KR20000075937A - 락티톨의 결정화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 락티톨 무수물, 락티톨 1수화물, 락티톨 2수화물 및 락티톨 3수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조적으로 순수한 락티톨 결정 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 당해 결정화 공정은, 락티톨 용액을, 도 1에 도시한 바와 같이, 100℃ 내지 0℃의 온도 범위 내에서 용해도 라인들의 교차점으로 한정되는 각각의 결정질 락티톨 형태에 대한 안정 영역의 최고 온도 또는 이보다 약간 낮은 온도로부터 당해 안정 영역의 최저 온도 또는 이보다 약간 높은 온도로 냉각시키고 락티톨 용액의 과포화도를 안정 영역에서 결정화되는 각각의 락티톨 형태의 용해도 라인보다 1 내지 8%(w/w) 높은 수준에서 유지시킴으로써 수행된다.
Description
락티톨은 수크로즈의 완전 또는 부분 대체물로서 사용될 수 있는 괴상 감미제이지만, 이의 열량은 수크로즈의 약 ½에 불과하며, 혈당량을 증가시키지 않는데다가 치아 친화적이다[참조: Developments in Sweeteners, Ed. Grenby, T.H., Vol. 3, 1987, p 65-81].
락토즈로부터 락티톨을 제조하는 방법은 오래 전부터 공지되어 왔다. 공업적으로, 락티톨은 라니 니켈 촉매의 존재하에 수소화반응에 의해 글루코즈로부터 소르비톨을 제조하는 방법과 유사하게 제조된다. 당해 제조방법은 문헌에 기재되어 있다[참조: Wolfrom, M.L., et al., J. Am. Chem. Soc. 60, (1938) p.571-573].
결정질 락티톨은 무수 형태(무수물) 뿐만 아니라 1수화물 및 2수화물의 형태로도 존재하는 것으로 보고되어 있다. 락티톨은 또한 3수화물로도 결정화된다. 무수물과 1수화물 중에서 적어도 하나 이상의 별개의 결정 형태가 존재할 것이다. 그러나, 결정화 공정에 있어서, 보다 안정한 형태가 더 많이 결정화되는 것이 일반적이다.
결정질 락티톨 1수화물 뿐만 아니라 2수화물 및 3수화물과 무수물이 당과 유사한 감미제로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 결정질 락티톨 1수화물이 식이 제품, 과자류, 빵 제품, 시리얼, 디저트, 잼, 음료, 초코렛, 씹는 검 및 아이스크림에 사용될 수 있다. 락티톨 결정이 화장품 및 약제물(예: 치약)의 제조에 사용될 수 있다.
상술한 바와 같은 울프럼(Wolfrom) 등의 문헌에 따르면, 락티톨 무수물은 고농도로 증발된 락티톨 용액에 에탄올을 첨가함으로써 결정화될 수 있다. 장시간의 결정화 이후, 융점이 144 내지 146℃인 락티톨 무수물 결정이 수득된다.
락티톨 무수물은 본원에 참고로 인용된 WO 92/16542에 기재되어 있는 바와 같이 수용액으로부터 결정화될 수 있다. 당해 방법은 과포화된 락티톨 용액을 70℃ 이상의 온도에서 냉각 또는 증발시켜 융점 범위가 149 내지 153℃인 락티톨 무수물을 제공한다.
수분 함량이 3% 미만으로 무수화된 락티톨 수화물 분말은 락티톨 용액과 결정질 수화물을 둘 다 건조시킴으로써 제조한다. 이들 분말의 흡습성은 습윤 혼합물을 건조시키는데 이용된다[참고: 유럽 특허원 제0231643호].
락티톨 2수화물의 결정화는 센더렌스(Senderens)의 문헌에 처음 언급되어 있는 것으로 추정된다[참고: Senderens, J. B., Compt. Rend 170, (1920) p.47-50]. 수소화반응에 의해 수득된 락티톨 용액은 실온에서 서서히 증발하여, 결정화를 개시한다. 생성된 생성물의 융점은 78℃이고, 센더렌스는 실수로 이를 1수화물로 간주하였다. 그러나, 울프럼(Wolfrom) 등에 의하면, 센더렌스에 의해 수득된 생성물은 칼 피셔 방법에 의해 측정된 수분 함량이 9.5%이고 융점이 76 내지 78℃인 2수화물임이 명백하다[참고: Wolfrom, M. L., et al., J. Am. Chem. Soc. 74(1952) p. 1105].
결정화에 의해 락티톨 1수화물을 제조하려는 시도는 1979년에 이루어졌다[참고: van Velthuijsen, J.A., J. Agric. Food Chem. 27, (1979) p. 680]. 그러나, 당해 생성물은 기타 당을 4.5%나 함유하는 분순한 수화물 구조이다.
락티톨 1수화물을 결정화하기 위한 다른 시도가 유럽 특허 제0 039 981호에 기재되어 있는 바와 같이 1981년에 이루어졌다. 본 발명자들은 이들이 융점이 121 내지 123℃인 순수한 락티톨 1수화물을 수득했다고 믿는다. 그러나, 결정화 공정이 45℃ 또는 20℃의 일정 온도에서 수행되어, 사실상 락티톨-물 구조의 혼합물이 침전되는 결과가 초래되었다. 이어서, 이러한 생성물을 건조시키면 융점이 110 내지 125℃인 결정이 수득된다. 이러한 온도 범위는 당해 생성물이 부분적으로 무수화된 락티톨 수화물 형태임을 제시한다. 본 출원인은 상기 유럽 특허에 기재된 방법에 의해 구조적으로 순수한 락티톨 1수화물을 제조하는 것이 불가능함을 발견하였다.
유럽 특허 제0 039 981호는 또한 락티톨 수용액을 락티톨 2수화물로 시이딩한 다음 이를 10 내지 25℃의 일정한 온도에서 결정화시킴으로써 락티톨 2수화물을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 수득된 2수화물의 융점은 78 내지 83℃이다. 상기 특허에 따르면, 락티톨 용액은 25℃에서 1수화물로 시이딩된 경우 1수화물을 제공하고 2수화물로 시이딩된 경우 2수화물을 제공한다. 이는 본 발명자들의 발견에 위배되는 점이다. 키비코스키(Kivkoski) 등에 따르면[참고: J. Kivikoski et al. in Carbohydrate Research, 233 (1992) 53-59], 순수한 결정질 락티톨 2수화물은 70 내지 72℃에서 용융하며, 이러한 사실은 당해 유럽 특허의 2수화물 생성물이 구조적으로 순수한 락티톨 2수화물이 아님을 제시한다.
락티톨 3수화물의 제조방법은, 예를 들면, 유럽 특허원 제0 381 483호에 기재되어 있다. 당해 방법은 물 또는 용매 함유 락티톨 용액을 0 내지 30℃에서 결정화하는 방법을 포함한다. 실시예에 따르는 방법은 매우 고농도의 락티톨을 사용하며, 락티톨 3수화물 이외에도 2수화물과 3수화물의 혼합물이 침전될 수 있다. 생성물의 융점 범위는 52 내지 56℃이다. 락티톨 3수화물의 구조는 문헌에 기재되어 있다[참고: Carbohydrate Research, 233 (1992), 189-195].
격자 셀 상수가 a = 7.815Å, b = 12.682Å 및 c = 15.927Å이고 융점이 90 내지 100℃, 바람직하게는 94 내지 98℃의 범위인 순수한 락티톨 1수화물의 제조방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 유럽 특허 제0 456 636호에 기재되어 있는 방법에 따라 최초로 성공하였다. 융점 범위는 본 발명에서와 마찬가지로 부히 토톨(B uchi Tottol) 융점 측정기를 사용하여 측정한다. 구조적으로 순수한 락티톨 1수화물의 락티톨 함량은 건조 물질을 기준으로 하여 99.5% 이상이고, 이의 수분 함량은 4.85 내지 5.15%이다.
유럽 특허 제0 456 536호에 기재되어 있는 본 발명에 따르는 결정화방법에서, 결정화 온도는 80 내지 30℃의 범위이고, 결정화는 냉각 결정화로서 또는 증발 결정화로서 수행된다. 유럽 특허 제0 456 636호의 실시예에서, 냉각 결정화 공정의 락티톨 1수화물은 약 40℃에서 회수된다. 냉각은 결정화 공정의 말기에 급속해지고 용액 중에 존재하는 결정은 순수한 락티톨 1수화물 결정이기 때문에, 생성물은 온도가 40℃ 이하의 낮은 온도까지 낮아진다는 사실에도 불구하고 순수한 락티톨 1수화물이다.
상기 유럽 특허 제0 456 636호의 결정화 시험은, 락티톨 1수화물의 결정화가 결정 크기 분포가 넓지 않은 목적하는 결정 크기를 수득하기 위한 제어방식으로 수행되는 경우, 당해 결정화 공정이 모액의 과포화도가 전체 공정에 걸쳐서 락티톨에 대해 1.3 미만(바람직하게는 1.2 미만)을 유지하도록 수행되어야만 함을 나타낸다.
일본 특허원 제13220/89호에 따르면, 락티톨 1수화물은 20 내지 70℃의 온도에서 결정화에 의해 융점이 102 내지 105℃인 결정질 생성물로 제조된다.
선행 기술의 상기 설명은, 락티톨의 결정화가 복잡한 문제이며, 수득된 결정질 생성물이 순수한 무수물, 1수화물, 2수화물 또는 3수화물 형태의 순수한 결정질 화합물일 수 있지만 결정들이 각종 락티톨-물 구조의 혼합물을 포함할 수도 있음을 명백하게 제시한다.
상기 문헌은 어떠한 온도 범위와 결정화 조건에서 어떠한 결정 형태를 제공하는지에 관한 반론으로 가득 차 있으므로, 당 분야의 숙련가들은 순수한 결정 형태 중의 하나 또는 나머지를 결정화하기 위한 조건을 모니터하기 위한 정확한 장치를 가짐으로써 분명히 유익을 얻을 것이다.
본 발명은 구조적으로 순수한 락티톨 결정 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 락티톨 수용액으로부터 락티톨 무수물, 락티톨 1수화물, 락티톨 2수화물 및 락티톨 3수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 결정질 락티톨 형태 중의 하나로서 락티톨을 결정화하는 방법을 포함한다.
락티톨을 100 내지 0℃에서 결정화하는 과정을 모티터하기 위한 정밀 장치는 첨부된 청구범위에 정의되어 있는 바와 같이 본 발명에 의해 제공된다.
본 발명은 당 분야의 숙련가들에게 특정한 결정질 락티톨 형태가 락티톨 용액으로부터 언제 용이하고 확실하게 결정화되는지를 알아야 하는 문제를 해결하는 수단을 제공한다. 본 발명은 소정 농도에서 온도를 모니터하여 과포화도를 목적하는 락티톨 결정 형태의 용해도 그래프보다 높은 적합한 수준에서 유지시킬 수 있도록 하는 장치를 당 분야의 숙련가에게 제공한다.
결정 형태 중의 어느 하나에 대한 특정 온도 범위는, 본 발명에 따라, 인접한 결정 형태 각각의 용해도 라인과 목적하는 결정 형태의 용해도 라인 사이의 교차점에 의해 제공된다. 본 발명의 방법은 제조된 생성물이 실제로 임의의 특정 형태의 구조적으로 순수한 락티톨 결정임을 당 분야의 숙련가들에게 확신시킨다. 최초로 밝혀진 용해도 그래프 또한 제한된 영역을 나타내며, 여기서 락티톨 1수화물은 안정한 결정 형태이다.
본 발명의 특정 양태는 100 내지 0℃ 사이에서 선택되는 소정의 온도 간격에서 서로로부터 분리되는 순수한 결정질 형태의 결정질 락티톨 형태를 결정화하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 락티톨 순도가 80% 이상(DS 함량 기준), 바람직하게는 90% 이상인 락티톨 수용액으로부터 락티톨을 결정화하는 방법을 제공한다. 당해 결정화방법은 상기 락티톨 수용액을 각각의 결정질 락티톨의 안정 영역의 최고 온도 또는 이보다 약간 낮은 온도로부터 상기 결정질 락티톨 형태의 안정 영역의 최하 온도 또는 이보다 약간 높은 온도로 냉각시키는 공정[이때, 안정 영역은 100℃ 내지 0℃의 온도 범위 내에서, 무수물의 경우 수학식 1, 1수화물의 경우 수학식 2, 2수화물의 경우 수학식 3, 그리고 3수화물의 경우 수학식 4로 정의되는 용해도 라인들의 교차점에 의해 정의된다]과 락티톨 용액의 과포화도를 안정 영역에서 결정화되는 각각의 락티톨 형태의 용해도 라인보다 1 내지 8%(w/w) 높은 수준에서 유지시키는 공정으로 무수물, 1수화물, 2수화물 및 3수화물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 구조적으로 순수한 결정질 락티톨 형태를 제공한다.
위의 수학식 1 내지 4에서,
s는 락티톨과 물의 질량으로부터 계산한 각각의 락티톨의 용해도 %(w/w)[락티톨의 중량/(락티톨의 중량 + 물의 중량) x 100%]이고,
t는 ℃ 단위의 온도이다.
과포화도는 용액의 락티톨 농도와 온도를 모니터함으로써 수학식의 용해도보다 1 내지 8%(w/w) 높은 목적하는 수준으로 유지시키는 것이 바람직하다. 과포화도는 7%(w/w) 미만으로 유지시키는 것이 바람직하다. 단지 1%의 과포화도는 매우 순수한 결정을 제공하기는 하지만, 이와 같이 낮은 과포화도에서는 결정화율이 통상 너무 낮아서 상업용으로 사용될 수 없다.
바람직한 양태에 따르면, 과포화도는 락티톨 용액의 락티톨 함량을 모니터하여 이를 온도에 따라 조절함으로써 목적하는 수준으로 유지시킨다. 락티톨 함량은 락티톨 용액의 굴절율을 측정함으로써 모니터할 수 있다.
목적하는 결정 형태가 결정화 초기에 제조되도록 보장하면서 결정화율을 증가시키기 위해, 락티톨 용액을 결정질 락티톨 형태의 소량의 결정으로 결정화 초기에 시이딩하여 각각의 안정 영역에서 결정화시키는 것이 바람직하다.
필요하다면, 목적하는 결정 형태의 수율을 증가시키기 위해 증발 결정화법에 의해 냉각 결정화를 수행할 수 있다. 바람직하게는, 증발 결정화 온도는 락티톨 형태를 결정화시키는 안정 영역의 아주 안쪽, 바람직하게는 당해 안정 영역의 중간 근처의 온도에서 과포화도를 8%(w/w) 이하로 유지하면서 수행해야 한다.
또한, 본 발명은, 순도가 80% 이상(DS 함량 기준), 바람직하게는 90% 이상인 락티톨 용액을 100℃ 또는 이보다 약간 낮은 온도로부터 69℃ 또는 이보다 약간 높은 온도로 냉각시키는 공정과 락티톨 용액의 과포화도를 수학식 1의 용해도 라인보다 1 내지 8%(w/w) 높은 수준으로 유지하는 공정에 의해 구조적으로 순수한 결정질 락티톨 무수물을 결정화하는 방법을 제공한다.
수학식 1
s/% = 59.6 + 0.3003 t/℃
위의 수학식 1에서,
s는 락티톨과 물의 질량으로부터 계산한 락티톨 무수물의 용해도 %(w/w)[락티톨의 중량/(락티톨의 중량 + 물의 중량) x 100%]이고,
t는 ℃ 단위의 온도이다.
생성된 락티톨 무수물 결정을 66℃ 이상의 온도에서 회수하여 이들을 건조한 다음 융점이 146 내지 152℃의 범위이고 수분 함량이 0 내지 0.5%인 순수한 결정질 락티톨 무수물을 수득한다.
또한, 본 발명은, 순도가 80% 이상(DS 함량 기준), 바람직하게는 90% 이상인 락티톨 용액을 69℃ 또는 이보다 약간 낮은 온도로부터 53℃ 또는 이보다 약간 높은 온도로 냉각시키는 공정과 락티톨 용액의 과포화도를 수학식 2의 용해도 라인보다 1 내지 8%(w/w) 높은 수준으로 유지하는 공정에 의해 구조적으로 순수한 결정질 락티톨 1수화물을 결정화하는 방법을 제공한다.
수학식 2
s/% = 50.2 + 0.4346 t/℃
위의 수학식 2에서,
s는 락티톨과 물의 질량으로부터 계산한 락티톨 1수화물의 용해도 %(w/w) [락티톨의 중량/(락티톨의 중량 + 물의 중량) x 100% ]이고,
t는 ℃ 단위의 온도이다.
결정화 이후, 각각의 안정 영역에서 생성된 결정들은 안정 영역의 최저 온도에 가까운 온도에서 회수하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 안정 영역이 69 내지 53℃인 락티톨 1수화물을 제조하는 경우, 당해 결정은 50℃ 이상에서 회수하는 것이 바람직하다. 이는 추가의 주의를 기울일 필요 없이 회수된 결정이 사실상 1수화물이도록 하는 것을 보다 용이하게 하기 위해 행해진다.
그러나, 당 분야의 숙련가들은 결정화 과정에서 결정 성장이 용액에 이미 존재하는 결정 둘레에 우선적으로 이루어짐을 알고 있다. 그러므로, 유럽 특허 제0 456 636호에 기재되어 있는 바와 같은 냉각 결정화법에서, 1수화물 결정은 용액 중의 순수한 1수화물 결정의 질량으로 인해 53℃ 미만에서도 계속 성장한다. 그러나, 이러한 공정에서의 결정화가 연장되어서는 안되며, 급속 냉각이 이루어져야만 한다.
생성된 락티톨 1수화물 결정은 바람직하게는 건조되어 융점이 90 내지 100℃이고 수분 함량이 4.9 내지 5.1%인 순수한 결정질 락티톨 1수화물을 제공한다.
본 발명은 또한, 순도가 80% 이상(DS 함량 기준), 바람직하게는 90% 이상인 락티톨 용액을 53℃ 또는 이보다 약간 낮은 온도로부터 12℃ 또는 이보다 약간 높은 온도로 냉각시키는 공정과 락티톨 용액의 과포화도를 수학식 3의 용해도 라인보다 1 내지 8%(w/w) 높은 수준으로 유지하는 공정에 의해 구조적으로 순수한 결정질 락티톨 2수화물을 결정화하는 방법을 제공한다.
수학식 3
s/% = 39.7 + 0.6332 t/℃
위의 수학식 3에서,
s는 락티톨과 물의 질량으로부터 계산한 락티톨 2수화물의 용해도 %(w/w)[락티톨의 중량/(락티톨의 중량 + 물의 중량) x 100%]이고,
t는 ℃ 단위의 온도이다.
생성된 락티톨 2수화물 결정은 바람직하게는 12℃ 이상의 온도에서 회수하여 이들을 건조한 다음 융점이 72 내지 75℃의 범위이고 수분 함량이 9.4 내지 9.6%인 순수한 결정질 락티톨 2수화물 결정을 수득한다.
본 발명은 추가로, 순도가 80% 이상(DS 함량 기준), 바람직하게는 90% 이상인 락티톨 용액을 12℃ 또는 이보다 약간 낮은 온도로부터 0℃ 또는 이보다 약간 높은 온도로 냉각시키는 공정과 락티톨 용액의 과포화도를 수학식 4의 용해도 라인보다 1 내지 8%(w/w) 높은 수준으로 유지하는 공정에 의해 구조적으로 순수한 결정질 락티톨 3수화물을 결정화하는 방법을 제공한다.
수학식 4
s/% = 33.4 + 1.1482 t/℃
위의 수학식 4에서,
s는 락티톨과 물의 질량으로부터 계산한 락티톨 3수화물의 용해도 %(w/w) [락티톨의 중량/(락티톨의 중량 + 물의 중량) x 100% ]이고,
t는 ℃ 단위의 온도이다.
생성된 락티톨 3수화물 결정은 바람직하게는 0℃보다 약간 높은 온도에서 회수하며, 이들을 건조한 다음 융점이 38 내지 45℃의 범위이고 수분 함량이 13.4 내지 13.8%인 순수한 결정질 락티톨 3수화물을 수득한다.
결정의 수분 함량은 칼 피셔 방법에 의해 측정하는 것이 바람직하다. 융점 범위는 용융 현미경에 의해 측정하는 것이 바람직하다.
락티톨 결정의 용융 범위의 정확한 측정은 부드럽게 부서지는 결정의 샘플을 몇몇 모세관에 도입하고, 측정하기 전에, 관의 개구를 용융시킴으로써 가장 성공적으로 수행할 수 있다. 당해 측정은 용융 범위의 최고점이 발견될 때까지 매회 측정시 1개의 모세관을 사용하여 상이한 고정 온도에서 기존의 융점 측정기로 수행한다.
융점 측정시, 측정자는, 예를 들면, 용융된 락티톨 1수화물이 이의 용융온도에서 높은 점도를 나타내므로 샘플이 모세관 벽에 균일하게 도포될 때까지 시간 소요(심지어 2분)가 있다는 사실을 고려해야만 한다.
순수한 락티톨 1수화물은 기술적 및 생리학적 특성이 우수하기 때문에 당 대체물로서 당뇨병 환자용, 식이 조절용 또는 치아친화적 제품에 적합하다. 락티톨 1수화물은 기타 괴상 또는 압축 감미제(예: 사카린, 아스파르탐, 아세설팜 K, 알리탄, 수크랄로즈, 스테비오사이드 또는 크실리톨)과 혼합함으로써, 당과 매우 유사하면서도 열량은 낮고 심지어 치아친화적일 수 있는 제품을 제조할 수 있다. 이러한 제품은, 예를 들면, 당 제품, 과자류, 잼, 빵 제품, 탁상용 감미료, 시리얼, 디저트, 초코렛, 음료, 씹는 검 및 아이스크림에 뿐만 아니라 약제물 및 화장품(예: 치약)에도 당 대신 사용될 수 있다.
결정질 무수 락티톨은 식품 및 감미료에서의 당 대용물로도 적합하다. 무수 락티톨은 기타 감미제(예: 사카린 및 크실리톨)과도 혼합될 수 있다. 무수 락티톨을 초코렛의 제조에 특히 적합하다.
락티톨 2수화물은 또한 락티톨 1수화물과 무수 락티톨에서와 거의 동일한 방식으로 식품 중의 감미제로서 사용될 수 있다. 보다 높은 수분 함량으로 인해, 락티톨 2수화물은 락티톨 1수화물에 비해 흡습성이 약간 낮다. 그러나, 이의 최저 융점은 일부 적용에만 유용한 반면, 락티톨 1수화물 또는 락티톨 무수물이 일부 다른 용도에 더 적합할 수 있다.
락티톨 3수화물의 융점은 심지어 락티톨 2수화물보다도 낮아서, 감미제로서의 용도가 떨어진다. 그러나, 저융점 비흡습성 결정질 락티톨이 필요한 경우, 3수화물이 훨씬 더 적합하다.
본 발명은 특정한 락티톨 결정이 특정한 온도 범위에서 소정의 락티톨 용액으로부터 언제 결정화되는 지를 알려주는 장치를 제공한다. 이러한 장치는 숙련가들이 목적하는 락티톨 종의 순수한 결정을 제조할 수 있도록 하는 안정 영역을 숙련가에게 알려준다. 본 발명은, 락티톨 수화물 또는 무수물 중의 임의 형태의 용해도 그래프보다 높은 적합한 수준으로 과포화도를 유지시시키기 위해 소정의 농도에서 온도를 모니터하는 숙련가용 장치를 제공한다.
수중 락티톨 결정의 용해도 및 안정성의 측정은 다음과 같이 수행된다:
안정성 시험 1
재료 및 방법
시험에 사용되는 락티톨은 유럽 특허 제0 456 636호에 따라 핀랜드 소재의 자일로핀 오와이(Xylofin OY)에 의해 제조된 고급 락티톨 1수화물 락티톨 MC(뱃취 21769)이다. 이러한 1수화물은 시이드 결정으로도 사용된다. 락티톨 2수화물이 45 내지 55℃에서 연구되는 경우, 1994년 12월 20일 출원인의 연구실험실에서 제조된 락티톨 2수화물(결정화 제3호)이 용액에 대해서와 시이드 결정으로서 두 경우 모두에 사용된다. 락티톨 2수화물의 수분 함량은 전량계를 이용한 칼 피셔법에 의해 측정한 결과 9.42%이다. 사용되는 물은 증류수이다.
용해도를 측정하기 위해, 용액 100g당 5g 과포화된 용액을 제조한다. 35℃에서, 과포화도는 100g당 10g이다. 또한, 5℃, 10℃ 및 15℃의 온도에서의 과포화도 또한 100g당 10g인데, 그 이유는 시이딩에 사용되는 1수화물의 용해도보다 과포화도가 더 높아야만 하기 때문이다. 당해 용액은 1수화물을 용해도 온도보다 더 높은 온도에서 물에 용해시킴으로써 제조한다. 65℃와 75℃에서 사용되는 용액은 진공 회전식 플라스크 증발기로 증발시키면서 제조한다. 농도는 굴절율(RI)에 의해 측정한다. 용액의 중량은 표 1에 나타내었다. 5℃, 10℃ 및 15℃의 온도에서, 당해 용액을 잭킷팅된 2ℓ들이 용기에서 제조한다. 이들 용액은 200ml 또는 250ml들이 계량병에서 제조한다.
락티톨이 용해되는 경우, 용액을 시험온도로 냉각시킨다. 용액을 부드럽게 분쇄된 1수화물 결정으로 시이딩한다(2수화물 결정을 사용하는 2가지 시험). 시이드 결정의 중량은 표 1에 도시되어 있다. 계량병에서, 용액을 자기 교반기로 모터 구동 혼합기가 장착되어 있는 잭켓팅된 용기에서 교반한다.
락티톨의 결정화와 용액의 평형은 모액의 굴절율(RI)를 측정함으로써 모니터한다. 샘플을 채취하기 전에, 결정을 용기 바닥에 침전시켜서, 굴절율의 측정을 가능한 한 정확하게 만든다. 결정의 침전은 락티톨 용액의 고점도로 인하여 경미하다. 따라서, 모액의 굴절율은 결정과 용액의 현탁액으로부터 측정한다. 측정의 종결시, 대기 시간을 길게 하여 모액을 완전히 분리해낸 후에 모액의 굴절율을 측정한다. 이러한 굴절율은 인덱스 장치 GPR-11-37 굴절율측정기로 55℃ 미만에서 측정하거나, 차이쓰(Zeiβ) 굴절율측정기로 55℃ 이상에서 측정하는데, 이들 측정장치는 둘 다 눈금이 매겨져 있는 것이다.
용액의 평형은 통상 7 내지 14일 동안 모니터하지만, 2수화물이 시이드 결정으로서 사용되는 경우에는 3일 동안만 모니터한다. 측정의 종결시, 용액의 온도는 수은 온도계로 측정하며, 이는 0 내지 150℃의 측정 범위를 가지며 판독 정밀도는 0.2℃이다. 이러한 온도계의 정밀도는 눈금이 매겨진 온도계에 대해 검사된다.
결정 현탁액이 평형에 도달한 후, 결정은 두꺼운 천을 사용하여 15분 동안 5000rpm으로 원심분리시킴으로써 분리한다. 결정의 일부를 건조 캐비넷 속에서 밤새 60℃에서 건조시킨다. 건조되지 않은 결정과 건조된 결정 둘 다의 수분 함량을 칼 피셔법 또는 전량계를 사용한 칼 피셔법에 의해 분석한다. 추가로, 용융 거동을 분석한다.
결과
연구 중인 온도에서의 최종 안정성과 결정 형태를 표 2 및 표 3에 도시하였다. 결정 형태는 건조되지 않은 결정의 수분 함량과 용융 범위로부터 결정지워진다. 수분 함량은 표 4와 표 5에 도시하였으며, 용융 거동은 표 6에 도시하였다.
표 2는 락티톨 1수화물이 시이드 결정으로서 사용되는 경우 락티톨의 평형 용해도와 락티톨 결정 형태를 나타낸 것이다.
| 온도(℃) | 용해도(g/100g) | 결정 형태 |
| 5.110.215.025.635.044.855.065.074.8 | 42.345.748.856.361.769.475.279.682.7 | 3수화물2수화물2수화물2수화물2수화물혼합물1수화물1수화물무수물 |
표 3은 락티톨 2수화물이 시이드 결정으로서 사용되는 경우 락티톨의 평형 용해도와 락티톨 결정 형태를 나타낸 것이다.
| 온도(℃) | 용해도(g/100g) | 결정 형태 |
| 45.054.7 | 69.173.4 | 2수화물1수화물 |
표 4는 락티톨 1수화물이 시이드 결정으로서 사용되는 경우 결정의 수분 함량을 중량%로 나타낸 것이다.
| 온도(℃) | 수분 함량(%) |
| 5.110.215.025.635.044.855.065.074.8 | 14.319.9710.189.7010.245.575.245.230.48 |
표 5는 락티톨 2수화물이 시이드 결정으로서 사용되는 경우 결정의 수분 함량을 중량%로 나타낸 것이다.
| 온도(℃) | 건조 상태/60℃ |
| 45.054.7 | 8.95.14 |
표 6은 용해도 시험의 샘플의 융점을 나타낸 것이다.
| 시험 온도(℃) | 융점(℃) |
| 5.110.215.025.635.044.855.065.074.8 | 59.1-60.575-8072.2-72.5-74.6-75.894.5-95.897.5-100.695.3-97.2152-153.1 |
표 2의 용해도 데이타는 다소 더 일찍 입수한 용해도 측정 데이타와 합친다. 용해도 포인트의 곡선 보정은 중량%가 농도 단위로서 사용되는 경우 선형 보정으로서 이루어진다. 결정화 영역 중의 수화물 형태의 용해도는 거의 선형인 것으로 밝혀졌다. 보정은 스프레드 시트 프로그램 엑셀 5.0R의 도움으로 수행한다. 상이한 수화물 형태의 용해도 등식은 다음 수학식 5 내지 8에 나타낸 바와 같으며, 수학식 5는 무수물에 대한 등식이고, 수학식 6은 1수화물에 대한 등식이며, 수학식 7은 2수화물에 대한 등식이고, 수학식 8은 3수화물에 대한 등식이다.
3수화물의 보정은 보정에 사용된 측정 포인트가 단지 3개(정확한 포인트 1개, 부정확한 포인트 1개 및 계산에 의해 산출한 포인트 1개)에 불과하기 때문에 절대적으로 정확한 것으로 볼 수 없다.
결론
용해도 포인트와 곡선 보정은 도 1의 그래프에 도시되어 있다. 곡선 보정은 용해도 포인트에 많이 상응한다. 용해도 곡선의 교차점들로부터 상이한 락티톨 형태들의 안정 영역을 규정할 수 있다. 상이한 락티톨 형태들의 안정 영역은 다음과 같다:
3수화물: 12℃ 미만 (정확하지 않음).
2수화물: 12℃ 초과 53℃ 미만.
1수화물: 53℃ 초과 69℃ 미만.
무수물: 69℃ 초과.
시이드 결정이 사용되는 경우, 시이드 결정의 양과 결정화 속도는 결정화 온도 영역에 영향을 미치며, 특히 안정 영역의 하한에서 더 큰 영향을 미친다.
다음에 제시하는 실시예는 단지 본 발명의 작용을 설명하고자 주어졌으며, 이들이 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1: 냉각 결정화; 락티톨 1수화물
결정화는 여과 및 탈이온화된 락티톨 용액으로부터 개시하여 순수한 락티톨 1수화물에 대해 수행된다. 락티톨 용액은 기존의 기술에 의해 수소화된 락토즈 용액으로부터 제조된다.
결정화는 다음 공정에 따라 수행된다: 건조물 기준으로 순도가 약 98%인 락티톨 용액을 70℃ 이상의 온도에서 82중량%로 증발시킨 다음, 이를 혼합기와 재순환 수 잭킷이 구비되어 있으며 온도가 마이크로프로세서에 의해 조절되는 기존의 수평식 원통형 뱃취 작동 냉각 결정화기에 투입한다. 결정화 공정은 냉각율을 조절함으로써 모액의 과포화도가 8%를 초과하지 않도록 수행된다.
결정화장치에서, 용액의 온도는 69℃로 조절되며, 이후에 용액을 분쇄된 락티톨 1수화물 결정으로 시이딩한다. 시이드 결정 크기는 0.02 내지 0.05mm이고, 이의 함량은 뱃취 중의 락티톨을 기준으로 하여 0.004중량%이다. 시이딩한 후, 물질을 10시간에 걸쳐서 일정한 냉각율로 53℃까지 냉각시키고, 굴절율(RI)을 측정함으로써 과포화도를 모니터한다. 과포화도는 상기 수학식 2[s/% = 50.2 + 0.4346 t/℃]의 용해도보다 5 내지 7%를 초과하지 않도록 유지한다.
생성된 결정들은 기존의 바스켓 원심분리법에 의해 50℃ 이상의 온도에서 모액으로부터 분리하며, 이때 이들 결정은 결정 생성물의 수득량의 약 5%의 물을 사용하여 세척한다. 원심분리된 결정은 기존의 기법을 사용하여 드럼식 건조기로 건조시킨다. 락티톨 1수화물의 수율은 뱃취 중의 락티톨의 약 40중량%이다.
생성된 락티톨 1수화물 결정의 융점은 94 내지 98℃이고 수분 함량(칼 피셔법)은 5.0%이다.
결정화 실시예 1은 본 발명에 따르는 방법의 실용성을 설명하기 위해 주어졌지만, 이러한 결정화 공정은 표준 유효 생산 조작에 의해 요구되는 방식으로 이를 개질함으로써 수행할 수 있다. 따라서, 결정화 공정은 용액이 자발적으로 시이드를 형성하도록 함으로써 시이드 결정의 첨가 없이 수행할 수 있다. 추가로, 당해 결정화 공정은 실시예 2에 설명된 바와 같은 증발 결정화와 병행하여 수행할 수 있다. 당해 결정화는 연속 공정으로 수행하여 온도를 69 내지 53℃의 범위로 유지시키고 모액의 과포화도를 8% 미만(w/w)으로 유지시킨다.
실시예 2 : 증발 결정화와 병행되는 냉각 결정화
락티톨 1수화물의 결정화는 실시예 1에서와 같은 수소화에 의해 제조되는 락티톨 용액으로부터 개시하여 수행한다. 당해 용액을 약 4시간 동안 59 내지 63℃에서 증발적으로 냉각시킨 후, 결정화물을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 약 63℃로부터 53℃로 냉각시킨다.
증발 결정화를 위해, 락티톨 용액을 약 180mbar의 압력에서 기존의 증발 결정화기에 농축시킨 후 건조 물질의 함량은 약 81중량%이다. 당해 용액을 부드럽게 분쇄된 락티톨 1수화물 결정으로 시이딩한다. 시이딩한 후, 보다 많은 공급 용액을 결정화장치에 공급하고, 약 4시간 동안 59 내지 63℃에서 계속 증발시킨다. 생성된 결정을 50.5℃에서 분리하고, 실시예 1에서 기술한 바와 같이 건조시킨다.
당해 결정화 공정은 증발과 냉각을 조절하여 모액의 과포화도를 8% 미만으로 유지시킴으로써 수행한다.
락티톨 1수화물의 수율은 뱃취 중의 락티톨을 기준으로 하여 약 60중량%이다. 당해 락티톨 1수화물의 융점은 94 내지 98℃이고 수분 함량은 5.0%이다.
실시예 3 : 냉각 결정화, 무수 락티톨
무수 고형분을 기준으로 하여 락티톨을 약 98% 함유하는 락티톨 용액을 약 95℃의 온도에서 약 91중량%의 농도로 증발시키고, 이를 혼합기와 재순환 수 잭킷이 구비되어 있으며 온도가 마이크로프로세서에 의해 조절되는 기존의 수평식 원통형 뱃취 작동 냉각 결정화장치에 투입한다.
상기 시럽을 교반하에 10℃/15hour의 속도로 냉각을 개시한 후, 어느 정도 시간이 경과하면 결정이 형성된다. 75℃가 될 때까지 계속 냉각시킨 후, 결정을 원심분리에 의해 회수하고 물로 급속 세척한 후 약 65℃에서 유동화 건조기로 건조시킨다. 건조된 결정의 수율은 약 30%이다. 이들 결정의 융점은 149 내지 152℃이고, 수분 함량은 0.2%이다.
당해 결정화 공정은 여러 단계로 수행될 수 있으며, 이 경우 보다 높은 수율이 얻어진다.
냉각 도중, 굴절율을 측정함으로써 과포화도를 모니터하여 과포화도가 무수 락티톨에 대한 용해도 등식(수학식 1)의 수치 미만으로 떨어지지 않도록 한다. 과포화도는 수학식 1의 수치보다 약 6 내지 8%(w/w)를 초과하지 않도록 유지시킨다.
실시예 4: 냉각 결정화, 락티톨 2수화물
락티톨 2수화물은 수소화된 98.5% 순도의 락티톨 시럽으로부터 냉각에 의해 결정화시킨다. 분쇄된 락티톨 2수화물 결정 시이드를 50℃에서 첨가하고, 15℃가 될 때까지 계속 냉각시킨다. 결정을 원심분리한 수율은 52%이고, 결정 크기는 0.9mm이다. 결정을 약 50℃의 온도에서 건조시킨다.
형성된 락티톨 2수화물 결정의 융점은 70 내지 72℃이고 수분 함량은 9.5%이다.
초기 용액의 과포화도와 냉각 도중의 과포화도는 굴절율을 측정함으로써 모니터하여 과포화도가 락티톨 2수화물에 대한 용해도 등식(수학식 3)의 수치 미만으로 떨어지지 않도록 한다. 과포화도는 위의 용해도 등식의 수치보다 약 6 내지 8%(w/w)를 초과하지 않도록 유지시킨다.
실시예 5: 냉각 결정화, 락티톨 3수화물
락티톨 3수화물은 98중량% 순도의 락티톨 용액으로부터 결정화한다. 분쇄된 락티톨 3수화물 결정 시이드를 10℃에서 첨가하고, 0℃가 될 때까지 계속 냉각시킨다. 결정을 원심분리한 수율은 30%이다. 결정을 MgSO4하에 건조시키면, 이의 융점은 40 내지 43℃이다. 수분 함량은 13.6%이다.
초기 용액의 과포화도와 냉각 도중의 당해 용액의 과포화도는 굴절율을 측정함으로써 모니터하여 과포화도가 락티톨 3수화물에 대한 용해도 등식(수학식 4)의 수치 미만으로 떨어지지 않도록 한다. 과포화도는 위의 용해도 등식의 수치보다 약 6 내지 8%(w/w)를 초과하지 않도록 유지시킨다.
수율을 증가시키기 위하여, 상술한 냉각 결정화는 과포화도를 모니터하면서 여러 단계로 반복 수행한다.
Claims (14)
- 락티톨 순도가 80% 이상(DS 함량 기준), 바람직하게는 90% 이상인 락티톨 수용액을 각각의 결정질 락티톨의 안정 영역의 최고 온도 또는 이보다 약간 낮은 온도로부터 각각의 결정질 락티톨 형태의 안정 영역의 최하 온도 또는 이보다 약간 높은 온도로 냉각시키는 공정[이때, 안정 영역은 100℃ 내지 0℃의 온도 범위 내에서, 무수물의 경우 수학식 1, 1수화물의 경우 수학식 2, 2수화물의 경우 수학식 3, 그리고 3수화물의 경우 수학식 4로 정의되는 용해도 라인들의 교차점으로 정의된다]과 락티톨 용액의 과포화도를 안정 영역에서 결정화되는 각각의 락티톨 형태의 용해도 라인보다 1 내지 8%(w/w) 높은 수준에서 유지시키는 공정으로 무수물, 1수화물, 2수화물 및 3수화물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 구조적으로 순수한 결정질 락티톨 형태를 결정화함을 포함하는, 락티톨 순도가 80% 이상(DS 함량 기준), 바람직하게는 90% 이상인 락티톨 수용액으로부터 락티톨을 결정화하는 방법.수학식 1s/% = 59.6 + 0.3003 t/℃수학식 2s/% = 50.2 + 0.4346 t/℃수학식 3s/% = 39.7 + 0.6332 t/℃수학식 4s/% = 33.4 + 1.1482 t/℃위의 수학식 1 내지 4에서,s는 락티톨과 물의 질량으로부터 계산한 각각의 락티톨의 용해도 %(w/w)[락티톨의 중량/(락티톨의 중량 + 물의 중량) x 100%]이고,t는 ℃ 단위의 온도이다.
- 제1항에 있어서, 과포화도가 락티톨 용액의 락티톨 %를 모니터하고 이에 따라 온도를 조절함으로써 목적하는 수준에서 유지되는 방법.
- 제2항에 있어서, 락티톨 함량이 락티톨 용액의 굴절율을 측정함으로써 모니터되는 방법.
- 제1항에 있어서, 락티톨 용액이, 각각의 안정 영역에서 결정화될 결정질 락티톨 형태의 작은 결정으로 결정화 초기에 시이딩되는 방법.
- 제1항에 있어서, 냉각 결정화가 락티톨 형태를 결정화하는 안정 영역의 아주 안쪽, 바람직하게는 당해 안정 영역의 중간 근처의 온도에서 과포화도를 8%(w/w) 이하로 유지하면서 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 각각의 안정 영역에서 결정화로 생성된 결정이 안정 영역의 최저 온도에 가까운 온도에서 회수되어 건조되는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 락티톨 용액을 100℃ 또는 이보다 약간 낮은 온도로부터 69℃ 또는 이보다 약간 높은 온도로 냉각시키는 공정과 락티톨 용액의 과포화도를 수학식 1의 용해도 라인보다 1 내지 8%(w/w) 높은 수준에서 유지하는 공정으로 구조적으로 순수한 결정질 락티톨 무수물을 결정화함을 포함하는 방법.수학식 1s/% = 59.6 + 0.3003 t/℃위의 수학식 1에서,s는 락티톨과 물의 질량으로부터 계산한 락티톨 무수물의 용해도 %(w/w)[락티톨의 중량/(락티톨의 중량 + 물의 중량) x 100% ]이고,t는 ℃ 단위의 온도이다.
- 제7항에 있어서, 생성된 락티톨 무수물 결정을 66℃ 이상의 온도에서 회수하고 이를 건조시켜, 융점이 146 내지 152℃이고 수분 함량이 0 내지 0.5%인 순수한 결정질 락티톨 무수물을 제공하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 락티톨 용액을 69℃ 또는 이보다 약간 낮은 온도로부터 53℃ 또는 이보다 약간 높은 온도로 냉각시키는 공정과 락티톨 용액의 과포화도를 수학식 2의 용해도 라인보다 1 내지 8%(w/w) 높은 수준에서 유지하는 공정으로 구조적으로 순수한 결정질 락티톨 1수화물을 결정화함을 포함하는 방법.수학식 2s/% = 50.2 + 0.4346 t/℃위의 수학식 2에서,s는 락티톨과 물의 질량으로부터 계산한 락티톨 1수화물의 용해도 %(w/w)[락티톨의 중량/(락티톨의 중량 + 물의 중량) x 100%]이고,t는 ℃ 단위의 온도이다.
- 제9항에 있어서, 생성된 락티톨 1수화물 결정을 50℃ 이상의 온도에서 회수하고 이를 건조시켜, 융점이 90 내지 100℃이고 수분 함량이 4.9 내지 5.1%인 순수한 결정질 락티톨 1수화물을 제공하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 락티톨 용액을 53℃ 또는 이보다 약간 낮은 온도로부터 12℃ 또는 이보다 약간 높은 온도로 냉각시키는 공정과 락티톨 용액의 과포화도를 수학식 3의 용해도 라인보다 1 내지 8%(w/w) 높은 수준에서 유지하는 공정으로 구조적으로 순수한 결정질 락티톨 2수화물을 결정화함을 포함하는 방법.수학식 3s/% = 39.7 + 0.6332 t/℃위의 수학식 3에서,s는 락티톨과 물의 질량으로부터 계산한 락티톨 2수화물의 용해도 %(w/w)[락티톨의 중량/(락티톨의 중량 + 물의 중량) x 100%]이고,t는 ℃ 단위의 온도이다.
- 제11항에 있어서, 생성된 락티톨 2수화물 결정을 12℃ 이상의 온도에서 회수하고 이를 건조시켜, 융점이 72 내지 75℃이고 수분 함량이 9.4 내지 9.6%인 순수한 결정질 락티톨 2수화물을 제공하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 락티톨 용액을 12℃ 또는 이보다 약간 낮은 온도로부터 0℃ 또는 이보다 약간 높은 온도로 냉각시키는 공정과 락티톨 용액의 과포화도를 수학식 4의 용해도 라인보다 1 내지 8%(w/w) 높은 수준에서 유지하는 공정으로 구조적으로 순수한 결정질 락티톨 3수화물을 결정화함을 포함하는 방법.수학식 4s/% = 33.4 + 1.1482 t/℃위의 수학식 4에서,s는 락티톨과 물의 질량으로부터 계산한 락티톨 3수화물의 용해도 %(w/w)[락티톨의 중량/(락티톨의 중량 + 물의 중량) x 100%]이고,t는 ℃ 단위의 온도이다.
- 제13항에 있어서, 생성된 락티톨 3수화물 결정을 약 0℃의 온도에서 회수하고 이를 건조시켜, 융점이 38 내지 45℃이고 수분 함량이 13.4 내지 13.8%인 순수한 결정질 락티톨 3수화물을 제공하는 방법.
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