KR20020003786A - 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 1-벤질-3-옥소-4-에톡시카보닐피롤리딘으로부터 퀴놀론 항균제의 7번 위치의 유용한 치환기로 사용되는 하기 화학식 1의 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 유도체를 간편하게 고효율로 제조할 수 있다:
상기 식에서,
R1은 수소, C1-4알킬기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-4알킬기이고;
R2는 수소, C1-4알킬기, 포르밀기 또는 t-부톡시카보닐기이고;
HX는 유기산 또는 무기산을 나타내고;
n은 1 내지 3의 정수이다.

Description

3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 유도체의 제조방법{METHOD OF PREPARING 3-METHOXYIMINO-4-AMINOMETHYLPYRROLIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 퀴놀론 항균제의 7번 위치의 유용한 치환기로 사용되는 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 유도체를 고효율로 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
퀴놀론 항균제는 그 모체의 7번 위치의 치환기에 기인하여 항균 특성을 나타내는 것으로 널리 알려져 있으며, 따라서 우수한 항균 활성을 가져오는 7번 위치 치환기에 대한 연구가 활발히 계속되어 왔다.
최근, 치환기로 유용하게 사용될 수 있는 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 유도체 및 이들의 제조방법이 미국 특허 제 5,962,468 호에 개시된 바 있다. 이 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 유도체는 기존에 개발된 치환기들에 비해 우수한 항균 활성을 갖는 것으로 나타났으나, 그 제조방법에 있어서, 까다롭고 많은 노동력이 요구되는 환원 공정(라니니켈 또는 리튬알루미늄히드리드를 사용하여 니트릴기를 아민기로 환원하는 공정) 및/또는 습기에 민감하고 자극성이 강한 삼산화황-피리딘 착체 산화제를 사용하는 산화 공정(2급 알콜을 케톤으로 산화시키는 공정)을 포함할 뿐만 아니라 니트릴기의 환원시 카보닐기가 동시에 불필요하게 환원되어 생성된 알콜을 다시 카보닐로 산화해야 한다는 문제점을 갖는다.
이에, 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구한 결과, 1-벤질-3-옥소-4-에톡시카보닐피롤리딘을 출발물질로 사용하여 목적 화합물인 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 또는 그의 유도체를 간편하게 고효율로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 또는 그의 유도체를 간편하게 고효율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 (i) 하기 화학식 2의 화합물을 옥소아민 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계, (ii) 화학식 3의 화합물을 환원하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계, (iii) 화학식 4의 화합물을 수소화 및 아민 보호화하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계, (iv) 화학식 5의 화합물을 술폰화하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계, (v) 화학식 6의 화합물을 아민화하여 하기 화학식 8a의 화합물을 제조하거나, 아지도화하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조한 다음 수소화하여 하기화학식 8a의 화합물을 제조하거나, 또는 화학식 6의 화합물을 아미드와 반응시켜 하기 화학식 8b의 화합물을 제조하는 단계, 및 (vi) 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 산과 반응시켜 아민 탈보호화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소, C1-4알킬기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-4알킬기이고;
R2는 수소, C1-4알킬기, 포르밀기 또는 t-부톡시카보닐기이고;
R2'는 수소가 아닌 것을 제외하고는 R2와 동일하고;
Bn은 벤질기를 나타내고;
Boc는 t-부톡시카보닐기를 나타내고;
HX는 유기산 또는 무기산을 나타내고;
n은 1 내지 3의 정수이다.
이하 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물의 제조에 출발물질로서 사용되는 상기 화학식 2의 1-벤질-3-옥소-4-에톡시카보닐피롤리딘은 문헌[Sci. Pharm., 1997, 65(4), 225(1997); Synth. Commun., 26(9), 1657(1996); 및 JACS, 80, 1168(1958)]에 기재된 방법에 의해 벤질아민, 아크릴 에스테르 및 브롬화아세테이트 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 구체적으로 하기 반응식 1과 같은 과정을 거쳐 제조된다:
상기 식에서, R1, R2, R2', Bn, Boc, HX 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
상기 단계 (i) 내지 (vi)을 각 단계별로 상세히 살펴보면, 단계 (i)에서, 화학식 2의 화합물을 20 내지 100℃에서 유기용매(예: 피리딘, 에탄올, 물과 에탄올의 혼합용매) 중에서 옥소아민 화합물(예: 히드록시아민, 메톡시아민) 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 (ii)에서, 수소화붕소 화합물(예: 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬) 또는 수소화붕소 화합물과 염(예: 염화리튬, 염화아연)과의 혼합물을 환원제로서 사용하여 상기 단계 (i)에서 제조된 화학식 3의 화합물을 10 내지 100℃에서 환원하여 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 (iii)에서, 상기 단계 (ii)에서 제조된 화학식 4의 화합물을 유기용매(예: 에탄올, 메탄올) 중에서 디-t-부틸디카보네이트와 함께 촉매(예: 팔라듐 촉매) 존재하에서 수소화하여 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 (iv)에서, 상기 단계 (iii)에서 제조된 화학식 5의 화합물을 -30 내지 40℃에서 유기용매(예: 염화메틸렌, 클로로포름) 중에서 술폰산염(예: 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트)과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 (v)는 [단계 (v-a)], [단계 (v-b-1) 및 (v-b-2)], 및 [단계 (v-c)]의 3가지의 경로 중 어느 하나일 수 있다. 단계 (v-a)에 있어서 상기 단계 (iv)에서 제조된 화학식 6의 화합물을 -10 내지 40℃에서 증류수 또는 유기용매(예: 메탄올, 염화메틸렌, 클로로포름) 중에서 암모니아와 반응시키거나; 또는 단계 (v-b-1) 및 (v-b-2)에 있어서 화학식 6의 화합물을 20 내지 120℃에서 유기용매(예: 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등의 알콜류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤 등의 케톤류, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO)) 중에서 아지드 화합물(예: 소디움아지드, 리튬아지드)과 반응하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조한 다음 이를 수소화하여 화학식 8a의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 단계 (v-c)에 있어서, 화학식 6의 화합물을 20 내지 120℃에서 유기용매(예: 에탄올, DMF, DMSO) 중에서 염기(예: 소디움히드리드, 에톡시드, t-부톡시드) 존재하에 R2'기 함유된 아미드(예: 포름아미드, t-부톡시카보닐아민)와 반응시켜 하기 화학식 8b의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 필요에 따라, 화학식 8a의 화합물을 R2'기 함유 화합물과 반응시켜 화학식 8b의 화합물로 전환시켜 후속 반응에 이용할 수도 있다.
단계 (vi)에서, 상기 단계 (v)에서 제조된 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 무기산(예: 염산) 또는 유기산(예: 메탄술폰산)과 반응시켜 아민 탈보호화하여 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
이상 살펴본 바와 같은 본 발명의 방법에 따르면, 퀴놀론 항균제의 7번 위치의 유용한 치환기로 사용되는 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 또는 그의 유도체를 1-벤질-3-옥소-4-에톡시카보닐피롤리딘으로부터 간편하게 고효율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 한정하지는 않는다.
실시예 1: 1-벤질-3-메톡시이미노-4-에톡시카보닐피롤리딘(화합물 3)의 제조(단계 (i))
공지된 방법에 의해 제조된 1-벤질-3-옥소-4-에톡시카보닐피롤리딘(화합물 2) 24.7g을 50℃에서 피리딘 250ml에 녹이고, 여기에 메톡시아민 염산염 9.0g을 가한 후 6시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 감압농축시킨 후 염화메탄 250ml를 가하여 희석하고 물 및 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트(V/V)=2:1)하여 표제 화합물 25.12g(수율: 91%)을 얻었다.
원소분석(C15H20N2O3):
이론치(%):C; 65.20, H; 7.30, N; 10.14.
실험치(%):C; 65.14, H; 7.31, N; 10.11.
실시예 2: 1-벤질-3-메톡시이미노-4-히드록시메틸피롤리딘(화합물 4)의 제조(단계 (ii))
A) 상기 실시예 1에서 제조된 1-벤질-3-메톡시이미노-4-에톡시카보닐피롤리딘(화합물 3) 13.8g을 THF 150ml에 녹이고, 여기에 수소화붕소리튬의 THF 2몰 용액 25ml을 실온에서 가한 후 12시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 얼음물 300ml에 붓고 묽은 염산용액으로 pH를 5 내지 6으로 조절하고 감압농축하여 유기용매를 제거한 다음, 에틸 에테르 200ml씩 2회 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과 및 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=2:1)하여 액상의 표제 화합물 11.0g(수율: 94.3%)을 얻었다.
원소분석(C13H18N2O2):
이론치(%):C; 66.64, H; 7.74, N; 11.96.
실험치(%):C; 66.67, H; 7.87, N; 11.91.
B) 상기 방법 A)와 다른 환원제를 사용하는 방법으로서, 1-벤질-3-메톡시이미노-4-에톡시카보닐피롤리딘(화합물 3) 13.8g을 THF 130ml에 녹이고, 여기에 실온에서 NaBH40.4g 및 에탄올 70ml을 차례로 가한 후 LiCl 0.6g을 천천히 가하고 10시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 얼음물 200ml에 붓고 묽은 염산용액으로 pH를 5 내지 6으로 조절하고 감압농축하여 유기용매를 제거한 다음, 에탄올 200ml씩 2회 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과 및 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=2:1)하여 액상의 표제 화합물 11.48g(수율: 89.6%)을 얻었다.
원소분석(C13H18N2O2):
이론치(%):C; 66.64, H; 7.74, N; 11.96.
실험치(%):C; 66.67, H; 7.87, N; 11.91
실시예 3: 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-히드록시메틸피롤리딘(화합물 5)의 제조(단계 (iii))
상기 실시예 2에서 제조된 1-벤질-3-메톡시이미노-4-히드록시메틸피롤리딘(화합물 4) 11.7g 및 디-t-부틸디카보네이트 11.9g을 메탄올 150ml에 녹인 후, 10% Pd/C 2.0g을 가하고 수소 가압하에서 10시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압농축한 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:5)하여 표제 화합물 12.2g(수율: 100%)을 얻었다.
원소분석(C11H20N2O4):
이론치(%):C; 54.08, H; 8.25, N; 11.47.
실험치(%):C; 54.07, H; 8.27, N; 11.51.
실시예 4: 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-메탄술포닐옥시메틸피롤리딘(화합물 6)의 제조(단계 (iv))
상기 실시예 3에서 제조된 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-히드록시메틸피롤리딘(화합물 5) 24.4g 및 트리에틸아민 22ml을 염화메틸렌 400ml에 녹이고 0 내지 5℃로 냉각한 후, 여기에 메탄술포닐클로라이드 10ml를 천천히 적가하고 반응 온도를 서서히 실온까지 올린 다음 1시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 물 및 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과 및 감압농축하여 표제 화합물 32.23g(100%)을 얻었다.
원소분석(C12H22N2O6S):
이론치(%):C; 44.71, H; 6.88, N; 8.69.
실험치(%):C; 44.77, H; 6.87, N; 8.71.
실시예 5: 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-(N-t-부톡시카보닐아미노)메틸피롤리딘(화합물 8b)의 제조(단계 (v-a) + 추가의 반응)
1) 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘(화합물 8a)의 제조(단계 (v-a))
상기 실시예 4에서 제조된 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-메탄술포닐옥시메틸피롤리딘(화합물 6) 32.3g을 메탄올 400ml에 녹이고 얼음중탕에서 암모니아 기체 13.6g을 응축하여 가한 후 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 감압농축시킨 후 에틸 에테르 300ml로 희석하고 물 100ml 및 소금물 100ml로 각각2회씩 세척한 다음, MgSO4으로 건조하고 여과 및 감압농축하여 표제 화합물 21.45g(수율: 88.3%)을 얻었다.
원소분석(C11H21N3O3):
이론치(%):C; 54.30, H; 8.70, N; 17.27.
실험치(%):C; 54.27, H; 8.67, N; 17.31.
2) 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-(N-t-부톡시카보닐아미노)메틸피롤리딘(화합물 8b)의 제조(추가의 반응)
상기 1)에서 제조된 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 (화합물 8a) 12.15g 및 디-t-부틸디카보네이트 11.9g을 메탄올 150ml에 녹이고 3시간 동안 교반한 후, 감압농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:5)하여 표제 화합물 16.3g(수율: 94.9%)을 얻었다.
원소분석(C16H29N3O5):
이론치(%):C; 55.96, H; 8.51, N; 12.24.
실험치(%):C; 55.97, H; 8.50, N; 12.21.
실시예 6: 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-(N-t-부톡시카보닐아미노)메틸피롤리딘(화합물 8b)의 제조(단계 (v-b-1) + 단계 (v-b-2) + 추가의 반응)
1) 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-아지도메틸피롤리딘(화합물 7)의 제조(단계 (v-b-1))
상기 실시예 4에서 제조된 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-메탄술포닐옥시메틸피롤리딘(화합물 6) 16.12g을 부탄올 160ml에 녹이고 NaN310.5g을 가한 후 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 감압농축시킨 후 에틸 에테르 150ml로 희석하고, 물 150ml 및 소금물 150ml로 각각 2회씩 세척한 후 MgSO4으로 건조하고 여과 및 감압농축하여 표제 화합물 12.9g(수율: 92.6%)을 얻었다.
원소분석(C11H19N5O3):
이론치(%):C; 49.06, H; 7.11, N; 26.01.
실험치(%):C; 49.07, H; 7.12, N; 26.06.
2) 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-(N-t-부톡시카보닐아미노)메틸피롤리딘(화합물 8b)의 제조(단계 (v-b-2) + 추가의 반응)
상기 1)에서 제조된 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-아지도메틸피롤리딘 (화합물 8a) 11.7g 및 디-t-부틸디카보네이트 21.9g을 메탄올 150ml에 녹인 후, 5% Pd/C 2.0g을 가하고 수소 가압하에서 10시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압농축한 다음, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:5)하여 표제 화합물 14.14g(수율: 94.9%)을 얻었다.
원소분석(C16H29N3O5):
이론치(%):C; 55.96, H; 8.51, N; 12.24.
실험치(%):C; 55.97, H; 8.50, N; 12.21.
실시예 7: 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-(N-t-부톡시카보닐아미노)메틸피롤리딘(화합물 8b)의 제조(단계 (v-c))
1-t-부톡시카보닐아민 12.9g을 DMF 300ml에 녹이고 0℃에서 NaH 2.9g을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 여기에 상기 실시예 4에서 제조된 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-메탄술포닐옥시메틸피롤리딘(화합물 6) 32.2g을 DMF 200ml에 녹인 용액을 가하고 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 감압농축시킨 후 에틸 에테르 300ml로 희석하고, 물 500ml과 소금물 500ml로 각각 2회씩 세척한 다음 MgSO4으로 건조하고 여과 및 감압농축하여 표제 화합물 29.43g(수율: 85.7%)을 얻었다.
원소분석(C16H29N3O5):
이론치(%):C; 55.96, H; 8.51, N; 12.24.
실험치(%):C; 55.97, H; 8.50, N; 12.21.
실시예 8: 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-(N-포밀)아미노메틸피롤리딘(화합물 8b)의 제조(단계 (v-c))
포름아미드 4.95g을 DMF 50ml에 녹이고 0℃에서 NaH 3.2g을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 여기에 상기 실시예 4에서 제조된 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-메탄술포닐옥시메틸피롤리딘(화합물 6) 32.2g을 DMF 200ml에 녹인 용액을 가하고 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 감압농축시킨 후 에틸 에테르 300ml로 희석하고, 물 500ml과 소금물 500ml로 각각 2회씩 세척한 다음 MgSO4으로 건조하고 여과 및 감압농축하여 표제 화합물 23.9g(수율: 88.3%)을 얻었다.
원소분석(C12H21N3O4):
이론치(%):C; 53.12, H; 7.80, N; 15.49.
실험치(%):C; 53.17, H; 7.80, N; 15.41.
실시예 9: 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 메탄술폰산염(화합물 1)의 제조(단계 (vi))
상기 실시예 5 내지 7 중 어느 하나에서 제조된 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-(N-t-부톡시카보닐아미노)메틸피롤리딘(화합물 8b) 17.2g을 메탄올에 150ml에 녹인 후, 여기에 메탄술폰산 20ml를 가하고 20시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액에 에틸 에테르 50ml를 가하여 고체화하고 감압여과하여 건조시켜 표제 화합물 15.7g(수율: 93.7%)을 얻었다.
원소분석(C8H21N3O7S2):
이론치(%):C; 28.65, H; 6.31, N; 12.53.
실험치(%):C; 28.67, H; 6.33, N; 12.51.
실시예 10: 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 염산염(화합물 1)의 제조(단계 (vi))
상기 실시예 8에서 제조된 1-t-부톡시카보닐-3-메톡시이미노-4-(N-포밀아미노)메틸피롤리딘(화합물 8b) 27.13g을, 염화수소 기체를 메탄올에 녹인 20% 용액 150ml에 넣고 14시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액의 부피를 50ml로 감압증발시킨 후 에틸 에테르 50ml를 가하여 고체화하고 감압여과하여 건조시켜 표제 화합물17.65g(수율: 98.3%)을 얻었다.
원소분석(C6H14ClN3O):
이론치(%):C; 40.11, H; 7.85, N; 23.39.
실험치(%):C; 40.17, H; 7.83, N; 23.41.
본 발명의 방법에 따르면, 퀴놀론 항균제의 7번 위치의 유용한 치환기로 사용되는 3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 또는 그의 유도체를 1-벤질-3-옥소-4-에톡시카보닐피롤리딘으로부터 간편하게 고효율로 제조할 수 있다.

Claims (4)

  1. (i) 하기 화학식 2의 화합물을 옥소아민 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계, (ii) 화학식 3의 화합물을 환원하여 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계, (iii) 화학식 4의 화합물을 수소화 및 아민 보호화하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계, (iv) 화학식 5의 화합물을 술폰화하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계, (v) 화학식 6의 화합물을 아민화하여 하기 화학식 8a의 화합물을 제조하거나, 아지도화하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조한 다음 수소화하여 하기 화학식 8a의 화합물을 제조하거나, 또는 화학식 6의 화합물을 아미드와 반응시켜 하기 화학식 8b의 화합물을 제조하는 단계, 및 (vi) 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 산과 반응시켜 아민 탈보호화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8a
    화학식 8b
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-4알킬기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-4알킬기이고;
    R2는 수소, C1-4알킬기, 포르밀기 또는 t-부톡시카보닐기이고;
    R2'는 수소가 아닌 것을 제외하고는 R2와 동일하고;
    Bn은 벤질기를 나타내고;
    Boc는 t-부톡시카보닐기를 나타내고;
    HX는 유기산 또는 무기산을 나타내고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 (ii)에서, 수소화붕소 화합물 또는 수소화붕소 화합물과 염과의 혼합물을 환원제로서 사용하여 화학식 3의 화합물을 10 내지 100℃에서 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 (iii)에서, 화학식 4의 화합물을 유기용매 중에서 디-t-부틸디카보네이트와 촉매 존재하에서 수소화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항의 제조방법에 중간체로서 사용되는 하기 화학식 4의 화합물:
    화학식 4
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-4알킬기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-4알킬기이고;
    Bn은 벤질기를 나타낸다.
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