KR20130074801A - 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법 - Google Patents

퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이사토익 무수물과 1차 아민(NH2R)을 반응시키는 제1반응단계; 및 상기 제1반응단계의 반응산물과 트리포스젠(triphosgene) 및 염기를 혼합하여 반응시키는 제2반응단계;를 포함하는 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법에 관한 것이다.
본 발명의 합성방법에 따르면, 다양한 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체를 One-pot으로 합성할 수 있어, 중간 물질의 분리, 정제 과정이 생략되는 바, 합성 반응이 간편하게 진행된다. 또한 전체적인 반응이 상온에서 이루어질 수 있어 온화한 조건에서 합성이 가능하다는 장점이 있다.

Description

퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법{One-pot Synthesis Method of Quinazoline-2,4-dione Derivatives}
본 발명은 약학적 활성이 우수한 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법에 관한 것이다.
퀴나졸린-2,4-다이온 유도체는 약제학적 흥미로운 특성, 즉 항-고혈압, 항-당뇨 및 면역억제 활성 등의 약학적 활성을 갖는 헤테로 고리 화합물로 알려져 있다. 그 중 펠란세린(pelanserine, TR2515, 이하 1)이 임상적으로 항 고혈압 제제로 사용되는 케탄세린과 유사한 항-고혈압 활성을 갖는 물질로 주목받고 있다.
퀴나졸린-2,4-다이온 일부를 포함하는 알칼로이드로서, 이하의 2 및 3 화합물은 Zanthoxylum arborescens 로부터 분리된 바 있다.
Figure pat00001
이러한 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 다양한 생물학적 특성 때문에, 이를 합성하기 위한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 일반적인 합성 방법은 프탈레이트 모노메틸 에스터를 출발 물질로 하는 4-단계 반응 및 팔라듐-촉매화된 우레아 아릴화 분자간 에스터 아미드화 반응인 1단계 반응을 포함한다. 따라서 보다 간편하고 효율적으로 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체를 제조하는 방법에 대한 필요성이 계속해서 요구되고 있다.
이에 본 발명의 발명자는 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체를 효율적으로 제조하는 방법에 대한 연구를 수행하던 중, 아사토익 무수물을 출발물질로 하는 원-팟 합성법을 개발하였고, 이의 수득률이 우수함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체를 효율적으로 제조하는 One-pot 제조방법을 제공한다.
보다 구체적으로 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이사토익 무수물과 1차 아민(NH2R)을 반응시키는 제1반응단계; 및 상기 제1반응단계의 반응산물과 트리포스젠(triphosgene) 및 염기를 혼합하여 반응시키는 제2반응단계;를 포함하는 화학식 2로 표시되는 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
상기 R은 수소, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1 -12 헤테로알킬, C1 -16 아릴알킬 또는 C1 -16 헤테로아릴알킬이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이사토익 무수물과 1차 아민(NH2R)을 반응시키는 제1반응단계; 상기 제1반응단계의 반응산물과 트리포스젠(triphosgene) 및 염기를 혼합하여 반응시키는 제2반응단계; 및 상기 제2단계의 반응산물과 요오드화메틸 및 염기를 혼합하여 반응시켜 퀴나졸린 고리의 질소원자를 메틸화시키는 제3반응단계;를 포함하는 화학식 3으로 표시되는 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
[화학식 3]
Figure pat00005
상기 R은 수소, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1 -12 헤테로알킬, C1 -16 아릴알킬 또는 C1 -16 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 다양한 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체를 One-pot으로 합성할 수 있어, 중간 물질의 분리, 정제 과정이 생략되는 바, 합성 반응이 간편하게 진행된다. 또한 전체적인 반응이 상온에서 이루어질 수 있어 온화한 조건에서 합성이 가능하다는 장점이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이사토익 무수물과 1차 아민(NH2R)을 반응시키는 제1반응단계; 및 상기 제1반응단계의 반응산물과 트리포스젠(triphosgene) 및 염기를 혼합하여 반응시키는 제2반응단계;를 포함하는 화학식 2로 표시되는 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00006
[화학식 2]
Figure pat00007
상기 R은 수소, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1 -12 헤테로알킬, C1 -16 아릴알킬 또는 C1 -16 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 R은 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 헥실, 4-페닐부틸, 2-(피페리디-1-닐)에틸, 2-(모르폴리-4-일)에틸, 사이클로헥실메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 페닐에틸, 4-메톡시 페닐에틸, 2-(인돌-3-일)에틸 또는 (4-페닐-1-피페라지닐)-프로필일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명을 바탕으로 다양한 R기를 포함하는 일차 아민을 사용하여 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있음을 연상하는 것은 당업자에게 자명하다 할 것이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 합성은 극성 용매에서 수행될 수 있으며, 극성 용매는 당업계에서 일반적으로 사용되는 것이면 제한되지 않고 모두 사용 가능하나, 보다 구체적으로는 물, 아세톤, 클로로포름, 에틸아세트산, 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로는 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 제2반응단계에서 사용되는 염기는 트리포스젠의 탄소와 아민기와의 반응이 이루어 지도록 하는 촉매 역할을 수행하는 것으로, 이러한 역할을 수행하는 것이라면 이에 제한되지 아니하나 보다 구체적으로는 탄산칼륨, 소듐 하이드라이드, 메톡사이드, 에톡사이드 및 t-부톡사이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로는 탄산칼륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 제1반응단계는 3 내지 12시간 동안 수행되고, 상기 제2반응단계는 7 내지 20시간 동안 수행될 수 있다. 제1반응단계보다 제2반응단계가 2배에서 3배 내지 시간이 더 소요될 수 있다.
이하, 구체적인 예를 들어 각 단계를 보다 상세히 설명한다.
제1반응단계는 이사토익 무수물과 1차 아민(NH2R)을 반응하여 이사토익 무수물의 무수고리가 열리는 단계이다. R기가 2-(인돌-3-일)에틸이고 반응용매로 테트라하이드로퓨란(THF)를 사용하는 경우의 반응식은 다음과 같다.
[반응식 1]
Figure pat00008
상기 반응식 1은 제1반응단계에 관한 것이다. 제1반응단계의 제1반응은 상온에서 3 내지 12시간 교반하는 조건에서 이루어질 수 있으며, 이때 1차 아민의 아민기가 이사토익 무수물의 카보닐 탄소와 반응하여 친핵성 치환반응이 일어난다. 따라서 무수고리의 탄소가 이산화탄소 형태로 배출되며 카보닐 탄소와 1차 아민의 반응으로 아마이드가 형성된다.
[반응식 2]
Figure pat00009
상기 반응식 2는 제2반응단계에 관한 것이다. 제2반응단계의 제2반응 또한 상온에서 교반하는 조건에서 이루어 질 수 있으며, 반응은 7 내지 20시간으로 제1반응단계보다 오래 이루어질 수 있다. 염기 조건 하에서 트리포스젠이 첨가되면, 제1반응단계의 반응산물인 아미노벤즈아마이드 화합물의 아미노기와 트리포스젠이 반응하여 이소시아네이트 중간체를 거쳐 최종적으로 고리가 형성되어 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체가 제조될 수 있다. 즉, 상기 제1반응단계와 제2반응단계를 거쳐, 3번 탄소 위치에 치환이 이루어진 다양한 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체가 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1로 표시되는 이사토익 무수물과 1차 아민(NH2R)을 반응시키는 제1반응단계; 상기 제1반응단계의 반응산물과 트리포스젠(triphosgene) 및 염기를 혼합하여 반응시키는 제2반응단계; 및 상기 제2단계의 반응산물과 요오드화메틸 및 염기를 혼합하여 반응시켜 퀴나졸린 고리의 질소원자를 메틸화시키는 제3반응단계;를 포함하는 화학식 3으로 표시되는 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00010
[화학식 3]
Figure pat00011
상기 R은 수소, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1 -12 헤테로알킬, C1 -16 아릴알킬 또는 C1 -16 헤테로아릴알킬이다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 R은 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 헥실, 4-페닐부틸, 2-(피페리디-1-닐)에틸, 2-(모르폴리-4-일)에틸, 사이클로헥실메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 페닐에틸, 4-메톡시 페닐에틸 또는 (4-페닐-1-피페라지닐)-프로필일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응의 제1반응단계, 제2반응단계의 내용은 상술한 바와 동일한 바, 이하 중복되는 기재는 생략한다.
Zanthoxylum arborescens 등의 천연물에서 분리되는 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체 등은 고리 내 질소 원자가 메틸화되어 있다. 따라서 본 발명은 상기 천연물에서 분리되는 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 합성을 위해, 추가적으로 제3반응을 거쳐 퀴나졸린 고리내 질소 원자를 메틸화시키는 방법을 제공한다.
상기 제3반응단계의 제3반응은 제2반응단계의 반응산물과 요오드화메틸 및 염기를 혼합하여 반응시키는 방법으로 이루어 질 수 있다. 이 때, 반응은 10 내지 25시간 동안 수행될 수 있으며, 용매를 환류시키는 조건에서 이루어 질 수 있다.
제3반응단계의 용매로는 극성 용매가 사용될 수 있으며, 극성 용매라면 당업계에서 일반적으로 사용되는 것이면 제한되지 않고 모두 사용 가능하나, 보다 구체적으로는 물, 아세톤, 클로로포름, 에틸아세트산, 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로는 아세톤을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
모든 실험은 질소 조건 하에서 수행되었다. 형광 표시물질과 함께 Merck 피복된 실리카 겔 플레이트 (Art. 5554)가 TLC 분석에 사용되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토크래피가 실리카 겔 9385(Merck)를 사용하여 수행되었다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 브루커 모델 ARX (300 및 75 MHz, 각각) 분광기에 CDCl3 또는 DMSO-d6 에서 기록되었다. IR 스펙트럼은 자스코 FTIR 5300 분광 광도계로 기록되었다.
< 비교예 1> 2- Amino -N-[2-(1H- indol -3- yl ) ethyl ] benzamide 의 제조
THF(15mL)에 존재하는 이사토익 무수물(isatoic anhydride, 163 mg, 1.0 mmol) 용액에 트립타민(tryptamine) 1.1mmol을 가하였다. 혼합 용액은 상온에서 5시간동안 교반되었다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 용액(50mL)을 가하여 반응을 중지시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL x 3). 유기상은 물(40 mL)로 세척되었고, 건조 (MgSO4 사용) 되었으며, 감압 조건에서 노란 고체가 얻어질 때까지 증발시켰다. 고체는 에탄올로 재결정되었으며, 고체로서 화합물 6이 얻어졌다(223 mg, 80% 수득률); mp 159-160 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (1H, s), 8.35 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19-6.97 (4H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 7.5, 7.0 Hz), 6.42 (2H, s), 3.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz); 13C NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 168.9, 149.7, 136.3, 131.6, 128.1, 127.4, 122.7, 121.0, 118.4, 118.3, 116.4, 115.0, 114.7, 112.1, 111.5, 39.9, 25.3; IR (KBr) 3409, 3056, 2927, 1630, 1581, 1518, 1426, 1276, 1245, 1171, 1096, 746 cm-1.
< 실시예 2> 퀴나졸린 2,4- 다이온 유도체의 제조
THF(15mL)에 존재하는 이사토익 무수물(isatoic anhydride, 163 mg, 1.0 mmol) 용액에 각각의 일차 아민 1.1mmol을 가하였다. 출발 물질 및 사용된 1차 아민, 이에 대응하는 반응 산물에 대해서는 표 1에 나타내었다.
혼합 용액은 상온에서 5시간동안 교반되었다. 그 후 상기 혼합 용액에 트리포스젠(triphosgene, 296 mg, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (690 mg, 5.0 mmol)를 가하고 최종 혼합물을 15시간동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 용액(50mL)을 가하여 반응을 중지시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL x 3). 유기상은 물(40 mL)로 세척되었고, 건조 (MgSO4 사용) 되었으며, 감압 조건에서 노란 고체가 얻어질 때까지 증발시켰다. 고체는 에탄올로 재결정되었으며, 순수한 화합물 7-15, 17-18, 1을 얻었다.
[표 1]
Figure pat00012
이하, 각 반응 생성 산물의 화합물의 정보는 다음과 같다.
1. 3-[2-(1H- Indol -3- yl ) ethyl ]-1H,3H- quinazoline -2,4- dione (7) : 수득률 73%; mp 306-307 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 11.3 (1H, s), 10.80 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.8, 7.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.19 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.5, 7.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.5, 7.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.99 (2H, t, J = 8.1 Hz); 13C NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 161.8, 150.0, 139.2, 136.2, 134.6, 127.0, 122.5, 122.1, 120.7, 118.1, 114.9, 113.7, 111.1, 111.0, 40.5, 23.3; IR (KBr) 3366, 3063, 1706, 1645, 1448, 1349, 1281, 1104, 1003, 740 cm?1.
2. 3- Butyl -1H,3H- quinazoline -2,4- dione (8): 수득률 50%; mp 156-156 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.82 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.21-7.12 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.74-1.59 (2H, m), 1.47-1.35 (2H, m), 0.95(3H, t, J= 7.2 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.4, 152.4, 138.7, 134.8, 128.2, 123.2, 115.1, 114.6, 40.8, 30.0, 20.2, 13.8; IR (KBr) 3194, 3065, 2955, 1715, 1639, 1493, 1450, 1410, 1345, 1274, 1078, 950, 760 cm-1.
3. 3- Hexyl -1H,3H- quinazoline -2,4- dione (9) : 수득률 71%; mp 152-154 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.97 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.06 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.75-1.65 (2H, m), 1.42-1.30 (6H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 162.3, 151.9, 138.5, 134.9, 128.4, 123.3, 114.9, 114.4, 41.1, 31.5, 27.8, 26.6, 22.5, 14.1; IR (KBr) 3440, 3062, 2933, 2359, 1714, 1660, 1454, 1282, 1081, 837, 756 cm-1.
4. 3-(4- Phenylbutyl )-1H,3H- quinazoline -2,4- dione (10): 수득률 55%; mp 97-98 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.61 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.1, 7.2 Hz), 7.27-7.10 (7H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.79-1.73(4H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.3, 152.4, 142.2, 138.7, 134.9, 128.4, 128.3, 128.2, 125.7, 123.3, 115.0, 114.7, 40.8, 35.6, 28.7, 27.6; IR (KBr) 3195, 2941, 1720, 1635, 1448, 1358, 1269, 1111, 1056, 755 cm-1.
5. 3-[2-( Piperidin -1- yl ) ethyl ]-1H,3H- quinazoline -2,4- dione (11): 수득률 44%; mp 187-189 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.46 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.24 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.64-2.52 (4H, m), 1.66-1.54 (4H, m), 1.47-1.38 (2H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.3, 151.8, 138.7, 134.8, 128.3, 123.2, 114.8, 114.5, 56.2, 54.7, 38.0, 25.8, 24.3; IR (KBr) 3442, 3062, 2931, 1720, 1658, 1449, 1294, 1112, 1044, 832, 755 cm-1.
6. 3-[2-( Morpholin -4- yl ) ethyl ]-1H,3H- quinazoline -2,4- dione (12): 수득률 52%; mp 198-203 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.04 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.64-2.54 (4H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.3, 151.8, 138.5, 135.0, 128.4, 123.4, 114.8, 114.6, 67.0, 56.0, 53.8, 37.7; IR (KBr) 3439, 3065, 2931, 1718, 1647, 1451, 1283, 1116, 862, 759 cm-1.
7. 3-( Cyclohexylmethyl )-1H,3H- quinazoline -2,4- dione (13): 수득률 53%; mp 209-212 ℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.40 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 7.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.1, 7.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.95-1.82 (1H, m), 1.76-1.63 (5H, m), 1.28-1.10 (5H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.7, 162.3, 152.5, 138.7, 134.9, 128.5, 123.3, 115.0, 114.7, 46.8, 36.6, 30.9, 26.4, 25.9; IR (KBr) 3440, 3195, 2919, 1719, 1638, 1445, 1269, 1111, 952, 758 cm-1.
8. 3- Benzyl -1H,3H- quinazoline -2,4- dione (14): 수득률 65%; mp 214-236 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.07 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59-7.49 (3H, m), 7.30-7.17 (4H, m), 7.03(1H, d, J = 8.1 Hz), 5.27(2H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.4, 151.0, 139.2, 137.0, 134.5, 128.4, 128.1, 127.9, 127.1, 122.5, 115.1, 114.2, 43.7; IR (KBr) 3205, 3074, 2943, 1313, 1662, 1491, 1449, 1406, 1350, 963, 760 cm-1.
9. 3-(4- Methoxybenzyl )-1H,3H- quinazoline -2,4- dione (15): 수득률 58%; mp 210-216 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.29 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.5, 7.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.8, 7.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.21 (2H, s), 3.74 (3H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.4, 159.2, 152.3, 138.6, 135.0, 130.5, 129.2, 128.5, 123.4, 115.0, 114.8, 113.8, 55.2, 43.7; IR (KBr) 3440,3070, 2929, 1713, 1654, 1509, 1448, 1251, 1170, 1107, 1036, 823, 760cm-1.
10-1. 3- Phenethyl -1H,3H- quinazoline -2,4- dione (17): 수득률 78%; mp 174-175 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.45(1H, s), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.35-7.17 (6H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.35-4.30 (2H, m), 3.10-3.00 (2H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.2, 152.0, 138.7, 138.6, 135.0, 128.9, 128.5, 128.4, 126.5, 123.4, 115.1, 114.7, 42.3, 34.1; IR (KBr) 3063, 2937, 1716, 1658, 1493, 1451, 1411, 1352, 1282, 1168, 1114, 1004, 824, 760 cm-1.
10-2. 3-(4- Methoxyphenethyl )-1H,3H- quinazoline -2,4- dione (18) : 수득률 81%; mp 224-228 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.73 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.04-6.94 (4H, m), 6.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.05-3.99 (2H, m), 3.58 (3H, s), 2.75-2.70 (2H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.1, 157.7, 150.4, 139.1, 134.2, 130.4, 129.4, 127.4, 122.1, 114.8, 113.9, 113.4, 54.7, 41.7, 32.6; IR (KBr) 3459, 2927, 1723, 1655, 1512, 1452, 1410, 1289, 1246, 1177, 1122, 1032, 826, 754 cm-1.
11. Pelanserine (1)
THF(15mL)에 존재하는 이사토익 무수물(isatoic anhydride, 163 mg, 1.0 mmol) 용액에 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1-amine (241 mg, 1.1 mmol)을 가하였다. 혼합 용액은 상온에서 10시간동안 이산화탄소를 배출하며 교반되었다. 그 후 상기 혼합 용액에 트리포스젠(triphosgene, 296 mg, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (690 mg, 5.0 mmol)를 가하고 최종 혼합물을 10시간동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 용액(50mL)을 가하여 반응을 중지시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(50mL x 3). 유기상은 물(40 mL)로 세척되었고, 건조 (MgSO4 사용) 되었으며, 감압 조건에서 고체가 얻어질 때까지 증발시켰다. 고체는 에탄올로 재결정되었으며, 순수한 화합물 Pelanserine (1) 을 얻었다 (146 mg, 수득률 40%).
mp 200-204 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.46 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.25-7.18 (3H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.87-6.79 (3H, m), 4.19 (2H, t, J = 6.9 Hz ), 3.12 (4H, m), 2.61-2.52 (6H, m), 2.01-1.92 (2H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.4, 152.3, 151.4, 138.7, 134.9, 129.0, 128.4, 123.3, 119.6, 116.0, 114.9, 114.7, 56.0, 53.1, 49.1, 39.6, 24.7; IR (KBr) 3428, 3055, 2929, 2829, 1712, 1660, 1600, 1499, 1452, 1411, 1378, 1283, 1239, 1150, 1059, 923, 814, 758 cm-1.
< 실시예 2> N-메틸화된 퀴나졸린 2,4- 다이온 유도체의 제조
아세톤(1.0mL)에 존재하는 요오드화메틸(85 mg, 0.6 mmol) 용액을 아세톤(1.0mL)에 존재하는 상기 실시예 1에서 제조된 화합물 (17) (133 mg, 0.5 mmol) 또는 화합물 (18) (148 mg, 0.5 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (345 mg, 2.5 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합용액은 아세톤 환류 조건에서 다섯시간동안 교반되었다. 용액은 감압 조건에서 증발되었고, 남은 물질은 물로 처리되었으며, 포화 NH4Cl 용액(50mL)을 통해 산화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다(50mL x 3). 유기층은 brine(50 mL)으로 세척되었고, 건조 (MgSO4 사용) 되었으며, 감압 조건에서 증발시켰다. 남아있는 물질은 실리카 겔에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제되었고 1-Methyl-3-phenethy-1H,3H-quinazoline-2,4-dione( 2) 및 1-Methyl-3-(4-Methoxyphenethyl)-1H,3H-quinazoline-2,4-dione (3)을 얻었다.
반응식은 다음과 같다.
[반응식 3]
Figure pat00013
1. 1- Methyl -3- phenethy -1H,3H- quinazoline -2,4- dione (2) : 수득률 95%; mp 101-102 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.67-7.62 (1H, m), 7.34-7.15 (7H, m), 4.32-4.26 (2H, m), 3.58 (3H, m), 3.00-2.94 (2H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.5, 150.8, 140.5, 138.6, 134.9, 128.9, 128.8, 128.4, 126.4, 122.9, 115.6, 113.4, 43.2, 34.0, 30.6; IR (KBr) 3029, 2942, 1700, 1654, 1608, 1484, 1427, 1397, 1351, 1317, 1257, 1142, 1031, 759 cm-1.
2. 1- Methyl -3-(4- Methoxyphenethyl )-1H,3H- quinazoline -2,4- dione (3): 수득률 83%; mp 135-136 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz), 7.26-7.20 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.27-4.22 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.57 (3H, s), 2.93-2.89 (2H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.5, 158.3, 150.9, 140.5, 135.0, 130.7, 129.9, 128.9, 122.9, 115.6, 113.9, 113.4, 55.2, 43.4, 33.1, 30.6; IR (KBr) 3442, 3032, 2966, 2930, 1696, 1653, 1612, 1508, 1483, 1428, 1350, 1243, 1175, 1127, 1031, 834, 755 cm-1.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 이사토익 무수물과 1차 아민(NH2R)을 반응시키는 제1반응단계; 및
    상기 제1반응단계의 반응산물과 트리포스젠(triphosgene) 및 염기를 혼합하여 반응시키는 제2반응단계;를 포함하는 화학식 2로 표시되는 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00014

    [화학식 2]
    Figure pat00015

    상기 R은 수소, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1 -12 헤테로알킬, C1 -16 아릴알킬 또는 C1 -16 헤테로아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R은 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 헥실, 4-페닐부틸, 2-(피페리디-1-닐)에틸, 2-(모르폴리-4-일)에틸, 사이클로헥실메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 페닐에틸, 4-메톡시 페닐에틸, 2-(인돌-3-일)에틸 또는 (4-페닐-1-피페라지닐)-프로필인 것인 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법:
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제1반응단계 및 제2반응단계는 극성용매에서 수행되는 것인 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 극성용매는 물, 아세톤, 클로로포름, 에틸아세트산, 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 염기는 탄산칼륨, 소듐 하이드라이드, 메톡사이드, 에톡사이드 및 t-부톡사이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제1반응단계는 3 내지 12시간 동안 수행되고, 상기 제2반응단계는 7 내지 20시간 동안 수행되는 것인 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 이사토익 무수물과 1차 아민(NH2R)을 반응시키는 제1반응단계;
    상기 제1반응단계의 반응산물과 트리포스젠(triphosgene) 및 염기를 혼합하여 반응시키는 제2반응단계; 및
    상기 제2단계의 반응산물과 요오드화메틸 및 염기를 혼합하여 반응시켜 퀴나졸린 고리의 질소원자를 메틸화시키는 제3반응단계;를 포함하는 화학식 3으로 표시되는 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00016

    [화학식 3]
    Figure pat00017

    상기 R은 수소, C1 -12 알킬, C1 -12 할로알킬, C1 -12 헤테로알킬, C1 -16 아릴알킬 또는 C1 -16 헤테로아릴알킬이다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 R은 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 헥실, 4-페닐부틸, 2-(피페리디-1-닐)에틸, 2-(모르폴리-4-일)에틸, 사이클로헥실메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 페닐에틸, 4-메톡시 페닐에틸 또는 (4-페닐-1-피페라지닐)-프로필인 것인 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법:
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 제1반응단계, 제2반응단계 및 제3반응단계는 극성용매에서 수행되는 것인 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 극성용매는 물, 아세톤, 클로로포름, 에틸아세트산, 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 염기는 탄산칼륨, 소듐 하이드라이드, 메톡사이드, 에톡사이드 및 t-부톡사이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 제1반응단계는 3 내지 12시간 동안 수행되고, 상기 제2반응단계는 7 내지 20시간 동안 수행되며, 상기 제3반응단계는 10 내지 25시간 동안 수행되는 것인 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법.
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