KR20010042906A - 시스-6,6-디메틸-3-옥사-바이싸이클로(3.1.0)헥산-2-온의제조 - Google Patents

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Abstract

본 발명은
1) 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 반응시키는 단계; 또는
2) 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y의 화합물과 4,5-에폭시-3,3-디메틸펜타노산의 C1-4알킬 에스테르를 반응시키는 단계
를 포함하는, 시스-6,6-디메틸-3-옥사-바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온의 제조 방법에 관한다.

Description

시스-6,6-디메틸-3-옥사-바이싸이클로(3.1.0)헥산-2-온의 제조{PREPARATION OF CIS-6,6-DIMETHYL-3-OXA-BICYCLO(3.1.0)HEXAN-2-ONE}
본 발명은 제초제로서 유용한 피레티로이드의 합성에 유용한 싸이클로프로판 에스테르를 제조하는 방법 및 상기 방법에 유용한 중간물에 관한다.
시스-3-(2-클로로-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)-2,2-디메틸싸이클로프로판 카복실산과 예를들어 3-페녹시벤질알콜, α-시아노-3-페녹시벤질 알콜 및 2-메틸-3-페닐벤질 알콜의 에스테르는 중요한 살충 및 살진드기 제품이고 이 산의 에스테르는 이러한 제품의 제조에서 중요한 중간물이다. 이들 제품은 모두 키랄이고 이러한 제품은 단일 에난시오머 또는 에난시오머가 풍부한 형태로 제조하는 것이 바람직하다.
하이드록시에스테르 전구체로부터 트랜스 내지 시스-이성질화시키는 단계를 포함하는 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온의 단일 에난시오머의 비대칭 합성은 Tet. Lett., 1983, 24, 103에 기술되어 있다. 얻어지는 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온의 델타메트린으로의 전환 또한 기술되어 있다.
시스- 및 트랜스-싸이클로프로필 이성질체의 혼합물을 얻기 위하여 메틸 4,5-에폭시-3,3-디메틸펜타노에이트로부터 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온(I)을 비대칭 합성하는 키랄 보조물로서 L-프롤린을 사용하는 것은 Heterocycles, 1985, 23, 2859에 기술되어 있다. 이 방법으로는 싸이클로프로필 링의 기하학적 형태를 조절할 수 없다. 이 문헌은 또한 에폭시에스테르(IIIa)를 락톤(I) 및 트랜스-하이드록시에스테르(VIa)로 재열하는 것을 기술하나 반응 조건하에서 (VIa)는 재배열하여 (I)을 형성할 수 없다:
따라서, 생성되는 혹종의 트랜스-이성질체가 시스-형으로 재배열될 방법을 사용하여 시스-피레티로이드산(예를들어 도식1 화학식(V)의 피레트로이드산을 참조하시오)을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명은
a) 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 반응시키는 단계; 또는
b) 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y의 화합물과 4,5-에폭시-3,3-디메틸펜타노산의 C1-4-알킬 에스테르를 반응시키는 단계
를 포함하는, 시스-6,6-디메틸-3-옥사-바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온의 제조 방법을 제공한다.
C1-6알콕사이드는 tert-부톡사이드와 같은 친핵 및 염기 양쪽으로 작용할 수 있는 알콕사이드 인 것이 바람직하다.
M은 알카리 금속염(특히 소듐 또는 포타슘), 알카리 토금속(특히 칼슘 또는 마그네슘) 또는 유기 양이온(특히 NH3또는 N(CH3)4와 같은 4차 암모늄)인 것이 바람직하다. M이 소듐 또는 포타슘인 것이 바람직하다.
4,5-에폭시-3,3-디메틸펜타노산의 알킬 에스테르는 바람직하게는 상기 산의 메틸 또는 에틸 에스테르이다.
β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르는 메실 및 토실 에스테르와 같은 C1-4-알킬설포닐 및 페닐설포닐(페닐은 임의로 C1-4-알킬로 치환됨) 에스테르를 포함한다.
본 발명의 제1의 양상은
a) β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 제조하는 단계; 및
b) 상기 설폰 에스테르를 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 반응시키는 단계 또는 4,5-에폭시-3,3-디메틸펜타노산의 C1-4-알킬 에스테르를 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 시스-6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온의 제조 방법을 제공한다.
β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르는 예를들어 문헌 방법을 적용하여 또는 적당한 용매내에서 적당한 염기 또는 염기 혼합물(이를테면 트리(C1-4-알킬)아민 또는 디(C1-4-알킬)아미노피리딘)의 존재하에 적당한 설포닐 클로라이드와 적절한 하이드록시메틸 락톤을 반응시켜 생성시킬 수 있다.
본 발명의 제2의 양상은 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 제공한다.
본 발명의 이점 중 하나는 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤내 존재하는 혹종의 과량의 에난시오머가 보존되므로 또한 본 발명 방법으로 차후 에난시오머가 풍부한 피레트로이드 산을 제조하는데 사용할 수 있는 프리에난시오머가 풍부한 시스-6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온을 제조할 수 있다는 것이다.
따라서, 본 발명의 제3의 양상은
a) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤을 제조하는 단계;
b) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 제조하는 단계; 및
c) 상기 설폰 에스테르를 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 에난시오머가 풍부한 시스-6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제4의 양상은
a) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤을 얻기 위하여 3,3-디메틸-4-펜테노에이트의 C1-4-알킬 에스테르에 대하여 Sharpless 비대칭 디하이드록실화를 행하는 단계;
b) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 제조하는 단계; 및
c) 상기 설폰 에스테르를 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 에난시오머가 풍부한 시스-6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 제조되는 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온은 바람직하게는 에난시오머가 풍부하고 90% 이상, 바람직하게는 98% 이상의 에난시오머 과량을 가진다.
"에난시오머 과량"은 다음과 같이 정의한다:
{(% 주 에난시오머)-(% 부 에난시오머)} /{(% 주 에난시오머)+(% 부 에난시오머)}
에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤은 3,3-디메틸-4-펜테노에이트의 C1-4-알킬 에스테르를 Sharpless 비대칭 디하이드록실화시키거나(예를들어 HC Kolb, MS Vannieuwenhze ＆ KB Sharpless, Chemical Reviews, (1994)94(8) 2483-2547 또는 H Becker ＆ KB Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1996)35 448-451을 참조하시오); 생분해시켜(예를들어 SM Robert, K Wiggins ＆ G Casy(eds.)"Preparative Biotransformations-Whole cells and isolated enzymes in organic synthesis" John Wiley ＆ Sons(1993)을 참조하시오) 제조할 수 있다.
본 발명의 제5의 양상은
a) (Sharpless 비대칭 디하이드록실화 또는 생분해에 의하여) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤을 얻는 단계;
b) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 제조하는 단계; 및
c) 상기 설폰 에스테르를 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 반응시켜 에난시오머가 풍부한 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온을 제조하는 단계;
d) (이를테면 저온에서 용매 존재하에 DIBAL을 사용하여) 적당한 조건하에 에난시오머가 풍부한 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온을 환원시켜 화학식(VII)의 화합물을 에난시오머가 풍부한 형태로 얻는 단계; 및
e) 상기 화학식(VII)의 화합물을 링 오픈하는 단계(이를테면 락톨을 디메틸비닐 싸이클로프로판 유도체로 전환시키는 것을 기술한 S Takano, M Tanaka, K Seo, M Hirama ＆ K Ogasawara, J. Org. Chem.(1985)50 931-936 또는 J Tessier Chem Ind(1984) 199에 기술한 방법을 적용하여)
를 포함하는, 하기 화학식(VI)의 화합물을 에난시오머가 풍부한 형태로 제조하는 방법을 제공한다.
[식중, X 및 Y는 독립적으로 할로겐 C1-3-알킬 또는 C1-3-할로알킬임.
할로겐은 불소, 염소 또는 브롬을 포함한다.
C1-3-알킬 및 C1-3-할로알킬 그룹은 메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
본 발명의 제6의 양상은
a) (Sharpless 비대칭 디하이드록실화 또는 생분해에 의하여) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤을 얻는 단계;
b) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 제조하는 단계; 및
c) 상기 설폰 에스테르를 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 반응시켜 에난시오머가 풍부한 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온을 제조하는 단계;
d) (이를테면 저온에서 용매 존재하에 DIBAL을 사용하여) 적당한 조건하에 에난시오머가 풍부한 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온을 환원시켜 화학식(VII)의 화합물을 에난시오머가 풍부한 형태로 얻는 단계;
e) 상기 화학식(VII)의 화합물을 링 오픈하여 화학식(VI)의 화합물을 에난시오머가 풍부한 형태로 얻는 단계; 및
f) (이를테면 G Green, WP Griffith, DM Hollinshead, SV Ley ＆ M Schroeder J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1984) 681-686; NG Bhat, BM Mane, GH Kulkarni ＆ RB Mitra Indian J. Chem. Sect. B(1981) 204-206; RS Dhillon, VK Gautam, S Singh ＆ J Singh Indian J. Chem. Sect. B(1991) 574-578에 기술된 조건을 채택 또는 변형하여) 적당한 조건하에 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식(V)의 화합물을 에난시오머가 풍부한 형태로 제조하는 방법을 제공한다.
[식중, X 및 Y는 독립적으로 할로겐 C1-3-알킬 또는 C1-3-할로알킬임.
β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 분리시키지 않고 본 발명 방법을 수행하는 것이 바람직하다.
적당한 출발 물질의 합성과 더불어 본 발명 방법은 아래 도식 1에 예시하는데 여기서 R은 C1-4-알킬이고 R'은 설폰산(이를테면 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 C1-4-알킬설폰산 또는 페닐설폰산(여기서 페닐은 임의로 C1-4-알콜로 치환됨))의 잔기이다.
화학식(I), (V), (VI) 및 (VII)의 화합물을 도식 1에서 에난시오머 형태로 나타내었으나 본 발명은 이들 화합물의 모든 가능한 에난시오머 형태를 포함한다.
[도식 1]
도식 1에서 보여지는 바와 같이, (예를들어 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)를 사용하여) 해당 락톨로 전환시킨 다음 얻어지는 착물을 (예를들어 J. Org. Chem., 1985, 50(7), 931-936에 기술된 Wittig 반응을 사용하여) 오픈하고 이렇게 얻어지는 생성물을 (예를들어 Indian J. Chem. Sect. B(1991) 30(6), 574-578에 기술된 바와 같이) 최종적으로 해당 피레트로이드 산으로 산화시키는 것을 포함하는 방법으로 화학식(I)의 락톨을 피레트로이드 산(V)으로 전환시킬 수 있을 것이다.
화학식 (V)의 화합물의 예는 순수하게 시스-싸이클로프로필 링 기하학 형태를 가지는 혼합물을 X=Y=브롬(델타메트린산), X=Y=메틸(크리산템산), X=염소 및 Y=메틸(퍼메트린산) 또는 X=염소 및 Y=트리클로로메틸(싸이할로트린산)인 화합물과 같은 여러가지 피레트로이드산의 에난시오머가 풍부한 또는 단일 에난시오머 형태의 라세미 혼합물로서 포함한다.
일반적으로 화학식(I)은 화학식(IIa) 또는 (III)의 화합물을 고온(10-100℃)에서 적당한 용매(바람직하게는 테트라퓨란과 같은 에테르) 또는 극성 용매(이를테면 N,N-디메틸포름아미드)내에서 적당한 알콕사이드(이를테면 포타슘 tert-부톡사이드)와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(IIa)의 화합물은 바람직하게는 주위온도에서 (디클로로메탄과 같은) 적당한 비활성 용매내 (트리에틸아민과 같은) 적당한 염기 존재하에 (메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드와 같은) 적당한 설폰산 클로라이드와 화학식(II)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(III)의 화합물은 (디클로로메탄과 같은) 비활성 용매내 주위온도에서 (퍼옥시산(예를들어 m-클로로퍼옥시벤조산)과 같은) 적당한 산화제로 화학식(IV)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 다음 실시예로 예시되나 이에 한정되지 않는다.
실시예 1
이 실시예는 라세미 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온(I)의 제조를 예시한다.
단계 A 메틸 4,5-에폭시-3,3-디메틸펜타노에이트(III)의 제조
500ml의 플라스크에 m-클로로페녹시벤조산(20g, 66%)에 이어 디클로로메탄(DCM, 235ml)을 가하였다. 용액을 교반하고 메틸 3,3-디메틸-4-펜테노에이트(10g)를 실온에서 주입하였다. 이후 반응 혼합물을 밤새 정치시켰다. 약 17시간 후 반응물을 포화된 Na2SO3용액(150ml)으로 급냉시키고 얻어지는 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50ml)으로 추출하였다. 추출물을 포화된 NaHCO3용액, 브라인으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시켰더니 부제목의 생성물이 10.9g(98%)남았다. NMR은 이것이 순수함을 나타냈으므로 더 정제할 필요는 없었다.
1H NMR(CDCl3): δ3.674(3H,s), 2.906(H,dd, J=2.9, 4.0Hz), 2.707-2.621(2H,d), 2.364(1H,d), 2.275(H,d), 1.015(3H,s), 0.995(3H,s)ppm.
단계 B 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온(I)의 제조
포타슘 tert-부톡사이드(0.43g)를 25ml의 플라스크 및 응축기가 장착된 플라스크에 계량해 넣고 아르곤 및 테트라하이드로퓨란(THF, 8.5ml)을 채웠다. 용액을 교반하고 단계 A에서 얻은 에폭사이드(0.4g)를 주입하였다. 플라스크를 오일조에 담그었다. 45분후 플라스크를 오일조에서 분리하여 5분간 냉각시킨 다음 염산(5M, 5ml)으로 반응 혼합물을 급냉시켰다. 얻어지는 용액을 디에틸 에테르로 추출하고 NaHCO3용액, 브라인으로 세척한 다음 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시켰더니 표제 화합물(0.317g, 99%)이 남았다. 기체 크로마토그래피 및 NMR은 표제 생성물이 더이상 정제를 요하지 않음을 나타내었다.
1H NMR(CDCl3): δ4.372(H,dd, J=9.9, 5.5Hz), 4.155(1H,dt, J=9.9, 1.1Hz), 2.0515(1H,ddd, J=6.04, 5,5, 1.1Hz), 1.953(1H,dd, J=6.04, 1.1Hz), 1.185(3H,s), 1.176(3H,s)ppm.
실시예 2
이 실시예는 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤(I)의 제조를 예시한다.
재킷을 입힌 용기를 순환하는 냉각제로 0℃로 냉각하였다. 용기에 tert-부탄올(44.0ml)에 이어 물(44.0ml) 및 K3Fe(CN)6(69.2g), K2CO3(29g), OsO4(4.5ml 수중 4% 용액) 및 (DHQD)2PYR(0.62g; J.Org.Chem. 58 3785 (1993)을 참조하시오)을 가하였다. 얻어지는 혼합물을 10분간 교반하고 메틸-3,3-디메틸-4-펜테노에이트(10g)를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 3일간 교반하였다. 포화된 소듐 티오설페이트 용액(50ml)으로 급냉시킨 다음 수성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 수거하고 브라인으로 세척한 다음 건조(MgSO4) 및 증발시켰더니 조 생성물이 남았다. 조 생성물을 디에틸 에테르 및 석유 에테르 30/40으로부터 재결정하여 표제 화합물(97% 수율)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ4.165(H,dd, J=4.9, 4.4Hz), 3.808(2H,m), 2.491(H,d, J=17.0Hz), 2.318(H,d), 1.207(3H,s), 1.127(3H,s)ppm.
실시예 3
이 실시예는 에난시오머가 풍부한 6β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤(I)의 제조를 예시한다.
단계 A 메탄설폰산 3,3-디메틸-5-옥소-테트라하이드로퓨란-2-일메틸 에스테르(IIa)의 제조
250ml의 플라스크에 DCM(170ml), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP, 0.4g) 및 트리에틸아민(3.5ml)을 가한 다음 플라스크를 아르곤으로 플러쉬하고 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 얻어지는 용액을 교반하고 메실 클로라이드(2.9ml)를 먼저 주입한 다음 하이드록시메틸 락톤(II)(실시예2에서 제조; 5g)을 주입하였다. 얻어지는 혼합물을 1시간동안 교반한 다음 NH4Cl 용액(100ml)으로 급냉시켰다. 수성물을 DCM(3 x 60ml)으로 추출하고 추출물을 수거하여 NaHCO3용액, 브라인으로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시켜 남은 잔기(8.8g)를 용출액으로서 DCM(40%), 디에틸 에테르(40%) 및 석유 에테르 40/60(20%)를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였더니 의도하는 에스테르(7.09g, 92%)가 남았다.
1H NMR(CDCl3): δ4.474-4.320(3H,m), 3.092(3H,s), 2.438(2H,s), 1.278(3H,s), 1.157(3H,s)ppm
단계 B 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온(I)의 제조
25ml의 플라스크에 포타슘 tert-부톡사이드(0.22g) 및 건조 DMF(6.7ml)를 가하였다. 이후 클라스크를 아르곤으로 채우고 응축기를 장착하였다. 단계 A로부터 얻은 에스테르(0.22g)를 격렬히 교반시키면서 가하고 플라스크를 80℃의 오일조에 담갔다. (기체 크로마토그래피는 20분후 시스-싸이클로프로판만이 제조되면서 반응이 완결되었음을 나타내었다). 20분후 염산(5M, 3ml)으로 반응물을 급냉시키고 수성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 수거하여 브라인으로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켜 남은 잔기(0.61g)를 용출액으로서 석유 에테르 40/60내 디에틸 에테르(40%)를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였더니하고 표제 화합물(0.116g, 93% 수율, 에난시오머 과량 99.0%)이 남았다.
1H NMR(CDCl3): δ4.372(1H,dd, J=9.9, 5.5Hz), 4.155(1H,dt, J=9.9, 1.1Hz), 2.0515(1H,ddd, J=6.04, 5.5, 1.1Hz), 1.953(1H,dd, J=6.04, 1.1Hz), 1.185(3H,s), 1.176(3H,s)ppm.
다음 조건하에 에난시오머 과량을 측정하였다:
칼럼: GPN(감마 싸이클로덱스트린 프로피오닐) 10m x 0.25mm
주입기 형태/온도: 스플릿/250℃
검출기 형태/온도: FID/250℃
칼럼 헤드압: 5psi
오븐 온도: 130℃에서 균일
로딩: 1㎍
스플릿: 100ml/min
실시예 4
이 실시예는 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-올(VII)의 제조를 예시한다.
아르곤 하에 건조 THF(53ml) 및 DIBAL 용액(9.5ml 디클로로메탄내 1M, 1.2eq)을 -78℃로 냉각시킨 다음 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온(실시예3, 1g)을 주입하였다. 혼합물을 밤새 정치시켜 실온이 되게 하고 5분에 걸처 염산(5M)으로 급냉시켰다. 수성물을 디에틸 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 수거하여 포화된 NaHCO3용액 및 브라인으로 세척한 다음 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시켜 남은 잔기를 디에틸 에테르(40%) 및 석유 에테르 40/60(20%)를 사용하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였더니 표제 생성물(88%)이 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3): δ5.213(1H,d, J=4.4Hz), 4.413(1H,m), 3.777(1H,d, J=8.24Hz), 1.5225(2H,m), 1.039(3H,s), 1.033(3H,s)ppm.

Claims (8)

  1. a) 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 반응시키는 단계; 또는
    b) 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y의 화합물과 4,5-에폭시-3,3-디메틸펜타노산의 C1-4알킬 에스테르를 반응시키는 단계
    를 포함하는, 시스-6,6-디메틸-3-옥사-바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    a) β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 제조하는 단계; 및
    b) 상기 설폰 에스테르를 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 반응시키는 단계 또는 4,5-에폭시-3,3-디메틸펜타노산의 C1-4-알킬 에스테르를 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤을 제조하는 단계;
    b) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 제조하는 단계; 및
    c) 상기 설폰 에스테르를 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는 방법.
  4. a) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤을 얻는 단계;
    b) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 제조하는 단계; 및
    c) 상기 설폰 에스테르를 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 반응시켜 에난시오머가 풍부한 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온을 제조하는 단계;
    d) 적당한 조건하에 에난시오머가 풍부한 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온을 환원시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 에난시오머가 풍부한 형태로 얻는 단계; 및
    e) 상기 화학식(VII)의 화합물을 링 오픈하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식(VI)의 화합물을 에난시오머가 풍부한 형태로 제조하는 방법.
    [식중, X 및 Y는 독립적으로 할로겐 C1-3-알킬 또는 C1-3-할로알킬임.
  5. a) (Sharpless 비대칭 디하이드록실화 또는 생분해에 의하여) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤을 얻는 단계;
    b) 에난시오머가 풍부한 β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르를 제조하는 단계; 및
    c) 상기 설폰 에스테르를 적당한 용매내에서 화학식 M(C1-6알콕사이드)y(식중, M은 적당한 양이온이고 y는 필요한 원자가를 채움)의 화합물과 반응시켜 에난시오머가 풍부한 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온을 제조하는 단계;
    d) (이를테면 저온에서 용매 존재하에 DIBAL을 사용하여) 적당한 조건하에 에난시오머가 풍부한 6,6-디메틸-3-옥사바이싸이클로[3.1.0]헥산-2-온을 환원시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 에난시오머가 풍부한 형태로 얻는 단계;
    e) 상기 화학식(VII)의 화합물을 링 오픈하여 화학식(VI)의 화합물을 에난시오머가 풍부한 형태로 얻는 단계; 및
    f) 적당한 조건하에 상기 화학식(VI)의 화합물을 산화시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식(V)의 화합물을 제조하는 방법.
    [식중, X 및 Y는 독립적으로 할로겐 C1-3-알킬 또는 C1-3-할로알킬임.
  6. 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서, C1-6알콕사이드가 tert-부톡사이드인 방법.
  7. 전기한 항들 중 어느 한 항에 있어서, M이 소듐 또는 포타슘인 방법.
  8. β,β-디메틸-γ-(하이드록시메틸)-γ-부티로락톤의 설폰 에스테르.
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