KR20010075610A - Δ9 테트라하이드로칸나비놀(δ9 ｔｈｃ) 용액의 계량투여 흡입기 및 그의 사용 방법 - Google Patents

Δ9 테트라하이드로칸나비놀(δ9 ｔｈｃ) 용액의 계량투여 흡입기 및 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 계량 투여 흡입기에 의해 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(Δ9THC)의 용액을 전달하기 위한 치료 제형을 제공한다. 비-CFC 분사제를 사용하는 상기 제형은 다양한 의학적 증상들, 예를 들어 화학요법과 관련된 오심과 구토; 근육 경련; 통증; AIDS 소모성 증후군과 관련된 식욕 부진; 간질; 녹내장; 기관지 천식; 및 기분 장애의 치료를 위해 Δ9THC의 안정한 에어로졸-전달성 공급원을 제공한다.

Description

Δ9 테트라하이드로칸나비놀(Δ9 ＴＨＣ) 용액의 계량 투여 흡입기 및 그의 사용 방법{Δ9 Tetrahydrocannabinol(Δ9 ＴＨＣ) solution metered dose inhalers and methods of use}
“의료용 마리화나”는 현재 널리 공공연한 주목을 받고 있는 시기 적절한 쟁점의 주제이다. 마리화나는 대개 불법적인 “쾌락용” 약물로서 간주되고 있는 반면, 또한 약으로서도 오랜 역사를 갖고 있다. 1997년도에, 국립 보건 연구소(NIH)는 마리화나의 잠재적인 치료 용도에 관한 과학적 데이터의 재조사서를 배포하였다. 상기 문서에서, NIH는 마리화나가 실제로 유익한 약효를 갖고 있음을 밝혔으며 연구자들이 상기 약물의 대체 투여형, 예를 들어 “연기가 없는” 흡입 전달 시스템(1)을 개발할 것을 권장하였다. 표 1은 마리화나, 즉 Δ9테트라하이드로칸나비놀(Δ9THC)의 주요 유효 성분의 치료학적으로 유익한 의약적 용도를 증명하는 다수의 연구 결과들(참고 문헌 2 내지 18)을 요약한다.
(계속)
(계속)
(계속)
마리화나를 쾌락적인 향정신성 약물로서 불법적으로 사용하는 경우, 유효 성분인 Δ9THC는 대개 마리화나 연기의 형태로 불결한 비-약학적인 에어로졸로서 폐로 전달된다. 흡입된 연기 중의 에어로졸화된 Δ9THC는 수초 내에 흡수되어 뇌로 효율적으로 전달된다. 표 2 및 참고문헌 19 내지 20은 Δ9THC의 투여에 관한 약물 동력학을 개시한다. 알 수 있는 바와 같이, 흡입이 Δ9THC의 전달에 바람직한 경로이다. 경구 전달에 비해, 흡입은 보다 빠른 약리 작용의 개시와 절정의 혈장 수준을 제공한다. 흡입을 통해 성취된 효과들은 상기 약물을 정맥내로 투여하는 경우에 성취되는 효과에 필적할만하지만, 흡입이 훨씬 덜 침습적인기법이다.
현재, 상기 약물이 이로울 수 있는 환자들에게 Δ9THC의 공급은 매우 제한적이다. 경구 형태의 Δ9THC(마리놀(MARINOL))는 암 화학요법과 관련된 오심 및 구토의 치료제, 및 AIDS 소모성 증후군을 앓고 있는 환자들의 식욕 자극제로서 시판된다. 마리놀에서, 약제 등급의 Δ9THC는 참기름에 용해되고, 젤라틴 캡슐로 캡슐화되어 경구 전달된다. 그러나, 상기 약물을 경구로 복용하는 경우, 그 흡수는 흡입 시보다 더 느리고 더 가변적이며, 이때 작용의 개시는 30 분 내지 2 시간이다(표 2). 한편으로, 일부 암 환자들은 화학요법으로 인한 오심 및 구토와 같은 증상들을 완화시키기 위해서 마리화나를 간신히 얻어 피운다. 그러나, 이는 법적으로 불법이며 따라서 명백하게 덜 이상적인 치료 프로토콜이다. 일반적으로는 약학적으로 허용가능한 에어로졸 형태의 Δ9THC를 입수할 수 없다.
에어로졸로서 투여될 수 있는 형태의 약제 등급 Δ9THC를 이용하는 것이 유리하다. 이는 마리화나의 불법적인 실행에 의지하지 않고서도 상기 약물의 신속한 흡수 수단을 제공할 것이다. 또한, 마리화나를 피움으로써 접하게되는 잠재적인 부작용들도 피하게 될 것이다. 더욱이, 약학적으로 순수한 Δ9THC의 에어로졸 제제를 공지된, 조절된 투여량으로 투여할 수 있다.
1976년도에, 올젠(Olsen) 등은 Δ9THC의 클로로플루오로카본(CFC) 분사된 MDI 제형을 개시하였다(21). 그러나, Δ9THC는 보관 중에 열화되는 것으로 공지되어 있으며, 이러한 제형 중의 ΔTHC의 안정성은 의심스럽다. 또한, 이러한 제형 중의 에탄올 함량은 효과적으로 흡입되기에 너무 큰 소적을 갖는 에어로졸을 생성시킬 정도로 너무 많다(∼23%)(22). 상기 Δ9THC CFC 제형을 천식 치료에 사용하기 위해서 시험하였으나, 단지 보통의 효과를 나타냈다(23,24). 더욱 또한, CFC 분사제가 금지된 이래로, 상기와 같은 제형은 이제 쓸모가 없다. 상기 Δ9THC가 안정하고 상기 소적이 효과적으로 흡입될 수 있는 크기를 가지며, 비-CFC 분사제를 이용하는 신규한 에어로졸 제형을 개발하는 것이 명백히 이로울 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 비-CFC 분사제 및 약학적으로 유효한 농도의 Δ9THC를 포함하는 안정한 에어로졸-투여성 약학 조성물을 제공하는 것이다. 보다 특히, 본 발명의 목적은 하이드로플루오로알칸 분사제(예를 들어 HFA 227 또는 HFA 134a) 및 Δ9THC를 포함하는 안정한 에어로졸-투여성 약학 조성물을 제공하는 것이다. 상기 분사제는 대략 78 내지 100 중량%의 범위, 보다 특히 대략 85 내지 100 중량%의 범위로 존재한다. 에탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 상기 Δ9THC의 상기 분사제에 대한 용해를 도울 수 있으나, 필요한 것은 아니다. 용매를 사용하는 경우, 바람직하게는 20 중량% 미만, 가장 바람직하게는 15 중량% 미만이 요구될 것이다. Δ9THC의 약학적으로 유효한 농도는 바람직하게는 0.05 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 6 중량% 범위이다. 본 발명의 약학 조성물을 사용하여 다양한 의학적 증상들, 예를 들어 암 화학요법과 관련된 오심 및 구토, 근육 경련, 통증, AIDS 소모성 증후군과 관련된 식욕 부진, 암 화학요법과 관련된 식욕 부진, 간질, 녹내장, 기관지 천식, 기분 장애, 편두통을 치료할 수 있다.
본 발명은 일반적으로 Δ9테트라하이드로칸나비놀(Δ9THC)의 치료학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 암 화학요법과 관련된 오심과 구토, 근육 경련, 통증, AIDS 소모성 증후군과 관련된 식욕 부진, 간질, 녹내장, 기관지 천식, 기분 장애 등을 앓고 있는 환자에게 Δ9THC를 에어로졸 투여하기 위한 계량 투여 흡입기(MDI)를 제공한다.
도 1은 40 ℃ 및 82% 상대 습도(RH)에서 보관하기 전 및 후의 Δ9THC MDI 특징을 요약한다.
도 2는 Δ9THC MDI의 개괄적인 개략도이다.
본 발명은 일련의 비-오존 고갈성의 가압된 Δ9THC 계량 투여 흡입기 제형을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 제형은 약학적으로 허용가능한 비-오존 고갈성 하이드로플루오로알칸 분사제 HFA 134a(1,1,1,2-테트라하이드로플루오로에탄) 및 HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판), 또는 이들의 혼합물을 함유한다.
분사제가 하이드로플루오로알칸인 경우, 상기 분사제를 에탄올과 같은 용매와 함께 또는 상기 없이 사용할 수도 있는 것으로 밝혀졌다. 보다 높은 %의 용매는 일반적으로 보다 높은 수준의 Δ9THC 용해를 허용한다. 그러나, 보다 높은 용매 %는 또한 소적 크기를 증가시킨다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 분사제 조성물의 범위는 표 3에 나타낸 바와 같이 분사제 100% 및 용매 0% 내지 분사제 85% 및 용매 15%일 수 있다. 상기 범위내에서, 약학적으로 유용한 농도의 Δ9THC가 얻어질 수 있으며, 소적 크기도 또한 상기 약물의 탁월한 에어로졸 전달을 제공할 정도로 충분히 작다(< 5.8 ㎛). 이러한 비율은 본 발명의 바람직한 실시태양을 반영하지만, 당해분야의 숙련가들은 분사제 대 용매(예: 에탄올)의 정확한 비율을 Δ9THC의 목적하는 최종 농도 및 소적 크기에 따라 변화시킬 수도 있음을 알 것이다. 최적 크기의 소적 및 적합한 Δ9THC 용해를 생성시키는 분사제 대 용매의 임의의 비율을 본 발명의 실시에 사용할 수 있으며, 이는 일반적으로 100 내지 80%의 분사제 및 0 내지 20%의 용매의 범위일 것이다. 광범위하게 다양한 용매, 예를 들어 에탄올, 프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 등을 본 발명에 의해 고려되는 제형들의 제조에 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
당해 분야의 숙련가들은 또한 “호흡 가능한 투여량”(또는 폐로 전달되어 상기 폐에 의해 흡수될 정도로 충분히 작은 공기역학적 직경을 갖는 입자 중의 Δ9THC의 질량)(도 1)을 다양한 디자인의 MDI 분무 노즐 및 보다 작은 오리피스 직경을 선택함으로써 증가시킬 수도 있음을 알 것이다. 호흡 가능한 투여량을 또한 상기 MDI의 마우스피스를 상기 마우스피스에 부착된 통합되거나 분리된 에어로졸 이격자 또는 저장소를 생성시키는 방식으로 연장시킴으로써 증가시킬 수도 있다. 이는 소적 기화의 증가를 촉진시키며, 따라서 보다 작은 “호흡 가능한” 입자 또는 소적 중의 투여량 %의 증가를 촉진시킨다. 일반적으로, 호흡 가능한 소적의 최적 크기는 10 ㎛ 미만의 크기이다.
본 발명의 제형의 분명한 이점은 놀랍게도 밸브 윤활제 및 가용화제로서 표면 활성제 또는 “계면활성제”를 사용할 필요가 없다는 것이다. 이는 친지성 표면 활성제의 존재 하에 안정한 약학 제형을 제조하기 위해서 HAF 134a/에탄올 혼합물을 제공하는 퓨어월과 그린리프(Purewal and Greenleaf)의 발명(유럽 특허 제 0,372,777 호; 참고문헌 25 번)과 대조적이다. 상기 발명에서는 용해되지 않은 물질을 현탁시키고 MDI의 적절한 밸브 윤활을 보장하기 위해서 친지성 표면 활성제를 혼입시킨다. 적절한 밸브 윤활없이는, 상기 MDI의 유효 수명 및 정확한 용량의 약물을 전달하는 그의 능력이 심각하게 약화된다. 그러나, 추정상 본 발명 제형의 고유의 윤활성으로 인해, 이러한 표면 활성제의 사용은 불필요하다. 이는 상기 조성물을 단순화시키며 따라서 비용 면에서 및 상기 제형의 성분들과 약제들간의 잠재적으로 유해한 상호작용의 제거 면에서 이익이다.
임의의 약물의 제형에서 주요 고려사항은 그의 안정성이다. Δ9THC는 보관 시 열화되어 유효 농도가 감소하고 순도가 떨어지는 것으로 알려져 있다. 본 발명 제형의 안정성을 가속화된 보관 시험 프로토콜에 따라 시험하였다. 결과를 도 1 및 표 4A 및 4B에 나타낸다. 본 발명의 제형은 가속화된 보관 시험에 따른 재현성 투여량에서 에어로졸화된 Δ9THC의 방출과 관련하여 안정한 것으로 나타났다. 명백하게, 본 발명의 비-수성 제형에서 용액중의 Δ9THC의 구속은 화학적 분해와 관련하여 탁월하며, 이는 양호한 저장 수명 예후를 갖는 수회 용량의 흡입기를 제조할 수 있게 한다.
더욱이, Δ9THC와 같은 친지성 물질은 일반적으로 MDI제형에서 밸브이 탄성 중합체내로 분배되는 것으로 알려져 있다(Δ9THC는 그의 옥탄올:물 분배 계수가6000:1인 것에서 반영되듯이 대단한 친지성이다). 시간이 지남에 따라, 이러한 분배는 친지성 약물의 방출 또는 전달용량을 감소시킨다. 따라서, 이러한 현상은 또한 상기와 같은 제제의 유효 저장 수명을 감소시킨다. 그러나, 도 1 및 표 4에 나타낸 데이터는 상기가 본 발명의 제형을 사용한 경우가 아님을 나타낸다. 상기 방출되거나 전달된 용량은 시험 기간에 걸쳐 일정하였다. 이는 밸브 탄성 중합체보다는 제형 자체에 대한 Δ9THC의 다소 놀라운 선택성에 기인할 수 있다.
주어진 제형의 Δ9THC의 최종 농도를 분사제 대 용매의 비, 및 따라서 상기 Δ9THC의 용해도를 조절함으로써 변화시킬 수 있다. 보다 높은 %의 용매(예: 에탄올)는 일반적으로 보다 많은 양의 Δ9THC를 용해시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 실시태양에서, Δ9THC의 겉보기 용해도는 분사제의 조성이 100% HFA 227에서 85% HFA 227 및 15% 에탄올로 변할 때 0.147% w/w에서 5.94% w/w의 범위였다. 따라서, 주어진 계량 부피 중의 Δ9THC의 투여량은 제형을 변화시킴으로써 선택될 수 있다.
더욱이, 상기 기술한 바와 같이, MDI에 의해 투여되는 “미세 입자 투여량” 또는 “호흡 가능한 투여량”은 분무 노즐 직경의 함수이다. 도 1 및 표 4A 및 4B에서, 분무 노즐 직경은 0.4 ㎜이다. 본 발명의 “미세 입자 투여량” 또는 “호흡 가능한 투여량”은 보관에 의해 영향을 받지 않는 것으로 나타났다.
본 발명의 Δ9THC는 약학적으로 순수하다. 즉, 그의 형태는 비 이온화된 수지성 약물 물질인 (6aR-트랜스)-6a,7,8,10a-테트라하이드로-6,6,9-트리메틸-3-펜틸-6H-디벤조[b,d]-피란-1-올이다. 본 발명에서 그의 바람직한 실시태양은 염이나 에스테르가 아니지만, 당해 분야의 숙련가들은 Δ9THC의 다른 적합한 형태(예를 들어 에스테르 및 염)를 합성할 수 있으며 따라서 본 발명의 실시에 사용할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.
환자의 혈청 중의 Δ9THC의 목적하는 최종 농도는 환자마다, 예를 들어 치료하려는 증상의 성질 및 중증도, 및 환자의 전반적인 상태, 체중, 성 및 약물 반응 등에 따라 변할 것이다. 그러나, 목적하는 범위는 일반적으로 흡입으로 15 분에 10 내지 100 ng/㎖일 것이다. 환자 혈청 중의 Δ9THC 수준을 기체 크로마토그래피/질량 분광광도 측정법(GC/MS)에 의해 쉽고 믿을 수 있게 감시할 수 있다.
사용되는 정확한 치료 프로토콜은 환경에 따라 환자마다 다를 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 환자가 받는 화학요법으로, 흡입을통해 처방된 1 회 투여량의 Δ9THC를 화학요법 전 및 화학요법에 이어 매일 4 내지 8 회 15 분간 투여할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, AIDS 소모성 증후군과 관련된 식욕 부진을 앓고 있는 환자에게 Δ9THC를 매 식사 또는 간식 30 분전에 매일 3 내지 5 회 흡입에 의해 처방할 수 있다. 다른 바람직한 실시태양에서, 암 통증, 또는 다발성 경화증 또는 척수 손상과 관련된 경련을 앓고 있는 환자에게 ΔTHC를 매일 3 내지 6 회 흡입에 의해 처방할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 상기 치료 프로토콜을 매 경우에 따라 각각의 개인 환자들의 특정한 요구를 다룰 수 있도록 조작할 수 있음을 쉽게 인지할 것이다.
Δ9THC를 단독으로 또는 다른 약제들과 함께 사용할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 예를 들어 AIDS 소모성 증후군의 경우에 상기 환자가 AIDS 바이러스를 억제하는 약물도 복용할 것 임을 쉽게 알 것이다. 유사하게, 당해 분야의 숙련가들은 환자가 받는 암 화학요법으로 다른 구토 억제제를 또한 수용할 수 있으며, 통증의 완화를 구하는 암 환자들이 오피오이드뿐만 아니라 비 스테로이드성 소염제를 수용할 수도 있음을 쉽게 알 것이다.
본 발명의 제형용 용기는 에어로졸 흡입제의 효능 있는 전달에 적합한 임의의 것일 수 있다. 다수의 용기들 및 그의 사용 방법이 당해 분야의 숙련가 들에게 공지되어 있다. 예를 들어, 적합한 투여량의 Δ9THC가 폐에 닿아 침착되고 그 후에 혈류내로 흡수되도록 다양한 투여량 계량 챔버, 다양한 플라스틱 작동기및 마우스피스, 및 다양한 에어로졸 보유 챔버(예: 이격자 및 저장 장치)를 갖는 MDI를 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 참고로 인용된 번스와 마쉑(Burns and Marshak)의 미국 특허 제 5,284,133 호에 나타낸 것과 같은 차단 기작을 사용하여 Δ9THC의 과잉 투여 또는 독단적인 소비를 방지할 수 있다. 도 2는 본 발명의 조성물을 함유하고, 계량된 양의 Δ9THC를 반복적으로 전달하는 이점을 제공하는 MDI의 개괄적인 도면을 제공한다. 상기 MDI는 상기 조성물을 보유하기 위한 용기(100)와 에어로졸화된 Δ9THC의 전달을 위한 밸브 전달 장치(102)를 포함한다.
본 발명을 그의 바람직한 실시태양과 관련하여 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들은 본 발명을 첨부된 청구의 범위의 진의 및 범위내에서 변화시켜 수행할 수 있음을 알 것이다.
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Claims (23)

  1. 하이드로플루오로알칸 분사제; 및
    상기 하이드로플루오로알칸 분사제에 용해되어 약학적으로 유효한 농도로 존재하는 약학적으로 허용가능한 형태의 Δ9-테트라하이드로칸나비놀
    을 포함하는 에어로졸 투여성 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, Δ9-테트라하이드로칸나비놀이 용매 및 계면활성제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 가용화제의 사용 없이 하이드로플루오로알칸 분사제에 용해되는 에어로졸 투여성 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 하이드로플루오로알칸이 HFA 134a 및 HFA 227로 이루어진 그룹 중에서 선택된 에어로졸 투여성 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 하이드로플루오로알칸이 85 중량%를 초과하는 양으로 존재하는 에어로졸 투여성 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 유기 용매를 추가로 포함하는 에어로졸 투여성 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 유기 용매가 15 중량% 이하 범위의 양으로 존재하는 에탄올인 에어로졸 투여성 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, Δ9-테트라하이드로칸나비놀의 약학적으로 유효한 농도 범위가 0.05 내지 10 중량%인 에어로졸 투여성 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, Δ9-테트라하이드로칸나비놀의 약학적으로 유효한 농도 범위가 0.1 내지 6 중량%인 에어로졸 투여성 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, Δ9-테트라하이드로칸나비놀이 순수한 형태로 존재하는에어로졸 투여성 약학 조성물.
  10. 1,1,1,2,3,3,3-하이드로플루오로프로판(HFA 227) 및 Δ9-테트라하이드로칸나비놀로 필수적으로 이루어진 무 용매 약학 조성물.
  11. 1,1,1,2-하이드로플루오로에탄(HFA 134a) 및 Δ9-테트라하이드로칸나비놀로 필수적으로 이루어진 무 용매 약학 조성물.
  12. 하이드로플루오로알칸 분사제 및 약학적으로 허용가능한 형태의 Δ9-테트라하이드로칸나비놀을 포함하는 조성물로부터의 호흡 가능한 소적으로서의 상기 약학적으로 허용가능한 형태의 Δ9-테트라하이드로칸나비놀의 에어로졸화된 투여량을 상기 Δ9-테트라하이드로칸나비놀이 필요한 환자의 폐에 투여하는 단계를 포함하는
    에어로졸화된 약학적으로 허용가능한 형태의 Δ9-테트라하이드로칸나비놀로 상기 환자를 치료하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 조성물이 약학적으로 허용가능한 용매를 포함하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 조성물이 용매를 함유하지 않는 방법.
  15. 제 12 항에 있어서, 에어로졸화된 투여량이 오심을 감소시키기에 충분한 방법.
  16. 제 12 항에 있어서, 에어로졸화된 투여량이 구토를 감소시키기에 충분한 방법.
  17. 제 12 항에 있어서, 에어로졸화된 투여량이 통증을 감소시키기에 충분한 방법.
  18. 제 12 항에 있어서, 에어로졸화된 투여량이 근육 경련을 완화시키기에 충분한 방법.
  19. 제 12 항에 있어서, 에어로졸화된 투여량이 편두통을 완화시키기에 충분한 방법.
  20. 제 12 항에 있어서, 에어로졸화된 투여량이 운동 장애를 완화시키기에 충분한 방법.
  21. 제 12 항에 있어서, 에어로졸화된 투여량이 악액질로 고통받는 환자의 식욕을 증가시키기에 충분한 방법.
  22. 제 12 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 형태의 Δ9-테트라하이드로칸나비놀이 순수한 Δ9-테트라하이드로칸나비놀이고, 하이드로플루오로알칸이 HFA 134a 및 HFA 227로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방법.
  23. 틀;
    상기 틀에 연결된 계량 밸브; 및
    하이드로플루오로알칸 분사제 및 상기 하이드로플루오로알칸 분사제에 용해되어 약학적으로 유효한 농도로 존재하는 Δ9-테트라하이드로칸나비놀을 포함하는 에어로졸 투여성 약학 조성물
    을 포함하는 계량 투여 흡입기.
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