KR20020018237A - 알프로스타딜 경점막 및 경피흡수제제 - Google Patents

알프로스타딜 경점막 및 경피흡수제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 정신적, 육체적인 요인으로 발생되는 남성의 발기부전 및 임포텐스의 치료에 효력이 우수한 알프로스타딜을 경점막 및 경피흡수제제로 개발하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 경점막 및 경피흡수제제는 약리학적으로 a) 유효한 양의 알프로스타딜; b) 프로필렌글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌글리콜에서 선택된 다가알코올에 탄소수 6 내지 18의 지방산을 에스테르 결합한 다가알코올 지방산 에스테르 결합체; 및 폴리옥시에틸렌에 탄소수 6 내지 18의 지방알코올을 에테르 결합한 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르 결합체 중에서 선택된 1종 이상의 피부투과촉진제; c)비휘발성 용매와 휘발성 용매의 혼합액; d) 점증제를 함유하거나 여기에 수상을 더욱 함유하여 상기의 피부투과촉진제에 대하여 과포화전달계를 형성하는 약제학적 조성물이다.
본 발명으로 선택적인 피부투과촉진제를 선정하고 피부투과촉진제에 대한 과포화전달계를 형성함으로써, 알프로스타딜의 피부투과량이 월등히 증가시키고 동시에 피부투과시 소요되는 초기지연시간을 현저히 감소시킬수 있다.

Description

알프로스타딜 경점막 및 경피흡수제제{Transmucosal and transdermal delivery preparation of alprostadil }
본 발명은 혈관확장작용이 우수한 알프로스타딜을 국소 점막 또는 피부를 통하여 흡수시킴으로써 발기부전의 치료에 사용되는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
지금까지 정신적 육체적인 요인으로 발생되는 남성의 발기부전 치료를 위하여 많은 약물이 적용되어 왔다. 1980년에 들어와서는 발기부전에 산화질소의 역할을 이용한 니트로글리세린 등의 약물이 주사제 및 경피흡수제제로 시도되었으며 1990년 이후에는 알프로스타딜과 실데나필이 발기부전 치료제에 적용되어 우수한 약효가 입증되고 있다. 그러나 니트로글리세린은 피부 흡수성은 뛰어나나 혈관 선택성이 낮아 충분한 발기를 유도하지 못하는 단점이 있다. 또한, 알프로스타딜은 피부흡수율이 낮아 주사제 및 요도좌제로 개발되어 환자의 적응성이 낮은 단점을 가지고 있으며 실데나필은 경구제로 적용되어 환자의 적응성은 뛰어나나 전신흡수에 따른 부작용 사례가 빈번히 발생되고 있다. 따라서 최근에 와서는 알프로스타딜의 피부 흡수율을 높일 수 있는 제제 개발이 발기부전 치료에 획기적인 진전을 가져올 것으로 기대되고 있다.
알프로스타딜은 분자량 354.49의 난용성 물질이며 정상적인 생체 내에서 존재하는 프로스타글란딘 E1으로서 음경에 적용될 경우, 선택적인 동맥혈관확장 작용을 나타내어 음경 해면체 발기를 유도하는 것으로 알려져 있다. 하지만 상기에서도 언급했듯이 알프로스타딜의 낮은 피부흡수성과 피부투과시 장시간의 초기지연은 점막 및 피부흡수 제제로서의 개발에 있어서 큰 문제점이 되고 있다. 또한, 알프로스타딜은 인간 혈장 내에서 생체 조건에 따라 반감기가 30초에서 10분까지로 매우 짧아, 현재 시판되고 있는 알프로스타딜 주사제의 약물 단위량이 약 10 ㎍인데 비하여 요도좌제의 약물 단위량은 약 1000 ㎍으로서, 좌제로 약물을 투여할 경우 약물의 음경해면체 도달량이 약 1 %에 미치지 못한다.
따라서, 알프로스타딜 점막 및 피부흡수제제 개발에서 관건이 되는 것은 피부흡수율의 극대화와 생체내 안정성의 증가이다.
실제로 알프로스타딜 점막 및 피부흡수제제 개발 연구는 크게 두가지로 구분되어 있으며, 그 첫번째는 최적의 피부투과촉진제를 선정하여 피부투과율을 극대화하고 체내투여 약물량을 증가시킴으로서 약물의 혈장 내 분해에도 불구하고 1 % 이상의 약물을 음경 해면체에 도달시키는 것이다. 두번째는 피부흡수량이 적더라도 사이클로덱스트린 및 리포좀 포접물 등을 형성하여 약물을 혈장 내에서 안정화시켜 음경 해면체까지 분해되지 않고 도달하도록 하는 것이다. 하지만 두번째의 해결안만으로는 약효 발현시간이 늦어 임상적용이 힘든 것이 문제로 지적되고 있다. 결과적으로 알프로스타딜의 점막 및 피부흡수제제 개발에 있어서 약물의 피부 투과량 증가는 가장 우선적으로 해결되어야 할 과제이다.
현재까지 알프로스타딜은 이러한 이유로 주사제 및 요도좌제로 개발되어 왔으며 이들은 환자의 적응성을 개선하지 못하고 있다.
요도좌제의 선행기술들은 미국특허 제 5,242,391호, 제 5,474,535호, 제 5,718,917호, 제 5,773,020호 및 제 5,820,587호 와 한국특허등록 제 207,224호 및 한국공개특허 제 98-74807호, 제 98-703052호, 제 99-74975호 및 제 00-22734호가 있다. 이중 미국특허 제 5,820,587호와 한국공개특허 제 98-703052호는 주기적 투약요법 및 요도주입 도구에 대하여 기술하였으며, 미국특허 제 5,242,391호와 제5,773,020호는 표면코팅으로부터 약물이 방출되는 요도좌제 주입도구를 기술하였고, 제 5,474,535호는 고형좌제를 요도에 투여하는 주입방법에 대하여 기술하였다. 그리고 미국특허 제 5,718,917호와 한국특허등록 제 207,224호, 한국공개특허 제 98-74807호는 동결건조한 리포솜에 약물을 봉입한 좌제 또는 외용제의 약물전달 시스템을, 한국공개특허 제 99-74975호는 폴록사머 및 마이크로에멀젼 시스템을 이용하여 좌제를 제조함을, 한국공개특허 제 00-22734호는 자가 유화 시스템을 이용하여 주입시 점도가 상승하는 좌제에 대하여 기술하였다. 상기의 특허에서 한국공개특허 제 98-74807호를 제외한 모든 특허는 점막 및 피부투과 메카니즘에 대한 기술을 언급하지 않았고, 제 98-74807호에서만 리포솜에 피부침투증강제를 혼합하여 제제화함을 언급하였다. 하지만 제 98-74807호에서도 피부침투증강제에 의한 피부투과실험이 실시되지 못하였으며 단순히 아존(Azone) 및 디메틸설폭시드, 데실메틸설폭시드, 라우릴 알코올을 첨가하는 것을 기재하였다.
한편 알프로스타딜의 피부투과 증가와 관련한 선행기술로는 미국특허 제 5,942,545호와 제 6,046,244호, 한국공개특허 제 99-87057호, 일본특허 제 3,083,926호 및 유럽특허 제 722,323호가 있다. 이중 미국특허 제 5,942,545호와 제 6,046,244호 및 한국공개특허 제 99-87057호는 피부투과촉진제를 첨가하여 알프로스타딜의 피부투과량을 증가시키는 외용제제를, 일본특허 제 3,083,926호는 사이클로덱스트린과 피부투과촉진제를 병용한 외용제제를, 유럽특허 제 722,323는 레시틴과의 물리화학적 복합체를 이용한 외용제제를 제조하는 것을 기술하였다. 이중에서 미국특허 제 5,942,545호와 제 6,046,244호 및 일본특허 제 3,083,926호는 구체적으로 피부투과촉진제를 사용함으로써 알프로스타딜의 피부투과가 증가됨을 증명하였으며 경점막 및 경피흡수제제로서 약효가 우수한 알프로스타딜 연고, 크림 및 겔제를 제조하였다. 미국특허 제 5,942,545호는 탄소수 6 내지 20의 지방알코올기에 1,3-디옥산 및 1,3-디옥솔란, 아세탈기를 결합시킨 결합체를 피부투과촉진제로서 사용하였고, 미국특허 제 6,046,244호는 지방알코올과 아미노산을 결합시키거나 지방산과 아미노알코올을 결합시킨 결합체를, 일본특허 제 3,083,926호는 1-[2-(데실티오)에틸]아자비사이클로펜트-2-온을 피부투과촉진제로서 사용하였다. 하지만 이들 특허에서 언급된 피부투과촉진제는 본 발명에서 사용한 피부투과촉진제와 구조면에서 전혀 상이한 물질일 뿐 아니라 본 발명에서 기술한 피부투과촉진제에 대한 과포화전달계의 개념이 증명되지 못하였으며, 피부투과촉진제의 사용으로 약물의 피부투과량이 한층 개선된 미국특허 제 6,046,244호의 결과도 본 발명에 의한 알프로스타딜 피부투과량에 미치지 못하고 있다. 한국공개특허 제 99-87057호의 경우에는 피부투과촉진제로서 벤젠환을 가지는 에스테르 선스크린을 사용하여 피부투과촉진제가 상이할 뿐 아니라 알프로스타딜의 피부투과증가에 대한 구체적인 실험예가 전혀 기술되어 있지 않다.
또한, 피부투과를 위한 매트릭스 구조물 또는 장치에 대한 선행기술로는 미국특허 제 4,594,240호, 제 5,380,760호, 제 5,741,511호, 제 5,889,875호 및 제 6,036,977호가 있다. 이 중 미국특허 제 4,594,240호, 제 5,380,760호 및 제 6,036,977호는 고분자로 제조된 고형 매트릭스로부터 약물이 방출되는 제제를 기술하였으나 피부투과촉진제에 의한 피부투과의 실험예가 없으며 매트릭스의 고분자조성만을 밝히고 있다. 미국특허 제 5,741,511호 및 제 5,899,875호는 음경을 삽입하게 되는 실린더 형태의 피부투과 장치를 기술하였다.
본 발명에서 피부투과촉진제로 사용된 에스테르 및 에테르의 화학결합체를 피부투과촉진제로서가 아닌 단순한 부형제로서 사용한 선행기술에는 미국특허 제 4,151,274호, 제 4,409,239호, 제 4,794,106호, 제 5,569,461호, 제 5,580,572호 및 제 5,593,682호, 일본특허 제 7,330,609호가 있다. 미국특허 제 4,151,274호는 좌제의 기제로서, 미국특허 제 4,409,239호에서는 프로스타글란딘의 용액상에 대한 안정화제로서, 미국특허 제 4,794,106호에서는 HLB 9 내지 12의 계면활성제로서 사용하였으며, 미국특허 제 5,569,461호 및 제 5,593,682호는 프로필렌글리콜 에스테르의 방부력, 항생력, 피부적합성을 목적으로 사용하였고 미국특허 제 5,580,572호및 일본특허 제 7,330,609호에서는 매트릭스의 가소제로서 사용하였다. 이들 특허들은 미국특허 제 4,409,239호를 제외하고는 프로스타글란딘에 적용되지 않았으며 피부투과의 실험예가 없다. 미국특허 제 4,409,239호의 경우, 프로스타글란딘의 안정화를 목적으로 프로필렌글리콜 디카프린산 에스테르를 포함한 프로필렌글리콜 저급지방산 디에스테르를 첨가하였으나 그 제형이 경점막 또는 경피흡수 목적의 연고, 겔 및 크림제를 포함하는 외용제가 아니라 주사제를 목적하는 하는 프로스타글란딘 용액상으로만 제조하였으며 피부투과력 향상을 밝히는 실험예가 제시되지 않았다.
상기의 에스테르 및 에테르의 화학적 결합체를 피부투과촉진의 목적으로 사용한 선행기술에는 미국특허 제 4,602,040호, 제 4,788,062호, 제 6,019,988호 및제 6,205,839호가 있다. 미국특허 제 4,602,040호는 메클로페나민산의 피부투과촉진을 위하여 상기의 다가 알코올과 지방산의 화학적 결합체를 사용하였고, 미국특허 제 4,788,062호는 성호르몬 매트릭스 제형의 피부투과촉진을 위하여 사용하였고, 미국특허 제 6,019,988호는 이중 혼합 제형을 설계하고 약물과 피부투과촉진제를 분리하여 사용시에 혼합하는 제형을 설계하였으며, 미국특허 제 6,205,839호는 필름제형에 피부투과촉진을 목적으로 사용하였다. 하지만 약물에 대한 피부투과촉진제의 역할은 특이적이어서 어떤 한 물질에 대하여 피부투과를 우수하게 촉진한다 하더라도 다른 물질에 대한 피부투과촉진 역할은 알 수가 없다. 따라서 상기의 특허들은 알프로스타딜을 포함한 프로스타글란딘류의 화학구조와 전혀 상이한 물질에 대한 피부투과촉진력을 제시했을 뿐, 본 발명과 같이 알프로스타딜을 음경피부와 귀두 및 요도 점막에 적용하는 제형에 도입하지 못하였다. 미국특허 제 6,019,988호의 경우, 이중 혼합 제형에 피부투과촉진제를 사용한 점에서는 본 발명과 유사한 면을 가지나 약물과 피부투과촉진제가 상호 안정성을 감소시키는 문제를 해결하기 위하여 약물과 피부투과촉진제를 분리하고 용시에 혼합하는 제형이라는 점에서 본 발명과 상이하다.
본 발명자들은 알프로스타딜의 피부흡수율을 극대화하고 생체내 안정성을 증가시키기 위한 많은 노력을 통하여 다음의 두가지의 기술적 과제를 해결하였으며 이를 통하여 알프로스타딜 경점막 및 경피흡수제제를 개발할 수 있었다.
첫번째는 알프로스타딜의 낮은 피부투과도를 개선하기 위하여 약제학적으로사용이 가능하고 피부투과도를 현저히 향상시킬 수 있는 피부투과촉진제를 선정하는 것이다. 이를 위하여 본 발명자들은 다양한 구조의 피부투과촉진제에 대하여 구조별로 피부투과력을 평가하였으며 그 중에서 전래로부터 사용되어 안전성이 입증된 부형제 중에서 놀라운 피부투과력 향상이 관찰됨을 발견하였다.
두번째는 알프로스타딜의 초기 흡수지연을 억제하여 짧은 시간안에 약효발현이 가능한 발기부전 치료제를 제공하는 것이다. 이를 위하여 본 발명에서는 약물 (약리학적 활성물질)보다는 피부투과촉진제의 열역학적 전위를 유발시켜 초기흡수지연시간을 최소화할 수 있었다. 즉, 친유성에 속하는 피부투과촉진제의 과포화를 유도하여 피부투과촉진제의 피부이행을 빨리 하도록 하였고 그 결과 일반적으로 요구되는 피부투과촉진을 위한 초기지연이 최소화됨을 확인하였다.
도 1은 피부투과촉진제로서 다가알코올 지방산 에스테르 결합체를 사용한 본 발명의 경점막 및 경피흡수제제의 피부투과량을 나타낸 것이다.
도 2는 피부투과촉진제로서 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 결합체 및 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르 결합체를 사용한 본 발명의 경점막 및 경피흡수제제의 피부투과량을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 경점막 및 경피흡수제제와 피부투과촉진제를 함유하지 않는 비교제제의 피부투과량을 비교한 것이다.
도 4는 피부투과촉진제에 대하여 과포화전달계를 형성하는 본 발명의 경점막 경피흡수제제와 과포화전달계를 형성하지 못하는 비교제제의 피부투과량을 비교한 것이다.
도 5는 본 발명의 경점막 및 경피흡수제제의 보관조건에 따른 안정성 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 남성 성기의 음경, 귀두, 요도, 음낭 및 회음부 부위에 적용하여 발기부전 및 임포텐스의 환자에게 정상적인 발기를 유도하는 경점막 및 경피흡수제제로서 친유성 부분(A) 및 친수성 부분(B)으로 구성되거나, 친유성 부분(A)만으로 구성되며 점막 및 피부적용시 아래의 피부투과촉진제에 대하여 과포화전달계를 형성하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 즉,
(A): 친유성 부분으로서는, 전체 제제 중량에 대하여
a) 약리학적으로 유효한 양의 알프로스타딜;
b) 프로필렌글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌글리콜에서 선택된 다가알코올에 탄소수 6 내지 18의 지방산을 에스테르 결합한 다가알코올 지방산 에스테르 결합체; 및 폴리옥시에틸렌에 탄소수 6 내지 18의 지방알코올을 에테르 결합한 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르 결합체에서 선택된 1종 이상의 피부투과촉진제 0.5~ 20 중량%;
c) 비휘발성 용매와 휘발성 용매의 혼합액 10~ 95 중량%; 및
d) c)를 용매로 하여 용해가능한 점증제 0.1~ 5 중량%
를 포함하여 피부투과촉진제에 대하여 과포화전달계를 형성하는 약제학적 조성물이다.
(B): 친수성 부분으로서는, 전체 제제 중량에 대하여
a) 수용성 점증제 0.1~ 5 중량%; 및
b) 적량의 물 또는 pH 3.0~ 7.4의 산성 완충액을 더욱 포함하여 피부투과촉진제에 대하여 과포화전달계를 형성하는 약제학적 조성물이거나,
(B): 친수성 부분으로서, 적량의 물 또는 pH 3.0 ~ 7.4의 산성 완충액을 더욱 포함하여 피부투과촉진제에 대하여 과포화전달계를 형성하는 약제학적 조성물 또는
(B): 친수성 부분으로서, 생리적인 뇨를 혼합하여 피부투과촉진제에 대하여 과포화전달계를 형성하는 약제학적 조성물이다.
또한, 친수성 부분(B)을 별도의 용기에 보관하여 점막 및 피부적용시 혼합함으로써 피부투과촉진제에 대하여 과포화전달계를 형성할 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유되는 구성성분을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 친유성 부분과 친수성 부분은 절대적인 기준을 가지고 분리되는 개념이 아니라 상대적인 개념의 친유성과 친수성을 의미한다. 즉 친유성 부분에 속하는 조성물 모두가 물과 혼합이 불가능하다는 의미가 아니라 친수성 부분과 비교하여 소수성(친유성)을 가지며 물을 함유하지 않거나 전체 제제 중량에 대하여 1 중량% 미만으로 물을 함유함을 의미하고, 친수성 부분은 물을 직접 함유하는 부분을 의미한다. 본 발명의 친유성 부분은 친수성 부분 없이 단독으로 본 발명의 목적을 달성할 수도 있는데, 이것은 본 발명에서 사용한 피부투과촉진제의 HLB 값이 4 이하이어서 친수성 부분의 첨가없이 휘발성 용매의 휘발만으로도 피부투과촉진제의 과포화가 유도될 수 있기 때문이다. 그리고 HLB 값이 4 이상인 경우에는 휘발성 용매의 휘발과 함께 친수성 부분의 혼합을 통하여 피부투과촉진제에 대하여 과포화전달계를 형성하게 된다.
본 발명의 친유성 부분의 조성물 중 약리학적 활성물질로서의 알프로스타딜은, 혈관확장작용을 가지는 프로스타글란딘 E1(PGE1)으로서, [11,15-디히드록시-9-옥소프로스트-13-엔-론산; 및 3-히드록시-2-(3-히드록시-1-악테닐)-5-옥소-시클로펜탄헵탄산]이나 이의 화학적, 물리적 유도체도 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는다.
또한, 약리학적 활성물질로서 프로스타글란딘 E2를 포함하는 프로스타글란딘류와 혈관확장 작용을 가지고 발기부전에 이용이 가능한 파파베린, 펜토라민, 프라조신, 미녹시딜, 니트로글리세린, 알파 차단제, NO 공여체 및 VIP를 포함하는 단백질 약물도 사용될 수 있으며, 알프로스타딜과 상기의 약리학적 활성물질을 혼합 또는 병용하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 제제는 발기부전의 증상 정도에 따라 단위당 알프로스타딜 양을 조절할 수 있으며, 일반적으로 1 단위당 50 ㎍~ 4 mg을 사용하는 것이 바람직하고 더욱 바람직하게는 100 ㎍~ 2 mg이다. 또한, 제제 중 알프로스타딜 함량은 전체 제제 중량을 기준으로 0.01 ~ 5 중량%로 사용하는 것이 바람직하고 더 바람직하게는 0.1 ~ 2 중량%이다.
상기의 조성물 중 활성물질의 점막 및 피부흡수를 촉진하는 피부투과촉진제는 프로필렌글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌글리콜에서 선택된 다가알코올에 탄소수 6 내지 18의 지방산을 에스테르 결합한 다가알코올 지방산 에스테르 결합체; 및 폴리옥시에틸렌에 탄소수 6 내지 18의 지방알코올을 에테르 결합한 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르 결합체 중에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다.
피부투과촉진제로서 프로필렌글리콜 및 글리세린과 지방산의 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 결합체 및 글리세린 지방산 에스테르 결합체는 각각 화학식 (1) 및 (2)의 구조를 가지며
폴리에틸렌글리콜과 지방산의 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 결합체는 화학식(3)의 구조를 가지며
폴리옥시에틸렌과 지방알코올의 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르 결합체는 화학식(4)의 구조를 가진다.
상기의 화학식 (1) 내지 (4) 에서 X는 수소 또는 수산기를 나타내며 n1은 4 내지 16의 정수를, n2는 1 내지 6의 정수를 각각 나타낸다.
본 발명의 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 결합체 및 글리세린 지방산 에스테르 결합체는 프로필렌글리콜 및 글리세린의 수산기와 탄소수 6 내지 18의 지방산 (카프린산, 라우린산, 팔미틴산, 미리스틴산, 스테아린산, 올레인산 및 리놀레인산 등) 이 1:1 내지 1:2로 에스테르 결합된 물질을 의미한다. 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 결합체는, 단량체가 1 내지 6으로 중합된 폴리에틸렌글리콜의 말단 수산기에 탄소수 6 내지 18의 지방산이 1:1로 에스테르 결합된 물질을 의미한다. 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르 결합체는, 단량체가 1 내지 6으로 중합된 폴리옥시에틸렌에 탄소수 6 내지 18의 지방알코올 (카프릴알코올, 라우릴알코올, 팔미틸알코올, 미리스틸알코올, 스테아릴알코올, 올레일알코올 및 리놀레일알코올 등)이 1:1로 에테르 결합된 물질을 의미한다.
본 발명의 피부투과촉진제들은 소수성의 지방산 및 지방알코올에 친수성의 물질 (다가알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌)을 결합시킨 형태로서 지방산 및 지방알코올에 비하여 상대적으로 높은 HLB (유수분배계수) 값인 1~ 10을 가지는 것이 바람직하고 더 바람직하게는 2~ 8의 값을 가져, 물에는 불용이나 탄소수 4 이하의 저급알코올에 용해되고 물과 저급알코올의 혼합액에는 혼합비에 의존하여 용해가 가능하다.
일반적인 지방산 및 지방알코올을 피부투과촉진제로 사용할 경우, 피부투과에 소요되는 초기지연시간이 길어 발기부전 치료에 신속한 약효발현을 나타내지 못하지만, 본 발명의 피부투과촉진제들은 적절한 소수성 지방사슬과 친수성기의 결합으로 열역학적으로 불안정한 과포화 상태에서도 일정기간 에멀젼을 유지하여 신속하면서도 지속적인 피부투과 촉진효과를 나타내게 된다. 따라서 본 발명의 친유성 부분과 친수성 부분의 혼합비율(100:0~ 5:95)은 단순한 혼합을 목적으로 하는 것이 아니라 피부투과촉진제의 용해도에 의하여 결정되게 된다. 예를 들어 상기의 피부투과촉진제 중 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르가 친유성 부분과 친수성 부분의 비율이 55:45 이상에서 완전히 용해가 되고 그 미만에서 에멀젼 및 현탁, 석출이 발생한다면, 본 제제에서 가장 짧은 초기지연시간과 최고의 피부투과속도를 나타내는 조성은 피부투과촉진제의 에멀젼이 형성되기 시작하는 친유성 부분과 친수성 부분의 혼합비율이다. 또한 상기의 예에서 친유성 부분과 친수성 부분의 비율이 80:20 일 경우, 피부투과촉진제의 포화도가 감소되어 초기지연시간이 매우 길어져 신속한 약효가 요구되는 본 발명의 목적을 달성할 수가 없으며, 그 비율이 역으로 20:80 일 경우, 포화도는 증가하나 석출로 인하여 작용할 수 있는 피부투과촉진제의 전체량이 감소되어 전반적인 (초기지연시간 및 피부투과속도를 포함하여) 약물의 피부투과도가 현저히 감소하는 것이 관찰되었다. 단, HLB 값이 4 이하인 프로필렌글리콜 스테아린산 에스테르 결합체의 경우에는 친유성 부분과 친수성 부분의 비율이 100:0에서도 과포화가 발생되며 이러한 경우에는 따로 친수성 부분을 첨가하지 아니하고 친유성 부분 중의 휘발성 용매의 휘발에 따른 과포화로도 본 발명의 목적을 충분히 달성할 수 있음을 확인하였다. 따라서 활성물질에 선택적인 피부투과촉진제의 사용과 이에 따른 친유성 부분과 친수성 부분의 비율을 조절하여 피부투과촉진제의 과포화를 유도하는 것이 본 발명의 핵심이라고 하겠다.
피부투과촉진제는 프로필렌글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에스테르 결합체; 및 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르 결합체에서 1종 이상을 선택하여 전체 제제 중량에 대하여 0.5~ 20 중량%로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1~ 10 중량%로 사용한다.
본 발명의 친유성 부분의 조성물 중 비휘발성 용매 및 휘발성 용매는 다음과 같으나 이에 제한되지는 않는다.
비휘발성 용매로는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 프로필렌글리콜 아세테이트, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜 등에서 선택된 1종 이상으로서 비점이 높아 휘발성 용매의 증발에 대하여 완충작용을 하며 물과 혼합이 가능한 액상 물질이다.
그리고 휘발성 용매로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 탄소수 4 이하의 저급알코올; 및 아세톤 등에서 선택된 1종 이상으로서 실온에서 휘발이 가능한 액상 물질이다. 이러한 휘발성 용매는 비휘발성 용매와 함께 본 발명의 친유성 부분의 용매를 형성하게 되어 피부투과촉진제의 과포화를 유도하고 유지하는 기능을 하게 된다. 즉 휘발성 용매가 휘발됨으로써 피부투과촉진제의 과포화가 유도되고 비휘발성 용매의 완충작용에 의하여 과포화상태가 유지되도록 하게 된다. 이를 통하여 열역학적 전위를 유발시키는 과포화전달계를 형성함으로써 피부투과촉진제의 피부이행을 증가시켜 약물의 점막 및 피부투과시 소요되는 초기지연시간을 단축시키고 현저한 피부투과도 향상이 나타나게 된다.
상기의 비휘발성 용매와 휘발성 용매는 혼합액으로서 전체 제제 중량에 대하여 10~ 95 중량%를 사용한다. 그리고 휘발성 용매와 비휘발성 용매의 혼합비율은 10:90~ 90:10으로 하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 30:70~ 70:30으로 한다.
본 발명의 친유성 부분에 사용되는 점증제는 다음과 같으나 이에 제한되지는 않는다. 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥시드, 키토산, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리(메틸비닐에테르/무수 말레인산) 중합체, 폴리(비닐피롤리돈/폴리비닐아세테이트), 카보폴 및 폴리카보필 등의 고분자;와 유당, 키토올리고당, 과당 및 덱스트로즈 등의 당류에서 선택된 1종 이상을 사용한다. 단, 상기의 고분자에 염, 수산기, 아민기 및 알킬기 또는 이들의 복합기 등의 기능기를 결합시켜 제조되는 이들 고분자의 유도체도 본 발명의 점증제의 범주에 포함된다.
상기의 점증제는 전체 제제 중량에 대하여 0.1~ 5 중량%를 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.2~ 2.5 중량%를 사용한다.
본 발명의 친수성 부분의 조성물 중 수용성 점증제는 다음과 같으나 이에 제한되지는 않는다. 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥시드, 아카시아검, 잔탄검, 키토산, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리(메틸비닐에테르/무수 말레인산) 중합체, 폴리(비닐피롤리돈/폴리비닐아세테이트), 카보폴 및 폴리카보필 등의 고분자;와 백당, 키토올리고당, 유당, 과당 및 덱스트로즈 등의 당류에서 선택된 1종 이상을 첨가할 수 있다. 단, 상기의 고분자에 염, 수산기, 아민기 및 알킬기 또는 이들의 복합기 등의 기능기를 결합시켜 제조되는 이들 고분자의 유도체도 본 발명의 점증제의 범주에 포함된다.
상기의 점증제는 전체 제제 중량에 대하여 0.1~ 5 중량%로 사용하며 바람직하게는 0.2~ 2.5 중량% 로 사용한다.
그리고 본 발명의 친수성 부분의 조성물은 그 나머지로 물 또는 pH 3.0~ 7.4의 산성 완충액을 가지며 이를 더하여 전체량이 100 %가 되도록 사용하는 것이 바람직하다. 알프로스타딜은 수용액상에서는 pH 3.0에서 가장 안정하고 에멀젼상에서는 pH 5.0에서 가장 안정하기 때문에 약물의 안정성을 위하여 산성 완충액이 바람직하다. 하지만 HLB 4 이하의 피부투과촉진제를 사용할 경우, 본 발명의 조성물에서 친수성 부분은 생략이 가능하다.
또한, 친수성 부분을 따로 제조하지 않고 사람의 뇨를 포함하는 생리적 용액으로 대체하여 전체량 100 %로 조성할 수도 있다. 사람의 뇨는 정상적인 상태에서 약산성인 pH 4.0~ 7.0 이내로 알려져 있어 요도 내에 적용할 경우, 별도의 친수성 부분을 제조하지 아니하고도 좋은 산성 완충액의 역할을 담당하게 된다.
본 발명의 조성물은 부가적으로 약제학적으로 통용되는 첨가제로서 방부제, 안정화제 및 통증억제제 등이 더욱 첨가될 수 있다. 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필 및 안식향산 등에서 선택되는 1종 이상의 방부제;와 토코페롤, 부틸히드록시아니솔 (BHA) 및 부틸히드록시톨루엔 (BHT) 등에서 선택되는 1종 이상의 안정화제; 그리고 멘톨, 치몰, 시네올 및 리도카인 등에서 선택되는 1종 이상의 통증억제제 등이 약제학적으로 허용되는 범위로 첨가될 수 있다.
본 발명의 알프로스타딜 경점막 및 경피흡수제제 조성물은 혈관계 이상, 신경계 이상, 외상, 정신적 스트레스, 골반 수술 및 기타 약물 부작용에 의한 발기부전이나 임포텐스를 가지는 남성성기에 적용할 수 있다.
상기의 조성물은 남성성기의 음경 피부와 귀두 점막 위에 도포하거나 귀두 점막에만 단독으로 도포할 수 있으며 요도점막, 음낭 및 회음부 피부에도 적용될 수 있다. 상기의 조성물이 친유성 부분 및 친수성 부분으로 조성될 경우에는 적용부위에서 마사지에 의하여 도포하면서 혼합하거나 미리 혼합한 후 도포할 수 있으며, 또한 어느 한 부분을 먼저 도포하고 나머지 부분을 같은 부위에 다시 도포할 수 있다. 반면, 상기의 조성물이 친유성 부분만으로 조성될 경우에는 적용 부위에 마사지에 의하여 도포할 수 있다. 그리고 요도(요로)에 적용될 경우에는 따로 친수성 부분을 첨가하지 아니하고 친유성 부분만을 주입 후 마사지를 통하여 뇨와 혼합하게 된다. 이를 통하여 점막 및 피부에 적용된 본 발명의 조성물은 피부투과촉진제의 과포화를 유도, 유지하여 기존의 연구 (미국특허 제 5,380,760호; 미국특허 제 6,046,244호; Int. J. Pharm. Vol. 74(1991), 229; J. Pharm. Sci. Vol. 87(1998), 721) 에서 밝혀진 결과보다도 월등한 알프로스타딜 피부투과속도를 나타내었다.
본 발명에 의한 알프로스타딜 경점막 및 경피흡수제제의 제조방법을 전체적으로 설명하면 다음과 같으나 이에 제한되지는 않는다.
먼저 친유성 부분의 점증제에 비휘발성 용매와 휘발성 용매를 가하고 교반하여 투명한 겔 또는 점성의 액체를 제조하였다. 여기에 약물과 피부흡수촉진제를 일정량 가하여 완전 용해혼합이 되도록 하고 이것을 본 발명의 친유성 부분의 조성물로 하였다. 친수성 부분은 점증제에 물 또는 산성완충액을 가하고 교반하여 투명한 겔 또는 점성의 액체가 제조되도록 하고 이것을 친수성 부분의 조성물로 하였다. 단, 따로 친수성 부분을 제조하지 않거나 생리액을 친수성 부분으로서 대체할 수 있다. 그리고 기타 약제학적으로 통용되는 첨가물은 그 물성과 용도에 따라 친유성 또는 친수성 부분에 첨가할 수 있다.
최종적으로 제조된 본 발명의 제제는 2개의 보관용기에 친유성 부분과 친수성 부분이 따로 보관되거나 또는 동일용기에 수분이 통과하지 않는 격리막을 두고 친유성 부분과 친수성 부분이 따로 보관되도록 함으로써 알프로스타딜의 보관기간 중 안정성을 확보하였다. 그리고 사용시에는 2개의 보관용기에서 점막 및 피부의 동일부위에 짜내어 혼합하면서 도포하거나 동일용기일 경우 격리막을 파괴하거나제거하여 혼합한 후 도포하도록 하나 이에 제한되지는 않는다.
이하 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 단, 본 명세서 및 실시예에 기재된 양은 따로 정하지 않는 한, 중량%를 의미한다.
실시예 1~ 5
알프로스타딜을 약리학적 활성성분으로 하고 프로필렌글리콜 지방산 에스테르와 글리세린 지방산 에스테르를 피부투과촉진제로서 첨가하여 다음의 표 1과 같이 제조하였다.
실시예 1~ 5의 조성
조성 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
친유성부분 알프로스타딜 1 1 0.5 1 1
프로필렌 글리콜 카프린산 에스테르 5 - - - -
프로필렌 글리콜 라우린산 에스테르 - 5 5 - -
프로필렌 글리콜 스테아린산 에스테르 - - - 5 -
글리세린 올레인산 에스테르 - - - - 5
프로필렌 글리콜 24.25 26.73 26.73 46.53 28
에탄올 24.25 26.73 26.73
이소프로필 알코올 46.53 28
히드록시프로필셀룰로오스 0.5 0.54 0.54 0.94 0.56
친수성부분 히드록시에틸셀룰로오스 0.45 0.4 0.4 - 0.38
pH 5.0 완충액 q.s q.s q.s - q.s
합계 100 100 100 100 100
실시예 1, 2, 4 및 5는 약리학적 활성물질로서 알프로스타딜을 1 % 모두 함유하도록 제조하였으며 실시예 3은 0.5 % 함유하도록 제조하였다. 그리고 친유성 부분 중에 프로필렌글리콜 카프린산 에스테르와 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르, 프로필렌글리콜 스테아린산 에스테르 및 글리세린 올레인산 에스테르를 실시예 1~ 5의 피부투과촉진제로서 5 % 함유하도록 하였으며 비휘발성 용매로서 프로필렌글리콜과 휘발성 용매로서 에탄올 (실시예 1,2,3) 및 이소프로필알코올 (실시예 4,5) 을 사용하고 친유성 부분의 점증제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 혼합, 용해하였다. 그리고 친수성 부분 중에 히드록시에틸셀룰로오스와 산성 완충액을 가하여 혼합,용해하였다. 단, 실시예 4에서는 따로 친수성 부분을 제조하지 않는다. 이를 통하여 제조된 실시예 1~ 5의 조성물은 친유성 부분과 친수성 부분을 분리보관하며, 사용시 혼합하여 사용하였다. 사용시 두 부분의 혼합 및 휘발성 용매의 증발에 의하여 실시예 1 내지 5의 모든 피부투과촉진제는 과포화상태를 나타내게 된다.
실시예 6~ 8
알프로스타딜을 약리학적 활성 성분으로 하고 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 결합체 및 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르 결합체를 피부투과촉진제로서 첨가하여 다음의 표 2와 같이 제조하였다.
실시예 6~ 8의 조성
조성 실시예 6 실시예 7 실시예 8
친유성부분 알프로스타딜 1 1 1
폴리에틸렌글리콜(2)a올레인산 에스테르 5 - -
폴리옥시에틸렌(2)a라우릴알코올 에테르 - 5 -
폴리옥시에틸렌(2)a올레일알코올 에테르 - - 5
프로필렌글리콜 46.53 20.79 28.22
에탄올 - 20.79 -
이소프로필알코올 46.53 - 28.22
히드록시프로필셀룰로오스 0.94 0.42 0.57
친수성부분 히드록시에틸셀룰로어스 - 0.52 0.38
pH 5.0 완충액 - q.s q.s
합계 100 100 100
* a : 중합체 중의 단량체의 갯수
실시예 6~ 8은 약리학적 활성물질로서 알프로스타딜을 1 % 모두 함유하도록 제조하였다. 그리고 친유성 부분 중에 폴리에틸렌글리콜(2) 올레인산 에스테르와 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴알코올 에테르 및 폴리옥시에틸렌(2) 올레일알코올 에테르를 실시예 6~ 8의 피부투과촉진제로서 5 %씩 함유하도록 하였으며, 비휘발성 용매로서 프로필렌글리콜과 휘발성 용매로서 이소프로필알코올 (실시예 6,8) 과 에탄올(실시예 7)을 사용하고 친유성 부분의 점증제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 혼합, 용해하였다. 그리고 친수성 부분 중에 히드록시에틸셀룰로오스 및 산성완충액을 가하여 혼합용해하였다. 단, 실시예 6에서는 따로 친수성 부분을 제조하지 않는다. 이를 통하여 제조된 실시예 6~ 8의 조성물은 친유성 부분과 친수성 부분을 분리보관하며, 사용시 혼합하여 사용하도록 한다. 사용시 두 부분의 혼합 및 휘발성 용매의 증발에 의하여 실시예 6 내지 8의 모든 피부투과촉진제는 과포화상태를 나타내게 된다.
실시예 9~ 11
알프로스타딜을 약리학적 활성 성분으로 하고 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르를 피부투과촉진제로서 첨가하고 친유성 부분과 친수성 부분의 비율을 달리하여 실시예 9 내지 11을 제조하였다.
실시예 9~ 11의 조성
조성 실시예 9 실시예 10 실시예 11
친유성 부분 알프로스타딜 1 1 1
프로필렌글리콜 라우린산 에스테르 5 5 5
프로필렌글리콜 31.43 24.13 17.94
에탄올 31.43 24.13 17.94
히드록시프로필셀룰로오스 0.64 0.49 0.36
친수성 부분 pH 5.0 완충액 q.s q.s q.s
합계 100 100 100
친유성과 친수성 부분의 혼합 투명 투명 에멀젼
혼합 후 평판 도포 에멀젼 에멀젼 에멀젼
실시예 9 내지 11은 약리학적 활성물질로서 알프로스타딜을 1 %와 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르 5 %를 모두 함유하도록 하고 실시예 2를 기준으로 친유성 부분과 친수성 부분의 비율을 달리하여 제조하였다. 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르가 과포화되기 시작하는 친유성 부분과 친수성부분의 비율이 약 55 : 45인 점을 고려하여 실시예 9는 약 68 : 32로, 실시예 10은 약 52 : 48로, 실시예 11은 약 39 : 61로 비율을 달리하여 제조하였다. 그리고 친수성 부분과 친유성 부분을 혼합하였을 때 실시예 9와 10은 투명한 점성의 액상 또는 겔을 형성하였으며 실시예 11은 에멀젼을 형성하였다. 그리고 실시예 9 내지 11을 평판에 도포하여 관찰하였을 때 약 10분이 경과된 후 모두 에멀젼의 성상을 나타내었다.
실시예 9 내지 11의 친유성 부분은 따로 친수성 부분의 혼합없이 요도점막에 적용될 수 있으며 이러한 경우, 친수성 부분의 역할을 정상인의 요도에 잔존하는 소량의 뇨가 대체하게 됨으로써 요도 내에서도 동일한 과포화전달계를 형성하게 됨을 나타낸다.
실시예 12~ 13
알프로스타딜을 약리학적 활성 성분으로 하고 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르를 피부투과촉진제로서 첨가하여 다음의 표 4와 같이 제조하였다.
실시예 12~ 13의 조성
조성 실시예 12 실시예 13
친유성 부분 알프로스타딜 1 1
폴리옥시에틸렌(2)a라우릴알코올 에테르 5 -
폴리옥시에틸렌(2)a올레일알코올 에테르 - 5
프로필렌글리콜 20.79 28.22
에탄올 20.79 -
이소프로필알코올 - 28.22
히드록시프로필셀룰로오스 0.42 0.57
리도카인 HC1 0.4 -
L- 멘톨 - 0.5
친수성 부분 히드록시에틸셀룰로오스 0.52 0.38
파라옥시안식향산 메틸 0.05 0.05
pH 5.0 완충액 q.s q.s
합계 100 100
* a : 중합체 중의 단량체의 갯수
실시예 12와 13은 약리학적 활성물질로서 알프로스타딜을 1 % 모두 함유하도록 제조하였다. 그리고 친유성 부분 중에 폴리옥시에틸렌(2) 라우릴알코올 에테르 및 폴리옥시에틸렌(2) 올레일알코올 에테르를 피부투과촉진제로서 5 %씩 함유하도록 하였으며, 비휘발성 용매로서 프로필렌글리콜과 휘발성 용매로서 에탄올 (실시예 12) 및 이소프로필알코올 (실시예 13) 을 사용하고 친유성 부분의 점증제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하였으며 첨가물로서 리도카인 HCl (실시예 12) 과 L-멘톨 (실시예 13) 을 첨가하여 혼합, 용해하였다. 그리고 친수성 부분 중에 히드록시에틸셀룰로오스 및 산성완충액을 가하고 첨가물로서 파라옥시안식향산 메틸을 첨가하여 혼합, 용해하였다. 이를 통하여 제조된 실시예 12와 13의 조성물은 친유성 부분과 친수성 부분을 분리보관하며 사용시 두 부분의 혼합 및 휘발성 용매의 증발에 의하여 실시예 12, 13의 피부투과촉진제는 과포화상태를 나타내게 된다.
비교예 1~ 3
비교예 1 내지 3을 다음의 표 5와 같이 제조하였다. 비교예 1과 2는 피부투과촉진제가 첨가되지 않은 경우이며, 비교예 3은 마이크로에멀젼 시스템을 도입하여 제조한 경우이다.
비교예 1~ 3의 조성
조성 비교예 1 비교예 2 비교예 3
친유성 부분 알프로스타딜 1 1 1
MCT 오일 - - 20
폴리에틸렌글리콜(8)a글리세린 리놀레인산 에스테르 - - 26.7
폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 - - 52.3
콜린산 나트륨 - - -
프로필렌글리콜 24.25 49 -
에탄올 24.25 49 -
이소프로필알코올 - -
히드록시프로필셀룰로오스 0.5 1 -
친수성 부분 히드록시에틸셀룰로오스 0.45 - -
pH 5.0 완충액 q.s - -
합계 100 100 100
* a : 중합체 중의 단량체의 갯수
비교예 1은 실시예 1에서 피부투과촉진제를 제외하고 친유성 부분과 친수성 부분을 약 1 : 1로 혼합하여 제조하였으며, 비교예 2는 실시예 4에서 피부투과촉진제를 제외하고 친유성 부분만으로 제조하였다. 비교예 3은 수상을 첨가할 경우 투명한 마이크로에멀젼이 형성되는 SMEDDS (Self-Microemulsifying Drug Delivery System)를 도입하고 제조하여 수상이 전상 (0 ~ 99 %)에 걸쳐 마이크로에멀젼이 형성되도록 하였다.
비교예 4
알프로스타딜을 약리학적 활성 성분으로 하고 피부투과촉진제로서의 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르를 제외하여 비교예 4를 제조하였다.
비교예 4의 조성
조성 비교예 4
친유성 부분 알프로스타딜 1
프로필렌글리콜 라우린산 에스테르 -
프로필렌글리콜 17.94
에탄올 17.94
히드록시프로필셀룰로오스 0.36
친수성 부분 pH 5.0 완충액 q.s
합계 100
친유성과 친수성 부분의 혼합 투명
혼합 후 평판 도포 투명
비교예 4는 친유성 부분과 친수성 부분을 혼합하였을 때 및 혼합 후 평판에 도포하였을 때 모두 투명한 성상을 나타내었다. 비교예 4의 결과와 실시예 9 내지 11의 결과를 비교해 볼때, 실시예 9~ 11에서의 에멀젼 성상의 발생은 친수성 부분의 혼합 및 휘발성 용매의 증발로 인하여 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르(피부투과촉진제) 가 과포화되기 때문인 것으로 관찰되었다.
비교예 5~ 6
알프로스타딜을 약리학적 활성 성분으로 하고 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르를 피부투과촉진제로서 첨가하고 친유성 부분과 친수성 부분의 비율을 달리하여 다음의 표 7과 같이 제조하였다.
비교예 5~ 6의 조성
조성 비교예 5 비교예 6
친유성 부분 알프로스타딜 1 1
프로필렌글리콜 라우린산 에스테르 5 5
프로필렌 글리콜 46.29 11.75
에탄올 46.29 11.75
히드록시프로필 셀룰로오스 0.94 0.24
친수성 부분 pH 5.0 완충액 - q.s
합계 100 100
친유성과 친수성 부분의 혼합 투명 에멀젼 또는 석출
혼합 후 평판도포 투명 석출
비교예 5와 6은 약리학적 활성물질로서 알프로스타딜을 1 %와 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르 5 %를 모두 함유하도록 하고 친유성 부분과 친수성 부분의 비율을 달리하여 제조하였다. 비교예 5는 친유성 부분과 친수성 부분의 비율을 100:0으로 하고 비교예 6은 약 25:75로 비율을 달리하여 제조하였다.
비교예 5는 프로필렌글리콜 라우린산 에스테르의 과포화가 유도되지 않아 친유성 부분과 친수성 부분의 혼합 및 평판 도포 후 10분간 방치하였을 때도 투명한 상을 유지하였다. 비교예 6은 친수성 부분이 상대적으로 과다하여 과포화는 발생되나 평판도포시 침전이 생성되었다. 즉, 비교예 5는 본 발명의 조성물 중 피부투과촉진제의 포화도가 너무 낮을 경우이며 비교예 6은 포화도가 과도하여 오히려 침전을 발생시키는 경우이다.
실험예 1
상기의 실시예 1 내지 5를 시료로 하여 피부투과시험을 시행하였다. 피부는 무모마우스의 피부를 절개하여 사용하였으며 확산셀 장치로는 프란쯔-타입셀(Franz-type Cell; 유효직경 0.9 cm, 유효부피 4.5 ml)을 이용하였고 배지로는 pH 7.4의 완충액을 37℃로 유지하여 사용하였다. 그리고 셀 장치 위에 각질층을 위로하여 피부를 장치하였고 시험시작시 각질층 위에 최종 혼합된 각 시료를 약 100 mg (1 단위량) 씩 도포하였다. 이후 배지를 시험시작으로부터 1, 2, 3, 4시간에 취하고 HPLC로 알프로스타딜의 피부투과량을 분석하여 단위면적당 피부투과량 (㎍/cm2) 으로 나타내었다. 그 결과는 도 1과 같다.
실험결과 본 발명의 피부투과촉진제를 5 %만 첨가하여도 월등한 피부투과량의 증가가 관찰되었으며 일반적으로 알프로스타딜의 피부투과를 할 때 4시간에서 24시간까지 소요되던 초기 지연시간이 현저히 감소하는 현상을 관찰할 수 있었다.
실험예 2
상기의 실시예 6 내지 8을 시료로 하여 실험예 1과 동일한 방법으로 피부투과시험을 시행하였다. 그 결과는 도 2와 같다.
실험결과 실험예 1과 유사한 경향으로 매우 우수한 피부투과량의 증가가 관찰되었으며 초기 지연시간이 현저히 감소하는 현상을 관찰할 수 있었다.
실험예 3
상기의 비교예 1 내지 3을 시료로 하여 실험예 1과 동일한 방법으로 피부투과시험을 시행하고 그 피부투과량을 실시예 2, 8의 결과와 비교하였다. 그 결과는 도 3과 같다.
실험결과 실시예 2와 8의 피부투과속도(Flux) 가 각각 약 185와 119 (㎍/cm2/hr) 로 나타난 데 반하여 비교예 1 내지 3은 실험시작으로부터 4시간까지 알프로스타딜의 피부투과가 거의 나타나지 않았다. 비교예 1과 2의 결과를 통하여 볼 때, 본 발명의 피부투과촉진제가 알프로스타딜의 피부투과에 필수 요소임을 확인할 수 있었다. 그리고 비교예 3의 경우에는 비교예 3의 조성물에 pH 5.0 완충액을 100:0, 50:50 및 20:80의 비율로 수상을 혼합하여 다양한 마이크로에멀젼을 제조하고 피부투과시험을 시행해 보았으나 모든 시험의 경우에서 4시간까지 알프로스타딜의 피부투과가 관찰되지 않았다.
실험예 4
상기의 실시예 9 내지 11과 비교예 5 및 6을 시료로 하여 실험예 1과 동일한 방법으로 피부투과시험을 시행하였다. 그 결과는 도 4와 같다.
실험결과 실시예 9 내지 11은 모두 우수한 피부투과량의 증가가 관찰되었으나 상대적으로 비교예 5 및 6은 피부투과량의 증가가 낮게 관찰되었다. 이것은 동일한 피부투과촉진제를 사용하더라도 외부전달계에 따라 피부투과 촉진효과에 매우 큰 차이가 있음을 의미한다. 비교예 5, 실시예 9, 10, 11 및 비교예 6은 순차적으로 피부투과촉진제의 포화도를 증가시켜 제조한 것으로서 평판도포시 비교예 5는 포화도가 낮아 에멀젼이 형성되지 않으며 실시예 9~ 11은 적절한 포화도를 나타내어 에멀젼이 형성되고 비교예 6은 포화도가 과도하여 석출이 발생하는 예이다. 도 4의 결과를 비교해 볼 때, 적절한 과포화전달계가 형성된 실시예 9 내지11은 피부투과촉진제의 피부이행이 신속하게 이루어져 우수한 피부투과촉진 효과를 나타내며 포화도가 너무 낮거나 포화도가 과다하여 과포화전달계가 유지되지 못하는 비교예 5 및 6은 매우 낮은 피부투과촉진 효과를 나타냄이 증명되었다. 따라서 선택적인 피부투과촉진제의 선정과 더불어 적절한 과포화전달계를 형성할 수 있는 조성물이어야만 본 발명의 목적을 달성할 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 5
상기의 실시예 2, 12 및 13을 시료로 하여 안정성 시험을 시행하였다. 각 시료는 냉장과 30℃의 보관조건에서 차광기밀용기로 60 일간 보관하면서 그 함량을 HPLC로 분석하였다. 그 결과는 도 5와 같다.
실험결과 모든 시료의 냉장보관에서는 함량의 변화가 관찰되지 않았으며 30℃의 보관에서는 다소의 함량 감소가 관찰되었다. 하지만 본 발명의 제제의 저장조건이 냉장보관인 것에 비교하여 30℃ 보관이 상대적으로 매우 가혹조건임을 고려할 때 모든 시료는 양호한 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
본 발명의 조성물은, 약리학적 활성물질과 피부투과촉진제를 동일상으로 가지고 활성물질에 대하여 불활성인 비휘발성 용매와 휘발성 용매를 첨가하여 물에 불안정한 알프로스타딜 제제를 보관기간 동안 안정화시킴과 동시에 점막 및 피부적용시 열역학적 전위를 유발시키는 과포화전달계를 형성함으로써, 피부투과촉진제의피부투과력을 더욱 증가시킬 수 있다. 즉, 본 발명에 의한 경점막 및 경피흡수제제는 알프로스타딜에 대하여 선택적인 피부투과촉진제를 선정함으로써 피부투과도가 매우 낮은 알프로스타딜의 피부투과도를 현저히 향상시키고 과포화전달계를 형성함으로써 피부투과촉진제의 초기 지연시간을 최소화시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 안전성과 안정성이 우수한 구성성분을 이용하여 피부투과도가 현저히 향상된 알프로스타딜 경점막·경피흡수제제를 개발하여, 국한되어온 적용부위를 음경 피부, 귀두 점막, 요도 점막 및 음낭과 회음부 피부 등으로 적용할 수 있게 함으로서 환자의 적응성을 한층 개선할 수 있다.

Claims (10)

  1. 경점막 및 경피 흡수제제로서, 전체 제제 중량에 대하여
    a) 약리학적으로 유효한 양의 알프로스타딜;
    b) 프로필렌글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌글리콜에서 선택된 다가알코올에 탄소수 6 내지 18의 지방산을 에스테르 결합한 다가알코올 지방산 에스테르 결합체; 및 폴리옥시에틸렌에 탄소수 6 내지 18의 지방알코올을 에테르 결합한 폴리옥시에틸렌 지방알코올 에테르 결합체 중에서 선택된 1종 이상의 피부투과촉진제 0.5~ 20 중량%;
    c) 비휘발성 용매와 휘발성 용매의 혼합액 10~ 95 중량%; 및
    d) c)를 용매로하여 용해 가능한 점증제 0.1~ 5 중량%
    를 포함하여 피부투과촉진제에 대해 과포화전달계를 형성하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 전체 제제 중량에 대하여
    a) 수용성 점증제 0.1~ 5 중량%; 및
    b) 적량의 물 또는 pH 3.0~ 7.4의 산성 완충액을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 적량의 물 또는 pH3.0~ 7.4의 산성 완충액을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 생리적인 뇨를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 2항 또는 3항의 조성물이 별도로 보관되어 점막 및 피부적용시 혼합, 사용하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1내지 5항에 있어서, 알프로스타딜이 전체 제제 중량에 대하여 0.01~ 5 중량%로 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항 내지 5항에 있어서, 비휘발성 용매가 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 프로필렌글리콜 아세테이트, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜 중에서 1종 이상이 선택되어 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1항 내지 5항에 있어서, 휘발성 용매가 메탄올, 에탄올 및 이소프로판을 포함하는 탄소수 4이하의 저급알코올; 및 아세톤 중에서 1종 이상 선택되어 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 1항 내지 5항에 있어서, 첨가물로서 방부제, 안정화제 및 통증억제제 중에서 1종 이상 선택하여 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 1항 내지 5항에 있어서, 남성 성기의 음경, 귀두, 요도, 음낭 및 회음부 중에서 선택된 1종 이상의 점막 및 피부부위에 적용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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