KR20010089363A - 편두통 치료를 위한 5에이치티1 수용체 작용제 및메토클로프라미드 - Google Patents

편두통 치료를 위한 5에이치티1 수용체 작용제 및메토클로프라미드 Download PDF

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샌드스조지해리
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실버스타인 아써 에이.
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Abstract

본 발명은 5HT1수용체 작용제, 및 특히 엘레트립탄을 메토클로프라미드와 조합하여 포유동물에 투여함으로써 인간을 포함한 포유동물에서 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 이는 약학적으로 허용가능한 담체, 5HT1수용체 작용제 및 메토클로프라미드를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

편두통 치료를 위한 5에이치티1 수용체 작용제 및 메토클로프라미드{5HT1 RECEPTOR AGONISTS AND METOCLOPRAMIDE FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE}
급성 편두통 치료를 위한 메토클로프라미드 및 5HT1작용제(예컨대, 졸미트립탄을 제외한 엘레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 수마트립탄)를 조합하여 사용하면 통상적으로 사용된 치료법보다 향상된 효능을 제공하며 메스꺼움을 감소시킨다.
1975년에, 볼란스(Volans, G.N.)는 메토클로프라미드가 편두통 발작에 동반하는 위 울혈의 완화에 도움을 준다고 제시하였다(볼란스의 문헌[British Journal of Pharmacology, 1975년 2월; 2(1): 67-73; 및 볼란스의 문헌[Clinical Pharmacokinetics, 1978년 7월; 3(4); 313-318]을 참고할 수 있다). 볼란스는 이 효과를 연구하여 편두통 발작을 겪는 환자에게 아스피린 및 아세트아미노펜(파라세타몰)을 경구로 투여하면 혈액 수치를 감소시키며 편두통 발작 동안에 이들 수치가 정상으로 되돌아감을 제시하였다. 아스피린 또는 아세트아미노펜을 메토클로프라미드와 함께 사용하면 이들 약제의 혈액 수치를 증가시켜 편두통 치료에 대해 보다 효과적이 되도록 한다.
5HT1작용제는 경구용 5HT1작용제의 증가된 혈액 수치 및 메토클로프라미드의 구토방지 작용 및 편두통방지 작용의 관점에서, 메토클로프라미드와 조합하여 투여되는 경우 편두통 치료에 실질적으로 보다 큰 효능을 나타내는 것으로 믿어진다.
메토클로프라미드는 벤즈아미드 유도체이며, 신경이완과 관련됨에도 불구하고, 유의한 항정신성 또는 진정 특성을 갖지는 않는다. 메토클로프라미드는 도파민이고 5HT3수용체 길항제이며 또한 일부 5HT4작용제 활성을 포함한다. 메토클로프라미드의 작용은 아포모르핀 또는 에르고타민에 의해 유도되는 구토의 길항작용을 포함한다. 또한, 이는 도파민성 폐색의 특징인 고프로락틴혈증을 유도한다. 메토클로프라미드는 도파민-2(D2) 수용체에 대해 비교적 낮은 친화성을 갖는다.
발명의 요약
본 발명은 메토클로프라미드; 5HT1수용체 작용제, 또는 졸미트립탄을 제외한 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 편두통 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 편두통을 치료하는데 효과적인 메토클로프라미드; 5HT1수용체 작용제, 또는 졸미트립탄을 제외한 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 일정량의 약학 조성물을 인간을 포함한 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 편두통 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 메토클로프라미드; 5HT1수용체 작용제, 또는 졸미트립탄을 제외한 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 2가지 작용제의 조합이 편두통의 치료 또는 예방에 효과적이 되도록 하는 양으로 인간을 포함한 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 편두통 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태는 상기 기술된 바와 같은 편두통 치료를 위한 약학 조성물 및 편두통의 치료 방법이며, 이때 5HT1수용체 작용제는 엘레트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 알모트립탄, 아비트립탄, 프로바트립탄, 알니디탄, LY 334370, LY 306258, BMS-180048 및 BMS-181885로 구성된 군에서 선택된다. 가장 바람직한 양태는 엘레트립탄 및 메토클로프라미드의 약학 조성물로, 이때 엘레트립탄의 약물동력학적 성질이 증진될 것으로 기대된다.
본 발명의 다른 양태는 상기 기술된 바와 같은 편두통 치료를 위한 약학 조성물 및 편두통의 치료 방법에 관한 것이며, 이때 5HT1수용체 작용제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R3, R4및 Z는 각각 독립적으로 수소, 할로(예컨대, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오드), 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시 및 각각의 알킬 잔기가 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환될 수 있는 (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
W는 -CH2-O-(C1-C6)알킬이고, 이때 알킬 잔기는 직선이거나 또는 분지되거나; 또는 W는 -CH2NR1R2이며, 이때 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 직선 또는 분지된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소와 함께,NR1R2의 질소에 추가하여 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있는 포화된 4원 단일환 고리 또는 포화되거나 포화되지 않은 비방향족 5원 내지 7원 단일환 고리 또는 포화되거나 포화되지 않은 비방향족 7원 내지 10원 이중환 고리를 형성하며, 이때 1 내지 3개의 고리 탄소 원자 또는 1개의 고리 질소 원자는 직선 또는 분지된 (C1-C4)알킬, 직선 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 직선 또는 분지된(C1-C3)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로, 아릴-(직선 또는 분지된(C1-C3)알킬) 또는 헤테로아릴-(직선 또는 분지된(C1-C3)알킬)로 선택적이며 독립적으로 치환될 수 있으며, 이때 아릴은 페닐 및 나프틸로 구성된 군에서 선택되고, 상기 헤테로아릴은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 신노리닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 구성된 군에서 선택되며;
단, NR1R2에 의해 형성된 임의의 고리에 (a) 단지 1개의 고리 산소 원자가 있을 수 있으며; (b) 임의의 고리 질소 원자에 직접 결합된 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 아미노 또는 알킬아미노 잔기가 존재하지 않을 수 있고; (c) 또다른 고리 탄소에 이중 결합되고 방향족 고리계의 일부가 아닌 고리 탄소가 고리 산소 원자 또는 고리 질소 원자에 결합되지 않을 수 있다.
본 발명은 메토클로프라미드와 조합하여 5HT1수용체 작용제를 포유동물에 투여함으로써 인간을 포함한 포유동물의 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 5HT1수용체 작용제 및 메토클로프로미드를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 5HT1수용체 작용제의 예는 하나 이상의 5HT1A, 5HT1B, 5HT1C, 5HT1D, 5HT1E및 5HT1F수용체 작용제이다.
하기 특허 및 특허원은 본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 메토클로프라미드와 조합하여 사용될 수 있는 5HT1작용제를 예시하며, 동일물을 제조하는 방법을 언급하고 있다: 1996년 8월 13일자로 허여된 미국 특허 제 5,545,644 호; 1998년 2월 11일자로 승인된 유럽 특허 제 776,323 호; 1997년 4월 8일자로 허여된 미국 특허 제 5,618,834 호; 1998년 7월 1일자로 출원되고 미국을 지정한 국제 특허 공개 공보 제 PCT/EP98/04176 호; 1998년 6월 18일자로 승인된 유럽 특허 제 503,440 호; 1989년 3월 28일자로 허여된 미국 특허 제 4,816,470 호; 1994년 3월 30일자로 승인된 일본 특허 제 9,423,197 호; 1998년 8월 23일자로 승인된 캐나다 특허 제 1,241,004 호; 1997년 9월 24일자로 승인된 유럽 특허 제 497,512 호; 1994년 4월 15일자로 허여된 미국 특허 제 5,300,506 호; 1996년 3월 15일자로 공개된 유럽 특허원 제 711,769 호; 1994년 2월 3일자로 공개된 국제 특허 공개 공보 제 WO 94/2460 호; 1996년 7월 30일자로 허여된 미국 특허 제 5,541,180 호; 1994년 4월 13일자로 공개된 유럽 특허원 제 591,280 호; 1996년 3월 15일자로 승인된 유럽 특허 제 639,192 호; 1995년 10월 4일자로 공개된 유럽 특허원 제 674,621 호 및 1997년 8월 13일자로 승인된 유럽 특허 제 486,666 호. 상기 특허 및 특허원의 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
하기 참고문헌은 본 발명의 바람직한 양태에서 사용되고 있는 것과 같은 상기 언급된 특정한 5HT1작용제의 약물동력학적 성질에 관한 것이다:
로버트(Robert) 등의 문헌[Cephalagia 18(6); 406 1998년 7월/8월]; 마라티(Marathe) 등의 문헌[Biopharm. Drug Dispos. 19(6): 381-94, 1998년 9월]; 삭세나(Saxena) 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol. 351(3): 329-39, 1998년 6월 26일]; 골드스테인(Goldstein) 등의 문헌[Cephalagia 18(6): 410, 1998년 7월/8월]; 부찬(Buchan) 등의 문헌[Cephalagia 18(6): 410, 1998년 7월/8월]; 블록(Block) 등의 문헌[Cephalagia 18(6): 409-10, 1998년 7월/8월] 및 쉐프텔(Sheftell) 등의 문헌[Cephalagia 18(6): 403-4, 1998년 7월/8월]; 페리(Perry) 등의 문헌[Drugs(뉴질랜드) 55(6): 889-922, 1998년 6월]; 봄호프(Bomhof) 등의 문헌[Cephalagia(노르웨이) 18(10: 33-7, 1998년 1월]; 클라쏜(Klasson) 등의 문헌[headach(미국) 37(10): 640-5, 1997년 11월/12월]; 골드스테인 등의 문헌[Cephalagia(노르웨이) 16(7):497-502, 1996년 11월]; 파르손스(Parsons) 등의 문헌[J. Cardiovasc. Pharmacol(미국) 32(2): 220-4, 1998년 8월]; 및 쇼에넨(Schoenen)의 문헌[J. Curr. Opin. Neurol. 10(3): 237-43, 1997년 6월]. 이들 참고문헌의 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
본원에 사용된 "치료하는"이란 용어는 "치료하는"이란 용어가 적용되는 질환 또는 증상, 또는 상기 질환 또는 증상의 하나 이상의 증후의 진행을 지연시키거나 또는 역행시키거나, 또는 질환 또는 증상을 완화하거나 또는 예방함을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료"란 용어는 "치료하는"이란 용어가 상기 정의된 바대로 질환 또는 증상을 치료하는 행위를 지칭한다.
본 발명은 메토클로프라미드 및 5HT1수용체 작용제가 함께 동일한 약학 조성물의 일부로 투여되는 편두통 치료 방법 뿐만 아니라 조합 치료법의 잇점을 수득하기 위해 고안된 적당한 투여 양생법의 일부로 이들 2가지 종류의 작용제가 별도 투여되는 방법에 관한 것이다. 적당한 투여 양생법, 투여된 각각의 투여량 및 작용제 투여 사이의 간격은 사용될 5HT1작용제, 사용될 약학 제형의 유형, 치료될 대상의 특성 및 편두통의 심각성에 의존할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 방법을 수행하는 동안, 5HT1수용체 작용제는, 한번에 또는 분배된 투여량으로, 약 1 내지 약 400㎎/일 양으로 평균 70㎏ 성인에게 경구 투여될 것이며, 메토클로프라미드는, 한번에 또는 분배된 투여량으로, 약 5 내지 약 125㎎/일 양으로 투여될 것이다. 메토클로프라미드는 두통의 심각성 및 투여 경로에 따라서, 일반적으로 약 20 내지 약 80㎎/일로 투여될 것이다. 메토클로프라미드는 경구, 비강내, 정맥내, 직장 좌약으로 또는 "플래시(flash)" 제형(즉, 물을 사용할 필요없이 입에서 용해되는 약제를 사용한다)을 사용함으로써 투여될 수 있다.
하기 표는 각각을 조합하여 사용하는 경우, 특정한 특이적 5HT1작용제 및 메토클로프라미드의 바람직한 투여량을 예시한다.
5HT1작용제 섭취된 약제를 위한 투여량 범위 메토클로프라미드투여량 범위
엘레트립탄 20 내지 80㎎ 5 내지 20㎎
리자트립탄 5 내지 10㎎ 5 내지 20㎎
수마트립탄 25 내지 100㎎ 5 내지 20㎎
나자트립탄 1 내지 5㎎ 5 내지 20㎎
본 발명의 약학 조성물 및 방법에 사용된 5HT1수용체 작용제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 투여될 수 있다. 이들은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 경구, 구강, 비강내, 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장내로 투여될 수 있거나 또는 흡입 또는 취입에 의해 투여되기에 적합한 형태일 수 있다.
경구 투여를 위해서, 약학 조성물은, 예를 들면, 결합제(예컨대, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제(예컨대, 락토스, 미세결정질 셀룰로즈 또는 인산칼슘); 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예컨대, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예컨대, 소듐 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 통상적인 방식으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당분야에 공지된 방법에 의해 피복될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용전에 물 또는 다른 적합한 베히클을 사용하여 구성하기 위한 무수 생성물로 존재할 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁제(예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식이성 지방); 유화제(예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 베히클(예컨대, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 약학적으로허용가능한 첨가제와 함께 통상적인 방식에 의해 제조될 수 있다.
구강 투여를 위해서 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge) 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 5HT1작용제 및 이들의 염은 통상적인 카테테르 기법 또는 주입의 사용을 비롯한 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께 단위 투여 형태(예컨대, 앰풀(ampule))로 또는 다중 투여 용기내에 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 베히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 상기 형태를 취할 수 있고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형을 함유할 수 있다.
다르게는, 활성 성분은 사용전에 적합한 베히클(예컨대, 멸균되고 발열원이 없는 물)을 사용하여 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 5HT1작용제 및 이들의 염은, 예를 들면, 코코아버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스(base)를 함유하는 좌약 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물내에 제형화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해 압착되거나 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액 형태로 통상적으로 전달되거나 또는 적합한 추진제(예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)를 사용한 압축된 용기 또는 네뷸라이저로 제시되는 에어로졸 분무기의 형태로 통상적으로 전달된다. 압착된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 압축된 용기 또는 네뷸라이저는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예컨대, 젤라틴으로부터 제조)는 본 발명의 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
일반 성인의 편두통 치료를 위한 에어로졸 제형은 각각의 계량된 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프(puff)"가 본 발명의 화합물을 20 내지 1000㎍ 함유하도록 제조되는 것이 바람직하다. 에어로졸을 함유하는 총 일일 투여량은 일반적으로 약 100㎍ 내지 10㎎ 범위내에 있을 것이다. 일일 수회 투여할 수 있는데, 예를 들면, 각회 1, 2 또는 3개의 투여량으로, 2, 3, 4 또는 8회 투여할 수 있다.
5-HT1A수용체에 대해 기술된 바와 같이 수용체 원료 물질로 래트 외피를 사용하고 방사리간드로 [3H]8-OH-DPAT를 사용하고(호이어(D. Hoyer) 등의 문헌[Europ. J. Pharmacol., 1985; 118: 13]), 5-HT1D수용체에 대해 기술된 바와 같이 수용체 원료 물질로 소 꼬리를 사용하고 방사리간드로 [3H]5-HT를 사용하여(히우링(R.E. Heruring) 및 페로웃카(S.J. Peroutka)의 문헌[J. Neuroscience, 1987; 7: 894]) 생체외 수용체 결합 분석법으로 화합물 또는 염의 5HT1수용체 작용제 활성을 측정할 수 있다.
5-HT1D결합 부위에서의 화합물의 생체외 활성을 하기 절차에 따라서 측정할 수 있다. 소 꼬리 조직을 pH 7.7의 50mM 트리스(TRIS)ㆍ하이드로클로라이드(트리스[하이드록시메틸]아미노메탄 하이드로클로라이드)를 함유하는 20배 부피의 완충액중에서 균질화하고 현탁한다. 이어서 균질물을 45,000G에서 10분 동안 원심분리한다. 이어서, 상청액을 버리고 생성된 펠렛을 pH 7.7의 50mM 트리스ㆍ하이드로클로라이드 완충액의 대략 20배 부피에 재현탁한다. 이어서 상기 현탁액을 15분 동안 37℃에서 미리 항온처리하고 현탁한 후 다시 45,000G에서 10분 동안 원심분리하고 상청액을 버린다. 생성된 펠렛(대략 1g)을 최종 pH가 7.7인 0.01% 아스코르브산을 함유하는 15mM 트리스ㆍ하이드로클로라이드 완충액 150㎖ 및 또한 10mM 파르글리신 및 4mM 염화칼슘(CaCl2)을 함유하는 15mM 트리스ㆍ하이드로클로라이드 완충액 150㎖에 재현탁한다. 현탁액을 사용전 30분 이상 얼음위에 방치한다.
이어서 저해제, 조절제 또는 베히클을 하기 절차에 따라서 항온처리한다. 20%의 디메틸설폭사이드(DMSO; dimethylsulfoxide)/80%의 증류수 용액 50㎖에 pH 7.7의 0.01% 아스코르브산을 함유하는 50mM 트리스ㆍ하이드로클로라이드 완충액 및 또한 10mM 파르글린 및 4mM 염화칼륨에 더해서 100nM 8-하이드록시-DPAT(디프로필아미노테트라린) 및 100nM의 메수레진을 함유하는 50mM 트리스ㆍ하이드로클로라이드 완충액중의 연마된 5-하이드록시트립타민(2nM) 200㎖을 첨가한다. 상기 혼합물에 750㎖의 소 꼬리 조직을 첨가하고 생성된 현탁액을 와동(渦動)시켜 균질한 현탁액을 만든다. 이어서 현탁액을 진탕되는 수욕에서 25℃로 30분 동안 항온처리한다. 항온처리가 완결된 후, 현탁액을 유리 섬유 필터[예컨대, 왓트만(Whatman) GF/G-필터]를 사용하여 여과한다. 이어서 펠렛을 pH 7.7의 50mM 트리스ㆍ하이드로클로라이드의 완충액 4㎖로 3회 세척한다. 이어서 펠렛을 5㎖의 섬광 유체(아쿠아졸 2)와 함께 섬광 바이알(vial)에 위치시키고 밤새 방치한다. 저해도%를 화합물의 각 투여량에 대해 계산할 수 있다. IC50값을 저해도% 수치로부터 계산할 수 있다.
5-HT1A수용체에 결합된 화합물 또는 염의 능력을 하기 절차에 따라 측정할 수 있다. 래트 뇌 외피 조직을 균질화하고 1g 라트(lot)의 시료로 분배하고 10배 부피의 0.32M 수크로스 용액으로 희석한다. 이어서 현탁액을 900G에서 10분 동안 원심분리하고 상청액을 분리하고 70,000G에서 15분 동안 재원심분리한다. 상청액을 버리고 펠렛을 pH 7.5의 15mM 트리스ㆍ하이드로클로라이드 10배 부피에 재현탁한다. 현탁액을 37℃에서 15분 동안 항온처리한다. 예비 항온처리가 완결된 후, 현탁액을 70,000G에서 15분 동안 원심분리하고 상청액을 버린다. 생성된 조직 펠렛을 4mM 염화칼슘 및 0.01% 아스코르브산을 함유하는 pH 7.7의 50mM 트리스ㆍ하이드로클로라이드 완충액에 재현탁한다. 실험이 준비될 때까지 조직을 -70℃에 저장한다. 조직을 사용전에 바로 살짝 녹이고, 10㎜의 파르글린으로 희석하고 얼음위에 방치한다.
이어서 조직을 하기 절차에 따라서 항온처리한다. 5㎕의 조절제, 저해제 또는 베히클(1%의 DMSO 최종 농도)을 다양한 투여량으로 제조한다. 상기 용액에 4mM염화칼슘, 0.01% 아스코르브산 및 파르글린을 함유하는 pH 7.7의 50mM 트리스ㆍ하이드로클로라이드 완충액에서 1.5nM 농도로 연마된 DPAT 200㎖를 첨가한다. 상기 용액에 750㎖의 조직을 첨가하고 생성된 현탁액을 와동시켜 균질하게 한다. 이어서 현탁액을 진탕되는 수욕에서 37℃로 30분 동안 항온처리한다. 이어서 용액을 여과하고 154mM 염화나트륨을 함유하는 pH 7.5의 10mM 트리스ㆍ하이드로클로라이드 4㎖로 2회 세척한다. 저해도%를 각 투여량의 화합물, 조절제 또는 베히클에 대해 계산한다. IC50값을 저해도%값으로부터 계산한다.
5-HT1A및 5-HT1D수용체의 작용제 및 길항제 활성 화합물을 하기 절차에 따라서 단일 포화 농도를 사용하여 측정할 수 있다. 수컷 하틀레이(Hartley) 기니아피그를 단두(斷頭)하고 5-HT1A수용체를 뇌의 해마상 융기로부터 절개하고, 멜와인(Mcllwain) 조직 초퍼(chopper)상에서 350mM에서 얇게 자르고 적당한 슬라이스로부터 흑색질을 절개함으로써 5-HT1D수용체를 수득한다. 개별적인 조직을 수동 유리-테플론(Teflon; 등록상표) 호모게나이저를 사용하여 1mM EGTA(pH 7.5)를 함유하는 5mM HEPES 완충액에서 균질화하고 4℃에서 35,000×g로 10분 동안 원심분리한다. 펠렛을 1mM EGTA(pH 7.5)를 함유하는 100mM HEPES 완충액에 재현탁하여 최종 단백질 농도가 튜브당 20㎎(뇌의 해마상 융기) 또는 5㎎(흑색질)의 단백질이 되도록 한다. 하기 약제를 첨가하여 각각의 튜브내 반응 혼합물이 2.0mM MgCl2, 0.5mM ATP, 1.0mM cAMP, 0.5mM IBMX, 10mM 포스포크레아틴, 0.31㎎/㎖ 크레아틴 포스포키나아제, 100mM GTP 및 0.5 내지 1마이크로퀴리의 [32P]-ATP[30Ci/mmol: NEG-003-뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)]를 함유하도록 한다. 30℃에서 15분 동안 조직을 실리콘화된 미량원심분리 튜브에 첨가함으로써(3배로) 항온처리를 개시한다. 각각의 튜브에 20㎖의 조직, 10㎖의 약물 또는 완충액(10배의 최종 농도), 10㎖의 32nM의 작용제 또는 완충액(10배의 최종 농도), 20㎖의 포르스콜린(3mM의 최종 농도) 및 40㎖의 선행 반응 혼합물을 넣는다. 100㎖의 2% SDS, 1.3mM cAMP, 칼럼으로부터의 cAMP 회수를 모니터링하기 위한 40,000dpm[3H]-cAMP(30Ci/mmol: NET-275-뉴 잉글랜드 뉴클리어)를 함유하는 45mM ATP 용액을 첨가함으로써 항온처리를 종결시킨다. 살로몬(Salomon) 등의 문헌[Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548]의 방법을 사용하여 [32P]-ATP 및 [32P]-cAMP의 분리를 수행한다. 액체 섬광 계수기에 의해 방사능을 정량화한다. 최대 저해도는 5-HT1A수용체에 대해서는 10mM (R)-8-OH-DPAT에 의해, 또한 5-HT1D수용체에 대해서는 320nM의 5-HT에 의해 정의된다. 이어서 시험 화합물에 의한 저해도%를 5-HT1A수용체에 대해서는 (R)-8-OH-DPAT의 저해 효과 또는 5-HT1D수용체에 대해서는 5-HT의 저해 효과에 관해서 계산한다. 포르스콜린으로 자극시킨 아데닐레이트 사이클라아제 활성의 저해로 유도된 작용제의 역전을 32nM의 작용제 효과에 관해서 계산한다.
화합물을, 5-HT1D작용제로 유도된 저체온증의 길항 효과에 대한 생체내 활성에 관하여 하기 절차에 따라서 기니아피그내에서 시험할 수 있다.
실험시 대상으로 사용된 찰스(Charles) 강 산지의 수컷 하틀레이 기니아피그는 도착시 250 내지 275g의 체중이 나갔으며, 시험시에는 300 내지 600g의 체중이 나갔다. 기니아피그는 시험 전 7일 이상의 광(光) 조사 스케줄(아침 7 시간부터 저녁 7시까지)에 따라 표준 실험실 조건하에서 사육된다. 물 및 사료는 시험 시간까지는 임의로 먹도록 한다.
본 발명의 화합물은 1㎖/㎏ 부피의 용액으로 투여될 수 있다. 사용된 베히클은 화합물 용해도에 따라 다양하다. 시험 화합물을, 전형적으로 1993년 6월 10일자로 공개된 국제 특허 공개 공보 제 WO 93/11106 호에 기술된 바대로 제조될 수 있는 [3-(1-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(3-니트로피리딘-3-일)-아민과 같은 5-HT1D작용제를 투여하기 60분 전에 경구(p.o.)로 또는 작용제 투여시 피하(s.c.)로, 5.6㎎/㎏(s.c.)의 투여량으로 투여한다. 첫 번째로 온도를 판독하기 전에, 각각의 기니아피그를 나무칩 및 금속 격자 마루로 구성된 투명한 플라스틱 신발 상자내에 위치시키고 30분 동안 주위 환경에 적응되도록 한다. 이어서 각각의 온도를 판독한 후 동일한 신발 상자로 되돌려 놓는다. 각각의 온도를 측정하기 전에, 각 동물을 손으로 30초 동안 단단히 붙잡는다. 소형 동물 프로브가 장착된 디지털 온도계를 온도 측정을 위해 사용한다. 프로브는 에폭시 팁을 갖는 반가요성 나일론으로 제조된다. 온도 프로브를 직장에 6㎝ 삽입하고 30초 동안 또는 안정하게 판독될 때까지 유지시킨다. 이어서 온도를 기록한다.
경구(p.o.) 스크리닝 실험에서, "전구약물" 기준선 판독을 90분 전에 측정하고, 시험 화합물을 60분 전에 측정하며 30분 전에 추가로 판독을 실행한다. 이어서, 5-HT1D작용제를 0분째 투여하고 온도를 30, 60, 120 및 240분 후에 측정한다.
경피 스크리닝 실험에서, 전구약물 기준선 판독을 30분 전에 측정한다. 시험 화합물 및 5-HT1D작용제를 동시에 투여하고, 온도를 30, 60, 120 및 240분 후에 측정한다.
자료는 뉴만-케울스 포스트 호크(Newman-Keuls post hoc) 분석법을 반복 측정하여 변형물을 2중 분석법으로 분석한다.
5-HT1A수용체에 대해 기술된 바와 같이 수용체 원료 물질로 래트 외피를 사용하고 방사리간드로 [3H]-8-OH-DPAT를 사용하고(호이어 등의 문헌[Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)]) 5-HT1D수용체에 대해 기술된 바와 같이 수용체 원료 물질로 소 꼬리를 사용하고 방사리간드로는 [3H]세로토닌을 사용하여(히우링 및 페로웃카의 문헌[J. Neurosicence, 7, 894 (1987)]) 생체외 수용체 결합 분석법으로 5-HT1작용제 활성을 측정한다. 시험된 활성 화합물은 모두가 1mM 이하의 IC50을 나타낸다.
개에서 단리된 두렁정맥 조각과 접촉하는 수마트립탄을 어느 정도 모의하여시험함으로써 편두통방지제로서의 화합물 및 염을 평가할 수 있다(험프리(P.P.A. Humphrey) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol., 1988; 94: 1128]). 상기 효과는 공지된 세로토닌 길항제인 메티오테핀에 의해 차단될 수 있다. 수마트립탄은 편두통의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있으며 마취된 개에서 경동맥 도관 내성을 선택적으로 증가시킨다. 이는 펜윅(Fenwick) 등의 문헌[British Journal of Pharmacology., 1989; 96: 83]에 의해 이의 효능을 기초로 하여 제시된 바 있다.

Claims (11)

  1. 메토클로프라미드, 졸미트립탄을 제외한 5HT1수용체 작용제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 편두통 치료를 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    5HT1수용체 작용제가 엘레트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄 및 나라트립탄으로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
  3. 엘레트립탄, 메토클로프라미드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 편두통 치료를 위한 약학 조성물.
  4. 편두통방지 효과량의 제 1 항에 따른 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 편두통을 치료하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    편두통방지 효과량의 약학 조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 편두통을 치료하는 방법.
  6. 메토클로프라미드 및 졸미트립탄을 제외한 5HT1수용체 작용제를, 이러한 두가지 활성제가 편두통 치료에 효과적이 되도록 하는 양으로 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 편두통을 치료하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    5HT1수용체 작용제가 엘레트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄 및 나라트립탄으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    5HT1수용체 작용제를, 별도로 투여된 활성제의 조합이 편두통 치료에 효과적이 되도록 하는 투여 양생법에 따라서 별도로 투여하는 방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    5HT1수용체 작용제를 약 1 내지 약 400㎎/일의 양으로 투여하고 메토클로프라미드를 약 5 내지 약 125㎎/일의 양으로 투여하는 방법.
  10. 제 6 항에 있어서,
    5HT1수용체 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 경구로 투여하고 메토클로프라미드를 정맥내로 투여하는 방법.
  11. 엘레트립탄을 메토클로프라미드와 함께 사용함을 포함하는, 상기 포유동물의 편두통을 치료하기 위한 엘레트립탄의 약물동력학적 성질을 증진시키는 방법.
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