KR20020010504A - 백내장을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 백내장을 치료하는데 유용한 방법, 약학 조성물 및 키트(kit)에 관한 것이다. 상기 조성물은 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제로 구성된다. 본 발명의 백내장 치료용 조성물 및 치료 방법은 에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용이 거의 없으면서도 효과적이다.

Description

백내장을 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CATARACTS}
본 발명은 백내장을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 키트(kit)에 관한 것이다. 상기 조성물, 방법 및 키트는 에스트로겐 작용제/길항제 화합물을 사용한다.
역학적 자료들로부터 에스트로겐이 백내장을 예방할 수 있음이 제시되고 있다. 여성들은 남성들에 비해 백내장에 걸릴 위험이 더 높은 것으로 알려져 있지만, 이러한 높은 백내장 발병률은 체내 에스트로겐 양이 적어지는 폐경기 이후에 나타난다(리빙스톤(Livingston, P.M.) 등의 문헌[Dev. Ophthalmol.,26:1-6, 1994] 및 클레인(Klein, B.E.) 등의 문헌[Arch. Ophthalmol.,116:219-225, 1998] 참조). 544명의 여성을 대상으로 한 연구에서, 폐경이 빨리 시작된 여성들이 백내장에 걸릴 위험이 2.9배 더 높았다(시바타(Shibata T.) 등의 문헌[Dev. Ophthalmol.,26:25-33, 1994] 참조). 또한, 폐경후 받는 에스트로겐 보충 치료법이 백내장의 발병빈도를 감소시킨다고 제안하는 3가지 소규모의 역학 연구 결과들이 보고되어 있다(클레인 등의 문헌[Arch. Ophthalmol.,112:85-91, 1994], 쿠밍(Cumming,R.G.) 및 미첼(Mitchell, P.)의 문헌[Am. J. Epidemiol.,145:242-249, 1997] 및 베니테츠 델 카스틸로(Benitez del Castillo, J.M.) 등의 문헌[Ophthalmology,104:970-973, 1997] 참조). 생체내 노화와 관련된 백내장을 나타내는 래트(rat) 모델로부터 에스트로겐의 예방 효과가 유전적으로 결정되는 것임을 알 수 있다(빅스비(Bigsby, R.M.)의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA,96:9328-9332, 1999] 참조).
폐경전 여성에서 체내를 순환하는 주요한 에스트로겐은 난소에서 생산되는 17β-에스트라디올이다. 혈청내 에스트라디올의 농도는 사춘기전 소녀에서는 낮고 초경시에는 증가한다. 여성에서, 상기 농도는 난포기의 약 100pg/㎖(367pmol/ℓ) 내지 배란시의 약 600pg/㎖(2200pmol/ℓ)이다. 상기 농도는 임신 중에는 거의 20,000pg/㎖(70,000pmol/ℓ)까지 상승될 수 있다. 폐경후, 혈청중 에스트라디올 농도는 비슷한 연령의 남성에서와 유사하거나 그보다 낮은 수치(5 내지 20pg/㎖[18 내지 74pmol/ℓ])로 떨어진다(문헌[Yen, S.S.C. and Jaffe, R.B. eds., Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3rd ed., Philadelphia: W.B. Saunders, 1991] 참조).
스테로이드계 에스트로겐은 궁극적으로 중간 전구체로서 안드로스테네디온이나 테스토스테론으로부터 형성된다. 이러한 반응에는 A 고리의 방향족화가 포함되며, 보조기질(cosubstrate)로서 NADPH(환원형 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 2'-포스페이트) 및 산소 분자를 사용하는 모노옥시게나제 효소 착체(아로마타제)에 의해 3단계로 촉매작용된다(밀러(Miller, W.L.)의 문헌[Endocr. Rev.,9:295-318,1988] 참조). 상기 반응의 제 1 단계에서, 19번 탄소(안드로겐 전구체의 10번 탄소상에 존재하는 돌출된(angular) 메틸 기)가 하이드록실화된다. 제 2 하이드록실화 반응에 의해서는 상기 새로 형성된 19번 탄소상의 하이드록시메틸 기가 제거되며, 2번 탄소상에서 마지막 제 3 하이드록실화 반응이 일어나 불안정한 중간체가 형성되고, 이 중간체가 재배열되어 페놀계 A 고리가 형성된다. 전체 반응을 통해 3분자의 NADPH가 소모된다.
아로마타제 활성은 모노옥시게나제의 사이토크롬 P450계열의 동족체인 트랜스멤브레인(transmembrane) 당단백질(P450,아로마타제)에 존재하며(네베르트(Nebert, D.W.) 및 곤잘레즈(Gonzalez, F.J.)의 문헌[Annu. Rev. Biochem.,56:945-993, 1987] 및 코르빈(Corbin, C.J.) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA,85:8948-8952, 1988] 참조), 또한 도처에 분포되어 있는 플라보단백질인 NADPH-사이토크롬 P450리덕타제도 상기 반응에서 필수적인 효소이다. 양 단백질은 난소 과립막 세포의 소포체, 고환의 세르톨리(Sertoli) 세포 및 라이디히(Leydig) 세포, 지방세포, 태반의 합포체영양세포, 착상전 포배 및 여러 뇌 영역들(예를 들어, 시상하부)에 존재한다.
난소는 폐경전 여성에서 에스트로겐을 생산하는 주요 공급처이다. 주된 분비 생성물은 에스트라디올이며, 이는 난포막 세포에서 제공된 안드로겐성 전구체로부터 과립막 세포에서 합성된다. 분비된 에스트라디올은 에스트론으로 가역적으로 산화되며, 이들 2가지 에스트로겐은 에스트리올로 전환될 수 있다. 이러한 변환반응은 주로 간에서 일어나며, 이때 에스트론과 에스트라디올의 상호전환 반응은 17-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제에 의해 촉매작용된다.
남성 및 폐경후 여성에서, 에스트로겐의 주요 공급처는 지방세포 조직이다. 이러한 지방세포 조직 및 그밖의 말초 조직에서, 에스트론은 부신피질에서 분비된 데하이드로에피안드로스테론으로부터 합성된다. 따라서, 지방세포 조직에서 분비되는 에스트로겐의 분포는 부분적으로 안드로겐성 전구체의 이용 여부에 의해 조절된다(멘델손(Mendelson, C.R.) 및 심슨(Simpson, E.R.)의 문헌[Mol. Cell Endocrinol., 52:169-176, 1987] 참조).
유방암은 호르몬-의존성 질환이다. 난소의 기능이 정지된 여성중 에스트로겐 보충요법을 한번도 받은 적이 없는 여성에서는 유방암이 발병하지 않는다. 이 질환의 발병률에 대한 여성 대 남성의 비율은 약 150:1이다. 많은 연구 결과들로부터, 호르몬들이 상기 질환의 촉진자로서 결정적인 역할을 수행한다는 사실이 확인되었다. 대부분의 상피암에서, 발병빈도 대 연령의 로그-로그 그래프는 전체 수명에 걸쳐 발병빈도가 매년마다 직선상으로 증가하는 경향을 보여준다. 유방암에 대한 유사한 그래프에서도 동일한 직선상의 증가가 나타나지만, 폐경기 연령에서는 그 기울기가 감소하기 시작한다. 여성의 일생에서 유방암 발병빈도에 큰 영향을 미치는 시점에는 3가지가 있는데, 첫 번째는 초경을 시작하는 연령이고, 두 번째는 정상적인 기간동안 첫 임신을 하였던 연령이며, 마지막은 폐경기의 연령이다. 16세에 초경을 경험한 여성은, 12세에 초경을 경험한 여성에서 일생동안 유방암이 발병할 수 있는 위험율의 단지 50 내지 60%의 위험율을 갖는다. 유사하게, 중년(52세)에 이르기 10년 전에 자연적으로 유도되었던지 또는 수술적으로 유도되었던지 간에 폐경을 경험한 여성은 일생동안 유방암이 발병할 수 있는 위험율이 약 35% 만큼 감소한다. 18세에 이를 때까지 정상적인 기간동안 첫 임신을 하였던 여성은 아이를 낳지 않은 여성이 갖는 유방암 발병 위험율의 30 내지 40%를 갖는다. 즉, 월경이 주기적으로 나타나는 기간-특히 정상적인 기간동안 첫 임신하기 전의 기간-이 전체 유방암 발병 위험율의 주요인이다. 이 인자가 다양한 나라들간에 나타나는 유방암 발병율 편차의 70 내지 80%를 차지할 수 있다. 따라서, 에스트로겐 보충 치료법은 백내장을 예방하는 측면에서 이로울 수 있지만, 유방암과 같은 다른 질병을 발병시킬 수 있다는 측면에서는 해로울 수 있다.
이러한 국제적인 편차는 호르몬적 발암현상에서 가장 중요한 단서들중 일부를 제공한다. 북미에서 80세까지 산 여성에서 침윤성 유방암이 발병할 확률은 1/9이다. 아시아의 여성은 북미 또는 서유럽의 여성이 갖는 유방암 발병 위험율의 1/5 내지 1/10의 위험율을 갖는다. 아시아의 여성은 실질적으로 더욱 낮은 에스트로겐 및 프로게스테론 농도를 갖는다. 서유럽 환경에서 살고 있는 아시아계 여성은 서유럽 여성들과 동일한 위험율을 갖는다. 서유럽에 살고 있는 아시아계 여성은 아시아 지역에 살고 있는 아시아계 여성과 신장과 체중면에서 현저히 다른데, 신장과 체중은 초경을 시작하는 연령을 결정하는 조절자이므로 에스트로겐의 혈장 농도에 상당한 영향을 미친다(문헌[Lippman, M.E., Breast Cancer, Chapter 91, Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed., 1998] 참조).
미국 여성은 자연적으로 평균 연령 50 내지 51세에 폐경을 겪는다. 난소가퇴화함에 따라, 뇌하수체성 고나도트로핀에 대한 반응(난포자극호르몬[FSH] 및 황체형성호르몬[LH])이 감소하여, 초기에는 난포기(즉, 월경 주기)가 더 짧아지고, 배란이 거의 일어나지 않으며, 프로게스테론의 생산이 감소하고, 월경 주기가 더욱 불규칙하게 된다. 결국, 난포가 반응하지 못하고 에스트로겐을 생산하지 못하게 된다. 여성이 생식 능력을 잃게 되는 전이기는 폐경전에 시작된다. 이러한 시기를 갱년기 또는 폐경전후기라 지칭되지만, 많은 사람들은 폐경기라 부른다.
조기 폐경은 알지 못하는 원인으로 40세 전에 배란이 되지 않는 상태를 지칭한다. 이러한 조기 폐경은 흡연, 높은 지위에서의 생활 또는 열악한 영양 상태와 관련될 수 있다. 인위적인 폐경은 난소적출술, 화학치료법, 골반의 방사선 치료, 또는 난소로의 혈액 공급이 불충분하게 되는 임의의 공정으로부터 야기될 수 있다.
본 발명의 목적은 에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용이 실질적으로 적은, 백내장을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 백내장을 치료하는데 유용한 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제로 구성된다.
본 발명의 제 2 양태는 백내장 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 상기방법은 백내장이 발병하는 것을 예방하거나 기존의 백내장이 더 심해지지 않도록 방지하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같이 효과량의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여함을 포함한다.
본 발명의 제 3 양태는 에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용이 실질적으로 적은, 백내장 치료용 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
제 4 양태로서, 본 발명은 백내장을 치료하기 위한 소비자용 키트를 제공한다. 상기 키트는 (a) 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및 선택적으로 (b) 백내장 치료용 약학 조성물을 사용하는 방법이 적혀져 있는 설명서를 포함한다. 이 설명서에는 또한 상기 키트가 에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용들을 실질적으로 줄이면서 백내장의 치료를 촉진시키기 위한 용도를 가짐이 표시되어 있을 수 있다.
제 5 양태로서, 본 발명은 백내장 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제의 용도를 제공한다. 또한, 상기 약제에 의해 에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용이 거의 없이 백내장을 치료할 수 있다.
본 발명은 백내장을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 달리 지시하지 않는 한, 하기 용어들은 이하에서 개시하는 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "제한" 및 "치료"는 상호교환적인 용어로서 본원에 사용된 바와 같은 "제한하는" 및 "치료하는"도 마찬가지로 상호교환적으로 사용되며, 방지하는 치료(예를 들어, 예방적인 치료) 및 완화적 치료, 또는 예방적이거나 완화적인 치료를 제공하는 행위를 포함한다. 상기 용어들은 백내장의 발병 또는 백내장 증상들을 지연시키고/시키거나, 또는 나타날 예정이거나 나타날 것으로 예상되는 상기 백내장 증상들의 중증도를 감소시킴을 포함한다. 상기 용어들은 또한 기존의 백내장 증상들을 개선시키고, 추가의 증상들의 출현을 예방하며, 이러한 증상들을 야기시키는 대사적 요인들을 개선시키거나 차단함을 포함한다.
"백내장"은 안구 수정체에서 빛 투명도가 감소되어 혼탁해지는 증상으로 정의된다. 물리적으로, 수정체는 점차적으로 더욱 혼탁해지며, 따라서 빛 투과도가 현저히 떨어지게 된다. 그 결과, 시야의 영상이 망막에 적절하게 투영되지 못하게 된다. 백내장은 "퇴행성 백내장"으로 지칭되는 노화에 따른 질환을 포함한다. 이러한 퇴행성 백내장은 또한 물리적 외상에 의해서, 예를 들어 이온화 방사선, 매우 뜨거운 열 및 강렬하게 밝은 빛에 오랫동안 노출됨에 따라("용접공의 눈"에서와 같이) 야기될 수 있으며, 당뇨병에 의해서도 야기될 수 있다. 그밖의 다른 원인으로는 풍진과 같은 질환들, 및 결막 조직을 통해 안구 표면에 직접적으로 영향을 미치는 감염성-염증 증상들이 있다.
"에스트로겐과 관련된 부작용"이란 여성에서 유방의 압통, 유방암, 고장증(bloating), 두통, 혈액 응고의 증가 및 월경을 포함한다. 현재 대체 방법이 없는 에스트로겐 치료법은 자궁내막암을 일으킬 위험이 크다. 장기간 동안 에스트로겐 치료를 받은 여성에서는 공존하는 프로게스틴에 의해 역전되지 못하여 에스트로겐과 관련된 질환들이 발병할 위험이 증가될 수 있다(문헌[New England Journal of Medicine,332, 1589, 1995] 참조). 남성에서 나타나는 에스트로겐의부작용은 혈액 응고의 증가, 여성유방증, 여성화 및 성욕의 감퇴를 포함한다.
"개체"란 본 발명의 조성물, 방법 및 키트로 치료해야 할 인간을 비롯한 동물이다. "개체" 또는 "개체들"이란 용어는 특정 성별을 구체적으로 지시하지 않는 한, 남성과 여성 모두를 지칭하고자 한다.
"폐경후 여성"이란 용어는 폐경기를 보낸 고령의 여성 뿐만 아니라 자궁절제술을 받았거나 그밖의 다른 이유로 인해 에스트로겐 생산이 억제된 여성, 예를 들어 장기간 코르티코스테로이드를 투여받았거나 쿠션병(Cushion's syndrome)을 앓고 있거나 또는 성선이발생증을 앓고 있는 여성을 포함하는 것으로 정의된다.
"유방암"이란 유방의 관 또는 소엽을 연결하는 상피 세포들의 악성 증식으로 정의된다.
"에스트로겐 작용제/길항제"는 에스트로겐이 영향을 미치는 수용체와 동일한 수용체중 일부에 영향을 미치는 화합물이지만, 모든 경우에 다 그러한 것은 아니며, 일부 경우에는 에스트로겐을 상쇄시키거나 차단한다. 상기 화합물은 또한 "선택적인 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)"로서 공지되어 있다. 에스트로겐 작용제/길항제는 또한 안티(anti)-에스트로겐으로 불리기도 하지만, 이들은 몇몇 에스트로겐 수용체에서는 약간의 에스트로겐 활성을 갖는다. 따라서, 에스트로겐 작용제/길항제는 통상적으로 지칭되는 "순수한 안티-에스트로겐"은 아니다. 작용제로서도 작용할 수 있는 안티-에스트로겐은 I형 안티-에스트로겐으로 지칭된다. I형 안티-에스트로겐은 에스트로겐 수용체가 긴 시간 동안 핵에 강하게 결합되도록 활성화시키지만, 손상된 수용체는 보충시킨다(클라크(Clark) 등의 문헌[Steroids,22:707,1973] 및 카포니(Capony) 등의 문헌[Mol. Cell Endocrinol.,3:233, 1975] 참조).
전술한 바와 같은 백내장 치료 방법은 일반적으로 이점들 및/또는 장기간의 유효 여부를 지칭한다. 임상적인 이점들은 수주내에, 예를 들어 2 내지 3주내에 관찰될 수 있으나, 이는 환자들이 실제 임상적 조사를 받기 전에 받은 치료로부터 야기된 이점을 의미하지는 않는다. 또한, 투여후 약물이 오랜 기간 동안, 즉 16주보다 더 오랫동안, 바람직하게는 6개월보다 더 오랫동안 유효한 것이 바람직하다.
어떠한 이론에도 구속됨 없이, 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제 및 이러한 에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는 조성물은 에스트로겐 수용체에서의 작용/길항 활성을 통해 백내장을 치료한다고 생각된다. 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 동물의 백내장 치료시 뚜렷한 에스트로겐성 효과를 발휘한다. 이러한 효과는 유방 조직과 같은 다른 조직에서 상기 에스트로겐 작용제/길항제의 안티-에스트로겐 효과에 의해 에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용 없이 달성된다.
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제 5,047,431 호에 기술된 화합물들, 이들의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 비독성 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체를 포함한다. 상기 화합물들의 구조는 하기 화학식 1로 나타난다:
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 메틸 기, 에틸 기 또는 벤질 기이다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제 4,536,516 호에 개시된 바와 같은 탐옥시펜(에탄아민 2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)-페녹시]-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 4,623,660 호에 개시된 바와 같은 4-하이드록시 탐옥시펜(즉, 2-페닐 잔기가 4번 위치에서 하이드록시 기를 갖는 탐옥시펜) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 4,418,068 호, 제 5,393,763 호, 제 5,457,117 호, 제 5,478,847 호 및 제 5,641,790 호에 개시된 바와 같은 랄옥시펜(메타논 [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-[4-[2-(1-피페리디닐)-에톡시]-페닐], 하이드로클로라이드) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 4,696,949 호 및 제 4,996,225 호에 개시된 바와 같은 토레미펜(에탄아민 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)-페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 3,822,287 호에 개시된 바와 같은 센트크로만(1-[2-[4-(메톡시-2,2-디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 4,839,155 호에 개시된 바와 같은 이독시펜(피롤리딘 1-[4-[[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]-페녹시]-에틸]) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 5,484,795 호에 개시된 바와 같은 6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 및 다른 화합물들; 및 국제 특허원 공개공보 제 WO 95/10513 호에 개시된 바와 같은 {4-[2-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논이다. 다른 바람직한 화합물로는 윌슨(Willson) 등의 문헌[J. Med. Chem.,37:1550-1552, 1994]에 합성 방법이 기술되어 있는 GW 5638 및 GW 7604를 들 수 있다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 EM-652(하기 화학식 2로 나타낸 바와 같음) 및 EM-800(하기 화학식 3으로 나타낸 바와 같음)을 포함한다:
EM-652 및 EM-800의 합성 방법 및 다양한 거울상이성질체들의 활성은 가우티어(Gauthier) 등의 문헌[J. Med. Chem.,40:2117-2122, 1997]에 기재되어 있다.
추가의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제 5,998,402 호, 미국 특허 제 5,985,910 호, 미국 특허 제 5,780,497 호, 미국 특허 제 5,880,137 호 및 유럽 특허원 제 EP 0 802 183 A1 호에 개시된 TSE-424 및 다른 화합물들, 예를 들어 하기 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 비독성 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체를 포함한다:
상기 식들에서,
R1B는 H, OH, C1-C12알킬 에스테르(직쇄 또는 분지쇄), C1-C12알킬 에테르(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐 및 C1-C4할로겐화된 에테르(예를 들어, 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르)중에서 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, C1-C12알킬 에스테르(직쇄 또는 분지쇄), C1-C12알킬 에테르(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, C1-C4할로겐화된 에테르(예를들어, 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르), 시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸중에서 선택되나, 단,
R1B가 H인 경우, R2B는 OH가 아니며;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐중에서 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는 잔기이고, 이때
R7B및 R8B는 (a) 독립적으로 H 및 C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐중에서 선택되거나, 또는
(b) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 5원의 헤테로환을 형성하거나, 또는
(c) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 6원의 헤테로환을 형성하거나, 또는
(d) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 7원의 헤테로환을 형성하거나, 또는
(e) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하며 가교되거나 융합된 탄소수 6 내지 12의 이환상 헤테로환을 형성한다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 상기 화학식 4 또는 5중에서,
R1B가 H, OH, C1-C12알킬 에스테르, C1-C12알킬 에테르 및 할로겐중에서 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B가 독립적으로 H, OH, C1-C12알킬 에스테르, C1-C12알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬 및 트리플루오로메틸중에서 선택되고, 바람직하게는 트리플루오로메틸이나, 단,
R1B가 H인 경우, R2B가 OH가 아니며;
XA가 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐중에서 선택되고;
YA가 잔기이고, 이때
R7B및 R8B가 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 -(CH2)w-(이때, w는 2 내지 6의 정수이다)에 의해 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4알킬), -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬) 및 -NO2로 구성된 군에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체이다.
전술한 바와 같이, R7B및 R8B가 연결되어 형성된 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 고리 또는 헵타메틸렌아민 고리를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 4 또는 5의 가장 바람직한 화합물은, 이러한 식들중 R1B가 OH이고; R2B내지 R6B가 각각 전술한 바와 같고; XA가 Cl, NO2, CN, CF3및 CH3으로 구성된 군에서 선택되며; YA가 잔기이고, 이때 R7B 및 R8B가 -(CH2)t-(이때, t는 4 내지 6의 정수이다)에 의해 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4알킬), -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬) 및 -NO2로 구성된 군에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체이다.
또다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 5a의 TSE-424 화합물을 들 수 있다:
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 자체 또는 그의 임의의 에스테르로부터 형성될 수 있으며, 약제 화학에서 종종 사용되는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 염은 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설폰산(예를 들어, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산), 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등, 가장 바람직하게는 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 및 프로피온산으로 형성될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 산 부가 염의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 편리하게는, 유기 화학에서 통상적인 바와 같이, 본 발명의 화합물이 염기성인 경우 전술한 바와 같은 적절한 산과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 염은 온난한 온도에서 고수율로 빠르게 제조되며, 종종 합성의 마지막 단계인 적절한 산성 세척 단계로부터 본 발명의 화합물을 단순히 단리시킴으로써 수득된다. 염-형성 산은 알칸올, 케톤 또는 에스테르와 같은 적절한 유기 용매 또는 수성 유기 용매에 용해된다. 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제가 유리 염기 형태인 것이 바람직한 경우, 이러한 화합물은 통상적인 실시에 따라 마지막 염기성 세척 단계에서 단리된다. 하이드로클로라이드를 제조하는 바람직한 기법은 유리 염기를 적절한 용매에 용해시키고, 이 용액을 분자체상에서와 같이 완전히 건조시킨 후, 염화수소 기체를 폭기시키는 방법이다.
당해 분야의 숙련된 화학자라면 본 발명의 특정 에스트로겐 작용제/길항제가 특정한 입체화학적 배위, 토토머(tautomer) 배위 또는 기하학적 배위를 형성할 수 있는 1개 이상의 원자를 함유하여 입체이성질체, 토토머, 위치이성질체 및 배위이성질체로서 존재할 수 있을 것임을 이해할 것이다. 이러한 이성질체들 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제의 수화물 및 용매화물도 또한 포함된다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1, 2, 3, 4, 5 및 다른 화학식들의 에스트로겐 작용제/길항제와 구조적으로 동일하지만 실제로는 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 확인되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소 표지된 에스트로겐 작용제/길항제를 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소들, 예를 들어 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제, 그의 전구체, 및 이러한 에스트로겐 작용제/길항제와 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내에 존재한다. 본 발명의 동위원소 표지된 특정 에스트로겐 작용제/길항제, 예를 들어3H 및14C와 같이 방사성 동위원소가 포함된 에스트로겐 작용제/길항제들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 특히 이들의 용이한 제조 방법 및 용이한 검출성으로 인해 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같이 더욱 큰 동위원소로 치환시키면, 예를 들어 생체내 반감기가 증가하거나 필요한 투여량이 감소하는 등 대사 안정성이 증가함에 따라 특정한 처방적 이점이 수득될 수 있으며, 따라서 몇몇 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 1, 2, 3, 4 및 5의 동위원소 표지된 에스트로겐 작용제/길항제 및 그밖의 다른 화합물, 및 이들의 전구체는 일반적으로 미국 특허 제 5,047,431 호, 미국 특허 제 4,536,516 호, 미국 특허 제 4,623,660 호, 미국 특허 제 4,418,068 호, 미국 특허 제 5,393,763 호, 미국 특허 제 5,457,117 호, 미국 특허 제 5,478,847 호, 미국 특허 제 5,641,790 호, 미국 특허 제 4,696,949 호, 미국 특허 제 4,996,225 호, 미국 특허 제 3,822,287 호, 미국 특허 제 4,839,155 호, 미국 특허 제 5,484,795 호, 공개된 국제 특허원 제 WO 95/10513 호, 가우티어 등의 문헌[J. Med. Chem.,40:2117-2122, 1997], 미국 특허 제 5,998,402 호, 미국 특허 제 5,985,910 호, 미국 특허 제 5,780,497 호, 미국 특허 제 5,880,137 호, 및 유럽특허원 제 EP 0 802 183 호에 개시되어 있고/있거나 예시된 절차들을 수행하여, 동위원소 표지되지 않은 시약을 즉시 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조된다.
약제 화학자들은 접근가능한 하이드록시 기를 갖는 생리적으로 활성인 화합물이 약학적으로 허용가능한 에스테르의 형태로 투여되는 경우가 많음을 쉽게 이해할 것이다. 이러한 화합물, 예를 들어 에스트라디올에 관한 문헌에는 상기 에스테르의 다수의 예들이 예시되어 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제도 예외 없이 적용되며, 약제 화학 분야의 숙련자들이 예상하는 바와 같이, 하이드록시 기상에 형성된 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 상기 에스테르는 체내에서 대사적으로 절단되어 자유 하이드록시 기를 갖는 에스트로겐 작용제/길항제를 제공한다고 생각된다. 약제 화학 분야에서 오랫동안 공지되어 온 바와 같이, 에스테르 기를 적절히 선택함으로써 화합물의 작용 속도 또는 작용 기간을 조절할 수 있다.
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제의 구성성분으로서 특정 에스테르 기가 바람직하다. 화학식 1, 2, 3, 4 및 5의 에스트로겐 작용제/길항제들은 본원에서 상기 정의된 바와 같이 다양한 위치에서 특정한 에스테르 기를 함유할 수 있으며, 이러한 에스테르 기는 일반식 -COOR9로서 나타내어지고, 이때 R9는 C1-C14알킬, C1-C3클로로알킬, C1-C3플루오로알킬, C5-C7사이클로알킬, 페닐, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 일치환되거나 이치환된 페닐이다.
일반적으로, 에스트로겐 작용제/길항제 및 조성물은 모두 약제화학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법들에 따라, 그리고 미국 특허 제 5,047,431 호, 미국 특허 제 4,536,516 호, 미국 특허 제 4,623,660 호, 미국 특허 제 4,418,068 호, 미국 특허 제 5,393,763 호, 미국 특허 제 5,457,117 호, 미국 특허 제 5,478,847 호, 미국 특허 제 5,641,790 호, 미국 특허 제 4,696,949 호, 미국 특허 제 4,996,225 호, 미국 특허 제 3,822,287 호, 미국 특허 제 4,839,155 호, 미국 특허 제 5,484,795 호, 미국 특허 제 5,998,402 호, 미국 특허 제 5,985,910 호, 미국 특허 제 5,780,497 호, 미국 특허 제 5,880,137 호, 공개된 국제 특허원 제 WO 95/10513 호, 공개된 가우티어 등의 문헌[J. Med. Chem.,40:2117-2122, 1997], 및 유럽 특허원 제 EP 0 802 183 호에 개시되어 있고/있거나 예시된 절차들에 의해 제조된다.
제형화 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition, 1995]에 기술되어 있다. 본 발명내에서 사용하기 위한 약학 조성물은 멸균된 발열원이 없는 액체 용액 또는 현탁액, 피복 캡슐, 좌제, 냉동건조된 분말 또는 경피 패치(patch)의 형태 또는 당해 분야에 공지된 기타 형태를 취할 수 있다.
캡슐은 화합물을 적절한 희석제와 혼합한 후, 캡슐에 이 혼합물의 적당량을 충진시킴으로써 제조된다. 통상적인 희석제는 분말화된 불활성 물질들, 예를 들어다수의 상이한 유형의 전분, 셀룰로스 분말, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당(예를 들어, 프럭토스, 만니톨 및 수크로스), 곡물 가루 및 유사한 식용성 분말을 포함한다.
정제는 직접 압착 방법, 습식 과립화 방법 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조된다. 상기 제형은 화합물 뿐만 아니라 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제는, 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘, 황산칼슘, 무기염(예를 들어, 염화나트륨) 및 당 분말을 포함한다. 셀룰로스 유도체 분말도 또한 유용하다. 전형적인 정제용 결합제는 전분, 젤라틴 및 당(예를 들어, 락토스, 프럭토스, 글루코스 등)과 같은 물질이다. 아카시아, 알지네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 천연 검류(gum) 및 합성 검류도 또한 편리하게 사용된다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스도 또한 결합제로서 작용할 수 있다.
윤활제는 정제 및 펀치(punch)가 다이(die)에 들러붙는 것을 방지하기 위해 정제 제형에 필요할 수 있다. 윤활제는 활석과 같은 매끄러운 고체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 수소화된 식물성유로부터 선택된다.
정제용 붕해제는 습윤시 화합물이 방출될 수 있도록 정제의 붕해를 촉진시키는 물질이다. 이러한 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검류를 포함하고, 더욱 바람직하게는 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가(agar), 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 천연 스폰지(sponge) 분말, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아 검, 감귤류 펄프, 카복시메틸셀룰로스 뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트도사용할 수 있다.
정제는 종종 착향제 및 밀봉제로서 당으로 피복되거나 또는 정제의 용해 특성을 개질시키기 위해 필름-형성 보호제로 피복될 수 있다. 에스트로겐 작용제/길항제는 또한 당해 분야에 잘 확립되어 있는 바와 같이, 상기 제형내에 만니톨과 같은 상쾌한 맛을 제공하는 물질을 다량 사용함으로써 씹어 먹을 수 있는 정제로도 제형화될 수 있다.
에스트로겐 작용제/길항제를 좌제로서 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 기저물을 사용할 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기저물이며, 왁스를 첨가함으로써 그의 융점이 약간 상승되도록 개질시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 기저물이 폭넓게 사용된다.
에스트로겐 작용제/길항제의 효과는 적절한 제형에 의해 지연되거나 오랫동안 지속될 수 있다. 예를 들어, 에스트로겐 작용제/길항제를 서서히 용해되는 펠렛(pellet) 형태로 제조하여 정제 또는 캡슐에 포함시킬 수 있다. 이러한 기법은 몇가지 상이한 용해 속도를 갖는 펠렛을 제조한 후, 이들 펠렛의 혼합물을 캡슐에 충진시킴으로써 개선될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예상되는 기간 동안 용해되지 않는 필름으로 피복될 수 있다. 심지어 비경구용 제제는 에스트로겐 작용제/길항제를 혈청중에서 매우 서서히 분산되게 하는 오일성 또는 유화성 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 장기간 작용하도록 제조될 수 있다.
"전구체"란 용어는 생체내에서 변환되어 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제를 제공하는 화합물을 의미한다. 변환 반응은 혈액중 가수분해에 의한 방법과같은 다양한 기작으로 일어날 수 있다. 전구체의 용도에 관한 자세한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 나타나 있다.
예를 들어, 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제가 카복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구체는 산 기의 수소 원자를, C1-C8알킬, C2-C12알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-알콕시카보닐)아미노에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2알킬)아미노(C2-C3알킬)(예를 들어, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2알킬), N,N-디(C1-C2알킬)카바모일-(C1-C2알킬), 피페리디노(C2-C3알킬), 피롤리디노(C2-C3알킬) 및 모르폴리노(C2-C3알킬)과 같은 기로 대체시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게는, 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제가 알콜 작용기를 포함하는 경우, 전구체는 알콜 기의 수소 원자를, (C1-C6알카노일)옥시메틸, 1-((C1-C6알카노일)옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6알카노일)옥시)에틸, (C1-C6알콕시)카보닐옥시메틸, N-(C1-C6알콕시)카보닐아미노메틸, 숙시노일, C1-C6알카노일, α-아미노(C1-C4알카노일), 아릴아실, 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(이때, 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6알킬))2또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세틸 형태의 하이드록실 기가 제거되어 생성된 라디칼)중에서 선택된다)과 같은 기로 대체시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제가 아민 작용기를 포함하는 경우, 전구체는 아민 기의 수소 원자를, Rx-카보닐, RxO-카보닐, NRxRx'-카보닐(이때, Rx및 Rx'는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 Rx-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실이다); -C(OH)C(O)OYx(이때, Yx는 H, C1-C6알킬 또는 벤질이다); -C(OYx0)Yx1(이때, Yx0은 C1-C4알킬이고, Yx1은 C1-C6알킬, 카복시(C1-C6알킬), 아미노(C1-C4알킬), 모노-N-(C1-C6알킬)아미노알킬 또는 디-N,N-(C1-C6알킬)아미노알킬이다); 또는 -C(Yx2)Yx3(이때, Yx2는 H 또는 메틸이고, Yx3은 모노-N-(C1-C6알킬)아미노, 디-N,N-(C1-C6알킬)아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)과 같은 기로 대체시킴으로써 형성될 수 있다.
백내장 치료 방법은 효과량의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여함을 포함한다. 더욱 구체적으로, 상기 방법은 백내장이 발병하는 것을 예방하고, 기존의 백내장이 더 심해지지 않도록 방지하는 방법을 포함한다. 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제로 백내장을 치료하면, 에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용이 실질적으로 감소된다.
본원에 사용된 바와 같이, "효과량"이란 용어는 본 발명의 방법에서 전술된 병리학적 증상들의 증후들을 치료할 수 있는 에스트로겐 작용제/길항제의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여된 에스트로겐 작용제/길항제의 특정 투여량은, 예를 들어 투여된 에스트로겐 작용제/길항제, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료될 병리학적 증상의 중증도를 비롯한 특정한 주변 사항에 따라 결정될 것임은 물론이다.
인체에 투여될 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제의 투여량은 다소 넓은 범위에서 진찰하는 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 화합물을, 상당히 큰 분자량의 염 형성 잔기를 갖는 염의 형태, 예를 들어 라우레이트로 투여하는 경우, 화합물의 투여량을 조정할 필요가 있을 수 있음을 주지하여야 한다. 에스트로겐 작용제/길항제의 유효 투여량의 통상적인 범위는 약 0.01mg/일 내지 약 500mg/일이다. 바람직한 투여량 범위는 약 0.05mg/일 내지 250mg/일이다. 물론, 실제로는 에스트로겐 작용제/길항제의 1일 투여량을 분할하여 하루중 다양한 시간대에 투여하는 경우가 종종 있다. 그러나, 특정 경우에서 에스트로겐 작용제/길항제의 투여량은 활성 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자들에 따라 달라질것이다.
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제의 투여 경로는 그다지 중요하지 않다. 에스트로겐 작용제/길항제는 소화관을 통해 흡수되는 것으로 공지되어 있으며, 일반적으로도 에스트로겐 작용제/길항제를 편의상 경구 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 특정 경우에 따라, 에스트로겐 작용제/길항제를 피하로 투여하거나 또는 직장에서 흡수되도록 좌제로서 투여하여도 동일한 효과를 얻을 수 있다. 조성물의 일반적인 유형, 예를 들어 정제, 씹어 먹을 수 있는 정제, 캡슐, 용액, 비경구용 용액, 트로치(troche), 좌제 및 현탁액을 모두 사용할 수 있다. 상기 조성물은 1일 투여량 또는 1일 투여량의 편의성 분획을 포함하도록, 예를 들어 단일 정제 또는 캡슐 또는 다루기 쉬운 부피의 액체일 수 있는 투여 단위로 제형화될 수 있다.
유리하게는, 본 발명은 또한 백내장을 치료하기 위한 소비자용 키트를 제공한다. 이 키트는 (a) 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물, 및 선택적으로 (b) 백내장을 치료하기 위해 상기 약학 조성물을 사용하는 방법이 적혀져 있는 설명서를 포함한다. 이러한 설명서에는 또한 상기 키트가 에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용들을 실질적으로 줄이면서 백내장의 치료를 촉진시키기 위한 용도를 가짐이 표시되어 있을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "키트"는 약학 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함한다. 이러한 용기는 약학적으로 허용가능한 물질로 제조된, 당해 분야에 공지된 바와 같은 임의의 통상적인 형상 또는 형태, 예를 들어 종이 또는 카드보드 박스, 유리 또는 플라스틱 병, 유리 또는 플라스틱 자(jar), 재밀봉가능한 백(bag)(예를 들어, 새로 보충되는 정제를 다른 용기에 위치시킬 목적으로 보유하기 위해), 또는 처방학적 시간관리에 따라 가압함으로써 개별 투여량을 외부로 방출시키는 블리스터 팩(blister pack)일 수 있다. 사용된 용기는 포함되는 정확한 투여 형태에 따라 좌우될 수 있으며, 예를 들어 통상적인 카드보드 박스는 일반적으로 액체 현탁액을 보유하기 위해서는 사용되지 않을 것이다. 하나 이상의 용기를 함께 단일 포장하여 단일 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제를 병에 담은 후, 이 병을 다시 박스에 담을 수 있다.
상기 키트의 한 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업 분야에 널리 공지되어 있으며, 약학 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)를 포장하는데 폭넓게 사용된다. 블리스터 팩은, 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮여진 비교적 울퉁불퉁한 물질의 한 시이트로 구성된다. 포장 공정 동안 오목한 부분이 플라스틱 호일에 형성된다. 오목한 부분은 팩킹될 개별 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 가지거나, 팩킹될 다수의 정제들 및/또는 캡슐들을 수용하기 위한 크기 및 형상을 가질 수 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐이 이 오목한 부분에 놓여지고, 비교적 울퉁불퉁한 물질의 시이트가 오목한 부분이 형성된 방향과 반대 방향의 호일 표면에서 플라스틱 호일을 밀봉시킨다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 경우에 따라 플라스틱 호일과 시이트 사이의 오목한 부분내에서 개별적으로 밀봉되거나 전체적으로 밀봉된다. 시이트의 강도는 바람직하게는 오목한 부분에 수동 압력을 적용함으로써 오목한 부분의 위치에서 시이트에 개구부가 형성되어 정제또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 빠져나올 수 있을 정도의 강도이다. 이와 같은 방식으로 정제 또는 캡슐을 상기 개구부로부터 빼낼 수 있다.
진찰의, 약제사, 기타 건강 관리자 또는 환자를 위해, 예를 들어 정해진 정제 또는 캡슐을 섭취하여야 하는 투여 요법의 일수에 상응하는 숫자 형태의 정보 및/또는 지시가 정제 또는 캡슐의 옆에 적혀져 있는 유형의 메모리 보조 지시, 또는 동일한 유형의 정보가 기재되어 있는 카드를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 메모리 보조 지시의 또다른 예는 카드상에, 예를 들어 "제 1 주, 월요일, 화요일...등", "제 2 주, 월요일, 화요일...등"과 같이 인쇄된 달력이다. 그밖의 다른 메모리 보조 지시도 매우 자명할 것이다. "1일 투여량"이란 특정 요일에 섭취될 1개의 정제 또는 캡슐, 또는 여러개의 정제 또는 캡슐일 수 있다.
키트의 또다른 특정 실시태양은 의도된 용도의 순서대로 한번에 하나씩 1일 투여량을 분배하도록 고안된 디스펜서(dispenser)이다. 바람직하게는, 상기 디스펜서에는 사용자가 투여 요법에 더욱 순응하게 따르도록 하기 위해 메모리 보조 지시가 붙여져 있다. 이러한 메모리 보조 지시의 한 예는 1일 투여량의 분배수를 지시하는 기계식 카운터(counter)이다. 이러한 메모리 보조 지시의 또다른 예는, 예를 들어 마지막 1일 투여량이 투여된 날짜를 표시하고/하거나 다음 투여량이 투여되어야 할 때를 환자에게 상기시키는, 건전지-동력의 마이크로-칩 메모리가 장착된 액정 표시장치 또는 소리를 내는 리마인더(reminder) 신호이다.
본원에 개시된 조성물, 방법 및 키트의 특정한 변형은 본원 명세서 및 하기 특허청구의 범위에 기초하여 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 이하에 첨부된 특허청구의 범위는 이러한 변형을 포함하고자 한다.
본원에 인용된 참고문헌 및 특허문헌들은 모두 본원에 참고로 인용된다.
실시예
실시예 1: 에스트로겐 수용체에의 결합
에스트로겐 및 에스트로겐 작용제/길항제의 결합 친화성을 하기 절차에 따라 측정하였다:
인간 에스트로겐 수용체(ER) α의 cDNA 클로닝(cloning): 인간 ERα의 암호화 영역을 인간 유방암 세포의 mRNA로부터 제조사(미국 인디아나주 인디아나폴리스 소재의 뵈링거-만하임(Boehringer-Mannheim))의 지시에 따라 익스팬드 하이 피델리티 중합효소 연쇄 반응 시스템(ExpandTMHigh Fidelity PCR system)을 사용하여 RT(역전사효소)-PCR로 클로닝하였다. PCR 산물을 pCR2.1 TA 클로닝 키트(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로진(Invitrogen))로 클로닝하고 서열을 분석하였다. 각각의 수용체-암호화 영역을 포유동물 발현 벡터 pcDNA3(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로진)에 서브클로닝하였다.
포유동물 세포에서의 발현: 수용체 단백질을 293T 세포에서 대량발현시켰다. HEK293 세포(미국 버지니아주 마나사스 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC))로부터 유래한 상기 세포는 큰 T 항원을 안정하게 발현시키도록 조작된 것으로, 따라서 SV40 복제 기원을 포함하는 플라스미드를 높은 카피수(copy number)로 복제할수 있다. 이 293T 세포를 제조사(미국 매릴랜드주 베테스다 소재의 기브코(Gibco)/BRL)에 의해 지시된 바와 같이 리포펙트아민을 사용하여 hERα-pcDNA3 또는 hERβ-pcDNA3으로 형질감염시켰다. 형질감염시킨지 48시간 후에, 세포를 0.5mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)이 함유된 포스페이트 완충된 식염수(PBS)에서 수확하였다. 세포 펠렛을 PBS/EDTA로 1회 세척하였다. 이를 돈스(dounce) 균질기를 사용하여 TEG 완충액(50mM Tris, pH 7.4, 1.5mM EDTA, 50mM NaCl, 10% 글리세롤, 5mM 디티오트레이톨(DTT), 5㎍/㎖ 아프로티닌, 10㎍/㎖ 루펩틴, 0.1mg/㎖ 페파블록)에서 균질화시킴으로써 전세포 용균물을 제조하였다. 추출물을 4℃에서 2시간 동안 100,000×g에서 원심분리하여 상청액을 수거하였다. 총 단백질 농도는 바이오라드(BioRad) 시약(미국 캘리포니아주 헤르큘레스 소재의 바이오라드)을 사용하여 측정하였다.
경쟁적 결합 분석법: [3H]-에스트라디올에의 결합을 저해하는 에스트로겐 작용제/길항제의 능력을 문헌[Leake R.E., Habib F., Steroid hormone receptors: assay and characterization, B. Green and R.E. Leake(eds), Steroid Hormones a Practical Approach, IRL Press Ltd, Oxford, 67-92, 1987]에 기재된 바와 같이 덱스트란-피복된 챠콜(charcoal)을 사용하여 경쟁적 결합 분석법에 의해 측정하였다. hERα 또는 hERβ를 발현시키는 293T 세포 추출물을, 0.2ml의 최종 체적으로 50mM Tris HCl(pH 7.4, 1.5 mM EDTA, 50mM NaCl, 10% 글리세롤, 5mM DTT, 0.5mg/ml β-락토글로불린)중에서 고정된 농도의 [3H]-에스트라디올(141μCi/mmol, 미국 매사츄세츠주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear))의 존재하에 에스트로겐 작용제/길항제의 농도를 증가시키면서 항온처리하였다. 모든 에스트로겐 작용제/길항제를 디메틸설폭사이드에 용해시켰다. 수용체의 최종 농도는 0.5nM의 [3H]-에스트라디올에서 50pM이었다. 4℃에서 16시간 동안 항온처리한 후에, 덱스트란-피복된 챠콜(20㎕)을 첨가하였다. 실온에서 15분간 항온처리한 후에, 챠콜을 원심분리하여 제거하고 상청액중에 존재하는 방사성 리간드를 섬광계수법으로 측정하였다. 모든 시약은 다른 지시가 없는 한 시그마(Sigma)(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 수득하였다.
실시예 2: 시험관내에서 인간 유방 종양 세포의 성장 저해
에스트로겐 작용제/길항제의 시험관내 항증식적 효과를 2가지 유형의 인간 유방암 세포주, 즉 첫째로 프로게스테론 수용체(PgR) 뿐만 아니라 ER도 포함하는 MCF-7 세포, 및 둘째로 ER 및 PgR이 결손되어 있어 ER 기작과 무관한 영향을 측정할 수 있는 MDA-MB-231 세포를 사용하여 시험하였다. 이들 상이한 세포주의 성장에 대한 에스트로겐 작용제/길항제의 효과는 6일 동안 다양한 농도의 에스트로겐 작용제/길항제와 함께 세포를 배양함으로써 측정하였다. 그다음 항증식 효과는 직접 세포를 계수함으로써 결정하였다.
실시예 3: 백내장 발병의 저해
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제의 효과를 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 평가하였다. 태어난지 45 내지 60일된 래트에서 난소를 적출해내었다. 각 동물들에 50mg/kg의 메틸니트로소우레아(MNU)(포스페이트-완충된 식염수(PBS)에 용해되고, 제조된지 15분이내에 꼬리 정맥을 통해 주입됨)를 1회 정맥내 주입하고, 에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는 실라시틱(SilasiticTM) 캡슐을 등 피하로 투여하였다. 위약 그룹(placebo group)에는 속이 빈 실라스틱 캡슐을 투여하였다. 난소가 적출되지 않은 래트에도 MNU를 주입하고, 정상 동물 대조군으로 사용하였다.
각 동물의 안구에서 큰 변화나 이상이 나타나는지를 매일 조사하였다. MNU를 주입한지 40주째에 동물들을 안락사시켰다. 이 안락사된 동물들로부터 전체 안구를 빼내어, 로이(Roy) 등의 문헌[Hiroshima J. Med. Sci.,38:95-98, 1989]에 기술된 바와 같이, 각막을 가로질러 째서 개봉하고 2주 동안 고정액(2:3:1:3의 중성 포르말린/에탄올/아세트산/물)에 함침시켰다. 그다음 안구들을 처리하여 파라핀에 넣어놓았다. 6㎛ 크기의 단편들을 제조하고, 수정체의 조직을 검사하기 위해 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다.
안락사되고 에스트로겐 작용제/길항제로 처리된 동물들 및 안락사되고 난소 적출된 위약 대조군 동물들의 안구들을 돌출시키고, 각막 주위를 째어 개봉한 후, 수정체들을 조심스럽게 빼내었다. 각각의 안구들로부터 얻은 수정체들을 PBS가 담겨진 얕은 배양 접시에 담았다. 이 접시를, 1.5배로 확대시키는 대물 렌즈를 갖는 해부용 현미경의 대(stage)에 놓고, 전하-커플링된 디바이스 칼라 비디오 카메라(소니(Sony)사 제품 모델 DXC-960MD)를 한쪽 접안경에 부착시켰다. 빛을 투과시켜상기 수정체들을 비추고, 영상들을 컴퓨터상에서 수행되는 이미징 프로그램(미국 버지니아주 비엔나 소재의 시그날 어날리틱스(Signal Analytics)의 IPLAB SPECTRUM)을 사용하여 포착하였다. 투과된 빛을 측정하기 위해 혼탁한 백색의 테플론(TeflonTM) 2mm 두께의 조각(1㎠)을 현미경 시야에 포함시켰다. 상기 수정체들의 중앙에서 투과된 빛(임의의 단위로)의 강도를 상기 이미징 프로그램으로 측정하였다. 마찬가지로 수정체 외부의 위치로 배양 접시를 통해 투과된 빛의 강도를 측정하여 100% 투과도로 정의하였다. 테플론 조각으로부터 측정된 단위의 빛을 바탕으로 간주하고, 이를 사용하여 수정체들에서 측정된 빛 투과도 수치와 수정체 외부에서 측정된 빛 투과도 수치를 보정하였다. 수정체들을 통과한 빛을 투과도(%)로서 계산하였다.
본 발명의 약학 조성물, 방법 및 키트를 사용함으로써, 에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용이 거의 없이 백내장을 효과적으로 치료할 수 있다.

Claims (23)

  1. 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는, 백내장 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 포함하는 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 메틸 기, 에틸 기 또는 벤질 기이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 탐옥시펜, 4-하이드록시 탐옥시펜, 랄옥시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, TSE-424, GW 5638, GW 7604, 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 2의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 포함하는 조성물:
    화학식 2
  5. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 3의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 포함하는 조성물:
    화학식 3
  6. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 4 및 하기 화학식 5중에서 선택된 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 포함하는 조성물:
    화학식 4
    화학식 5
    상기 식들에서,
    R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐 및 C1-C4할로겐화된 에테르중에서 선택되고;
    R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐, C1-C4할로겐화된 에테르, 시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸중에서 선택되나, 단,
    R1B가 H인 경우, R2B는 OH가 아니며;
    XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐중에서 선택되고;
    s는 2 또는 3이고;
    YA는 잔기이고, 이때
    R7B및 R8B는 (a) 독립적으로 H 및 C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    (b) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (c) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (d) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 7원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (e) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 8원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (f) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하며 가교되거나 융합된 탄소수 6 내지 12의 이환상 포화 헤테로환을 형성한다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용이 적은 에스트로겐 작용제/길항제를 포함하는 조성물.
  8. 효과량의 에스트로겐 작용제/길항제를 인간을 제외한 개체에게 투여함을 포함하는, 백내장 치료 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 투여하는 방법:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 메틸 기, 에틸 기 또는 벤질 기이다.
  10. 제 8 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 탐옥시펜, 4-하이드록시 탐옥시펜, 랄옥시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, TSE-424, GW 5638, GW 7604, 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체로 구성된 군에서 선택된 화합물을 투여하는 방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 2의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 투여하는 방법:
    화학식 2
  12. 제 8 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 3의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 투여하는 방법:
    화학식 3
  13. 제 8 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 4 및 하기 화학식 5중에서 선택된 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 투여하는 방법:
    화학식 4
    화학식 5
    상기 식들에서,
    R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐 및 C1-C4할로겐화된 에테르중에서 선택되고;
    R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐, C1-C4할로겐화된 에테르,시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸중에서 선택되나, 단,
    R1B가 H인 경우, R2B는 OH가 아니며;
    XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐중에서 선택되고;
    s는 2 또는 3이고;
    YA는 잔기이고, 이때
    R7B및 R8B는 (a) 독립적으로 H 및 C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    (b) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (c) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (d) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 7원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (e) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 8원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (f) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하며 가교되거나 융합된 탄소수 6 내지 12의 이환상 포화 헤테로환을 형성한다.
  14. 제 8 항에 있어서,
    에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용이 적은 방법.
  15. (a) 에스트로겐 작용제/길항제, 및 선택적으로,
    (b) 백내장을 치료하기 위해 상기 에스트로겐 작용제/길항제를 사용하는 방법이 적혀져 있는 설명서
    를 포함하는, 백내장을 치료하기 위한 소비자용 키트(kit).
  16. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 포함하는 키트:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 메틸 기, 에틸 기 또는 벤질 기이다.
  17. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 탐옥시펜, 4-하이드록시 탐옥시펜, 랄옥시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜,6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, {4-[2-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, TSE-424, GW 5638, GW 7604, 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구체로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함하는 키트.
  18. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 2의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 포함하는 키트:
    화학식 2
  19. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 3의 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 포함하는 키트:
    화학식 3
  20. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 4 및 하기 화학식 5중에서 선택된 화합물, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구체를 포함하는 키트:
    화학식 4
    화학식 5
    상기 식들에서,
    R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐 및 C1-C4할로겐화된 에테르중에서 선택되고;
    R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐, C1-C4할로겐화된 에테르,시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸중에서 선택되나, 단,
    R1B가 H인 경우, R2B는 OH가 아니며;
    XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐중에서 선택되고;
    s는 2 또는 3이고;
    YA는 잔기이고, 이때
    R7B및 R8B는 (a) 독립적으로 H 및 C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    (b) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (c) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (d) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 7원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (e) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 8원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (f) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B및 -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 포함하며 가교되거나 융합된 탄소수 6 내지 12의 이환상 포화 헤테로환을 형성한다.
  21. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 부작용이 적은 키트.
  22. 제 8 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 5a의 TSE-424를 투여하는 방법:
    화학식 5a
  23. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제로서, 하기 화학식 5a의 TSE-424를 포함하는 키트:
    화학식 5a
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