KR20010017625A - A Process for Preparing Cisapride - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 화학식 1의 시사프라이드의 제조 방법에 관한 것으로서, 화학식 2의 피페리딘일벤즈아미드 유도체와 화학식 3의 플루오로페녹시 유도체를 반응시킴으로써 시사프라이드를 제조하는 방법이다.The present invention relates to a method for preparing cisapride of formula (1), wherein a cisapride is prepared by reacting a piperidinylbenzamide derivative of formula (2) with a fluorophenoxy derivative of formula (3).
더욱 상세하게는 하기 반응식 1에서와 같이, 알코올과 물의 혼합용매에서 하기 화학식 4의 N-에톡시카보닐피페리딘일 유도체를 가수분해하여 하기 화학식 2의 피페리딘일벤즈아미드 유도체를 제조한 후, 이를 알코올과 물의 혼합용매와 탄산칼륨의 무기염기 및 알킬암모늄계 촉매의 존재하에 하기 화학식 3의 플루오로페녹시 유도체와 반응시켜 90% 이상의 고수율로 시사프라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.More specifically, as shown in Scheme 1, after hydrolyzing the N-ethoxycarbonylpiperidinyl derivative of Formula 4 in a mixed solvent of alcohol and water to prepare a piperidinylbenzamide derivative of Formula 2, The present invention relates to a method for preparing cisapride in a high yield of 90% or more by reacting a mixed solvent of alcohol and water, an inorganic base of potassium carbonate, and an alkylammonium-based catalyst with the fluorophenoxy derivative of the following formula (3).
또한, 본 발명은 반응종결 후 반응액으로부터 바로 고순도의 시사프라이드를 얻을 수 있는 단순한 분리 정제 공정과 일용기 반응(one-pot reaction)으로 수행할 수 있는 산업적으로 용이한 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a simple separation and purification process capable of obtaining high purity cisapride from the reaction solution immediately after the completion of the reaction, and an industrially easy method that can be performed by a one-pot reaction.
상기 화학식 1로 표시되는 시사프라이드(Cisapride)는 위장관 활성화에 특히 유효한 것으로 잘 알려져 있으며 유럽 공개 특허 제76530호에 그 구조가 공개되어 있다.Cisapride represented by Chemical Formula 1 is well known to be particularly effective for gastrointestinal tract activation, and its structure is disclosed in European Patent No. 7730.
대한민국 특허 제22362호에는 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 5의 화합물을 2-프로판올에서 가수분해하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조한 후, 화학식 6의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드의 반응용매에서 트리에틸아민의 유기염기와 요오드화 칼륨의 존재하에 화학식 3의 화합물과 반응시켜 시사프라이드를 제조하는 것으로 기재되어 있다.As shown in Scheme 2, Korean Patent No. 22362 shows that the compound of Formula 5 is hydrolyzed in 2-propanol to prepare the compound of Formula 6, and then the compound of Formula 6 is substituted with N, N-dimethylformamide. It has been described to produce cisapride by reacting with a compound of formula 3 in the presence of an organic base of triethylamine and potassium iodide in a reaction solvent.
그러나, 상기의 방법에서는However, in the above method
화학식 5의 화합물의 가수분해를 수행한 후 생성되는 화학식 6의 화합물의 제조수율이 46%로 극히 저조할 뿐만 아니라, 화학식 6의 화합물의 분리정제 과정 또한 추출 공정, 반복적인 용매의 감압 농축 공정 및 가열 환류 공정을 수행하여야 하므로 매우 번거롭다는 단점이 있다.In addition to extremely low production yield of the compound of formula 6 after the hydrolysis of the compound of formula 5 to 46%, the separation and purification process of the compound of formula 6 is also extracted, repeated concentration of the solvent under reduced pressure and There is a disadvantage that it is very cumbersome because the heating reflux process must be performed.
상기에서 제조한 화학식 6의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 시사프라이드를 제조하는 공정에서도 시사프라이드의 제조수율이 42.8%로 극히 저조하며, 반응후 시사프라이드를 수득하기 위한 과정도 추출과 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 분리 정제를 한 후 결정화하는 등의 번거러움이 있어, 산업적 적용에 곤란하다는 문제점을 가지고 있다.In the process of preparing cisapride by reacting the compound of Chemical Formula 6 and the compound of Chemical Formula 3, the yield of cisapride is extremely low as 42.8%, and the process for obtaining cisapride after the reaction is also performed by extraction and column chromatography. There is a problem in that it is troublesome to crystallize after separation and purification using chromatography, which is difficult for industrial application.
이와 같이, 화학식 1의 시사프라이드를 제조하는 선행 기술인 대한민국 특허 제22362호는 각 단계의 수율이 40% 정도로 극히 저조할 뿐만 아니라, 각 단계의 분리 정제 공정 또한 복잡하여 산업적 적용이 용이하지 않은 문제점을 가지고 있다.As described above, Korean Patent No. 22362, which is a prior art for preparing cisapride of Chemical Formula 1, has a very low yield of about 40% in each step, and also separates and refines each step, making it difficult to apply industrially. Have.
따라서, 선행기술의 문제점인 낮은 수율을 극복하고 고수율로 시사프라이드를 제조할 수 있으며, 복잡하고 번거로운 분리정제 공정을 단순화 할 수 있는 산업적 적용이 용이한 새로운 제조 방법의 개발이 요구된다.Therefore, it is possible to manufacture a cisapride with a high yield and overcome the low yield, which is a problem of the prior art, and to develop a new manufacturing method that is easy to apply industrially to simplify a complicated and cumbersome separation and purification process.
본 발명자들은 기존의 선행 기술(대한민국 특허 제22362호)이 가지고 있는 각 단계 40% 정도의 극히 저조한 수율의 문제점과, 복잡한 분리 정제 공정으로 인하여 산업적 적용이 용이하지 않다는 문제점을 극복할 수 있는 방법을 찾고자 오랜 기간 동안 노력 하였다.The inventors have found a method that can overcome the problem of extremely low yield of about 40% of each step of the existing prior art (Korean Patent No. 22262) and the problem that industrial application is not easy due to the complicated separation and purification process. Tried for a long time to find.
본 발명자들은 알코올과 물의 혼합용매에서 화학식 4의 N-에톡시카보닐피페리딘일 유도체를 가수분해하여 고수율로 화학식 2의 피페리딘일벤즈아미드 유도체를 제조하고, 이를 알코올과 물의 혼합용매와 탄산칼륨의 무기염기 및 알킬암모늄계 촉매의 존재하에 화학식 3의 플루오로페녹시 유도체와 반응시킨 후 반응액으로부터 바로 고수율, 고순도의 시사프라이드를 제조, 분리할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.The present inventors hydrolyze the N-ethoxycarbonylpiperidinyl derivative of the formula (4) in a mixed solvent of alcohol and water to prepare a piperidinylbenzamide derivative of the formula (2) in high yield, and a mixed solvent of alcohol and water and potassium carbonate The present invention was completed by reacting with a fluorophenoxy derivative of Chemical Formula 3 in the presence of an inorganic base and an alkylammonium catalyst, and it was confirmed that high yield and high purity cisapride can be prepared and separated directly from the reaction solution.
또한, 본 발명자들은 가수분해 공정과 알킬화 공정을 일용기 반응(one-pot reaction)으로 수행할 수 있었으며, 추출 및 크로마토그래피법에 의한 분리의 번거로움 없이 반응액으로부터 바로 분리 정제하여 고순도의 시사프라이드를 제조할 수 있었다.In addition, the present inventors were able to carry out the hydrolysis process and the alkylation process by one-pot reaction, and separated and purified directly from the reaction solution without the hassle of separation by extraction and chromatographic methods. Could be prepared.
따라서, 본 발명은 의약 물질로서 유용한 화학식 1의 시사프라이드를 고수율, 고순도로 제조할 수 있으며, 산업적 적용에도 매우 유리한 새로운 제조 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a new production method for preparing a cisapride of Formula 1, which is useful as a pharmaceutical substance, in high yield and high purity, which is also very advantageous for industrial applications.
본 발명은 화학식 2의 피페리딘일벤즈아미드 유도체를 알코올과 물의 혼합용매와 탄산칼륨의 무기염기 및 알킬암모늄계 촉매의 존재하에서 화학식 3의 플루오로페녹시 유도체와 반응시킴으로써, 반응종결 후 반응액으로부터 바로 고수율, 고순도의 시사프라이드를 제조, 분리하는 방법이다.The present invention reacts the piperidinylbenzamide derivative of the formula (2) with a fluorophenoxy derivative of the formula (3) in the presence of a mixed solvent of alcohol and water, an inorganic base of potassium carbonate and an alkylammonium catalyst, It is a method for preparing and separating high yield and high purity cisapride.
더욱 상세하게는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이,More specifically, as shown in Scheme 1 below,
알코올과 물의 혼합용매에서 신규 화합물인 화학식 4의 N-에톡시카보닐피페리딘일 유도체를 가수분해하여 화학식 2의 피페리딘일벤즈아미드 유도체를 제조한 후;Hydrolyzing the novel compound N-ethoxycarbonylpiperidinyl derivative of Formula 4 in a mixed solvent of alcohol and water to prepare a piperidinylbenzamide derivative of Formula 2;
화학식 2의 피페리딘일벤즈아미드 유도체를 알코올과 물의 혼합용매와 탄산칼륨의 무기염기 및 알킬암모늄계 촉매의 존재하에서 화학식 3의 플루오로페녹시 유도체와 반응시키고, 반응종결후 반응액 중에서 바로 고수율, 고순도로 시사프라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.The piperidinylbenzamide derivative of formula (2) is reacted with the fluorophenoxy derivative of formula (3) in the presence of a mixed solvent of alcohol and water, an inorganic base of potassium carbonate and an alkylammonium catalyst, and a high yield immediately after the reaction is completed. And a method for producing cisapride in high purity.
특히, 본 발명은 90% 이상의 높은 수율로 용이하게 시사프라이드를 제조할 수 있으며, 반응액으로부터 바로 고순도의 시사프라이드를 얻을 수 있는 단순한 분리 정제 공정과 일용기 반응(one-pot reaction)으로 산업적 이용이 매우 용이한 공정에 관한 것이다.In particular, the present invention can be easily prepared in the high yield of 90% or more cisapride, industrial use in a simple separation and purification process and one-pot reaction to obtain a high-purity cisapride directly from the reaction solution This is a very easy process.
이하 본 발명을 더욱 더 상세히 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
기존의 제법인 대한민국 특허 제22362호에서는 가수분해 반응시 수산화 칼륨의 강염기를 사용하고, 반응 완료 후 사용한 염기를 제거하기 위해서 반복적인 용매의 감압 농축 공정과 유기 용매로의 추출 공정 등 복잡한 공정을 필요로 하고 있다.Korean Patent No. 22362, a conventional manufacturing method, uses a strong base of potassium hydroxide in the hydrolysis reaction, and requires complex processes such as repeated concentration reduction under reduced pressure and extraction with organic solvent to remove the base used after the reaction is completed. I am doing it.
본 발명자들은 이러한 복잡한 공정 때문에 생성물의 손실이 발생하고, 이것이 수율이 낮아지는 원인 중의 하나임을 인지하여, 수율을 증가시키기 위해서는 기존 방법의 복잡한 분리정제 공정을 단순화 시킬 수 있는 방법을 찾기 위해 연구를 한 결과, 반응식 1에서와 같이 화학식 4의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 제조하는 가수분해 공정에서 반응용매로 사용하는 알코올 용매에 소량의 물을 첨가함으로써, 반응후 물층의 제거만으로 반응에 사용한 염기를 쉽게 제거 할 수 있을 뿐만 아니라, 95% 이상의 고수율로 가수분해를 할 수 있었다.The inventors have recognized that this complex process causes product loss and that this is one of the causes of lower yields. In order to increase the yield, the present inventors have studied to find a way to simplify the complex separation and purification process of the existing method. As a result, a small amount of water was added to the alcohol solvent used as the reaction solvent in the hydrolysis process for preparing the compound of the formula (2) from the compound of the formula (4), as shown in Scheme 1, so that the base used in the reaction was easily removed only by removing the water layer after the reaction. In addition to being able to remove, it was able to hydrolyze at high yield of more than 95%.
반응 용매로 사용되는 알코올은 소량 첨가되는 물과 층분리가 될 수 있는 종류는 모두 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 1-부탄올, 2-부탄올 등이다.The alcohol used as the reaction solvent may be any kind of water which can be added to the water and a small amount added, preferably 1-butanol, 2-butanol and the like.
물은 알코올에 대한 용적비로 2∼20%를 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 2∼10%로 사용하는 것이다.Water may be used in an amount of 2 to 20% by volume, and preferably 2 to 10% by volume.
또한, 반응용매로 알코올과 물의 혼합용매를 사용할 경우 최종 목적물질인 시사프라이드를 제조하기 위한 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응 공정에서도 정량적으로 반응이 진행될 뿐만 아니라 단순한 분리 정제 공정으로도 고순도의 목적화합물을 제조할 수 있음을 하기의 표 1에서와 같이 용매 및 염기와 촉매를 바꾸어가며 연구를 거듭한 결과 확인 할 수 있었다.In addition, when a mixed solvent of alcohol and water is used as the reaction solvent, the reaction of the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3 for the preparation of cisapride, which is the final target substance, is not only quantitatively reacted, but is also highly purified by a simple separation and purification process. As shown in Table 1, it was found that the target compound of the present invention was repeated by changing the solvent, the base, and the catalyst.
상기의 표 1에서와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응 공정에서는 반응용매 및 촉매의 선택이 중요하며, 특히 알코올과 물의 혼합용매와 탄산칼륨의 무기염기 및 알킬암모늄계 촉매의 존재하에서 반응을 수행하면, 정량적으로 반응을 진행시킬 수 있을 뿐만아니라, 추출 및 크로마토그래피법에 의한 분리의 번거러움 없이 반응종결 후 반응액으로부터 바로 분리 정제할 수 있어 90%이상의 고수율로 시사프라이드를 제조할 수 있음을 알 수 있었다.As shown in Table 1, in the reaction process of the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3, the choice of reaction solvent and catalyst is important, in particular, the presence of a mixed solvent of alcohol and water, an inorganic base of potassium carbonate and an alkylammonium catalyst. If the reaction is carried out under quantitative reaction, the reaction can be carried out quantitatively, and can be separated and purified directly from the reaction solution after completion of the reaction without the hassle of separation by extraction and chromatographic methods. I could see that.
이 때 사용할 수 있는 알킬암모늄계 촉매로는 테트라알킬암모늄 할라이드류와 테트라알킬암모늄 하이드록사이드류 등을 사용할 수 있고, 바람직하기로는 테트라알킬암모늄 할라이드류를 사용하는 것이며, 가장 바람직하기로는 테트라부틸암모늄 브로마이드이다.In this case, as the alkylammonium catalyst, tetraalkylammonium halides and tetraalkylammonium hydroxides can be used. Preferably, tetraalkylammonium halides are used. Most preferably, tetrabutylammonium is used. Bromide.
사용되는 촉매의 양은 화학식 2의 화합물에 대하여 0.1∼0.5배의 몰비로 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 0.1∼0.2배의 몰비로 사용하는 것이다.The amount of the catalyst used may be used in a molar ratio of 0.1 to 0.5 times with respect to the compound of the formula (2), and preferably in a molar ratio of 0.1 to 0.2 times.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응공정에서도 반응 용매로 가수분해 공정과 같은 알코올류를 사용함으로써 가수분해 공정 후 화학식 2의 화합물의 분리 정제 공정 없이 곧바로 다음 반응을 수행할 수 있도록 하였다.In the reaction process of the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3, alcohols, such as a hydrolysis process, were used as reaction solvents so that the following reactions could be performed immediately without the separation and purification process of the compound of Formula 2 after the hydrolysis process.
알코올류의 반응 용매에 물을 첨가할 경우 수율이 증대되는 효과를 가져오는데, 이 때 첨가되는 물의 양은 알코올에 대한 용적비로 2∼20%로 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 2∼10%의 양으로 사용하는 것이다.When water is added to the reaction solvent of alcohols, the yield is increased. The amount of water added can be used in an amount of 2 to 20% by volume, and preferably in an amount of 2 to 10%. Is to use.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응에 있어서는 염기를 사용하는 것이 바람직하며, 염기로는 일반적으로 사용되는 유기염기 및 무기염기를 모두 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 일수소 탄산칼륨, 탄산칼륨, 일수소 탄산나트륨, 탄산나트륨의 무기염기를 사용하는 것이고, 가장 바람직하기로는 탄산칼륨의 무기염기를 사용하는 것이다.In the reaction of the compound of Formula 2 with the compound of Formula 3, it is preferable to use a base. As the base, both organic bases and inorganic bases generally used can be used. Preferably, potassium monohydrogen carbonate, potassium carbonate, Inorganic bases of sodium monocarbonate and sodium carbonate are used, and most preferably, inorganic bases of potassium carbonate are used.
이상에서는 가수분해 공정과 알킬화 공정으로 나누어 2단계 제조공정으로 설명을 하였지만 실제 합성시에는 가수분해 생성물인 화학식 2의 화합물을 분리하는 과정없이 일용기 반응(one-pot reaction)으로 수행하는 것이 바람직하다.In the above, it was described as a two-step manufacturing process divided into a hydrolysis process and an alkylation process, but in actual synthesis, it is preferable to perform the one-pot reaction without separating the compound of Formula 2, which is a hydrolysis product. .
즉, 상기 반응식 1에 있어서 화학식 2의 화합물을 반응물로부터 분리하여 화학식 3의 화합물과 반응시킬 수도 있고, 분리하지 않고 곧바로 화학식 3의 화합물과 반응시켜 시사프라이드를 제조할 수도 있다.That is, in Scheme 1, the compound of Formula 2 may be separated from the reactant and reacted with the compound of Formula 3, or the cisapride may be prepared by directly reacting with the compound of Formula 3 without separation.
그리고, 반응물로부터 목적물을 분리 회수하는 과정에서도 단순히 산(acid)을 첨가함으로써 본 발명이 목적으로하는 시사프라이드를 수득할 수 있다.In addition, in the process of separating and recovering a target product from a reactant, it is possible to obtain a cisapride of the present invention by simply adding an acid.
즉, 분리 정제 공정이 별도의 추가 공정으로 수행되는 것이 아니라 반응물에 산을 첨가함으로써 간단히 90% 이상의 고수율, 고순도로 시사프라이드를 제조할 수 있다.That is, the cisapride may be prepared in high yield and high purity of 90% or more simply by adding an acid to the reactants, rather than performing a separate purification process.
또한, 본 발명의 출발 물질로 사용되는 화학식 4의 화합물은 대한민국 특허 출원 제98-10020호(1998년 3월 23일)에 기재된 방법을 이용하여 단시간에 95% 이상의 고수율로 간단히 제조할 수 있다.In addition, the compound of the formula (4) used as the starting material of the present invention can be prepared simply in a high yield of 95% or more in a short time using the method described in Korean Patent Application No. 98-10020 (March 23, 1998) .
상기에서와 같이 본 발명에 따른 제조 방법은 알코올과 적절한 물의 사용으로 손쉽게 95%의 고수율로 가수분해를 수행할 수 있으며, 알킬화 공정을 알코올과 물의 혼합용매와 알킬암모늄계 촉매의 존재하에서 수행함으로써, 90% 이상의 고수율로 시사프라이드를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 반응종결 후 반응액으로부터 바로 손쉽게 고순도의 시사프라이드를 제조할 수 있다.As described above, the production method according to the present invention can be easily hydrolyzed at a high yield of 95% by using alcohol and appropriate water, and the alkylation process is carried out in the presence of a mixed solvent of alcohol and water and an alkylammonium catalyst. In addition, the cisapride may be prepared in a high yield of 90% or more, and a high purity cisapride may be easily prepared directly from the reaction solution after the completion of the reaction.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.When the present invention is described in more detail as follows, the present invention is not limited thereto.
실시예 1 : 시스-4-디에톡시포스포릴아미노-5-클로로-(3-메톡시-4-피페리딘일)-2-메톡시 벤즈아미드의 제조Example 1 Preparation of Cis-4-diethoxyphosphorylamino-5-chloro- (3-methoxy-4-piperidinyl) -2-methoxy benzamide
시스-4-디에톡시포스포릴아미노-5-클로로-N-(에톡시카보닐-3-메톡시-4-피페리딘일)-2-메톡시 벤즈아미드 10.0 g(19.2 mmol)에 2-부탄올 70 ㎖와 물 4.0 ㎖를 가하였다. 여기에 수산화 칼륨 10.0 g(178.2 mmol)을 가하고 80 ∼ 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각시켰다. 물층을 제거한 후 용매를 감압 농축시키고 건조하여 목적화합물 8.2 g(수율 95.0%)을 얻었다.2-butanol in 10.0 g (19.2 mmol) of cis-4-diethoxyphosphorylamino-5-chloro-N- (ethoxycarbonyl-3-methoxy-4-piperidinyl) -2-methoxy benzamide 70 mL and 4.0 mL of water were added. 10.0 g (178.2 mmol) of potassium hydroxide was added thereto, followed by stirring at 80 to 85 ° C for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature. After removing the water layer, the solvent was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 8.2 g (yield 95.0%) of the title compound.
m.p. : 157 ∼ 163℃m.p. : 157-163 degreeC
1H NMR(CDCl3) δ 1.30(6H, m), 1.98(1H, m), 2.22(1H, t), 2.94(2H, m), 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.30 (6H, m), 1.98 (1H, m), 2.22 (1H, t), 2.94 (2H, m),
3.37(1H, m), 3.43(4H, s), 3.65(1H, m), 3.90(3H, s),3.37 (1H, m), 3.43 (4H, s), 3.65 (1H, m), 3.90 (3H, s),
4.02(5H, m), 4.30(2H, m), 6.32(1H, s), 8.09(1H, s),4.02 (5H, m), 4.30 (2H, m), 6.32 (1H, s), 8.09 (1H, s),
8.20(1H, d)8.20 (1 H, d)
13C NMR(CDCl3) δ 16.36, 24.40, 42.07, 43.06, 46.74, 56.02, 57.08, 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 16.36, 24.40, 42.07, 43.06, 46.74, 56.02, 57.08,
61.62, 73.62, 97.69, 111.56, 112.00, 133.03, 146.82,61.62, 73.62, 97.69, 111.56, 112.00, 133.03, 146.82,
157.54, 164.01157.54, 164.01
31P NMR(CDCl3) δ -2.09 31 P NMR (CDCl 3 ) δ -2.09
실시예 2 : 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드 무수물의 제조Example 2: cis-4-amino-5-chloro-N- [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl-3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxy benzamide Preparation of Anhydride
시스-4-디에톡시포스포릴아미노-5-클로로-(3-메톡시-4-피페리딘일)-2-메톡시 벤즈아미드 8.2 g(18.2 mmol)을 2-부탄올 10 ㎖와 물 0.4 ㎖에 녹였다. 탄산 칼륨 2.5 g(18.2 mmol), 3-(4-플루오로페녹시)프로필 클로라이드 6.8 g(36.0 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.1 g(3.4 mmol)을 가하고, 80℃에서 16시간 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 60 ㎖를 가하였다. 이어 2N 염산 40 ㎖를 적가한 후 2N 수산화 나트륨 용액 60 ㎖를 적가하여 고체를 얻었다. 이 고체를 여과하고 물로 세척한 뒤 건조하여 목적화합물 7.7 g(수율 91.0%)을 얻었다.8.2 g (18.2 mmol) of cis-4-diethoxyphosphorylamino-5-chloro- (3-methoxy-4-piperidinyl) -2-methoxy benzamide was added to 10 ml of 2-butanol and 0.4 ml of water. Melted. 2.5 g (18.2 mmol) of potassium carbonate, 6.8 g (36.0 mmol) of 3- (4-fluorophenoxy) propyl chloride, and 1.1 g (3.4 mmol) of tetrabutylammonium bromide were added and stirred at 80 ° C for 16 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and 60 ml of methanol was added. Then, 40 ml of 2N hydrochloric acid was added dropwise, followed by dropwise addition of 60 ml of 2N sodium hydroxide solution to obtain a solid. The solid was filtered, washed with water and dried to obtain 7.7 g (yield 91.0%) of the title compound.
m.p. : 130 ∼ 132℃m.p. 130 to 132 ° C
1H NMR(CDCl3) δ 1.84(2H, m), 2.01(2H, m), 2.19(2H, m), 2.56(2H, m), 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.84 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.56 (2H, m),
2.88(1H, m), 3.08(1H, m), 3.44(4H, s), 3.89(3H, s),2.88 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.44 (4H, s), 3.89 (3H, s),
3.96(2H, t), 4.19(1H, m), 4.42(2H, s), 6.30(1H, s),3.96 (2H, t), 4.19 (1H, m), 4.42 (2H, s), 6.30 (1H, s),
6.84(2H, m), 6.96(2H, m), 8.11(1H, s), 8.24(1H, d)6.84 (2H, m), 6.96 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.24 (1H, d)
13C NMR(CDCl3) δ 26.78, 27.76, 48.07, 51.88, 53.53, 55.11, 55.90, 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 26.78, 27.76, 48.07, 51.88, 53.53, 55.11, 55.90,
56.94, 66.88, 76.60, 97.83, 111.44, 112.56, 115.30,56.94, 66.88, 76.60, 97.83, 111.44, 112.56, 115.30,
115.41, 115.52, 115.82, 132.90, 146.58, 155.00,115.41, 115.52, 115.82, 132.90, 146.58, 155.00,
155.51, 157.50, 158.66, 163.70155.51, 157.50, 158.66, 163.70
실시예 3 : 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드 모노하이드레이트의 제조Example 3: cis-4-amino-5-chloro-N- [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxy benz Preparation of Amide Monohydrate
메탄올 60 ㎖에 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시) 프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드 무수물 7.7 g(16.5 mmol)을 가하고, 물 60 ㎖를 가하였다. 이 반응액을 30분동안 가열 환류시킨 후 냉각시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 여과하고 물로 세척한 뒤 건조하여 목적화합물 8.0 g(수율 99.0%)을 얻었다.Cis-4-amino-5-chloro-N- [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxy benz in 60 ml of methanol 7.7 g (16.5 mmol) of amide anhydride were added and 60 mL of water was added. The reaction solution was heated to reflux for 30 minutes and then cooled to obtain a solid. The solid was filtered, washed with water and dried to obtain 8.0 g (yield 99.0%) of the title compound.
m.p. : 115 ∼ 120℃m.p. : 115 ~ 120 ℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.84(2H, m), 1.98(4H, m), 2.19(2H, m), 2.55(2H, m), 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 1.84 (2H, m), 1.98 (4H, m), 2.19 (2H, m), 2.55 (2H, m),
2.88(1H, m), 3.07(1H, m), 3.44(4H, s), 3.88(3H, s),2.88 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.44 (4H, s), 3.88 (3H, s),
3.97(2H, t), 4.19(1H, m), 4.45(2H, s), 6.30(1H, s),3.97 (2H, t), 4.19 (1H, m), 4.45 (2H, s), 6.30 (1H, s),
6.82(2H, m), 6.96(2H, m), 8.09(1H, s), 8.24(1H, d)6.82 (2H, m), 6.96 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.24 (1H, d)
13C NMR(CDCl3) δ 26.78, 27.76, 48.07, 51.88, 53.53, 55.11, 55.90, 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 26.78, 27.76, 48.07, 51.88, 53.53, 55.11, 55.90,
56.94, 66.86, 76,58, 97.82, 111.44, 112.56, 115.30,56.94, 66.86, 76,58, 97.82, 111.44, 112.56, 115.30,
115.41, 115.52, 115.82, 132.90, 146.58, 155.00,115.41, 115.52, 115.82, 132.90, 146.58, 155.00,
155.50, 157.50, 158.66, 163.70155.50, 157.50, 158.66, 163.70
실시예 4 : 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드 모노하이드레이트의 제조Example 4: cis-4-amino-5-chloro-N- [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxy benz Preparation of Amide Monohydrate
시스-4-디에톡시포스포릴아미노-5-클로로-N-(에톡시카보닐-3-메톡시-4-피페리딘일)-2-메톡시 벤즈아미드 10.0 g(19.2 mmol)에 2-부탄올 70 ㎖와 물 4.0 ㎖를 가하였다. 여기에 수산화 칼륨 10.0 g(178.2 mmol)을 가하고 80 ∼ 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 물층을 제거하였다. 유기층을 ¼ 부피로 감압 농축하고 탄산 칼륨 2.5 g(18.2 mmol), 3-(4-플루오로페녹시)프로필 클로라이드 6.8 g(36.0 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.1 g(3.4 mmol)을 가하였다. 여기에 물 0.4 ㎖를 가한 후 80℃에서 16시간 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 60 ㎖를 가하였다. 이어 2N 염산 40 ㎖를 적가한 후 2N 수산화 나트륨 용액 60 ㎖를 적가하였다. 이 용액을 30분 동안 가열 환류 시키고 냉각시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 여과하고 물로 세척한 뒤 건조하여 목적화합물 8.0 g(수율 86.0%)을 얻었다.2-butanol in 10.0 g (19.2 mmol) of cis-4-diethoxyphosphorylamino-5-chloro-N- (ethoxycarbonyl-3-methoxy-4-piperidinyl) -2-methoxy benzamide 70 mL and 4.0 mL of water were added. 10.0 g (178.2 mmol) of potassium hydroxide was added thereto, followed by stirring at 80 to 85 ° C for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, the water layer was removed. The organic layer was concentrated under reduced pressure to ¼ volume, and 2.5 g (18.2 mmol) of potassium carbonate, 6.8 g (36.0 mmol) of 3- (4-fluorophenoxy) propyl chloride, and 1.1 g (3.4 mmol) of tetrabutylammonium bromide were added thereto. 0.4 ml of water was added thereto, followed by stirring at 80 ° C. for 16 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and 60 ml of methanol was added. Then 40 ml of 2N hydrochloric acid was added dropwise followed by 60 ml of 2N sodium hydroxide solution. The solution was heated to reflux for 30 minutes and cooled to give a solid. The solid was filtered, washed with water and dried to obtain 8.0 g (yield 86.0%) of the title compound.
참고예 : 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시 벤즈아미드 무수물의 제조Reference Example: cis-4-amino-5-chloro-N- [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxy benzamide Preparation of Anhydride
시스-4-디에톡시포스포릴아미노-5-클로로-(3-메톡시-4-피페리딘일)-2-메톡시 벤즈아미드 8.2 g(18.2 mmol)을 2-부탄올 10 ㎖에 녹였다. 탄산 칼륨 2.5 g(18.2 mmol), 3-(4-플루오로페녹시)프로필 클로라이드 6.8 g(36.0 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.1 g(3.4 mmol)을 가하고, 80℃에서 16시간 교반하였다. 이 반응액을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 60 ㎖를 가하였다. 이어 2N 염산 40 ㎖를 적가한 후 2N 수산화 나트륨 용액 60 ㎖를 적가하여 고체를 얻었다. 이 고체를 여과하고 물로 세척한 뒤 건조하여 목적화합물 7.44 g(수율 87.9%)을 얻었다.8.2 g (18.2 mmol) of cis-4-diethoxyphosphorylamino-5-chloro- (3-methoxy-4-piperidinyl) -2-methoxy benzamide was dissolved in 10 mL of 2-butanol. 2.5 g (18.2 mmol) of potassium carbonate, 6.8 g (36.0 mmol) of 3- (4-fluorophenoxy) propyl chloride, and 1.1 g (3.4 mmol) of tetrabutylammonium bromide were added and stirred at 80 ° C for 16 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and 60 ml of methanol was added. Then, 40 ml of 2N hydrochloric acid was added dropwise, followed by dropwise addition of 60 ml of 2N sodium hydroxide solution to obtain a solid. The solid was filtered, washed with water and dried to obtain 7.44 g (yield 87.9%) of the title compound.
상술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 가수분해 공정을 거쳐 화학식 2의 화합물을 제조할 때 알코올과 물의 혼합용매를 사용함으로써 간단히 물층의 제거만으로 95% 이상의 고수율로 제조할 수 있으며, 알킬화 공정에서도 상전이 촉매의 존재하에 알코올과 물의 혼합용매에서 화학식 3의 화합물과 반응시켜 90% 이상의 고수율로 시사프라이드를 제조하였다.As described above, the present invention can be prepared in a high yield of 95% or more simply by removing the water layer by using a mixed solvent of alcohol and water when the compound of Formula 4 is prepared through the hydrolysis process to produce the compound of Formula 2, In the alkylation process, the cisapride was prepared in a high yield of 90% or more by reacting with a compound of Formula 3 in a mixed solvent of alcohol and water in the presence of a phase transfer catalyst.
또한, 본 발명은 반응액으로부터 바로 손쉽게 고순도의 시사프라이드를 얻을 수 있어 산업적인 적용을 매우 용이하게 하였다.In addition, the present invention can easily obtain a high-purity cisapride directly from the reaction solution to facilitate the industrial application.
그리고, 화학식 2의 화합물의 분리 정제 공정 없이 일용기 반응(one-pot reaction)으로 수행할 수 있음으로써 의약품으로서 유용한 화학식 1의 시사프라이드의 공업적으로 대량 생산을 가능하게 하였다.In addition, by performing a one-pot reaction without separating and purifying the compound of Formula 2, it is possible to industrially mass-produce the cisapride of Formula 1, which is useful as a medicine.
Claims (5)
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019990033226A KR20010017625A (en) | 1999-08-12 | 1999-08-12 | A Process for Preparing Cisapride |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1019990033226A KR20010017625A (en) | 1999-08-12 | 1999-08-12 | A Process for Preparing Cisapride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010017625A true KR20010017625A (en) | 2001-03-05 |
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ID=19607031
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1019990033226A KR20010017625A (en) | 1999-08-12 | 1999-08-12 | A Process for Preparing Cisapride |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20010017625A (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5498618A (en) * | 1992-07-17 | 1996-03-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-amino-N-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamides for treating smooth muscle contraction disorders |
| US5585387A (en) * | 1994-10-07 | 1996-12-17 | Torcan Chemical Ltd. | Prepration of cisapride |
| KR20000051463A (en) * | 1999-01-22 | 2000-08-16 | 민경윤 | 2-Benzothiazolyl 4-amino-5-chloro-2-methoxythiobenzoate And Process For Preparing Cisapride Employing The Same |
-
1999
- 1999-08-12 KR KR1019990033226A patent/KR20010017625A/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5498618A (en) * | 1992-07-17 | 1996-03-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-amino-N-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamides for treating smooth muscle contraction disorders |
| US5585387A (en) * | 1994-10-07 | 1996-12-17 | Torcan Chemical Ltd. | Prepration of cisapride |
| KR20000051463A (en) * | 1999-01-22 | 2000-08-16 | 민경윤 | 2-Benzothiazolyl 4-amino-5-chloro-2-methoxythiobenzoate And Process For Preparing Cisapride Employing The Same |
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