KR20010072680A

KR20010072680A - 점막 부착성 경구용 액체 조성물

Info

Publication number: KR20010072680A
Application number: KR1020017001968A
Authority: KR
Inventors: 도브로즈시더글라스요셉
Original assignee: 데이비드 엠 모이어; 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 1998-08-24
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2001-07-31
Also published as: PE20000861A1; AU748370B2; CO5140083A1; EP1107734A1; WO2000010530A8; BR9913141A; DE69903651D1; ATE226429T1; EP1107734B1; NO20010831D0; DK1107734T3; ES2182562T3; JP2002523355A; AU5581099A; CA2338707A1; DE69903651T2; WO2000010530A1; CN1313757A; NO20010831L; TR200100566T2

Abstract

본 발명은, 조성물에 대해 약 2 내지 약 50 중량 % 의 실리카의 콜로이드성 입자, 이산화티탄, 점토 및 이들의 혼합물, 및 진통제, 소염제, 거담제, 진해제, 항히스타민제, 감각제, 위장 약품, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 안전 유효량을 함유하는, 경구, 구강 또는 비강내 약학적 점막 보유성 수성 액체 조성물에 관한 것으로; 조성물은 약 0.90 초과의 침강 부피비를 갖고, 조성물의 유발 점도비는 약 1.2 이상이다. 본 발명은 또한, 소화관 및 비점막의 피복 방법에 관한 것으로, 특히 상기 조성물의 안전 유효량을 투여하여, 상부 호흡기관 감염 또는 상부 호흡기관 섬유 염증 또는 손상의 증후의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

점막 부착성 경구용 액체 조성물 {ORAL LIQUID MUCOADHESIVE COMPOSITIONS}

기술 분야

본 발명은 점막 부착성 경구용 액체 약학 조성물에 관한 것이다.

점막 부착성은 수 년 동안 약학 제형업자 및 약물 전달 과학자들에게 매우 흥미로운 기술이었다. "부착성" 은 접착제 및 기질 (모두 응축된 상으로 존재한다) 의 두 물질 사이의, 계면의 힘으로 장기간 동안 함께 유지되는 경우의 관계를 지칭한다. 문헌 참조 [Patrick R. L.: Introduction. In : Treatise on Adhesion and Adhesives, Volume 1: Theory. R. L. Patrick, Editor Marcel Dekker Inc. New York, 1966, pp. 1-7]. "접착제" 는 표면 부착에 의해 물질을 서로 유지할 수 있는 물질이다. 두 물질 사이의 접착제 결합의 생성은 시스템 내의 전체 표면 에너지의 감소를 가져오는데, 이는 두 자유 표면이 하나의 새로운 표면으로 대체되기 때문이다. "생부착성" 은 하나 이상의 표면이 생물성 기원임을 의미한다. 표면이 위장관, 비강관 또는 질강과 같은 점막 상피의 하나를 덮는 부착성 점액층인 경우에, "점막 부착성" 의 용어가 사용된다.

점막 부착성 물질은 폭넓은 용도, 특히 약학적 조성물에 있어서 유용하다. 점막 부착성 약학적 조성물은 지속된, 및 개선된 구강, 식도, 구강인두, 및/또는 위의 피복 및 보호를 제공하여, 감염되거나 손상된 섬유의 염증을 저해하고/하거나회복을 촉진한다. 또한, 유지되거나 지속되는 피복은 높은 효능, 낮은 부작용 및/또는 활성제의 지속된 방출을 위한, 고농도에서의 점막 섬유에 치료제를 전달하기 위한 매트릭스를 제공한다.

본 발명의 조성물은 점막에 직접 사용되거나, 경구용 액체 현탁액으로서 투여된다. 따라서, 위장 점막에 성공적으로 정확히 부착하는 제형을 확인하는 것이 필요하다.

거의 모든 선행 기술의 점막 부착성 시스템이 점막 부착성 이점을 제공하기 위해 중합체를 필요로 한다. 예를 들어, 미국 특허 U.S.P. No. 5,458,879 (Singh et al., Oct. 17, 1995 허여) 호는, 폴리(에틸렌옥시드), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(비닐알콜), 폴리(비닐피롤리딘), 폴리(아크릴산), 폴리(히드록시에틸메트아크릴레이트), 히드록시에틸에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약 0.05 내지 약 20 % 의 수용성 점막 부착성 중합체, 및 바람직하게는 하나 이상의 약학적 활성물, 바람직하게는 기침/감기 활성물을 약 0.01 내지 약 50 % 의 함량으로 함유하는 고형 용해성 경구 약학 점막 부착성 부형제 조성물을 교시하고 있다.

점막 부착성 중합체 시스템을 교시하는 다른 참고 문헌으로는, EP 526,862, Esposito et al., 2/14/96 발행, Vectorpharma; WO 91/06289, Sanvordeker, et al., 5/16/91 발행, Watson Labs.; US Pat. No. 3,352,752, Puetzer, et al., 11/14/67 허여; WO 92/21325, Fouche, 12/10/92 발행, Union Metropolltaine; US Pat. No. 5,225,196, Robinson, 7/6/93 허여; Columbia Laboratories; WO92/09286, Davis et al., 6/11/92 발행, Beecham Group PLC; US Pat. No. 4,427,681, Munshi et al., 1/24/84 허여, RVI; WO 96/20696, Ruddy et al., 7/11/96 발행, Eastman Kodak; US Pat. No. 5,858,108, Ruddy et al., 12/17/96 허여, Nanosystems; EP 062,578, Bodin et al., 6/20/84 발행, Laboratories Human-Pharm; WO 92/12600, Meignant, 4/10/97 발행; 이 있다.

본 발명자들은 놀랍게도, 특정 약학 물질 (이산화티탄, 이산화규소 및/또는 점토) 이 점막 부착성 효과를 제공한다는 것을 발견하였다. 수성 콜로이드성 분산액에 약제 활성물과 특정 비율로 유동성 액체의 형태로, 및 유동성 액체의 형태로 제형되는 경우에, 상기 물질은 당단백, 특히 뮤신과 상호 작용할 수 있으며, 점성 겔로 변환되어 유효한 점막 부착성 시스템으로 된다. 제형이 예를 들어 중합체와 같은 점막 부착성으로 예견되는 어떠한 물질도 함유하지 않더라도, 부착이 일어난다. 본 발명의 상기 제형은 후두염 ("인후염") 및 상부 호흡기관 감염/이상/염증과 같은 위장관의 병과 관련된 염증, 통증 및 불쾌감의 완화를 위한, 구강, 식도, 구강인두 및/또는 위의 연장되고 개선된 피복 및 보호를 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 하기를 함유하는 점막 보유성 약학 수성 액체 조성물에 관한 것이다 :

(a) 조성물의 중량에 대해, 실리카, 이산화티탄, 점토 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 콜로이드 입자 약 2 내지 약 50 중량 %; 및

(b) 진통제, 소염제, 거담제, 진해제, 항히스타민제, 기관지 확장제, 국소마취제, 감각제, 구강 관리제, 기타 호흡기 약품, 위장 약품 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 안전 유효량의 약학 활성제 (조성물의 침강 부피비는 약 0.90 초과이며, 조성물의 유발 점도비는 약 1.2 이상이다). 본 발명은 또한, 상기 조성물의 안전 유효량을 투여하는 것에 의한, 소화관 (비강, 구강, 식도, 위 및 소장) 의 피복 방법, 특히 상부 호흡기관 감염 또는 상부 호흡기관 섬유 염증 또는 손상 증후의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

본원에 사용된 모든 퍼센트 및 비율은 중량 기준이며, 모든 측정은 특별한 지시가 없는 한 실온에서의 값이다. 본원에서 사용된 "ml" 는 밀리리터를, "mm" 은 밀리미터를, "nm" 은 나노미터를 나타낸다.

도면은 본 발명에 사용된 다수의 용어 및 개념을 도식적으로 나타내기에 유용한 이상적인 레오그램이다. 도면은 점도의 Log 에 대한 인가 전단 응력의 Log 의 곡선이다. A 는 영점 전단 점도를 나타낸다. B 는 항복 응력 (yield stress) 을 나타내고, C 는 고전단 점도를 나타낸다.

도면은 점도의 Log 에 대한 인가 전단 응력의 Log 의 곡선이다. 도면은 조절된 응력의 레오메터에서 점성 전단 박화 액체 물질의 시험으로부터 기인한 대표적인 레오그램이다. 실온 또는 체온에서 수행될 수 있는 응력 램프 시험에서, 실험 목적에 따라, 초기에 샘플에 매우 낮은 전단 응력이 가해지고, 점진적으로, 그러나 연속적으로 전단 응력이 증가하며, 그 동안 계속해서 샘플에 생성된 전단률을 측정한다. 도면은 액체 물질, 특히 본원에 청구된 전단 박화 액체의 점도 및 유동 특성에 관련된 용어를 정의하는데 유용하다. 본원에서 사용되는 "전단 박화" 의 용어는, 가해지는 전단력이 매우 낮은 경우에 높은 점도를 갖는 액체를 지칭하는 것이다. 높은 전단력 하에서, 전단 박화 액체는 낮은 점도를 갖는다. 높은 전단 응력하의 전단 박화 조성물의 특징적인 낮은 점도는 "고전단 점도" C 로 지칭된다. 액체 내의 구조는 시험 중 인가된 초기의 낮은 전단 응력으로 인해 대부분 교란되지 않으며, 조성물의 점도는 크게 변화하지 않는다. 그러나 전단 응력이 증가하면서, 유체 중 내부 구조가 균열함에 따라 전단 속도 (흐름) 이 불균일하게 증가하고, 따라서 점도가 감소한다. 빠른 유동이 발생하는 때의 유체에 인가되는 응력은 "항복 응력" (또는 "항복값") B 로 지칭된다.

영점 전단 점도 A 는 액체 제형 중 내부 구조의 척도이며, 항복 응력 미만의 응력이 가해지는 때의 점도이다. 영점 전단 점도는 정밀하고 조절된 응력 레오메터를 사용하여 크리프 컴플라이언스 (creep compliance) 법으로 정확하게 측정할 수 있다. 상기 방법은 본원에 전체가 참조로써 인용된 문헌 [A Practical Approach to Rheology and Rheometry, by Gebhard Schramm, 1994 p. 107] 에 기술되어 있다. 약 0.9 ml 부피의 액체 샘플을 레오메터 (Haake RS150) 의 플레이트에 놓고, 35 mm, 4 도각의 원뿔형 측정 센서를 측정 위치로 낮춘다. 약 10 내지 20 초 동안 초당 약 20 의 평형 전단이 가해지고, 이어서 2 분간 응력을 가하지 않는다. 2 분이 지나고, 순간 응력을 가하고 5 분간 일정하게 유지한다. 상기 크리프 응력은 항복 응력 미만이어야 한다. x 축 상의 인가된 크리프 응력 시간에 대한 y 축 상의 샘플에 유발된 변형의 그래프가 생성된다. 이 그래프는 시험의 초기에 변형의 순간적인 큰 증가를 나타낼 것이며, 시간의 경과에 따라 직선으로 비례하여 증가하는 변형을 나타낼 것이다. 상기 변형-시간 직선의 계산된 각도는 인가된 크리프 응력으로 나뉘어져 점도를 제공한다. 크리프 응력이 액체의 항복 응력보다 낮은 한, 상기의 방법으로 결정된 점도는 영점 전단 점도 A 이다. 본 발명의 콜로이드성 현탁액은 높은 영점 전단 점도를 가져야 한다. 본 발명의 조성물의 영점 전단 점도는 약 2,000 파스칼 세컨드 이상이어야 하며, 바람직하게는 약 7,500 파스칼 세컨드, 더욱 바람직하게는 약 25,000 파스칼 세컨드 이상이다. 본원에 유용한 다른 용어를 하기에 설명한다. 추가로, 업계에 사용되는 용어 및 일반적인 개념은, 본원에 전체가 참조로써 인용된 문헌 [The Language of Colloid and Interface Science, Laurier L. Schramm, American Chemical Society, 1993] 에 기술되어 있다.

본원에 사용되는 "전단" 의 용어는 기계적 전단 응력을 가했을 때의 유체의 변형률이다. 단순 유체 전단에 있어서, 유체의 연속적인 층은 대조 층으로부터의 거리에 비례하여 임의의 하나의 층이 변위되도록 서로에 대해 이동한다. 서로의 분리 거리로 나뉘어진 임의의 두 층의 상대 변위는 "전단" 또는 "전단 변형" 으로 지칭된다. 전단의 시간에 대한 변화의 비율은 "전단률" 로 지칭된다.

유체에 변형을 생성하기 위해 특정의 가해진 힘이 필요하다. 유체 및 감소 영역의 경계의 일부 지점 부근의 평평한 영역에서, 평면에 평행하게 작용하는 단위 영역 당 변형력의 분력은 "전단 응력" 이다.

점도 지수로도 지칭되는 점성 물질의 "점도" 는 생성되는 전단 비율로 나눈 물질에 가해지는 전단 응력의 비로서 정의된다. 높은 점도를 갖는 물질은 낮은 점도를 갖는 물질보다 유동에 대해, 또는 유동을 유발할 수 있는 힘에 대해 높은 저항성을 갖는다. 본원에 열거된 점도는 달리 지시되지 않는 한 초당 약 50 의 전단률에서이다. 여기에 주어진 모든 레올로지 특성은, 조절된 속도 방식으로 일부의 작업이 가능한 조절된 응력 회전 점도계, 예를 들어, Haake RS 150 (Haake GmbH, Karlsruhe, Germany); Carrimed CSL 500 Controlled Stress Rheometer (TA Instruments, New Castle, Delaware); 및 Rheometric SR5 (Rheometric Scientific, Piscataway, NJ) 로 측정할 수 있다

본 발명은 소화관 및/또는 위장관의 상피 위에 피복 매트릭스를 형성하는 콜로이드성 현탁액을 포함하는 점막 부착성 제형에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 "콜로이드성" 의 용어는, TiO₂, SiO₂의 입자 및/또는 일반적으로 10 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는 (다른 액상에 분산된) 점토, 또는 하나 이상의 치수가 약 1 내지 약 1000 nm 인 입자를 갖는 미세하게 나뉜 고체 물질을 지칭한다. 본 발명의 고체 입자의 입자 크기는 콜로이드성 치수 (약 1 nm 내지 약 10 마이크론), 바람직하게는 약 1,000 nm 또는 그 이하이다. 입자의 크기가 작으면 표면적이 증가되어, 뮤신에 대한 입자의 흡착 또는 가교를 개선한다.

본원에서 사용되는 "콜로이드성 현탁액" 의 용어는, 본질적으로 고체 콜로이드 입자가 상이한 조성 또는 상태의 연속상, 예를 들어 물에 분산된 시스템을 지칭한다. 본 발명의 콜로이드성 현탁액은 소화관 및/또는 위장관의 점막 상피에 피복 매트릭스를 형성한다.

본원에 사용된 "점막 부착성" 또는 "생부착성" 의 용어는 점막 상피에 가해진 천연 또는 합성 물질이, 통상 새로운 계면을 형성하면서 점액층에 부착하는 현상을 지칭한다 (CRC Critical Reviews in Ther Drug Carrier, Vol. 5 issue 1 (1988) pp. 21). 일반적으로 점막 부착성은 물리적 방법 또는 화학적 방법, 또는 모두에 의해 달성될 수 있다. 상기 메카니즘은 문헌 [J. Controlled Release, Vol. 2 (1982) pp. 257 및 J. Controlled Release, Vol. 18 (1992) pp. 249] 에 기술되어 있다. 상기 참조 문헌은 전체가 참조로서 본원에 인용된다.

본원에 사용된 "점막 보유성" (또는 "보유성") 의 용어는, 물질을 위장관을 통해 이송시키는, 종주근 및 회전근 섬유 수축 모두에 관계한 정상 생리학적 추진 메카니즘에 대한 저항성의 정도, 즉, 연동 운동에 대한 저항성을 지칭한다. 또한, "점막 보유성" 은, 위장관 내의 유체의 세척 및 용해력에 대한 조성물의 저항성의 정도를 지칭한다. 본 발명자들은 액체 제형이 소화관 섬유 및/또는 위장 섬유를 피복하고, 위장액의 전단 및 세척력에 저항하는 경향을 측정하기 위한 시험을 고안하여 도입하였다. 상기 시험은 식도 점막에 결합하여 유지되는 위장 치료 제형의 성능을 평가하기 위한 방법에 기초한 것이다 (L. R. Fitzpatrick et al, "A comparison of sucralfate and bismuth subsalicylate formulations in rabbit esophageal models", Gastroenetrology Vol. 108, p A94). 상기 문헌은 참조로서 본원에 전체가 인용된다. 상기 방법에서, 새로 채취한 토끼 또는 쥐의 식도를 길이 약 2 cm 의 단편으로 절단한다. 섬유를 유리봉 위에 뒤집어서 점막 표면이 밖을 향하도록 한다. 이어서 상기 점막 표면을 제형에 침지시킨다. 바람직한 레올로지 특성을 갖는 제형은 점막 위에 퍼진 후에 밀착된 피복층을 형성할 것이다. 피복된 섬유를 위장액에 반복적으로 왕복하여 수직으로 침지시켜 기계적인 힘 및 세척에 대한 저항성을 측정할 수 있다. 위장액에 30 회 세척한 후, 섬유에 잔류하는 피복된 제형의 양을, 제형이 점막 보유성 특성을 갖는가를 결정하기 위한 유용한 수로서 결정한다 (위장액은 타액, 위액, 장액, 이들의 혼합물, 및 US Pharmacopeia 23, 1995, US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD p. 2053 에 기술된 Simulated Gastric Fluid TS USP 를 포함한다). 이는 제형의 성분에 대한 특정 화학 분석 기술로 정량하거나, 또는 시험 이전에 제형에 쉽게 측정되는 비-분산성 콜로이드 마커 물질을 혼입시켜 정량할 수 있다. 본 발명의 점막 보유성 조성물은 모의 타액으로 30 회 세척한 후에, 섬유에 부착된 초기량의 약 80 % 이상, 바람직하게는 약 85 % 이상, 더욱 바람직하게는 약 90 % 이상이 여전히 부착되어 있다. 본 시험에 사용된 모의 타액은 문헌 [Fusayama, T., Katayori, S., Nomoto, S., 1963. "Corrosion of gold and amalgam placed in contact with each other". J. Dent. Res. 42,1183-1197] 으로부터 채택하였으며, mg/ml 단위로 KCl 0.4; NaCl 0.4; Na₂SO₄0.013; MgCl₂0.018; K₂HP0₄4.2; KH₂PO₄3.2, KOH 0.19, 및 소 하악 뮤신 4.0 을 함유한다.

위장 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 점막 보유성 조성물은, 모의위액으로 30 회 세척한 후에, 초기량의 약 80 % 이상, 바람직하게는 약 85 % 이상, 더욱 바람직하게는 약 90 % 이상이 여전히 섬유에 부착되어 있다.

본원에 사용되는 "소화관" 의 용어는 비강, 구강, 식도, 위 및 소장으로 형성된 위장관의 일부를 지칭한다.

본원에 사용되는 "당단백" 의 용어는 탄수화기를 갖는 단백질 화합물을 포함하는 공액 단백질의 군을 지칭한다. 분해시, 당단백은 종종 산화구리의 염기성 용액을 환원시킬 수 있는 생성물을 제공한다. 당단백은 뮤신, 뮤코이드 및 콘드로프로테인을 포함한다. 본원에 사용되는 "뮤신" 의 용어는 타액, 위장액에 함유된 것 및/또는 소화관 및 위장관의 섬유의 표면에 관련된 것을 의미한다. 뮤신은 생체내에서 제조되며, 점막 표면에 윤활 및 보호를 제공한다. 뮤신은 단백질 주쇄로 이루어지며, 그 위에는 많은 다당류 사슬이 결합된다. 건조 상태에서, 뮤신 물질은 70 내지 80 중량 % 가 탄수화물이다. 뮤신은 그의 높은 분자량으로 4 내지 6 마이크론 길이의 선형 사슬을 형성하며, 그를 흡착하는 입자의 콜로이드성 현탁액의 가교화에 유효할 수 있다 (Neutra M. R. and Forstner F. J. "Gastointestinal mucus: Synthesis, secretion, and function. "Physiology of the Gastrointestinal Tract, 1987, pp. 975-1009).

현탁액에 적합한 미감을 제공하기 위해서, 현탁액의 진탕시 및/또는 숟가락, 컵 또는 다른 복용 기구에 부었을 때 희석되는 것이 바람직하다. 이러한 진탕 및 붓기는 초당 약 10 내지 약 1,000 의 전단률을 현탁액에 가한다. 또한, 삼켰을 때에, 액체는 초당 약 10 내지 약 100 의 전단률이 가해진다. 삼켰을 때에 현탁액은 상당히 희석되어 소화관 및 위장관의 적절한 퍼짐 및 피복을 달성한다는 것 또한 중요하다.

구체적으로, 초당 약 100 의 일정 전단률이 가해진 경우, 본 발명의 액체 조성물은 약 1.5 파스칼 세컨드 미만, 바람직하게는 약 0.75 파스칼 세컨드 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 파스칼 세컨드 미만의 점도를 갖는다.

본 발명의 고체 입자는 본 발명의 제형 (하기로부터 "제형" 으로 지칭한다) 의 소화관의 점막 표면으로의 접촉 및 혼합이, 제형의 더욱 점성의 겔형 혼합물로의 전환을 일으키도록 선택 및 제형되어야 한다. 즉, 제형이 위장액과 혼합된 후에, 제형의 점도는 혼합 이전의 제형의 점도 또는 위장 내층 유체 혼합물 단독의 점도보다 크다.

제형의 유발 점도비 ("T") 는 조성물이 상기 겔화 특성을 나타내는 정도를 결정하는데 유용하다. 유발 점도비를 결정하기 위한 식 및 과정을 하기에 설명한다.

본 발명의 조성물은 약 1.2 이상, 더욱 바람직하게는 약 1.4 이상, 가장 바람직하게는 약 1.5 이상의 유발 점도비를 나타내는 것이 바람직하며, 유발 점도는 하기 방정식으로 나타내어진다 :

T = η_g/η_f

[식중, η_g는 겔의 점도이고, η_f는 본 발명의 제형의 점도이다].

본원에 사용된 용어 "겔" 은 뮤신/타액 혼합물 및 본 발명의 제형의 조합으로부터 생성된 물질을 나타낸다. 본 발명의 유발 점도비를 결정하기 위해, 뮤신 타액 혼합물은 mg/ml 기준으로 KCl 3.32; NaCl 3.32; Na₂S0₄0.108; MgCl₂0.150; K₂HP0₄34.86; KH₂PO₄26.56, KOH 1.57, 및 소 하악 뮤신 83 을 함유한다. 뮤신의 상업적 공급원은 소의 하악 뮤신 타입 1, 카탈로그 번호 M4503 으로서 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) 사로부터 얻을 수 있다.

제형의 유발 점도비는 하기 방법으로 결정할 수 있다. 우선, 제형의 점도 (η_f) 는 초당 50 의 전단률을 사용하여 레오메터로 결정한다. η_f의 결정을 위해, 0.9 ml 의 제형을 Haake RS150 레오메터의 플레이트에 놓는다. 온도를 전형적인 실온 범위인 약 23 ℃ 로 조절한다. 시험중 샘플로부터 물의 증발을 방지하기 위해, 측정 시스템에 덮개를 사용한다. 직경 35 mm, 4 도각의 원뿔형 측정 시스템을 샘플 위로 낮추고, 초당 약 20 의 평형 전단을 20 초간 가한다. 2 분간 응력을 가하지 않는 안정기 후에, 초당 50 의 일정 전단률을 65 초간 가한다. 점도 η_f를 60 초 시점에서 계기로부터 읽는다.

η_g의 측정을 위해, 상기 뮤신/타액 혼합물 0.5 ml 를 제형 4.5 ml 과 배합하고, 5 분간 서로 온화하게 혼합한다. 이어서 혼합물을 η_f의 측정에 사용된 동일 레오메터의 플레이트에 적재하고, 인간의 정상 체온인 37 ℃ 로 온도를 조절한다. η_f의 결정을 위해 동일한 레오메터 측정 프로그램을 사용하였다. 상기 방정식에 설명된 바에 따라 η_f및 η_g로부터 유발 점도 인자를 계산한다.

본 발명의 점막 부착성 분산액은 하기의 다양한 이점을 갖는다 : 가슴 쓰림 (heartburn) 또는 소화불량과 같은 염증을 유발하는 것으로 알려진 산, 펩신, 담즙, 음식물 또는 음료로부터의 점막의 보호; 기침 또는 인후통을 유발하거나 비충혈을 유발하는 외인성 또는 내인성 자극제; 궤양, 위 내용물 역류 등에 기인한 손상된 점막의 회복의 촉진; 점막 위로의 활성 물질의 지속된 보유; 점막 위 또는 소화관 및/또는 위장관으로의 활성 물질의 지속된 방출; 등. 본 발명의 조성물은 염증이 유발된/되거나 손상된 섬유뿐만 아니라 정상 점막 섬유 위에 피복을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 단지 낮은 수준의 생부착성 중합체, 특히 고분자량 중합체를 바람직하게는 약 1 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 % 미만으로 함유하며, 보다 바람직하게는 생부착성 중합체, 특히 고분자량 중합체, 예를 들어 본원에 참조로서 전체가 인용된 미국 특허 5,458,879, Singh et al. (Oct. 17, 1995 허여) 에 기술된 것과 같이 약 2,000 이상의 분자량을 갖는 중합체를 실질적으로 함유하지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물이 중합체를 함유하는 경우에, 중합체에 대한 콜로이드성 입자 (점토, 실리카, 및/또는 이산화티탄) 의 비는 10:1 이상, 바람직하게는 20:1 이상, 더욱 바람직하게는 약 35:1 내지 45:1 이다.

침강 부피비

본 발명의 조성물의 다른 필수적인 양태는, 조성물이 (약 48 시간 후)약 0.90 이상, 바람직하게는 약 0.95 이상, 더욱 바람직하게는 약 0.98 이상, 보다 바람직하게는 약 1 의 침강 부피비를 갖는다는 것이다. 침강 부피비는 제형 샘플을 조심스럽게 투명한 유리 눈금 실린더에 충전하고, 실린더를 밀봉하여 증발을 방지하고, 제형을 간섭이 없는, 현저한 진동이 없는 상태로 유지하여 측정된다. 적어도 48 시간 후에, 전체 부피 미만의 현탁액의 성분을 정치시켜 형성될 수 있는 임의의 침강물의 궁극 부피 (V_u) 및 실린더 내의 전체 점유 부피 (V_o) 을 측정한다. 상기 공정은 문헌 ["Coarse Dispersions", Chapter 18, Physical Pharmacy, A. Martin, Lea and Febiger, Malvern, PA, 1993, p. 480] 에 기술되어 있으며, 본원에 참조로서 인용되어 있다. 침강 부피비는 점거 부피에 대한 궁극 부피의 비율 (V_u/V_o) 이다.

더욱 바람직하게는, 본 발명의 조성물의 콜로이드 입자는 1.0 의 침강 부피비를 갖도록 요구되는 것보다 큰 농도를 갖는다.

미립 성분

본 발명의 조성물은 점막 부착성 이점을 제공하는 안전 유효량의 미립 성분을 함유한다. 미립 성분은 실리카, 이산화티탄, 점토 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 콜로이드성 입자를 포함한다.

이산화규소 (실리카)

이산화규소는 조성물의 중량에 대해 약 2 내지 약 50 중량 %, 바람직하게는 약 3 내지 약 20 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 9 중량 % 의 수준으로 존재한다. 발연 이산화규소, 침전 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 코아세르베이트 또는 겔과 같은, 임의의 가용한 형태가 본 발명에 사용하기에 적합하다. 약 5 내지 약 20 중량 % 의 발연 이산화규소가 특히 효과적이다. 상기 실리카 입자는 친수성 물질에 대한 피복의 섬유 차단 특성을 개선하기 위해, 예를 들어 메틸실록산으로 화학적으로 표면이 개질될 수 있다.

작은 입자 크기의 이산화규소가 바람직하며, 즉, 약 1 마이크론 미만의 평균 입자 크기를 갖는 이산화규소가 바람직하다.

이산화티탄

이산화티탄은 조성물의 중량에 대해 약 2 내지 약 50 중량 %, 바람직하게는 약 3 내지 약 20 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 9 중량 % 의 수준으로 존재한다. 이러한 형태가 상기한 뮤신 상호 작용 (T 값) 을 달성하고, 본원에 정의된 적합한 침강 부피비를 효율적으로 달성하는 한, 모든 가용한 제약학적 등급 형태의 이산화티탄이 본 발명에 사용하기에 적합하다. 이러한 형태는 금홍석, 아나타제 결정형, 무정형, 및 본 발명의 목적에 적합한 임의의 다른 형태를 포함한다. 이러한 이산화티탄 입자는, 예를 들어 알루미나, 실리카 또는 다른 안정화제로 화학적으로 표면이 개질되어, 친수성 물질에 대한 피복의 섬유 차단 특성을 개선할 수 있다.

이산화티탄의 제조에 사용되는 두 가지 주요 공정은 술페이트 및 클로라이드 공정이다. 상기 공정에 이어서, 통상적으로 처리 및 피복으로 입자 표면을 개질시킨다. 이산화티탄을 개질시키기 위해 표면 특성에 영향을 끼치는 특정 첨가제가 사용되며, 예를 들어 수성 분산액 중 결정 표면, 알루미나, 실리카 및 티타니아 피복에서 아연 티타네이트를 형성하는 아연염이 사용된다. 또한, 유기 표면 처리에 의해 이산화티탄을 추가로 개질시킬 수 있다. 유기 표면 처리제는 표면 활성제, 포화 및 불포화 지방산, 올레산, 탈수 카스터 오일 및 이들 화합물의 유도체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이산화티탄의 표면 특성의 더 자세한 내용은 문헌 [H. S. Ritter, "Surface Properties of Titanium Dioxide Pigments", Pigment Handbook, Chem. Div. PPG Ind., (1973), Vol. 3, pp. 169-184] 에서 찾을 수 있다.

작은 입자 크기의 이산화티탄, 즉, 약 1 마이크론 미만의 평균 입자 크기를 갖는 이산화티탄이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 약 20 내지 약 400 nm, 더욱 바람직하게는 약 50 nm 의 평균 입자 크기를 갖는 피복되지 않은 이산화티탄을 함유한다. 이산화티탄 및 실리카 제품은 Warner Jenkinson, S. Plainfield, NJ; Degussa, Ridgefield Park, NJ; Cabot Corp., Tuscola, IL 로부터 구입 가능한 것들을 포함한다.

점토

점토는 조성물의 약 2 내지 약 50 중량 %, 바람직하게는 약 3.5 내지 약 20 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 4.0 내지 약 10 중량 % 의 수준으로 존재한다. 점토는 알루미늄, 마그네슘, 칼륨, 철 및 기타 덜 풍부한 원소, 특히 알칼리 및 알칼리 토금속의 층형 함수 (구조 히드록실기 함유) 실리케이트인 점토 무기물의 미세 입자로 구성된다. 알루미늄, 마그네슘 및 철의 실리케이트가 바람직하다. 알루미늄의 실리케이트가 더욱 바람직하다. 콜러라이나이트, 사포나이트 및 사피린과 같은 스멕타이트 무기물과 같이 자연적으로 발생하는 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (또는 알루미늄 마그네슘 실리케이트) 가 바람직하다. 본 발명에 유용한 정제된 마그네슘 알루미늄 실리케이트는 R. T. Vanderbilt Company, Inc. 사로부터 Veegum 으로 쉽게 얻을 수 있다.

점토는 또한 가변량의 비-점토 무기물, 예를 들어 석영, 방해석, 장석 및 황철광을 함유할 수 있다. 본 발명에 유용한 바람직한 점토는 수팽윤성 점토이다.

본원에 사용된 "점토" 의 용어는 카올린 무기물, 예를 들어 카올리나이트, 차이나 점토, 디카이트, 나크라이트, 할로이사이트; 세르펜틴 무기물, 예를 들어 리자르다이트, 할로이사이트, 크리소타일, 안티고라이트, 칼로스투라나이트, 아메스타이트, 크론스테다이트, 차모사이트, 베르티에린, 가리에라이트; 탈크; 피로필라이트; 페리피로필라이트; 스멕타이트, 예를 들어 몬모릴로나이트, 베이델라이트, 논트로나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 사우코나이트, 메드몬타이트, 피멜라이트, 벤토나이트; 일라이트 무기물, 예컨대 레다이케트, 브라바이사이트, 퇴화 마이카, 히드로마이카, 히드로무스코바이트, 수화 일라이트, 수화 마이카, K-마이카, 운모계 점토 및 세리사이트; 마이카, 예를 들어 페그마타이트, 무스코바이트, 및 프로고파이트; 취성 마이카, 예컨대 마르가라이트 및 클린토나이트; 글라우코나이트; 세라도나이트; 클로라이트 및 베르미큘라이트, 예컨대 페닌, 클리노클로, 차모사이트, 니마이트, 바일에클로, 돈바사이트, 쿠카이트, 수도아이트, 프랑클린푸르나세이트; 파리고르스카이트 및 세피오라이트 무기물, 예컨대 애터풀가이트; 알로판 및이모고라이트; 혼합층 점토 무기물, 예컨대 탈크-클로라이트; 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

바람직한 점토는 카올린 무기물, 스멕타이트, 마이카 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 것은 라포나이트, 벤토나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 몬모릴로나이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 점토이다.

모든 가용한 형태가 본 발명에 사용하기에 적합하며, 예를 들어 콜로이드성 점토, 예를 들어 마그네슘 알루미노실리케이트, 마그네슘벤토나이트, 애터풀가이트, 소듐벤토나이트 마그마 등이 포함된다.

본 발명에 유용한 점토는 자연적으로 채취한 점토뿐만 아니라 합성 점토 모두를 포함한다. 점토는 약학적으로 허용 가능해야 한다. 본 발명에 유용한 점토 및 점토 무기물의 더욱 상세한 설명은 하기의 세 참조 문헌 [Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, Vol. 6, p. 381-423; Dell, D. J., "Smectite Clays in Personal Care Products", Cosmetics & Toiletries, Vol. 108, May 1993, p 79-85; 및 Theng B. K. G., "Formation and Properties of Clay-Polymer Complexes", Developments in Soil Science, Vol. 9] 에서 찾을 수 있으며, 이들은 모두 참조로서 본원에 전체가 인용된다. 점토는 Southern Clay Products, Gonzalez, TX; Generichem, Totowa, NJ; R. T. Vanderbilt, Norwalk, CT; Smeotite, Inc., Casper, NY 로부터 얻을 수 있는 제품을 포함한다.

활성제

본 발명의 조성물은 또한 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 안전 유효량의 하나 이상의 약학 활성제를 포함한다 : (a) 진통제, (b) 소염제, (c) 거담제, (d) 진해제, (e) 항히스타민제, (f) 기관지 확장제, (g) 국소 마취제, (h) 감각제, (i) 구강 관리제, (j) 기타 호흡기 약품, (k) 위장 약품 및 이들의 혼합물. 약학 활성제의 수준은 달리 지시되지 않는 한, 조성물의 약 0.01 내지 약 50 중량 %, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 35 중량 % 이다. 활성제는 수용성, 약간의 수용성, 또는 비수용성일 수 있으며, 일반적으로 1 마이크론 이상의 입자 크기를 갖는다.

진통제

본 발명에 유용한 진통제는 임의의 마취성 및 비-마취성 진통제, 예를 들어, 멘톨, 아세트아미노펜, NSAID, 아스피린 (아세틸살리실산), 살살레이트, 소듐살리실레이트, 다플루니살 등을 포함하는 살리실레이트 및 이들의 혼합물, 인도메타신 및 광학 활성 이성체 또는 라세미체 또는 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 에토돌락, 인도메타신, 케토롤락, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메페남산, 피록시캄, 브롬페낙, 카프로펜, 티아프로펜산, 시클로프로펜, 디클로페날, 벤지도민을 포함하는 NSAID 의 활성 대사 산물 (NSAID 는 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 비페닐카르복실산 유도체 및 옥시캄을 포함한다), 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이들의 허용 가능한 복용 범위를 포함한 모두가 문헌 [미국 특허 4,749,720 (Sunshine et al., June 7, 1988 허여); 미국 특허 4,749,721(Sunshine et al., June 7,1988 허여); 미국 특허 4,749,722 (Sunshine et al., June 7, 1988 허여); 미국 특허 4,749,723 (Sunshine et al., June 7, 1988 허여); 미국 특허 4,749,711 (Sunshine et al., June 7, 1988 허여), 미국 특허 4,749,697 (Sunshine et al., June 7, 1988 허여), 미국 특허 4,783,465 (Sunshine et al., November 8, 1988 허여), 미국 특허 4,619,934 (Sunshine et al., October 28, 1986 허여), 미국 특허 4,840,962 (Sunshine et al., June 20, 1989 허여); 미국 특허 4,906,625 (Sunshine et al., March 6, 1990 허여); 미국 특허 5,025,019 (Sunshine et al., June 18, 1991 허여); 미국 특허 4,552,899 (Sunshine et al., Nov. 12, 1985 허여), Facts and Comparisons, 1998, p. 242-260] 에 기술되어 있으며, 이들 모두가 본원에 참조로서 전체가 인용된다.

소염제, 거담제, 진해제

본 발명의 조성물에 사용하기 위해 제조되는 소염제는 수도에페드린, 페닐프로판올아민, 페닐에프린, 에피네프린, 에페드린, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명에 사용하기에 바람직한 거담제 (점액 용해제로도 공지됨) 는 구아이페네신, 요오드화 글리세롤, 글리세릴 구아이아콜레이트, 테르핀 수화물, 암모늄클로라이드, N-아세틸시스테인 및 브롬헥신, 아브록솔, 요오다이드, 이들의 약학적 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명에 사용하기 위해 바람직한 거담제는 멘톨 (진통제로도 사용될 수 있다), 덱스트로메톨판, 클로페디아놀, 카르베타펜탄, 카라미펜, 노스카핀, 디펜히드라민, 코데인, 히드로코돈, 히드로몰폰, 포미노벤, 벤조나테이트, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물과 같은 것들을 포함한다.

상기 모든 성분 및 이들의 적합한 복용 범위가 문헌 [상기 진통제에 열거한 Sunshine et al. 의 미국 특허 ; 미국 특허 4,619,934 (Sunshine et al., October 28, 1986 허여), Facts and Comparisons, 1998, p. 173-228] 에 기술되어 있으며, 이들은 본원에 참조로서 전체가 인용된다.

항히스타민제

본 발명에 사용하기에 바람직한 항히스타민제의 예는 진정 및 비-진정 항히스타민제 모두를 포함하며, 예컨대 디펜히드라민, 클레마스틴, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 트리프롤리딘, 독실아민, 트리펠렌아민, 시프로헵타딘, 카르비노악심, 독실아민, 브롬디펜히드라민, 히드록시진, 피릴아민, 프로메타진, 아크리바스틴 AHR-11325, 페닌다민, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 케토티펜, 로독신, 로라티딘, 데스카르보에톡실오라타딘, 레보카바스틴, 메퀴타진, 옥사토미드, 세타스틴, 타지피린, 테메라스틴, 테르페나딘, 트리펠렌아민, 테르페나딘 카르복실레이트, 페닐톨옥사민, 페니라민, 이들의 약학적 허용 가능 염, 이들의 약학적 활성 대사 산물, 광학 활성 이성체 또는 라세미체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 모든 항히스타민제 및 이들의 적합한 복용 범위는 문헌 [상기 진통제에 열거한 Sunshine et al. 의 미국 특허; Facts and Comparisons, 1998, p. 188-195] 에 기술되어 있으며, 이들은 본원에 참조로서 전체가 인용되어 있다.

기관지 확장제

테르부탈린 술페이트, 이소에타린, 아미노필린, 옥스트리필린, 디필린, 에틸노르에피네프린, 이소프로테렌올, 에피네프린, 이소프레날린, 메타프로테렌올, 비토테롤, 테오필린, 알부테롤, 이소프로테렌올 및 페닐에프린 비타르트레이트, 비톨테롤, 에페드린 술페이트, 피르부테롤 아세테이트, 이들의 약학적 허용 가능 염 및 이들의 혼합물과 같은 기관지 확장제가 또한 유용하다. 상기 모든 기관지 확장제 및 이들의 적합한 복용 범위가 문헌 [Facts and Comparisons, 1998, p. 173b-179e] 에 기술되어 있으며, 이는 본원에 참조로 전체가 인용되어 있다.

국소 마취제

국소 마취제는 리도카인, 디부카인, 디클로닌, 벤조카인, 부탐벤, 테트라카인, 프라목신, 이들의 약학적 허용 가능 염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 모든 제제 및 이들의 적합한 복용 범위가 문헌 [Facts and Comparisons, 1998, p. 601-607] 에 기술되어 있으며, 이는 본원에 참조로 전체가 인용되어 있다.

감각제

냉각제, 타액 분비제, 가온제로 이루어진 군으로부터 선택된 감각제가 또한 유용하다. 바람직하게는, 상기 시약은 조성물에 약 0.001 내지 약 10 중량 %, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량 % 의 수준으로 존재한다.

적절한 냉각제는 카르복사미드, 멘톨, 티몰, 캄포, 캅시쿰, 페놀, 유칼리유, 벤질 알콜, 살리실 알콜, 에탄올, 클로브 버드 오일 및 헥실레조시놀, 케탈, 디올 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 냉각제는 본원에 참조로 전체가 인용된 미국 특허 4,136,163 (Watson et al., Jan 23, 1979 허여) 에 교시된 예컨대 N-에틸-p-멘탄-3-카르복사미드 (Sterling Organics 사의 WS-3) 와 같은 파라멘탄 카르복시아미드 시약이다. 다른 바람직한 파라멘탄 카르복시아미드 시약은 "WS-23" 으로 공지된 N,2,3-트리메틸-2-이소프로필부탄아미드, 및 WS-3 및 WS-23 의 혼합물이다.

추가의 바람직한 냉각제는 멘톨, Takasago Perfumery Co., Ltd. Tokyo, Japan 제조의 TK-10 으로 공지된 3-1-멘톡시프로판-1,2-디올, Haarmann and Reimer 사 제조의 MGA 로 공지된 멘톤 글리세롤 아세탈, Haarmann and Reimer 사 제조의 Frescolat (등록 상표) 로 공지된 멘틸 락테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가의 냉각제는 시클릭 술폰 및 술폭시드, 및 기타를 포함하며, 이들 모두는 본원에 참조로 인용된 미국 특허 4,032,661 (Rowsell et al., June 28, 1977 허여) 에 기술되어 있다.

본원에서 사용되는 "멘톨" 및 "멘틸" 의 용어는 이들 화합물의 우회전성 및 좌회전성 이성체 및 이들의 라세미 혼합물을 포함한다.

TK-10 은 본원에 참조로 인용된 미국 특허 4,459,425 (Amano et al., July 10, 1984 허여) 에 상세히 기술되어 있다.

본 발명의 Salivating agent 는 Takasago Perfumery Co., Ltd. (Tokyo, Japan) 사 제조의 Jambu (등록 상표) 을 포함한다.

가온제는 캅시쿰 및 니코티네이트에스테르, 예컨대 벤질니코티네이트를 포함한다.

기타 호흡기 약품

류코트리엔 리셉터 안타고니스트, 예컨대 자피루카스트, 질류톤; 비강 흡입 제품, 예컨대 코르티코스테로이드, 기타 스테로이드, 베클로메타손, 플루니솔리드, 트리암시놀론; 점액 용해제, 예컨대 아세틸시스테인; 항콜린 작용제, 예컨대 이프라트로피움 브로마이드; 크로모린 소듐, 네도크로밀 소듐; 폐 계면활성제; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 기타 호흡기 약품이 또한 본 발명에 유용하다.

바람직하게는, 이들 약품은 조성물에 약 0.001 내지 약 10 중량 %, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 중량 % 의 수준으로 존재한다.

구강 관리제

본 발명의 활성제는 또한 플라크, 치은염, 치주염, 구취 및 충치와 같은 구강 질환의 치료에 유용한 약품을 포함할 수 있다. 이들 약제는 항균제, 플루오라이드, 항염증제, 비스포스포네이트, 항결석제, 예컨대 피로포스페이트, H-2 리셉터 안타고니스트 및 이들의 혼합물을 포함한다.

항균제

항균제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 이러한 제제는 트리클로산, Beecham Group, PLC 의 미국 특허 3,506,720, 및 유럽 특허 0,251,591 (January 7, 1988 발행) 중 Merck Index, 11th ed. (1989), pp. 1529 (등록 번호 9573) 에 기술된 5-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)-페놀; 클로르헥시딘 (MerckIndex, 번호 2090), 알렉시딘 (Merck Index, 번호 222); 헥세티딘 (Merck Index, 번호 4624); 생귀나린 (Merck Index, 번호 8320); 벤잘코늄 클로라이드 (Merck Index, 번호 1066); 살리실아닐리드 (Merck Index, 번호 8299); 도미펜 브로마이드 (Merck Index, 번호 3411); 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC) (Merck Index, 번호 2024; 테트라데실피리디늄 클로라이드 (TPC); N-테트라데실-4-에틸피리디늄 클로라이드 (TDEPC); 옥테니딘; 델모핀올, 옥타피놀, 및 기타 피페리디노 유도체; 니신 제형; 아연/주석 이온제; 항생제, 예컨대 오그멘틴, 아목시실린, 테트라시클린, 독시실린, 미노시클린, 및 메트로니다졸; 니스타틴, 타닌산 (발진, 단순 헤르페스, 및 구강염 부위에 보호막을 형성한다), 클로트리마졸, 카르바미드 퍼옥시드, 암렉사녹스 (아프타성 궤양의 치료에 처방); 및 상기 항균 항플라크제의 유사체 및 염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 항균제는 일반적으로 본 발명에 따른 조성물의 약 0.1 내지 약 5 중량 % 를 구성한다.

항염증제

항염증제 역시 본 발명의 조성물에 활성제로서 존재할 수 있다. 상기 제제는 상술한 진통제 부분에 설명되어 있다. 항염증제는 일반적으로 본 발명의 조성물의 약 0.001 내지 약 5 중량 % 를 구성한다.

플루오라이드 이온

본 발명은 또한 유리 플루오라이드 이온을 혼입할 수 있다. 바람직한 유리 플루오라이드 이온은 소듐플루오라이드, 주석플루오라이드, 인듐플루오라이드 및 소듐모노플루오로포스페이트로 제공될 수 있다. 소듐플루오라이드가 가장바람직한 유리 플루오라이드 이온이다. Norris et al. 의 미국 특허 2,946,725 (July 26, 1960 허여) 및 Widder et al. 의 미국 특허 3,678,154 (July 18, 1972 허여) 는 상기와 같은 염 및 기타를 개시하고 있다. 상기 특허는 본원에 전체가 참조로서 인용된다.

본 발명의 조성물은 약 50 내지 약 3500 ppm, 바람직하게는 약 500 내지 약 3000 ppm 의 유리 플루오라이드 이온을 함유할 수 있다.

항결석제

본 발명은 또한 항결석제, 바람직하게는 파이로포스페이트염 유래의 파이로포스페이트 이온원을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 파이로포스페이트염은 디알칼리 금속 파이로포스페이트염, 테트라알칼리 금속 파이로포스페이트염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 디소듐 2수소 파이로포스페이트 (Na₂H₂P₂O₇), 테트라소듐 파이로포스페이트 (Na₄P₂O₇) 및 테트라포타슘 파이로포스페이트 (K₄P₂O₇) 의 비수화 및 수화 형태가 바람직한 종류이다. 본 발명의 조성물에 있어서, 파이로포스페이트염은 하기의 세 가지 방식 중 하나로 존재할 수 있다 : 주로 용해된, 주로 용해되지 않은, 또는 용해된 파이로포스페이트 및 용해되지 않은 파이로포스페이트의 혼합물.

주로 용해된 파이로포스페이트를 포함하는 조성물은, 하나 이상의 파이로포스페이트 이온원의 양이 약 1.0 % 이상의 유리 파이로포스페이트 이온을 제공하기에 충분한 조성물을 지칭한다. 유리 파이로포스페이트 이온의 양은 약 1 내지약 15 중량 %, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 10 중량 %, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 6 중량 % 이다. 조성물의 pH 에 따라, 다양한 양자화 상태로 유리 파이로포스페이트 이온이 존재할 수 있다.

주로 용해되지 않은 파이로포스페이트를 포함하는 조성물은, 전체 파이로포스페이트염의 약 20 % 이하, 바람직하게는 약 10 % 미만이 조성물에 용해된 조성물을 지칭한다. 상기 조성물에서, 테트라소듐 파이로포스페이트염이 바람직한 파이로포스페이트염이다. 테트라소듐 파이로포스페이트는 무수 염의 형태이거나 10수화물 형태이며, 또는 본 발명의 조성물에서 고체 형태로 안정한 임의의 다른 종류일 수 있다. 염은 고체 입자의 형태로, 결정성 및/또는 무정형 상태일 수 있으며, 염의 입자 크기는 심미적으로 허용 가능하고 사용시 쉽게 용해될 정도로 작은 것이 바람직하다. 상기 조성물의 제조에 유용한 파이로포스페이트염의 양은 치석의 억제에 유효한 임의의 양이며, 일반적으로 조성물의 약 1.5 내지 약 15 중량 %, 바람직하게는 약 2 내지 약 10 중량 %, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중량 % 이다.

조성물은 또한 용해된 파이로포스페이트염 및 용해되지 않은 파이로포스페이트염의 혼합물을 포함할 수 있다. 임의의 상기 파이로포스페이트염을 사용할 수 있다.

파이로포스페이트염은 문헌 [Kirk & Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982)] 에 더욱 상세하게 기술되어 있으며, 상기 문헌에 삽입된 모든 참조 문헌을 포함하여, 그의 전체가 본원에 참조로 인용된다.

파이로포스페이트염 대신에, 또는 조합하여 사용되는 임의의 제제로는, 폴리아미노 프로판술폰산 (AMPS), 아연시트레이트 3수화물, 폴리포스페이트, 디포스포네이트 (예를 들어 EHDP; AHP), 폴리펩티드 (예컨대 폴리아스파르트산 및 폴리글루탐산) 및 이들의 혼합물이 있다.

H-2 리셉터 안타고니스트

본 발명의 활성제는 또한 미국 특허 5,294,433 (Singer et al., March 15, 1994 허여) 에 개시된 화합물을 포함하는 선택성 H-2 안타고니스트일 수 있으며, 상기 특허는 본원에 전체가 참조로 인용된다.

위장 제제

본 발명에 사용하기에 바람직한 위장 제제의 예로는 항콜린 작용제, 예컨대 아트로핀, 클리디늄 및 디시클로민; 제산제, 예컨대 수산화알루미늄, 염기성 비스무스염, 예컨대 비스무스 서브살리실레이트, 비스무스 라니티딘 시트레이트, 비스무스 서브시트레이트, 비스무스 서브니트레이트, 폴리술페이트 사카라이드의 알루미늄 또는 비스무스염, 예컨대 알루미늄수크로스 옥타술페이트 또는 비스무스수크로스 옥타술페이트, 시메티콘, 탄산칼슘 및 마그알드레이트 (제산제의 다른 예는 21CFR 331.11 에서 찾을 수 있으며, 이는 본원에 참조로 인용된다); H2 리셉터 안타고니스트, 예컨대 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 라니티딘; 완하제, 예컨대 비스아코딜, 피코술페이트 및 카산트롤 (완하제의 다른 예는 Federal Registry, Vol. 50, No. 10, Jan. 15, 1985, pp. 2152-58 에서 찾을 수 있으며, 이는 본원에참조로 인용된다); 위보호제, 예컨대 수크랄페이트 및 수크랄페이트 습성 겔; 가스트로키네틱 (gastrokinetic) 및 프로키네틱 (prokinetic) 시약, 예컨대 시사프라이드, 메토클로프라미드 및 에이사프로드; 프로톤 펌프 저해제, 예컨대 오메프라졸, 란조프라졸, 및 지사제, 예컨대 디페녹실레이트 및 로페라미드; 궤양 유발 유기체 헬리코박터 파이로리에 정균 또는 살균 특성을 갖는 제제, 예컨대 아목시실린, 메트로니다졸, 에리트로마이신 또는 니트로푸란토인 및 본원에 전체가 참조로 인용된 미국 특허 5,256,684 (Marshall, Oct. 26, 1993 허여, The Procter & Gamble Company) 에 개시된 H. 파이로리를 처리하기 위한 다른 제제; 궤양 및 기타 위장 질환의 치료에 유용한 다음이온성 물질, 예컨대 아밀로펙틴, 카라게뭄, 황산 덱스트린, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 기타 유사 제제를 포함한다.

"약학적 허용 가능 염" 의 용어는 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기로부터 제조한 염을 지칭한다. 비-유기 염기로부터 유래한 염으로는, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모니아, 칼슘, 마그네슘, 제 1 철, 아연, 망간, 알루미늄, 제 2 철, 망간염 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로부터 유래한 염은, 1차, 2차, 3차 및 4차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N-에틸피페리딘, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글리카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다.

또한, 모든 위장 질환에 유효한 것으로 알려진 식물 또는 기타 천연 물질 추출물이 본 발명의 점막 부착성 조성물로부터 전달될 수 있다.

약학적 허용 가능 부형제

본 발명의 콜로이드성 현탁액의 액상은 일반적으로 물이다. 상기 조성물은 조성물의 약 5 내지 약 98 중량 %, 바람직하게는 약 70 내지 약 95 중량 % 의 물을 함유한다.

임의로, 상기 수성 조성물은 또한 좋은 맛 및/또는 쾌적한 외관의 최종 제품을 제공하기 위해, 적당량의 보존제, 완충제, 유화제, 현탁제, 희석제, 천연 또는 합성 감미제, 미각 차폐제, 착색제, 향미제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 저장 수명을 연장하고 개선하기 위해, 항산화제, 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시 톨루엔, 및 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 파라벤 또는 소듐 벤조에이트를 포함할 수 있다.

고형 입자의 견실한 분산액을 제공하여 안정성을 개선하기 위해서, 특히 실리카를 포함하는 제형에 대해, 본 발명의 조성물은 임의로 약 0.005 내지 약 3 %, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1.5 % 의 포화 또는 불포화, 단쇄, 예를 들어 C_1-6알킬 또는 아릴 카르복실산, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 부티르산, 아세트산, 말산, 말레산, 숙신산, 이들의 혼합물 및 염을 함유할 수 있다. 소듐 시트레이트가 특히 바람직하다.

경구 복용 형태의 제형에 사용할 수 있는 약학적 허용 가능 담체 및 부형제의 특정 예가 상술한 진통제 부분에 열거한 Sunshine et al. 의 미국 특허에 개시되어 있다.

약학적 허용 가능 수성 비강 부형제

비강내 조성물을 위해, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 비강내 담체를 포함한다. 본원에 사용하기에 바람직한 것은 함염 수용액 담체이다. 염으로서 일반적으로 염화나트륨을 함유하는 상기 용액은 본원에 참조로 인용된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th edition (1995) p. 1502] 에 충분히 기술되어 있다. 염은 용액중에 용액의 약 0.01 내지 약 2 중량 %, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.0 중량 % 의 수준으로 존재한다. 적절한 무독성 약학적 허용 가능 비강 담체는 당업자에게 공지되어 있다. 분명, 적절한 담체의 선택은, 요구되는 특정 비강 투약 형태의 정확한 특성, 예를 들어 활성제가 비강 용액 (점적액 또는 스프레이로서 사용하기 위한), 비강 현탁액, 비강 연고, 비강 겔 또는 다른 비강용 형태로 제형되는가에 의존할 것이다. 바람직한 비강 투약 형태는 용액, 현탁액 및 겔로서, 통상 주요량의 물 (바람직하게는 정제수) 중에 염화나트륨을 함유한다. 소량의 기타 성분, 예컨대 pH 조절제 (예를 들어 HCl 과 같은 산), 유화제 또는 분산제, 완충제, 보존제, 습윤제 및 겔화제 역시 존재할 수 있다. 가장 바람직하게는, 비강 조성물은 등장액이며, 즉, 혈액 및 눈물과 동일한 삼투압을 갖는다.

임의의 컨시스턴시 (consistency) 보조제

임의로, 컨시스턴시 보조제가 조성물의 약 0.1 내지 약 50 중량 %, 바람직하게는 약 1 내지 약 30 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 20 중량 % 의 수준으로 존재할 수 있다. 상기 컨시스턴시 보조제는 저분자량 모노- 및 폴리올이며, 모노사카라이드, 예컨대 글루코스 (덱스트로스), 프럭토스 (레뷸로스); 디사카라이드, 예컨대 수크로스, 락토스, 말토스, 셀로비오스 및 기타 당류, 리보스, 글리세린, 소르비톨, 자일리톨, 이노시톨, 프로필렌글리콜, 갈락토스, 만노스, 크실로스, 람노스, 글루타르알데히드, 전화당, 에탄올, 당밀, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되며; 폴리올은 바람직하게는 당밀, 소르비톨, 글리세린, 글리세롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 조성물은 본 발명의 조성물에 개선된 물리적 안정성을 제공한다. 또한 상기 컨시스턴시 보조제는 투여 이전에 조성물의 적당한 컨시스턴시를 제공하는데 바람직하므로, 투여 이후에, 점막에 최적 등급의 살포가 달성된다. 구체적으로, 상기 컨시스턴시 보조제는 분산액 중 입자가 가교화하거나, 점막의 뮤신에 흡착되는 속도를 감소시키거나 지연시킨다. 이는, 유발이 조성물의 점도를 상승시키는 것 이전에 섬유에 우수하게 살포 및 피복되도록 한다.

조성물의 사용 및 제조 방법

본 발명의 조성물은 경구적으로 투여되거나 (복용약을 삼킨다), 구강에 국소적으로 사용하거나 (구강에 분사, 향낭 (sachet) 또는 일반적인 국소 투여), 및/또는 비강내로 안전 유효량을 투여할 수 있다.

본원에 사용된 "약학적 허용 가능" 의 용어는, 본 발명의 조성물에 존재하는성분이 혼화성이고, 안전하며, 사람 또는 하등 동물에 경구, 구강 및/또는 비강내 투여에 적합하다는 것을 의미한다. 본원에 사용된 "혼화성" 의 용어는, 약학 조성물의 성분이 통상적인 사용 조건하에 약학적 조성물의 약학적 효능 및/또는 안정성을 실질적으로 감소키는 상호작용을 일으키지 않도록, 서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 "안전 유효량" 의 용어는, 실리카, 이산화티탄, 점토 또는 활성제 등의 양이, 치료할 상태를 (바람직하게) 변경시키거나 바람직한 결과를 유발하는데 충분히 높지만, 건전한 내과/치과 판단의 범주 내에서 심각한 부작용 (온당한 이득/위험 비에서) 을 피하기에 충분히 낮은 양을 의미한다. 상기 안전 유효량은 치료할 특정 상태 또는 질병, 치료할 환자의 연령 및 신체적 상태, 상태의 정도, 치료의 지속, 동반되는 치료의 특성, 사용되는 입자 및 활성제의 구체적 형태, 및 입자 또는 활성제가 사용되는 특정 부형제에 따라 변한다.

투여되는 약학적 점막 부착성 조성물의 양은 진통제, 소염제, 거담제, 기침 억제제, 진해제, 항히스타민제, 호흡기 약품, 위장 약품 등과 같은 복용량에 요구되는 제형 내의 활성 성분 및/또는 미립 성분의 퍼센트, 안정성, 방출 특성 및 기타 약학적 파라미터에 의존한다

통상적으로 하루 약 0.2 내지 약 500 mg/kg, 바람직하게는 하루 약 1 내지 약 300 mg/kg, 가장 바람직하게는 하루 약 5 내지 약 200 mg/kg 의 약학 조성물이 본원에 기술된 바와 같이 투여된다. 상기 투여량은 1회 투약하여, 또는 바람직하게는 하루에 다중 (2 내지 6 회) 투약하거나, 치료 도중 서서히 방출하도록 투약될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약학 조성물의 각각의 개개의 투여는 약 1 내지 약 25 mg/kg, 바람직하게는 약 2 내지 약 15 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 10 mg/kg 의 범위이다. 상기보다 더 많은 투여량이 유효할 수 있는 반면, 부작용을 방지하기 위해 일부의 개인에 있어서 다른 약제와 마찬가지로 관리가 필요하다.

본 발명의 액체 조성물은 구강을 조성물로 세척한 다음 조성물을 삼키거나 뱉어내어 투여할 수 있다. 또한, 조성물은 비강 내에, 또는 액체로서 경구적으로, 또는 구강에 분무되거나 인후부의 후면에 분무하여 투여될 수 있다. 또한, 연질 젤라틴 캡슐 (또는 기타 연질 캡슐) 을 본 발명에 따른 액체 조성물로 충전할 수 있다. 이어서 상기 액체 캡슐은 개인이 저작하여 액체가 구강, 인후부 및/또는 소화관으로 방출된다.

바람직하게는, 비강내 조성물은 비강 증상을 치료하기 위해 조성물의 안전 유효량을 국소적으로 투여 (분무 및/또는 점적) 하여 비점막에 사용된다. 비점막으로의 국소적 투여의 빈도는 개인적 또는 의학적 필요에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 1 일 1 회 내지 약 4 회, 바람직하게는 1 일 2 회이다. 대표적인 투여량은 콧구멍에 1 내지 4 회 분무를 포함한다.

본 발명의 비강내 조성물의 바람직한 등장성은 예를 들어 이미 존재하는 염화나트륨, 또는 기타 약학적 허용 가능 시약, 예컨대 덱스트로스, 붕산, 시트르산, 소듐타르트레이트, 소듐포스페이트, 칼륨포스페이트, 프로필렌글리콜 또는 기타 무기 또는 유기 용질 또는 이들의 혼합물을 사용하여 달성할 수 있다. 염화나트륨은 나트륨 이온을 함유하는 완충액에 특히 바람직하다. 염화나트륨 동등물의 추가의 예가 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences pp. 1491-1497 (Alfonso Gennaro 18th ed. 1990)] 에 기술되어 있다.

본 발명의 조성물의 복용량을 투여하는 경우에, 물 또는 기타 액체로 조성물을 추가로 희석하지 않는 것이 중요하다. 추가로 희석하면 본 발명의 조성물의 점막 부착성 특성이 감소되거나 제거될 수 있다.

본 발명의 액체 조성물은 통상적인 제약 실행으로 제조할 수 있다. 액체 경구 투여 형태를 제조함에 있어서, 종래의 약학적 실행에 따라, 활성 성분 및 미립 성분을 수성 기재의 경구적으로 허용 가능한 약학 담체에 혼입시킨다. 상기 지적한 바와 같이, 상기 액체 조성물은 자체로 투여될 수 있거나 조성물을 투여하기 위해 추가로 저작하거나 천공될 수 있는 젤라틴 캡슐 (또는 기타 연질 캡슐) 에 혼입될 수 있다. 콜로이드성 분산액, 현탁액의 제조 및 생산 방법, 및/또는 젤라틴 캡슐로의 상기의 혼입 등은 본원에 참조로 인용된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 19th ed. 1995 Vol. II (Alfonso R. Gennaro, editor), pp. 1509-1518 및 1615-1649] 에 기술되어 있다.

하기의 실시예는 필수 및 임의 성분 모두가 조합된 본 발명의 구현예를 예시하는 것이다. 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.

실시예 1

위 및 장 도관 질환을 위한 비스무스 서브살리실레이트를 함유하는 분산액

성분	중량 %
TiO₂ ^*	15
비스무스 서브살리실레이트 분말	1.75
정제수	q.s. 100%

* : 대략 직경 50 nm 의 1차 입자 크기를 갖고, 균일한 구형, 및 표면이 피복되지 않음. 문헌 [N. Kallay and E. Matijevic. Langmuir l, p. 195, 1985] 에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.

조제 :

균일한 분산액이 수득될 때까지 교반하에 TiO₂를 물에 첨가한다. 비스무스 서브살리실레이트 분말을 첨가하고 5 분간 교반한다. 완전하고 균일한 분산을 보장하기 위해, 추가로 초음파 처리를 가하여 전체 혼합물을 분산시킨다. 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 및 감미제, 예컨대 소듐사카린을 첨가할 수 있다.

용도 : 위염을 앓는 사람에게 숟가락으로 제형을 투여한다. 매 2 시간마다 두 큰 숟가락 분량을 투여하여 활성제를 위점막 표면에 전달하고, 불쾌감을 완화시킨다.

실시예 2

특별히 식도 말단 및 식도 괄약근을 목표로 하는 수산화알루미늄 제산제

성분	중량 %
건조 수산화알루미늄 겔 분말 제산제	7
무정형 실리카 (Cab-O-Sil M5)^*	8.3
정제수	q.s. 100%

* : Cabot Corporation 사 제조의 (Cab-O-Sil M5)

조제 :

정제수에 실리카를 교반하여 6 % 수중 실리카 분산액을 제조한다. 균일한 분산액을 수득한 후, 교반하에 수산화알루미늄 분말을 첨가한다. 초음파 에너지로 상기 혼합물을 처리한다 (본 공정으로, 작은 응집체의 형태였던 실리카 입자는 파괴되고 이행하여 수산화알루미늄 겔 입자를 피복한다). 음파 처리로 균일한 분산액을 수득한 후에, 온화한 교반하에 최종 2.3 % 의 실리카를 첨가한다. 향미제 및 감미제를 희망에 따라 첨가할 수 있다. 침강 부피비는 1 이다.

용도 : 역류에 기인한 가슴 쓰림을 앓는 사람이 매 2 시간마다 한 큰 숟가락 분량의 제형을 섭취한다. 제산제 제형이 식도 점막과 접촉함과 거의 즉시 가슴 쓰림에 의한 불쾌감이 멈춘다. 일부의 수산화알루미늄 제산제는 식도 말단 영역에 유지되어, 이곳으로 역류할 수 있는 임의의 다량의 위산을 용이하게 중화시킨다.

실시예 3

개선된 점막 피복성 및 보유성을 갖는 수크랄페이트 분산액

성분	중량 %
무정형 실리카^*	6
수크랄페이트 분말^**	20
소르비톨 70 % 용액	20
소듐시트레이트 2수화물	1.25
정제수	q.s. 100%

* : Cabot Corporation 사 제조의 (Cab-O-Sil M-5)

** : Katsura, Japan 으로부터 구입 가능

조제 :

Cab-O-Sil 및 물을 배합하고, 균일한 분산액이 수득될 때까지 손으로 진탕한다. 소르비톨을 첨가하고 혼합한다. 수크랄페이트를 첨가하고 스패튤라를사용하여 손으로 혼합한다. 제형은 농후한 페이스트가 될 것이다. 소듐시트레이트 2수화물을 첨가하고 다시 혼합한다. 제형은 소듐시트레이트를 첨가하면 액상화한다. 극히 미세하게 균일한 분산액이 형성될 때까지 초음파 에너지로 처리한다. 희망에 따라 향미제 및 감미제를 첨가할 수 있다.

용도 : 식도염을 앓는 사람이 식도염이 완화될 때까지 하루 2 회 한 차 숟가락 분량을 섭취한다. 상기 제형의 침강 부피비는 1 이다.

실시예 4

개선된 식도 보유성을 갖는 제산제를 함유하는 탄산칼슘

성분	중량 %
마그네슘알루미늄실리케이트^*	7.5
중탄산칼륨	0.08
탄산칼슘	7.72
글리세린	5.0
소르비톨 70% 용액	11
수크로스	15
냉각제 TK-10 (등록상표)^**	0.002
1염기성 칼륨포스페이트	0.25
바닐라크림 향미제	0.06
그린 착색제	0.001
벤질알콜	0.20
민트 향미제	0.005
WS-3^***	0.08
메틸파라벤	0.05
프로필파라벤	0.01
과산화수소	0.6
정제수	q.s. 100%

* : IIA 타입

** : 멘톨, 3-1-멘톡시프로판-1,2-디올; Takasago 사 제조

*** : N-에틸-p-멘탄-3-카르복사미드

조제 :

2 % 를 제외한 모든 물을 마그네슘알루미늄 실리케이트와 혼합하고, 고전단하에 1 시간 이상 교반한다. 글리세린 및 소르비톨을 첨가하고 철저히 혼합한다. 중탄산칼륨 및 탄산칼슘을 첨가하고 균일한 컨시스턴시에 도달할 때까지 격렬하게 교반한다. 수크로스를 첨가하고 교반하여 균일한 컨시스턴시를 얻는다. TK-10, 1염기성 인산칼륨, 바닐라 크림 향미제 및 그린 착색제를 나머지 2 % 의 물에 용해시킨다. 다른 성분에 첨가하고 혼합하여 균일한 컨시스턴시를 얻는다. 0.16 % 벤질알콜을 파라벤과 배합하고, 다른 성분에 첨가, 혼합하여 균일한 컨시스턴시를 얻는다. 민트 향미제, 0.04 % 벤질알콜 및 WS-3 을 배합하고, 다른 성분에 첨가, 혼합하여 균일한 컨시스턴시를 얻는다. 과산화수소를 첨가하고 약 10 분간 혼합한다. 상기 조성물의 침강 부피비는 1 이다. 영점 전단 점도는 256,800 파스칼 세컨드이다. 유발 점도비는 2.37 이고, 초당 100 에서의 고전단 점도는 0.848 파스칼 세컨드이다. 상기 방법에 의한 타액 중 30 회 세척 후 유지율은 90.3 % 이다.

용도 : 가슴 쓰림을 앓는 사람이 하나 또는 두 큰 숟가락 분량을 섭취한다. 일반적으로 가슴 쓰림 통증을 완화시키기 위해 단지 1회 투여가 필요하며, 완화는 매우 빠르다.

실시예 5

가슴 쓰림에 의한 개선된 식도 보유성을 갖는 액체 함유 비스무스 서브살리실레이트

성분	중량 %
마그네슘알루미늄실리케이트^*	6.04
비스무스 서브살리실레이트	1.75
메틸살리실레이트	0.089
살리실산	0.071
소듐사카린	0.061
소듐살리실레이트	0.060
소듐벤조에이트	0.025
소르브산	0.13
정제수	q.s. 100 %
필요량의 착색제

* : IIA 타입

조제 :

2 % 를 제외한 모든 물을 마그네슘알루미늄 실리케이트와 혼합하고, 고전단 하에 1 시간 이상 교반하여 완전히 수화시킨다. 비스무스 서브살리실레이트를 첨가하고 10 분간 교반한다. 초음파 에너지로 20 분간 분산시킨다. 개별적으로, 기타 성분 모두를 나머지 2 % 의 물에 용해시킨다. 마그네슘알루미늄 실리케이트/비스무스 분산액에 첨가하고 15 분간 교반한다. pH 를 대략 4.2 로 조절한다. 침강 부피비는 1 이다. 영점 전단 점도는 1,090,000 파스칼 세컨드이다. 유발 점도비는 1.26 이고, 초당 100 에서 고전단 점도는 0.705 파스칼 세컨드이다. 상기 방법에 의한 타액중 30 회 세척후 유지율은 94.8 % 이다.

용도 : 가슴 쓰림을 앓는 사람이, 불쾌감이 시작된 후 가능한 빨리 한 큰 숟가락 분량을 섭취한다. 가슴 쓰림의 완화는 거의 즉시이며, 완화 피복층은 식도에 유지되어 다음 수 시간 동안 일어나는 다른 역류가 더욱 고통을 유발하는 것을 방지한다.

실시예 6

인후통 및 기침의 치료를 위한 진통제 부형약

성분	중량 %A	중량 %B
에탄올	4.31	5
덱스트로메톨판 히드로브로마이드	0.15	0.10
글리세릴 구아이콜레이트	-	1.33
프로필렌글리콜	8.62	10
폴리옥실 40 스테아레이트	0.26	0.13
소듐시트레이트 2수화물	0.225	0.112
시트르산	0.146	0.073
소듐벤조에이트	0.086	0.086
천연 멘톨	0.030	0.045
유칼리유	0.018	0.025
수크랄로스	-	0.10
TK-10 (등록상표 )^*	0.017	-
소듐사카린	0.10	0.10
천연 당밀	13	3.5
마그네슘알루미늄 실리케이트 점토^**	3.75	4.15
향미제 또는 착색제	필요량	필요량
정제수	q.s. 100%	q.s. 100 %

* : 멘톨, 3-1-멘톡시프로판-1,2-디올; Takasago 사 제조

** : IIA 타입

조제 :

모든 물을 마그네슘알루미늄 실리케이트와 혼합하고, 1 시간 이상 교반하에 혼합하여 완전히 수화시킨다. 폴리옥실 40 스테아레이트, 시트르산, 소듐시트레이트, 소듐벤조에이트, 및 소듐사카린을 마그네슘알루미늄 실리케이트 분산액에 첨가한다. 개별적으로 에탄올 및 프로필렌글리콜을 배합 및 혼합한다. 멘톨, 유칼리유, TK 10 및 덱스트로메톨판을 에탄올/프로필렌글리콜 혼합물에 첨가한다. 에탄올/프로필렌글리콜 용액을 마그네슘알루미늄 실리케이트와 주 용기에 첨가하고 혼합한다. 당밀, 향미제 및 착색제를 첨가하고 10 분간 혼합한다. 최종 단계에서 미세 분쇄 분말로서 글리세릴 구아이콜레이트를 첨가하고 10 분 이상 혼합한다. 침강 부피비는 약 0.98 이상이다. 영점 전단 점도는 55,400 파스칼 세컨드이다. 유발 점도비는 1.33 이고, 초당 100 에서 고전단 점도는 0.282 파스칼 세컨드이다.

용도 : 상기 조성물 15 cc 를 기침 또는 인후통을 앓는 사람에게 숟가락으로 투여하였을 때, 액체가 목에 퍼지고, 완화 피복을 제공하여 인후통 및 기침을 최소화한다. 완화 물질은 목에서 1 시간 이상 느껴지며, 액체 음료수를 마셔도 씻겨나가지 않는다. 상기 제형은 또한 유효량의 진해 약제인 덱스트로메톨판 히드로브로마이드를 제공한다. 습성의 젖은 기침을 하는 사람은 15 cc 의 조성물을 섭취한다.

B. 부형제의 완화 특성과, 글리세릴 구아이콜레이트 거담제의 작용을 조합하면, 점액을 세척하는 개선된 성능을 제공한다. 또한, 인후부의 완화 작용이 얻어지며, 유효량의 진해제 덱스트로메톨판이 전신적으로 전달된다. 실시예 6 의 진해 약제는 디펜히드라민, 코데인, 히드로코데인 및 히드로몰폰으로 치환될 수 있다.

실시예 7

기침으로 인한 인후통의 완화용 완화 부형약 및 진통제, 및 흡입에 의한 기침의 치료를 위한 방향족 멘톨의 장기간 전달의 제공

성분	중량 %A	중량 %B
에탄올	4.31	4.3
프로필렌글리콜	8.62	8.6
폴리옥실 스테아레이트	0.012	-
소듐시트레이트 2수화물	0.112	0.066
시트르산	0.073	0.037
소듐벤조에이트	0.086	0.086
천연 멘톨	1.00	0.8
벤조카인	2.00	1.0
유칼리유	0.005	0.004
세이지 오일	-	0.14
소듐사카린	0.10	0.10
수크랄로스	-	0.10
아세술팜 포타슘	0.75	-
콜로이드성 발연 실리카 (Cab-O-Sil M5)	5.0	6.75
정제수	q.s. 100%	q.s. 100 %

조제 :

별개의 용기에서 에틸알콜 USP 및 프로필렌글리콜을 혼합한다. 멘톨 및 유칼리유를 첨가하고, 투명한 용액이 될 때까지 혼합한다 (공동 용매 용액). 별개의 혼합 용기에 물을 넣는다. 공동 용매 용액 및 실리카를 제외한 다른 모든 성분을 첨가하고 교반하여 용해시킨다. 수용액에 공-용매 용액을 첨가하고 혼합한다. 프로펠러형 혼합기로 온화하게 혼합하면서 실리카를 서서히 첨가한다. 모든 실리카를 첨가한 후에, 추가로 5 내지 10 분간 혼합을 계속한다. 고전단 혼합기로 달성될 수 있는 것과 같은 과혼합 또는 너무 높은 강도를 사용하면, 생성물이 너무 묽고 열악한 점도 안정성을 갖게된다. 혼합하에 탈기시켜 기포를 제공한다.

용도 : 방치시 높은 점도를 갖지만 고전단시 현저한 전단 희석의 놀라운 조합으로 인해, 제형은 미분화되어 미세 분사 피복으로 인후부 후면에 사용될 수 있다. 생성물은 혀를 누르고 동시에 인후부의 뒷면으로 분무된 분산액을 보내도록 고안된 수동 분무 펌프 및 가지달린 병에 충전된다 (CalMar-Albert GmbH 사의 긴 인후부 어댑터가 장치된 Mistette Mark II). 감기 또는 인플루엔자에 의한 기침을 하는 사람의 인후부 후방에 다섯 번을 가하면, 감염된 부위에 1 ml 의 분산액이 전달된다. 대부분의 제형이 섭취되지 않고 인후부와 식도 영역에 유지된다. 제형 중 5 ml 의 멘톨은 호흡이 치료 피복을 통과하면서 휘발하고, 폐로 유입되어 기침 반사 작용을 완화한다. 상기 실시예에서, 벤조카인은 리도카인 및 디부카인과 같은 국부 마취제로 대체될 수 있다. 상기 조성물은 대안적으로는 사람의 구강 내에서 15 ml 로 약 30 초 동안 세척 및 양치한 후 뱉어지는 구강 세척제로서 사용될 수 있다.

실시예 8

완화감 및 장기 작용을 갖는 구취 제거 구강 세척제

성분	중량 %A	중량 %B
에탄올	10.0	12
글리세린	10.0	7.5
프로필렌글리콜	5.00	4
메틸살리실레이트	0.035	0.5
멘톨	0.026	0.15
유칼립톨	0.054	0.12
티몰	0.039	0.95
소듐라우릴술페이트	0.005	0.006
소듐벤조에이트	0.086	-
소듐사카린	-	0.08
콜로이드성 발연 실리카 (Cabosil M5)	3.50	-
마그네슘알루미늄실리케이트	-	4.65
정제수	q.s. 100%	q.s. 100 %

조제 :

조성물 A :

1) 에탄올, 프로필렌글리콜 및 글리세린을 혼합한다. 메틸살리실레이트,티몰, 유칼립톨 및 멘톨을 상기 용매 혼합물에 용해시킨다.

2) 개별적으로, Cabosil 을 프로펠러형 혼합기로 온화하게 혼합하면서 물에 분산시킨다. 모든 실리카를 첨가한 다음에 추가로 5 내지 10 분간 혼합을 계속한다. 고전단 혼합기로 달성될 수 있는 것과 같은 과혼합 또는 너무 높은 강도를 사용하면, 생성물이 너무 묽고 열악한 점도 안정성을 갖게된다. 실리카 분산액에 소듐벤조에이트를 첨가하고, 온화하게 혼합하면서 용해시킨다.

3) 단계 1 의 용매 용액 전체를 실리카 분산액에 붓는다. 혼합하면서 간략하게 탈기시켜 기포를 제거한다.

조성물 B :

1) 모든 물을 점토와 혼합하고, 1 시간 이상 고전단하에 교반하여 점토를 완전히 수화시킨다.

2) 별도의 용기에서, 에탄올, 프로필렌글리콜 및 글리세린을 배합하고 혼합한다. 멘톨, 유칼립톨 및 티몰을 상기 용매 혼합물에 첨가하고, 용기를 밀봉한 상태에서 10 분 이상 교반한다.

3) 방향족 성분을 갖는 공용매 혼합물을 수화된 점토에 첨가하고, 5 분 이상 온화하게 교반하여 혼합한다. 메틸살리실레이트, 사카린 및 소듐라우릴술페이트를 첨가하고, 추가로 15 분간 가볍게 진탕하여 혼합한다.

용도 : 10 내지 20 ml 의 청정제를 입에 담고, 30 초간 철저하게 세척한 후 뱉는다. 악취 유발 물질은 구강으로부터 효과적으로 제거되며, 악취 제거제의 상쾌한 층은 구강 내 및 혀에 얇은 층으로 유지된다.

실시예 9

구강 진통 인후 시럽

성분	중량 %
에탄올	10.0
프로필렌글리콜	5.00
천연 당밀	11.5
이산화티탄^*	12.5
멘톨	0.15
레몬 향미제	0.10
소듐시트레이트 2수화물	0.225
시트르산	0.146
소듐벤조에이트	0.085
정제수	q.s. 100 %

* : 균일한 구형이며, 표면이 피복되지 않았으며, 1차 입자 직경은 약 50 nm 이다. 문헌 [N. Kallay and E. Matijevic. Langmuir l, p. 195, 1985] 에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.

조제 :

멘톨 및 레몬 향미제를 프로필렌글리콜 및 에탄올의 혼합물에 용해시킨다. 개별적으로, 프로펠러형 혼합기로 온화하게 혼합하여 이산화티탄을 정제수에 분산시킨다. 나머지 성분을 이산화티탄/물 분산액에 첨가하고, 온화하게 혼합을 계속하여 성분을 용해시킨다. 끝으로, 에탄올 및 프로필렌글리콜 중 멘톨 용액을 수성 분획에 첨가하고, 상기와 같이 약 10 분간 혼합을 계속한다.

용도 : 인후통 및 인후염을 앓는 사람이 매 시간 한 차 숟가락 분량을 섭취하여 감염된 섬유를 완화시킨다.

상기 실시예에서, 멘톨은 상술한 진통제에 열거한 NSAID 로 대체할 수 있다.

실시예 10

점막 보유성 비강내 스프레이 충혈 완화제

성분	중량 %A	중량 %B	중량 %C
마그네슘알루미늄실리케이트, IIA 타입	3.1	-	-
콜로이드성 발연 실리카 (Cabosil M5)	-	7.6	-
옥시메타졸린 히드로클로라이드	0.05	0.05	0.05
이산화티탄^*	-	-	6.8
티록사폴	0.15	0.035	0.035
2염기성 소듐포스페이트	0.04	0.02	0.02
1염기성 칼륨포스페이트	0.13	0.065	0.065
크산검	-	-	0.025
벤잘코늄클로라이드	0.04	0.04	0.04
클로르헥시딘 글루코네이트	0.26	0.26	0.26
디소듐 EDTA	0.01	0.01	0.01
정제수	q.s. 100 %	q.s. 100 %	q.s. 100 %

조제 :

조성물 A :

고전단 혼합으로 절반의 물에 점토를 1 시간 이상 분산시킨다. 다른 모든 성분을 냉각된 물에 교반하여 용해시킨다. 상기 용액을 셀룰로스아세테이트 멤브레인 필터로 여과한다. 여과시킨 용액을 점토 분산액과 배합하고 10 분 이상 교반한다. 상쾌한 맛을 제공하기 위해 적당량의 향미제를 첨가한다. 사용시 상쾌한 향기를 제공하기 위해, 캄포 및 유칼립톨을 적당량 첨가한다. 상기 최종 혼합물을 수동 비강 스프레이 펌프 용기에 충전한다.

조성물 B :

온화하게 10 분 이상 교반하여 물에 실리카를 분산시킨다. 티록사폴을제외한 다른 모든 성분을 첨가하고, 추가로 10 분간 온화하게 교반한다. 티록사폴을 첨가하고 20 분 이상 온화하게 교반한다.

조성물 C :

온화하게 30 분 이상 교반하여 물에 크산검을 분산시킨다. 이산화티탄을 첨가하고 1 분간 격렬하게 혼합한 후, 온화하게 10 분 동안 혼합을 계속한다. 티록사폴을 제외한 다른 모든 성분을 첨가하고 추가로 10 분 동안 온화하게 혼합하면서 교반한다. 티록사폴을 첨가하고 20 분 이상 온화하게 교반하되, 제형에 공기가 유입되지 않도록 한다.

용도 : 충혈이 있는 대상자에게 1 일 3 회 각각의 콧구멍에 상기 용액 중 하나의 5 내지 500 마이크로리터를 분무한다. 비강 통로 중 점막 내면과 제형의 유동 특성 및 제형의 유발은, 제형 및 활성제인 옥시메타졸린이 염증을 일으킨 비강 갑개골 영역 내에 유지되도록 하며, 비강내 혈관에 연장된 충혈 제거 효과를 제공한다.

Claims

하기를 함유하는 경구용 또는 구강용 점막 보유성 수성 액체 약학 조성물 :

(a) 조성물에 대해 약 2 내지 약 50 중량 % 의 점토의 콜로이드성 입자; 및

(b) 위장 약품, 진통제, 소염제, 거담제, 진해제, 항히스타민제, 기관지 확장제, 국소 마취제, 감각제, 구강 관리제, 기타 호흡기 약품 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 안전 유효량의 약학 활성제 (활성제의 입자 크기는 약 1 마이크론 이상이고; 조성물의 침강 부피비는 약 48 시간 후 측정하였을 때 약 0.90 초과이며, 유발 점도비는 약 1.2 이상이고; 조성물에 중합체가 존재하는 경우, 중합체에 대한 점토의 비는 10:1 초과이다).
제 1 항에 있어서, 약 48 시간 후에 측정한 조성물의 침강 부피비가 약 0.95 초과인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2 항에 있어서, 약 48 시간 후에 측정한 조성물의 침강 부피비가 약 0.98 초과인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 약 1.4 이상의 유발 점도비를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 4 항에 있어서, 약 1.5 이상의 유발 점도비를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 점토의 함량이 조성물에 대해 약 3.5 내지 약 10 중량 % 인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 6 항에 있어서, 점토의 평균 입자 크기가 약 1 마이크론 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 약 2,000 파스칼 세컨드 초과의 영점 전단 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8 항에 있어서, 약 7,500 파스칼 세컨드 초과의 영점 전단 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 7 항에 있어서, 점토가 카올린 무기물, 세르펜틴 무기물, 스멕타이트, 일라이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10 항에 있어서, 점토가 라포나이트, 벤토나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 몬모릴로나이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
하기를 함유하는 비강내 점막 보유성 수성 액체 약학 조성물 :

(a) 조성물에 대해 약 2 내지 약 50 중량 % 의 점토의 콜로이드성 입자; 및

(b) 위장 약품, 진통제, 소염제, 거담제, 진해제, 항히스타민제, 기관지 확장제, 국소 마취제, 감각제, 구강 관리제, 기타 호흡기 약품 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 안전 유효량의 약학 활성제 (조성물의 침강 부피비는 약 48 시간 후 측정하였을 때 약 0.90 초과이며, 유발 점도비는 약 1.2 이상이다).
제 12 항에 있어서, 약 48 시간 후에 측정한 조성물의 침강 부피비가 약 0.95 초과인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 13 항에 있어서, 약 48 시간 후에 측정한 조성물의 침강 부피비가 약 0.98 초과인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 12 항에 있어서, 약 1.4 이상의 유발 점도비를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 15 항에 있어서, 약 1.5 이상의 유발 점도비를 갖는 것을 특징으로 하는조성물.
제 12 항에 있어서, 점토의 함량이 조성물에 대해 약 3.5 내지 약 10 중량 % 인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 17 항에 있어서, 점토의 평균 입자 크기가 약 1 마이크론 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 12 항에 있어서, 약 2,000 파스칼 세컨드 초과의 영점 전단 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 19 항에 있어서, 약 7,500 파스칼 세컨드 초과의 영점 전단 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 17 항에 있어서, 점토가 카올린 무기물, 세르펜틴 무기물, 스멕타이트, 일라이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 21 항에 있어서, 점토가 라포나이트, 벤토나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 몬모릴로나이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항의 조성물의 안전 유효량을 투여하여 소화관을 피복하는 방법.
제 12 항의 조성물의 안전 유효량을 투여하여 비점막을 피복하는 방법.
제 1 항의 조성물의 안전 유효량을 투여하여, 상부 호흡기관 감염 또는 상부 호흡기관 섬유 염증 또는 손상의 증후를 예방 또는 치료하는 방법.
제 12 항의 조성물의 안전 유효량을 투여하여, 상부 호흡기관 감염 또는 상부 호흡기관 섬유 염증 또는 손상의 증후를 예방 또는 치료하는 방법.
제 1 항의 조성물의 안전 유효량을 투여하여, 소화관에 활성제를 투여하는 방법.
제 12 항의 조성물의 안전 유효량을 투여하여, 비점막에 활성제를 투여하는 방법.