용할 수 있다. 생리학적으로 허용불가능한 산과의 염, 예를 들어 피크레이트도 화학식 Ⅰ의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용할 수 있다.The base of formula (I) can be converted to the corresponding acid addition salt using an acid, for example, by reacting an acid with an equivalent amount of an acid in an inert solvent such as ethanol, followed by evaporation. Suitable acids for this reaction are those that produce particularly physiologically acceptable salts. Therefore, as the inorganic acid, for example, a hydrohalogenic acid such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acid such as orthophosphoric acid, and sulfamic acid may be used, and organic acids such as aliphatic, alicyclic, aromatic aliphatic, aromatic or hetero ring Examples of the mono- or polybasic carboxylic acid, sulfonic acid or sulfuric acid include formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimetic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, , N-butanol mono-and disulfonic acid, and lauryl sulfuric acid can be used in the present invention. Examples of the organic acid include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, have. Salts with physiologically unacceptable acids, such as, for example, peak rates, can also be used for the separation and / or purification of compounds of formula (I).

반면, 화학식 Ⅰ의 화합물은 대응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로, 또는 염기(예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용해 대응하는 암모늄염으로 전환될 수 있다.On the other hand, the compounds of formula (I) can be converted to the corresponding metal salts, in particular alkali metal or alkaline earth metal salts, or to the corresponding ammonium salts using bases (for example sodium hydroxide or potassium hydroxide or sodium or potassium carbonate).

에탄올아민과 같은 생리학적으로 허용가능한 유기 염기도 사용될 수 있다.Physiologically acceptable organic bases such as ethanolamine may also be used.

또한 본 발명은 약제학적 제제를 제조하기 위한, 특히 비화학적 경로를 통해 약제학적 제제를 제조하기 위한 NHE-3 저해제로서의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 비히클 또는 부형제 및 적절하다면 하나 이상의 다른 활성화합물과 함께 적합한 제형으로 만들 수 있다.The present invention also relates to the use of a compound of formula I as an NHE-3 inhibitor and / or a physiologically acceptable salt thereof for the preparation of pharmaceutical preparations, in particular for the preparation of pharmaceutical preparations via non-chemical routes. In this regard, they can be made into a suitable formulation together with one or more solid, liquid and / or semi-liquid vehicles or excipients and, if appropriate, one or more other active compounds.

또한 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 NHE-3 저해제 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물 중 하나를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.The present invention also relates to pharmaceutical preparations comprising one or more of the NHE-3 inhibitors of formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and solvates.

이들 제제는 사람 또는 동물약물에서 약제로서 사용가능하다. 적합한 비히클은 신규 화합물과 반응하지 않고, 장내(예를 들어 경구), 또는 비경구적 투여 또는 국부적 적용에 적합한, 유기 또는 무기 물질이 포함되며, 그러한 비히클의 예로는 물, 식물성 오일, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄화수소, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 그리고 바셀린이 있다. 특히 정제, 환제, 제피정, 캡슐제, 산제, 과립제, 시럽제, 쥬스제 또는 드롭제가 경구 투여에 사용되고; 좌약은 직장 투여에 사용되며; 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트는 비경구적 투여에 사용되고 ; 연고제, 크림제, 산제가 국부적 적용에 사용된다. 본 신규화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제와 같은 부형제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충물질, 착색제, 향미제 및/또는 하나 이상의 추가의 활성 화합물(예를 들면, 1종 이상의 비타민)을 함유할 수 있다.These agents can be used as medicaments in human or veterinary drugs. Suitable vehicles include organic or inorganic materials that are not reacted with the novel compounds and are suitable for intestinal (e.g. oral) or parenteral administration or topical application, examples of which include water, vegetable oils, benzyl alcohol, alkyl Hydrocarbons such as glycerol, glycerol triacetate, gelatin, lactose or starch, magnesium stearate, talc and petrolatum. In particular, tablets, pills, preparations, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral administration; Suppositories are used for rectal administration; Solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants are used for parenteral administration; Ointments, creams, and powders are used for topical applications. The novel compounds can also be lyophilized and the lyophiles obtained can be used, for example, in the preparation of injectables. The formulations can be sterilized and / or contain excipients such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts affecting osmotic pressure, buffer substances, coloring agents, flavoring agents and / Compounds (e. G., One or more vitamins).

에어로졸 또는 스프레이 형태의 투여에 적합한 약제학적 제제는, 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 용매중에, 화학식 Ⅰ의 활성화합물의 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함하는 것이다.Suitable pharmaceutical preparations for administration in the form of aerosols or sprays are, for example, solutions, suspensions or emulsions of the active compounds of the formula I in a pharmaceutically acceptable solvent.

화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물은 상기된 질병 또는 질병상태의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.The compounds of formula I and their physiologically acceptable salts and solvates may be used for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned disease or disease states.

이와 관련하여, 본 발명에 따른 물질은 투여 단위당 대체로 대략 0.1 내지 100mg, 특히 1 내지 10mg의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다. 일일투여량은 체중 1kg당 약 0.001 내지 10mg이 바람직하다. 그러나 각 환자에 대한 특정 투여량은 광범위한 요인, 예를 들어 사용된 특정화합물의 효능, 나이, 체중, 건강의 일반적 상태, 성별, 식단, 투여 시간과 경로, 배설율, 약물조합 및 치료되는 각 질환의 경중에 결정된다. 경구투여가 바람직하다.In this regard, it is preferred that the substance according to the invention is administered in a dosage of approximately 0.1 to 100 mg, in particular 1 to 10 mg, per dosage unit. The daily dosage is preferably about 0.001 to 10 mg per kg of body weight. It will be understood, however, that the specific dose for each patient will depend upon a wide variety of factors, such as the efficacy of the particular compound employed, age, weight, general condition of health, sex, diet, time and route of administration, excretion rate, As shown in FIG. Oral administration is preferred.

상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃로 지시된다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요한 경우, 물을 가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면 혼합물의 pH를 2 내지 10으로 조절하여, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리하여, 황산 나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 및/또는 결정화하여 정제하는 것이다.All temperatures above and below are indicated in degrees Celsius. In the following examples, " normal reaction finishing " means: water is added, if necessary, and the pH of the mixture adjusted to 2 to 10, if necessary, depending on the composition of the final product, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, Separate, dry with sodium sulfate, evaporate, and chromatograph the residue on silica gel and / or crystallize to purify.

질량 분광분석(MS):Mass spectrometry (MS):

EI(전자 충돌 이온화)M+ EI (electron impact ionization) M +

FAB(가속 원자 충격) (M+H)+ FAB (accelerated atomic impact) (M + H) +

[실시예 1][Example 1]

50ml 디메톡시에탄중의 2.06g의 3-브로모벤조니트릴과 1.50g의 3-톨릴붕산의 용액을 247mg의 팔라듐(Ⅱ)아세테이트, 335mg의 트리-O-톨릴포스핀, 20ml의 물 및 954mg의 무수탄산나트륨으로 처리하고 100℃ 에서 18시간동안 교반하면서 가열한다. 혼합물을 통상적인 방법으로 반응마무리시키고, 잔사를 9:1의 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 3´-메틸비페닐-3-카르보니트릴을 무색 고체(″A″),EI 193을 얻는다.A solution of 2.06 g of 3-bromobenzonitrile and 1.50 g of 3-tolyl boric acid in 50 ml of dimethoxyethane was added to a solution of 247 mg of palladium (II) acetate, 335 mg of tri-O-tolylphosphine, 20 ml of water and 954 mg of Treated with anhydrous sodium carbonate and heated at 100 < 0 > C for 18 hours with stirring. The mixture was reaction quenched by conventional methods and the residue was chromatographed on a silica gel column using petroleum ether / ethyl acetate 9: 1 to give 3'-methylbiphenyl-3-carbonitrile as a colorless solid ("A" EI 193 is obtained.

10ml의 사염화탄소중의 1.17g의 ″A″용액을 1.09g의 N-브로모숙신이미드 (NBS) 및 60mg의 아조비스이소부티로니트릴로 처리하고 70℃에서 18시간동안 가열한다. 통상적인 방법으로 반응마무리하고, 잔사를 9:1의 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피하여 3´-브로모메틸비페닐 -3-카르보니트릴을 무색 고체(″B″)로서 얻는다.A solution of 1.17 g of "A" in 10 ml of carbon tetrachloride is treated with 1.09 g of N-bromosuccinimide (NBS) and 60 mg of azobisisobutyronitrile and heated at 70 ° C. for 18 hours. The reaction was worked up in a conventional manner and the residue was chromatographed on a silica gel column using petroleum ether / ethyl acetate 9: 1 to give 3'-bromomethylbiphenyl-3-carbonitrile as a colorless solid ("B") .

10ml의 아세토니트릴중의 500mg의 ″B″및 238mg의 3-히드록시벤조니트릴의 용액을 652mg의 탄산세슘으로 처리하고 상온에서 40시간동안 교반한다. 통상적인 반응마무리 후, 65:35의 아세토니트릴/물을 사용하여 잔사를 역-상 칼럼에서 크로마토그래피한다. 3´-(3-시아노페녹시메틸)비페닐-3-카보니트릴(″C″)을 무색고체, FAB 311로 얻어낸다.A solution of 500 mg of " B " and 238 mg of 3-hydroxybenzonitrile in 10 ml of acetonitrile is treated with 652 mg of cesium carbonate and stirred at room temperature for 40 hours. After a typical reaction finish, the residue is chromatographed on a reverse-phase column using 65:35 acetonitrile / water. 3'- (3-cyanophenoxymethyl) biphenyl-3-carbonitrile ("C") as a colorless solid, FAB 311.

10ml의 에탄올중의 90mg의 ″C″및 125mg의 히드록실암모늄클로라이드 용액을 1.2g의 중합체-결합 디메틸아미노피리딘(DMAP)으로 처리하고 실온에서 18시간동안 교반한다. 중합체를 여과하고 용매를 제거하여 N-히드록시-3´-[3-(N-히드록시카밤이미도일)페녹시메틸]비페닐-3-카복사미딘 (″D″)을 무색 고체, FAB 377로 얻는다.90 mg of " C " and 125 mg of hydroxylammonium chloride solution in 10 ml of ethanol are treated with 1.2 g of polymer-bound dimethylaminopyridine (DMAP) and stirred at room temperature for 18 hours. The polymer was filtered and the solvent removed to give N-hydroxy-3'- [3- (N-hydroxycarbamimidoyl) phenoxymethyl] biphenyl-3-carboximidine ("D") as a colorless solid, FAB 377 < / RTI >

10ml의 메탄올중의 76mg의 ″D″용액을 100mg의 수-습윤 라니 니켈 및 30mg의 아세트산으로 처리하고 실온 및 정상 압력에서 18시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하여 3´-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-3-카복사미딘, 아세테이트, EI 327 (M+-NH3), 310 (M+- 2 NH3)를 얻는다.76 mg of " D " solution in 10 ml of methanol are treated with 100 mg of water-wet Raney nickel and 30 mg of acetic acid and hydrogenated at room temperature and normal pressure for 18 hours. The catalyst was filtered off and 3 ' (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) to remove the solvent-3-carboxamide, pyrimidine, acetate, EI 327 (M + -NH 3), 310 (M + - NH 2 3 ).

이와 유사하게 다음 화합물을 얻는다.Analogously, the following compounds are obtained.

3´-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-4-카복사미딘, 디아세테이트, FAB 345;3'- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-4-carboximidine, diacetate, FAB 345;

3´-(4-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-4-카복사미딘, 디아세테이트, FAB 345;3'- (4-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-4-carboxinidine, diacetate, FAB 345;

3´-(4-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-3-카복사미딘, 디아세테이트 FAB 345;3'- (4-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxymidine, diacetate FAB 345;

4´-(4-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-4-카복사미딘,4'- (4-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-4-carboximidine,

4´-(4-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-3-카복사미딘,4'- (4-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-3-carboximidine,

4´-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-3-카복사미딘 및4'- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-3-carboximidine and

4´-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-4-카복사미딘.4'- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-4-carboximidine.

[실시예 2][Example 2]

실시예 1과 유사하게, 3-브로모벤조니트릴을 3-메톡시페닐붕산과 반응시킴으로써 화합물 3´-메톡시비페닐-3-카보니트릴을 얻는다.Similar to Example 1, the compound 3'-methoxybiphenyl-3-carbonitrile is obtained by reacting 3-bromobenzonitrile with 3-methoxyphenylboric acid.

이어서 아세토니트릴중의 알루미늄 트리요오다이드를 사용하여 에테르를 분해시키고 3-브로모메틸벤조니트릴과 반응시켜, 3´-(3-시아노벤질옥시)비페닐-3-카보니트릴을 얻는다.Subsequently, the ether is decomposed using aluminum triiodide in acetonitrile and reacted with 3-bromomethylbenzonitrile to give 3'- (3-cyanobenzyloxy) biphenyl-3-carbonitrile.

히드록실아민과 반응시키고 Ra Ni촉매작용하에서 수소를 사용하여 환원시켜, 3´-(3-카밤이미도일벤조일옥시)비페닐-3-카복사미딘을 얻는다.Reaction with hydroxylamine and reduction with hydrogen under Ra Ni catalysis gives 3'- (3-carbamimidoylbenzoyloxy) biphenyl-3-carboxymidine.

이와 유사하게 하기 화합물을 얻어낸다.Analogously, the following compounds are obtained.

4´-(4-카밤이미도일벤질옥시)비페닐-4-카복사미딘, 디아세테이트, FAB 345;4'- (4-carbamimidoylbenzyloxy) biphenyl-4-carboxymidine, diacetate, FAB 345;

4´-(3-카밤이미도일벤질옥시)비페닐-4-카복사미딘, 디아세테이트, FAB 345.4'- (3-carbamimidoylbenzyloxy) biphenyl-4-carboximidine, diacetate, FAB 345.

[실시예 3][Example 3]

실시예 1과 유사하게, 3-시아노페닐붕산과 메틸 3-브로모-5-메틸벤조에이트를 반응시켜 화합물 메틸 3´-시아노-5-메틸비페닐-3-카복실레이트를 얻는다. NBS를 사용하여 브롬화시키고 3-히드록시벤조니트릴과 반응시켜, 메틸 3´-시아노-5-(3-시아노페녹시메틸)비페닐-3-카복실레이트를 얻는다.Similar to Example 1, 3-cyanophenylboric acid and methyl 3-bromo-5-methylbenzoate were reacted to obtain methyl 3'-cyano-5-methylbiphenyl-3-carboxylate. Brominated using NBS and reacted with 3-hydroxybenzonitrile to give methyl 3'-cyano-5- (3-cyanophenoxymethyl) biphenyl-3-carboxylate.

히드록실아민과 반응시키고 H2/Ra Ni로 환원시켜 화합물 메틸 3´-카밤이미도일-5-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-3-카복실레이트를 얻는다.Reacted with hydroxylamine and reduced with H 2 / Ra 2 Ni to obtain the compound methyl 3'-carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxylate.

수용성 NaOH를 사용하여 에스테르를 가수분해시켜, 이로부터 3´-카밤이미도일-5-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-3-카복실산을 얻는다.Water-soluble NaOH is used to hydrolyze the ester, from which 3'-carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxylic acid is obtained.

아세토니트릴/물/TFA 혼합물을 사용하여 역-상 컬럼에서 크로마토그래피하여, 3´-카밤이미도일-5-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-3-카복실산, 비스트리플루오로아세테이트를 얻는다.Chromatography on a reverse-phase column using an acetonitrile / water / TFA mixture provided 3'-carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxylic acid, bistrifluoroacetate .

이와 유사하게 하기 화합물을 얻는다.Analogously, the following compounds are obtained.

메틸 4´-카밤이미도일-4-(4-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-3-카복실레이트, FAB 403;Methyl 4'-carbamimidoyl-4- (4-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxylate, FAB 403;

메틸 4´-카밤이미도일-4-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-2-카복실레이트, FAB 403;Methyl 4'-carbamimidoyl-4- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-2-carboxylate, FAB 403;

메틸 3´-카밤이미도일-4-(4-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-2-카복실레이트, FAB 403;Methyl 3'-carbamimidoyl-4- (4-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-2-carboxylate, FAB 403;

메틸 3´-카밤이미도일-4-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-2-카복실레이트, FAB 403;Methyl 3'-carbamimidoyl-4- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-2-carboxylate, FAB 403;

메틸 4´-카밤이미도일-5-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-4-카복실레이트, FAB 403;Methyl 4'-carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-4-carboxylate, FAB 403;

메틸 3´-카밤이미도일-5-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-4-카복실레이트, FAB 403.Methyl 3'-carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-4-carboxylate, FAB 403.

[실시예 4][Example 4]

실시예 1과 유사하게, 메틸 3-브로모벤조에이트를 3-톨릴붕산과 반응시킴으로써 3´-메틸비페닐-3-카복실레이트를 얻는다. NBS를 사용하여 브롬화시키고 메틸 3-히드록시벤조에이트와 반응시켜 이로부터 메틸 3´-(3-메톡시카보닐페녹시메틸)-비페닐-3-카복실레이트를 얻는다. 메탄올성 나트륨 메톡사이드 용액에서 구아니딘 히드로클로라이드와 반응시킴으로써, 이로부터 N-[3´-(3-구아니디노카보닐페녹시메틸)비페닐-3-카보닐]구아니딘을 얻는다.Similar to Example 1, 3'-methylbiphenyl-3-carboxylate is obtained by reacting methyl 3-bromobenzoate with 3-tolyl boric acid. Bromo using NBS and reacting with methyl 3-hydroxybenzoate to obtain methyl 3 '-( 3-methoxycarbonylphenoxymethyl) -biphenyl-3-carboxylate therefrom. To obtain N- [3'- (3-guanidinocarbonylphenoxymethyl) biphenyl-3-carbonyl] guanidine from this by reacting with guanidine hydrochloride in a methanolic sodium methoxide solution.

화합물 N-[4´-(4-구아니디노카보닐페녹시메틸)비페닐-4-카보닐]구아니딘을 유사하게 얻는다.The compound N- [4'- (4-guanidinocarbonylphenoxymethyl) biphenyl-4-carbonyl] guanidine is similarly obtained.

[실시예 5][Example 5]

100ml의 아세토니트릴중의 7.0g의 3-브로모-5-메틸페놀 및 5.97g의 메틸 브로모아세테이트 및 13g의 탄산세슘의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 통상적인 마무리 작업 후, 9.70g의 메틸 (3-브로모-5-메틸페녹시)아세테이트 (″AB″)를 얻는다.A solution of 7.0 g of 3-bromo-5-methylphenol and 5.97 g of methyl bromoacetate and 13 g of cesium carbonate in 100 ml of acetonitrile is stirred at room temperature overnight. After a typical finishing operation, 9.70 g of methyl (3-bromo-5-methylphenoxy) acetate (" AB ") is obtained.

50ml의 톨루엔중의 2.0g의 ″AB″, 100mg의 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 및 0.85g의 탄산나트륨의 현탁액을 끓을 때까지 가열한다. 그리고나서 30ml의 메탄올중의 2.94g의 3-시아노페닐붕산용액을 적가하고 혼합물을 14시간동안 환류하에서 가열한다. 통상적인 방법으로 반응 마무리하여 2.17g의 메틸 (3´-시아노-5-메틸비페닐-3-일옥시)아세테이트(″AC″)를 얻는다.A suspension of 2.0 g of "AB", 100 mg of tetrakis- (triphenylphosphine) palladium and 0.85 g of sodium carbonate in 50 ml of toluene is heated until boiling. A solution of 2.94 g of 3-cyanophenylboric acid in 30 ml of methanol is then added dropwise and the mixture is heated under reflux for 14 hours. The reaction is finished in a conventional manner to obtain 2.17 g of methyl (3'-cyano-5-methylbiphenyl-3-yloxy) acetate ("AC").

50ml의 사염화탄소중의 1.2g의 ″AC″및 0.765g의 NBS의 용액을 실온에서 UV등을 사용하여 조사한다. 통상적인 반응 마무리 후, 1.54g의 메틸 (3´-시아노-5-브로모메틸비페닐-3-일옥시)아세테이트(″AD″)를 얻는다.A solution of 1.2 g of " AC " and 0.765 g of NBS in 50 ml of carbon tetrachloride is irradiated at room temperature using UV or the like. After a typical reaction finish, 1.54 g of methyl (3'-cyano-5-bromomethylbiphenyl-3-yloxy) acetate ("AD") is obtained.

10ml의 아세토니트릴중의 185mg의 ″AD″, 63.1mg의 4-히드록시벤조니트릴 및 172.7mg의 탄산세슘의 용액을 실온에서 4일동안 교반한다. 통상적인 반응 마무리 후, 메틸 [3´-시아노-5-(4-시아노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시]아세테이트(″AE″)를 얻는다.A solution of 185 mg of " AD ", 63.1 mg of 4-hydroxybenzonitrile and 172.7 mg of cesium carbonate in 10 ml of acetonitrile is stirred at room temperature for 4 days. After a typical reaction finish, methyl [3'-cyano-5- (4-cyanophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetate ("AE") is obtained.

10ml의 에탄올중의 60mg의 ″AE″, 69.5mg의 히드록실암모늄 클로라이드 및 101mg의 트리에틸아민의 용액을 14시간동안 환류하에서 가열한다. 용매를 제거한 후 잔사를 물에 넣는다. 고체를 분리해내어 70mg의 메틸 [3´-N-히드록시아미디노-5-(4-N-히드록시아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시]아세테이트(″AF″)를 얻는다. H2/라니 니켈을 사용하여 환원시킴으로써, 메틸 [3´-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시]아세테이트, FAB 433를 얻는다.A solution of 60 mg of " AE ", 69.5 mg of hydroxylammonium chloride and 101 mg of triethylamine in 10 ml of ethanol is heated under reflux for 14 hours. The solvent is removed and the residue is taken up in water. The solid is separated and 70 mg of methyl [3'-N-hydroxyamidino-5- (4-N-hydroxyamidinophenoxymethyl) biphenyl-3- yloxy] acetate ("AF" . Methyl [3'-amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetate, FAB 433 is obtained by reduction with H 2 / Raney nickel.

이와 유사하게 하기 화합물을 얻는다.Analogously, the following compounds are obtained.

메틸 [4´-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)-비페닐-3-일옥시]아세테이트, FAB 433Methyl [4'-amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) -biphenyl-3-yloxy] acetate, FAB 433

메틸 [3´-아미디노-5-(3-아미디노페녹시메틸)-비페닐-3-일옥시]아세테이트, FAB 433Methyl [3'-amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl) -biphenyl-3-yloxy] acetate, FAB 433

메틸 [4´-아미디노-5-(3-아미디노페녹시메틸)-비페닐-3-일옥시]아세테이트, FAB 433.Methyl [4'-amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl) -biphenyl-3-yloxy] acetate, FAB 433.

제 1 단계에서 메틸 브로모아세테이트를 3차-부틸 브로모아세테이트로 대체한다면, 트리플루오로아세트산을 사용하여 최종 단계에서 얻어지는 3차-부틸 에스테르를 분해시킬 수 있고, 대응하는 카복실산If methyl bromoacetate is replaced by tert-butyl bromoacetate in the first step, trifluoroacetic acid can be used to decompose the tertiary-butyl ester obtained in the final stage, and the corresponding carboxylic acid

[3´-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시]아세트산, 비스트리플루오로아세테이트, FAB 419;[3'-Amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid, bistrifluoroacetate, FAB 419;

[4´-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시]아세트산;[4'-Amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid;

[3´-아미디노-5-(3-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시]아세트산;[3'-Amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid;

[4´-아미디노-5-(3-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시]아세트산;[4'-Amidino-5- (3-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid;

을 얻는다..

[실시예 6][Example 6]

5.0g의 3´-브로모메틸비페닐-3-카보니트릴 용액과 5ml의 트리에틸 포스파이트를 섞고 150°까지 천천히 가열한다. 혼합물을 150°에서 6시간동안 교반하고 통상적인 반응 마무리 후, 6.05g의 디에틸(3´-시아노비페닐-3-일메틸)포스포네이트(″BA″)를 얻는다.A solution of 5.0 g of 3'-bromomethylbiphenyl-3-carbonitrile and 5 ml of triethylphosphite are mixed and heated slowly to 150 °. The mixture is stirred at 150 ° for 6 hours and after the usual reaction finish, 6.05 g of diethyl (3'-cyanobiphenyl-3-ylmethyl) phosphonate ("BA") is obtained.

20ml의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중의 1.0g의 ″BA″및 3-시아노벤즈알데히드의 용액에 질소하에서 얼음냉각을 하면서 150mg의 나트륨수소화물을 첨가한다. 이어서 혼합물을 4시간동안 교반하고 통상적인 방법으로 반응 마무리하여 0.93g의 3´-[2-(3-시아노페닐)비닐]비페닐-3-카보니트릴(″BB″)을 얻는다. 히드록실암모늄 클로라이드와 반응시키고 라니 니켈을 사용해 수소화한 후, 화합물 3´-[2-(3-아미디노페닐)에틸]비페닐-3-카복사미딘, FAB 343을 실시예 1과 유사하게 얻는다.150 mg of sodium hydride is added to a solution of 1.0 g of "BA" and 3-cyanobenzaldehyde in 20 ml of ethylene glycol dimethyl ether under ice-cooling under nitrogen. The mixture is then stirred for 4 hours and reaction is carried out in the usual manner to give 0.93 g of 3'- [2- (3-cyanophenyl) vinyl] biphenyl-3-carbonitrile ("BB"). The compound 3'- [2- (3-amidinophenyl) ethyl] biphenyl-3-carboxymidine, FAB 343, is obtained analogously to Example 1, after reaction with hydroxylammonium chloride and hydrogenation using Raney nickel .

화합물 3´-[2-(4-아미디노페닐)에틸]비페닐-3-카복사미딘, FAB 343을 유사하게 얻는다.Compound 3'- [2- (4-amidinophenyl) ethyl] biphenyl-3-carboxidin, FAB 343 is similarly obtained.

[실시예 7][Example 7]

화합물 N-[3´-(4-구아니디노카보닐벤질옥시)-비페닐-3-카보닐]구아니딘, 디히드로클로라이드, FAB 431 :Compound N - [3'- (4-guanidinocarbonylbenzyloxy) -biphenyl-3-carbonyl] guanidine, dihydrochloride, FAB 431:

을 ,예를 들면, 하기 반응식에 따라 얻는다:For example, according to the following reaction scheme:

이와 유사하게 화합물Similarly, the compound

N-[3´-(3-구아니디노카보닐벤질옥시)비페닐-3-카보닐]구아니딘, FAB 431;N- [3'- (3-guanidinocarbonylbenzyloxy) biphenyl-3-carbonyl] guanidine, FAB 431;

N-[3´-(4-구아니디노카보닐벤질옥시)비페닐-4-카보닐]구아니딘, FAB 431;N- [3'- (4-guanidinocarbonylbenzyloxy) biphenyl-4-carbonyl] guanidine, FAB 431;

N-[3´-(3-구아니디노카보닐벤질옥시)비페닐-4-카보닐]구아니딘, FAB 431;N- [3'- (3-guanidinocarbonylbenzyloxy) biphenyl-4-carbonyl] guanidine, FAB 431;

을 얻어낸다..

약리학적 시험Pharmacological test

NHE-3 저해제로서 화학식 Ⅰ의 화합물의 특성화에 사용되었던 방법이 아래 소개된다.Methods used to characterize compounds of formula I as NHE-3 inhibitors are described below.

이형태 NHE-1 내지 NHE-3에 대한 이의 선택성과 관련하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 특성화했다. 세 이형태는 마우스 섬유아세포주에서 안정하게 발현되었다. 화합물의 저해작용은 세포내 산성혈증 후 세포속으로의 EIPA-민감성22Na+흡수를 확인하여 평가했다.The compounds of formula (I) were characterized in terms of their selectivity to NHE-I to NHE-3. Three heterozygotes were stably expressed in mouse fibroblast cells. The inhibitory action of the compounds was assessed by confirming EIPA-sensitive 22 Na + uptake into cells after intracellular acidemia.

이의 이형태 선택성과 관련하여 Na+/H+교환 저해제를 특성화하기 위해, 우리는 세포내 산성혈증 후 세포속으로의 EIPA-민감성22Na+흡수를 확인함으로써 마우스 섬유아세포주(방법부분 참조)에서 안정하게 발현되는 NHE 이형태 NHE-1, MHE-2 및 NHE-3를 저해하는 화합물을 조사했다.In order to characterize the Na + / H + exchange inhibitor in relation to its dendritic selection, we have shown that EIPA-sensitive 22 Na + uptake into cells after intracellular acidosis is stable in mouse fibroblast cells (see method section) NHE-1, MHE-2, and NHE-3, which are expressed in the NHE-expressing cells.

재료 및 방법Materials and methods

다른 NHE 이형태를 발현하는 LAP1 세포주LAP1 cell line expressing other NHE heterozygotes

이형태 NHE-1,-2 및 -3(마우스 섬유아세포주)을 발현하는 LAP1 세포주는 푸이세구어(J.Pouyssegur)교수(Nice, France)로부터 얻었다. 프랜치 등(Franchi et al)의 절차(1989)에 의해 트랜스펙션을 실시하였다. 10% 비활성 FCS(foetal calf serum)를 가진 DMEM(Dulbecco's modified Eable medium)에서 세포를 배양하였다. NHE-발현 세포를 선택하기 위해, 사르데 등(Sardet et al.(1989))의 소위 "산파괴 절차" 를 사용했다. 세포를 먼저 무중탄산, 무NH4Cl 및 무나트륨 완충액으로 세척함으로써 NH4Cl-함유 무중탄산염 및 무나트륨 완충액으로 옮기고 무중탄산염 NaCl-함유 완충액으로 배양하였다. NHE를 기능적으로 발현하는 세포들만이 그들이 노출된 세포내 산성화에서 생존할 수 있었다.LAP1 cell lines expressing NHE-1, -2 and -3 (mouse fibroblast cell line) were obtained from Professor J. Pouyssegur (Nice, France). Transfection was performed by the procedure of Franchi et al. (1989). Cells were cultured in DMEM (Dulbecco ' s modified Eable medium) with 10% inactive FCS (fetal calf serum). To select NHE-expressing cells, the so-called " acid destruction procedure " of Sardet et al. (1989) was used. Cells were first transferred to NH 4 Cl-containing bicarbonate and sodiumbuminate buffer by washing with unchallenged acid, no NH 4 Cl and Na sodium buffer and incubated with a bicarbonate NaCl-containing buffer. Only cells functionally expressing NHE were able to survive in their exposed cellular acidification.

이형태 선택성과 관련한 NHE 저해제의 특성화Characterization of NHE inhibitors in relation to selectivity

이형태 NHE-1, NHE-2 및 NHE-3을 발현하는 상기 마우스 섬유아세주를 사용해서, 문헌(Counillon et al(1993) 및 Scholz et al(1995))에 기재된 절차에 따라 화합물을 이형태에 대한 선택성에 대해 실험했다. NH4Cl 프리펄스 절차 및 이어 무중탄산염22Na+-함유 완충액에서의 배양에 의해 세포를 세포내적으로 산성화했다. 세포내 산성화때문에, NHE는 활성화되었고 나트륨은 세포속으로 흡수되었다. 시험 화합물의 효과는 EIPA(ethylisopropylamiloride)-민감성22Na+흡수의 저해로 나타내었다.Following the procedure described in the literature (Counillon et al (1993) and Scholz et al (1995)), using the mouse fibrous asei strain expressing NHE-I, NHE-2 and NHE-3, The selectivity was tested. The cells were intracellularly acidified by incubation in a NH 4 Cl pre-pulse procedure followed by a bicarbonate 22 Na + -containing buffer. Because of intracellular acidification, NHE was activated and sodium was absorbed into the cells. The effect of the test compound was indicated by the inhibition of EIPA (ethylisopropylamiloride) - sensitive 22 Na + uptake.

NHE-1, NHE-2 및 NHE-3을 발현하는 세포를 5 내지 7.5 ×104세포/조의 밀도로 접종을 하여 24조 미세적정 플레이트로 옮겼고 합류시키기 위해 24 내지 48시간 동안 배양했다. 배지를 흡인하고 세포를 NH4Cl 완충액(50mM NH4Cl, 70mM 콜린 클로라이드, 15mM MOPS, pH 7.4)에 37℃에서 60분 동안 배양했다. 완충액을 그 후 제거했고 세포를 빨리 콜린 클로라이드 세척 완충액(120mM 콜린 클로라이드, 15mM PIPES/tris, 0.1mM 우아바인, 1mM MgCl2, 2mM CaCl2, pH7.4)층으로 2회 덮고; 세포를 이 완충액에서 6분동안 배양했다. 배양시간이 끝난 후, 배양 완충액을 흡인했다. 세포외의 방사능을 제거하기 위해, 세포를 얼음냉각 PBS(phosphate-buffered saline solution)로 빨리 4회 세척했다. 그리고나서 0.3ml의 0.1N NaOH/조를 첨가해 세포를 용해시켰다. 세포-단편-함유 용액을 신틸레이션 튜브로 옮겼다. 추가적으로 0.3ml의 0.1N NaOH로 각 조를 2회 세척했고 세척 용액을 대응하는 신틸레이션 튜브에 이와 같이 첨가했다. 세포용해물을 함유하는 튜브를 신틸레이션 칵테일과 혼합하고 세포속으로 흡수된 방사능을 β방사선의 검출로 확인했다.Cells expressing NHE-1, NHE-2 and NHE-3 were inoculated at a density of 5 to 7.5 × 10 4 cells / tank and transferred to a 24-minute microtiter plate and cultured for 24 to 48 hours to confluent. The medium was aspirated and the cells were incubated in NH 4 Cl buffer (50 mM NH 4 Cl, 70 mM Choline chloride, 15 mM MOPS, pH 7.4) for 60 minutes at 37 ° C. Remove the buffer and then the cell was quickly choline chloride wash buffer covered twice with (120mM choline chloride, 15mM PIPES / tris, 0.1mM elegant bar, 1mM MgCl 2, 2mM CaCl 2 , pH7.4) layer; Cells were incubated in this buffer for 6 minutes. After the incubation time, the culture buffer was aspirated. To remove extracellular radioactivity, cells were washed 4 times rapidly with ice-cold PBS (phosphate-buffered saline solution). Then, 0.3 ml of 0.1 N NaOH / group was added to dissolve the cells. The cell-fragment-containing solution was transferred to a scintillation tube. Each bath was further washed twice with 0.3 ml of 0.1 N NaOH and the wash solution was added to the corresponding scintillation tube in this manner. The tube containing the cell lysate was mixed with the scintillation cocktail and the radioactivity absorbed into the cells was confirmed by the detection of beta radiation.

토끼 적혈구에서In rabbit red blood cells 2222 NaNa ++ 흡수의 저해Inhibition of absorption

산성화된 토끼 적혈구에서22Na+이온의 흡수를 관찰함으로써 Na+/H+교환 활성을 확인했다. 토끼 적혈구는 Na+/H+교환 활성 조사에서 광범위하게 적용되어 왔다(Escobales & Fugueroa, 1991: Morgan & Canessa,1990). 산성화된 적혈구에서22Na+흡수의 EIPA-민감성 부분은 Na+/H+-의존22Na+흡수로 간주했다.In acidified rabbit red blood cells22Na+By observing the absorption of ions Na+/ H+Exchange activity. Rabbit red blood cells are Na+/ H+(Escobales & Fugueroa, 1991: Morgan & Canessa, 1990). In acidified red blood cells22Na+The EIPA-sensitive part of the absorption Na+/ H+-Dependence22Na+Absorption.

세포 제조Cell Manufacturing

적혈구의 제조와 적혈구 미립자의 내부산성화를 모건(Morgan) 과 카네사 (Canessa)의 방법(1990)과 유사하게 시행했다.The production of erythrocytes and the internal acidification of erythrocyte microparticles were performed similar to the methods of Morgan and Canessa (1990).

혈액은 토끼로부터 얻었다(예를 들면, 뉴질랜드 화이트). 5ml의 나트륨 헤파린 용액(250U/ml)를 포함하는 50ml 팔콘 원심분리 관에 혈액을 모았다. 혈액과 헤파린 용액을 잘 섞었다. 4℃에서 2000×g 로 원심분리하여 적혈구를 회수하였고; 혈장 및 버피 코트는 제거했다. 남은 용액을 200㎛ 게이지로 여과시켰다. 여과물을 다시 세척 완충액(140mM KCl, 0.15mM MgCl2, 10mM TRIS/MOPS, pH 7.4)으로 원래 부피에서 현탁시켰다. 적혈구를 원심분리(2000×g, 4℃)에 의해 다시 회수하였다. 세척과정을 2회 반복했다.Blood was obtained from rabbits (for example, New Zealand white). Blood was collected in a 50 ml Falcon centrifuge tube containing 5 ml of sodium heparin solution (250 U / ml). Blood and heparin solution were mixed well. Red blood cells were recovered by centrifugation at 2000 x g at 4 < 0 >C; Plasma and buffy coats were removed. The remaining solution was filtered with a 200 탆 gauge. The filtrate was again with the washing buffer (140mM KCl, 0.15mM MgCl 2, 10mM TRIS / MOPS, pH 7.4) were suspended in the original volume. Red blood cells were collected again by centrifugation (2000 x g, 4 캜). The washing procedure was repeated twice.

세포내 산성화Intracellular acidification

세포내 산성화를 위해 5ml의 침전 수집된 적혈구를 45ml의 산성화 완충액(170 mM KCl, 0.15mM MgCl2, 0.1 mM 우아바인, 10mM 글루코오스, 10mM 슈크로오스, 20mM tris/Mes, pH 6.2)을 사용하여, 다시 현탁시켰다. 적혈구의 현탁액을 37℃에서 10분 동안(때때로 혼합해주면서) 배양했다. 내부 pH를 고정시키기 위해, 200μM 및 1mM 이하의 DIDS 또는 DIAMOX (아세트아졸아미드)로 처리했다. 추가적으로 혼합물을 37℃에서 30분 동안 배양했다.And for the cells in acidified precipitate collected 5ml of red blood cells using acidified buffer (170 mM KCl, 0.15mM MgCl 2 , 0.1 mM elegant bar, 10mM glucose, 10mM sucrose as agarose, 20mM tris / Mes, pH 6.2 ) in 45ml , And suspended again. The suspension of erythrocytes was incubated at 37 占 폚 for 10 minutes (with occasional mixing). To fix the internal pH, it was treated with 200 μM and 1 mM or less of DIDS or DIAMOX (acetazolamide). The mixture was further incubated at 37 DEG C for 30 minutes.

그 다음에 적혈구를 원심분리(2000×g, 4℃에서 4분)에 의해 회수하였다; 이들은 얼음냉각 비완충 세척용액(170 mM KCl, 40mM 슈크로오스, 0.15mM MgCl2)을 사용하여 다시 현탁시켰고 그것으로 4회 세척했다.The red blood cells were then recovered by centrifugation (2000 x g, 4 min at 4 ° C); They were resuspended in ice-cold non-buffered wash solution (170 mM KCl, 40 mM sucrose, 0.15 mM MgCl 2 ) and washed 4 times with it.

2222 NaNa ++ 흡수의 배양과 측정Culture and measurement of absorption

8×12 형태의 거대조 튜브 스트립에서 배양을 했다. 200㎕의 배양 완충 액(160mM KCl,22NaCl(37 MBq/조), 10mM NaCl, 0.15mM MgCl2, 0.1mM 우아바인, 10mM 글루코오스, 40mM 슈크로오스, 10mM tris/MPOS, pH 8.0, 0.5mM Diamox, 1% DMSO)과 20㎕의 적혈구의 (예열된) 산성화된 용액을 혼합함으로써 배양을 시작했다. 먼저 100% DMSO를 사용하여 시험 물질을 용해킨 후 배양 완충액을 사용하여 용액을 대응하는 농도까지 희석시켰다. 37℃에서 5분정도 배양하였다(예비 실험에서 이러한 배양 조건하에서22Na 흡수율이 5분 배양 기간동안 선형인것으로 나타났다). 800㎕의 얼음냉각 정지 용액(112 mM MgCl2, 0.1mM 우아바인)을 첨가함하여 배양을 정지시켰다. 튜브를 일시적으로 얼음에 저장하였다. 그리고나서 튜브를 파라필름으로 덮고 2000×g 및 4℃에서 7분동안 원심분리하여 적혈구를 회수하였다. 서로 인접한 4개의 튜브를 동시에 흡인할 수 있고; 팁의 다른 말단의 스페이서 링은 팁이 튜브로 너무 깊게 잠기는 것과 적혈구의 펠렛이 흡인되는 것을 방지하는 독일제 흡인 기구로 상등액을 흡인하였다. 모든22Na-함유 상등액 및 세척용액을 방사능 폐기물로서 저장 및 폐기하였다.The culture was carried out in a giant coarse tube strip in the form of 8 x 12 cells. 200㎕ incubation buffer solution (160mM KCl in, 22 NaCl (37 MBq / tank), 10mM NaCl, 0.15mM MgCl 2 , 0.1mM elegant bar, 10mM glucose, 40mM sucrose as agarose, 10mM tris / MPOS, pH 8.0, 0.5mM Diamox, 1% DMSO) and 20 microliters of (pre-warmed) acidified solution of erythrocytes. The test material was firstly dissolved using 100% DMSO and the solution was diluted to the corresponding concentration using culture buffer. And incubated at 37 ° C for about 5 minutes (preliminary experiments showed that the uptake rate of 22 Na under these culture conditions was linear during the 5 min incubation period). The culture was stopped by adding 800 μl of ice-cold stop solution (112 mM MgCl 2 , 0.1 mM Grabine). The tube was temporarily stored on ice. The tubes were then covered with parafilm and centrifuged at 2000 × g and 4 ° C. for 7 minutes to collect red blood cells. Four tubes adjacent to each other can be sucked simultaneously; The spacer ring at the other end of the tip aspirated the supernatant with a suction device made in Germany to prevent the tip from being too deeply immersed in the tube and the pellet of red blood cells being drawn. All 22 Na-containing supernatant and wash solutions were stored and discarded as radioactive waste.

적혈구를 900㎕의 얼음냉각 정지 용액으로 3회 세척했다(즉, 상기 기재된 현탁/원심분리 단계를 반복). 마지막 세척 후, 적혈구의 펠렛을 200㎕의 물과 혼합하였다. 그리고나서 튜브를 2×30 분동안 초음파로 처리했다. 그 후 거대조 튜브 스트립을 분해하여 개개의 신틸레이션 튜브속으로 각 튜브를 거꾸로 밀어넣었고; 적혈구의 용혈된 용액은 부드럽게 흔들어 준 결과 신틸레이션 바이알속으로 들어갔다. 각 바이알을 3ml의 신틸레이션 유제 아쿠아세이프 300PS로 처리했고, 바이알의 뚜껑을 덮고 잘 혼합하였다.The red blood cells were washed three times with 900 의 of ice-cold stop solution (i. E., Repeating the suspension / centrifugation step described above). After the last wash, the red cell pellet was mixed with 200 의 of water. The tube was then sonicated for 2 x 30 minutes. The giant coarse tube strips were then disassembled and each tube inverted into individual scintillation tubes; Hemolyzed solutions of erythrocytes gently shaken into the scintillation vials. Each vial was treated with 3 ml of cilantation emulsion Aquasafe 300 PS, capped and mixed well.

적혈구로 흡수된 방사능을 β분해를 측정함으로써 신틸레이션 계수기에서 측정했다.The radioactivity absorbed into erythrocytes was measured in a scintillation counter by measuring the beta decomposition.

물질 농도당 측정을 세 번씩 실시했다. 적혈구로의 Na+/H+-비의존성22Na+흡수를 포함시키기 위해 10μM EIPA 존재하에서의 계수측정의 평균을 각 값으로부터 뺐다. 물질의 부재하에서 남은 계수의 평균은 100% 대조구로서 사용했고; 시험 화합물의 존재하의 평균값을 이 대조구값의 백분율로 나타냈다. 백분율 흡수 데이터를 반로그도표로 나타냈고; 수학식 f(x)= 100/(1+(IC50/x)**n)을 사용하여 수치들을 비선형 곡선에 맞춤으로써 IC50값을 얻었다.Measurements per material concentration were performed three times. The mean of counting measurements in the presence of 10 μM EIPA was subtracted from each value to include Na + / H + -independent 22 Na + uptake into erythrocytes. The mean of the remaining coefficients in the absence of material was used as a 100% control; The mean value in the presence of the test compound was expressed as a percentage of this control value. The percent absorbance data is presented in a semi-log plot; IC50 values were obtained by fitting the values to a nonlinear curve using the formula f (x) = 100 / (1+ (IC50 / x) ** n).

참고문헌:references:

Counillon et al. (1993) Mol. Pharmacol. 44: 1041-1045Counillon et al. (1993) Mol. Pharmacol. 44: 1041-1045

Escobales and Figueroa (1991) J. Membrane Biol. 120, 41-49Escobales and Figueroa (1991) J. Membrane Biol. 120, 41-49

Franchi et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 9388-9392Franchi et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 9388-9392

Morgan and Canessa (1990) J. Membrane Biol. 118, 193-214Morgan and Canessa (1990) J. Membrane Biol. 118, 193-214

Sardet et al. (1989) Cell 56: 271-280Sardet et al. (1989) Cell 56: 271-280

Scholz et al. (1995) Cardiovasc.Res. 29: 260-268Scholz et al. (1995) Cardiovasc.Res. 29: 260-268

시험 결과Test result

1.One.

Code EMD 221960 Code EMD 221960

IC50 (NHE-3)=1-2 μMIC50 (NHE-3) = 1-2 [mu] M

2.2.

디아세테이트; Diacetate;

Code EMD 221963Code EMD 221963

IC50 (NHE-3) = 1 μMIC50 (NHE-3) = 1 [mu] M

3.3.

디아세테이트; Diacetate;

Code EMD 246326Code EMD 246326

IC50 (NHE-3) = 3 μMIC50 (NHE-3) = 3 [mu] M

4.4.

디아세테이트; Diacetate;

Code EMD 246327Code EMD 246327

IC50 (NHE-3) = 3-4 μMIC50 (NHE-3) = 3-4 [mu] M

하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.The following examples relate to pharmaceutical preparations.

실시예 A: 주사용 바이알Example A: Vial for injection

화학식 I의 NHE-3 저해제 100g과 디나트륨 히드로겐포스페이트 5g을 이차증류수 3ℓ중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 분배하고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 무균 밀봉한다. 활성 화합물 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.A solution prepared by dissolving 100 g of the NHE-3 inhibitor of formula (I) and 5 g of disodium hydrogen phosphate in 3 l of secondary distilled water was adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterilized by filtration and dispensed into the injection vial, Dry, and sterilized. An injection vial containing 5 mg of the active compound is obtained.

실시예 B: 좌제Example B: Suppositories

화학식 I의 NHE-3 저해제 20g을 대두 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.A mixture of 20 g of the NHE-3 inhibitor of formula (I), together with 100 g of soybean lecithin and 1400 g of cocoa butter, is poured into a mold and allowed to cool. A suppository containing 20 mg of the active compound is obtained.

실시예 C: 액제Example C: Solution

화학식 I의 NHE-3 저해제 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 용해시켜 액제를 제조한다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선 조사에 의해 멸균처리하여 액제를 제조한다. 이 액제는 점안제 형태로 사용할 수 있다.1 g of the NHE-3 inhibitor of formula (I), 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride are dissolved in 940 ml of distilled water. The solution is adjusted to pH 6.8, adjusted to 1 L, and sterilized by irradiation to prepare a liquid agent. This liquid can be used in eye drops form.

실시예 D: 연고제Example D: ointment preparation

화학식 I의 NHE-3 저해제 500mg을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조한다.500 mg of the NHE-3 inhibitor of formula I is mixed with 99.5 g of petrolatum under sterile conditions to prepare an ointment.

실시예 E: 정제Example E: Purification

화학식 I의 NHE-3 저해제 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 압착하여, 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하는 정제를 제조한다.A mixture of 1 kg of the NHE-3 inhibitor of formula (I), 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in a conventional manner to prepare tablets, each tablet containing 10 mg of the active compound.

실시예 F: 제피정Example F:

실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트와 착색제로 이루어진 제피를 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조한다.Similar to Example E, the tablets are squeezed, followed by sieving with a conventional method using sucrose, potato starch, talc, tragacanth and a coloring agent to prepare a preparation.

실시예 G: 캅셀제Example G: Capsules

화학식 I의 NHE-3 저해제 2kg을, 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.2 kg of the NHE-3 inhibitor of formula I are filled into hard gelatine capsules in the usual manner so that each capsule contains 20 mg of the active compound.

실시예 H: 앰플Example H: Ampoules

화학식 I의 NHE-3 저해제 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하여 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 무균밀봉한다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.A solution obtained by dissolving 1 kg of the NHE-3 inhibitor of formula (I) in 60 l of secondary distilled water is sterilized and filtered, packed in ampoules, lyophilized under sterilization conditions, and sterilized. An ampoule containing 10 mg of the active compound is obtained.

Claims (7)

NHE-3 저해제로서의 화학식 Ⅰ의 화합물 :A compound of formula I as an NHE-3 inhibitor: [화학식 Ⅰ](I) (상기 식에서,(Wherein, R1, R4는 각기 상호 독립적으로 -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, COOA, -OH 또는 통상적인 아미노보호기, NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,R 1, R 4 are each independently of each other by -COA, -CO- [C (R 6 ) 2] n -Ar, COOA, -OH or a conventional amino-protecting group, NH-C (= NH) -NH 2, - CO-N = C (NH 2 ) 2, 또는 or 에 의해 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH2이고,(= NH) -NH 2 , which may be monosubstituted by one or more R2, R3, R5는 각기 상호독립적으로 H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA, S(O)nAr, -O-[C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, -O-[C(R6)2]m-CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2, -O-[C(R6)2]m-CONHAr 또는 -[C(R6)2]p-CONHAr이고,R 2 , R 3 and R 5 are each independently of the other H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hal, NHCOA, NHCOAr, NHSO 2 A, NHSO 2 Ar, COOR 6 , CON (R 6) 2, CONHAr, COR 6, COAr, S (O) n A, S (O) n Ar, -O- [C (R 6) 2] m -COOR 6, - [C (R 6) 2] p -COOR 6, -O- [ C (R 6) 2] m -CON (R 6) 2, - [C (R 6) 2] p -CON (R 6) 2, -O- [C (R 6 ) 2 ] m -CONHAr or - [C (R 6 ) 2 ] p -CONHAr, X는 -[C(R6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2]n-O-, -O-[C(R6)2]n-, -COO-, -OOC-, -CONR6- 또는 -NR6CO-이고,X is - [C (R 6) 2 ] n -, -CR 6 = CR 6 -, - [C (R 6) 2] n -O-, -O- [C (R 6) 2] n -, -COO-, -OOC-, -CONR 6 - or -NR 6 CO-, R6는 H, A 또는 벤질이고,R < 6 > is H, A or benzyl, A는 탄소수 1 내지 20이고, 한 개 또는 두 개의 CH2기가 O 또는 S 또는 -CR6=CR6-기로 치환될 수 있고 및/또는 1 내지 7개의 수소 원자가 F로 치환될 수 있는 알킬이고,A is alkyl having 1 to 20 carbon atoms, one or two CH 2 groups may be replaced by O or S or -CR 6 = CR 6 - groups and / or 1 to 7 hydrogen atoms may be replaced by F, Ar은 비치환되거나 A, Ar´, OR6, OAr´, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr´, NHSO2A, NHSO2Ar´, COOR6, CON(R6)2, CONHAr´, COR6, COAr´, S(O)nA 또는 S(O)nAr´에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,Ar is unsubstituted or substituted with A, Ar', OR 6, OAr' , N (R 6) 2, NO 2, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO 2 A, NHSO 2 Ar', COOR 6, CON (R 6) 2, CONHAr', COR 6, COAr', S (O) n a or S (O) n day by Ar' -, phenyl or a trisubstituted phenyl or naphthyl which, Ar´은 비치환되거나 또는 A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hal, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6, S(O)nA 에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐 또는 나프틸이고,Ar' is unsubstituted or substituted by A, OR 6, N (R 6) 2, NO 2, CN, Hal, NHCOA, COOR 6, CON (R 6) 2, COR 6, S (O) n day by A -, < / RTI > e. G., Phenyl or naphthyl, Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,Hal is F, Cl, Br or I, n은 0, 1 또는 2이고,n is 0, 1 or 2, m은 1 또는 2이고,m is 1 or 2, p는 1 또는 2이고이다)and p is 1 or 2) 및 이의 염 및 용매화합물.And salts and solvates thereof. NHE-3 저해제로서의 제 1항에 따른 화합물:A compound according to claim 1 as an NHE-3 inhibitor: a) 3´-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-3-카복사미딘;a) 3'- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-3-carboximidine; b) 3´-(3-카밤이미도일벤질옥시)비페닐-3-카복사미딘;b) 3'- (3-carbamimidoylbenzyloxy) biphenyl-3-carboximidine; c) 3´-카밤이미도일-5-(3-카밤이미도일페녹시메틸)비페닐-3-카복실산;c) 3'-carbamimidoyl-5- (3-carbamimidoyl phenoxymethyl) biphenyl-3-carboxylic acid; d) N-[3´-(3-구아니디노카보닐페녹시메틸)비페닐-3-카보닐]구아니딘;d) N- [3'- (3-guanidinocarbonylphenoxymethyl) biphenyl-3-carbonyl] guanidine; e) 메틸 [3´-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시]아세테이트;e) Methyl [3'-amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetate; f) [3´-아미디노-5-(4-아미디노페녹시메틸)비페닐-3-일옥시]아세트산;f) [3'-Amidino-5- (4-amidinophenoxymethyl) biphenyl-3-yloxy] acetic acid; 및 이의 염 및 용매화합물.And salts and solvates thereof. 혈전증, 심장, 말초 및 중추 신경계 및 졸중의 허혈 상태 말초기관 및 사지의 허혈상태의 치료 및 쇼크 상태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도.Claims 1. Compounds of formula I according to claim 1 for the preparation of medicaments for the treatment of ischemic conditions of peripheral organs and limbs and for the treatment of shock conditions of thrombosis, heart, peripheral and central nervous system and stroke and their physiologically acceptable The use of salts and / or solvates. 외과 수술 및 장기 이식에서 및 외과적 판정을 위한 이식편의 보존 및 저장을 위해 사용하는 약제의 제조를 위한 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도.Use of a compound of formula I according to claim 1 and its physiologically acceptable salts and / or solvates for the preparation of medicaments for the preservation and storage of implants for surgical and organ transplantation and for surgical evaluation . 세포증식이 일차 또는 이차 원인인 질병의 치료, 지질 대사의 장애 또는 이상성 호흡운동의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도.The use of a compound of the formula I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause, disorders of lipid metabolism or the treatment or prevention of an ideal respiratory movement and its physiologically acceptable salts and / Or the use of a solvent compound. 허혈성 신장, 허혈성 장 장애의 치료 또는 급성 또는 만성 신장 장애의 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물의 용도.Use of a compound of formula I according to claim 1 and its physiologically acceptable salts and / or solvates for the manufacture of a medicament for the treatment of ischemic renal, ischemic intestinal disorders or for the prevention of acute or chronic renal impairment. 제 1항에 따른 하나 이상의 NHE-3 저해제 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.Characterized in that it comprises one of the at least one NHE-3 inhibitor according to claim 1 and / or one of its physiologically acceptable salts and / or solvates.
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