KR20000022264A - 피부 세포의 과다증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로매개된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 국소 투여용 특정 아자스피란 - Google Patents

피부 세포의 과다증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로매개된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 국소 투여용 특정 아자스피란

Info

Publication number
KR20000022264A
KR20000022264A KR1019980710684A KR19980710684A KR20000022264A KR 20000022264 A KR20000022264 A KR 20000022264A KR 1019980710684 A KR1019980710684 A KR 1019980710684A KR 19980710684 A KR19980710684 A KR 19980710684A KR 20000022264 A KR20000022264 A KR 20000022264A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
lower alkyl
formula
pharmaceutical composition
skin
Prior art date
Application number
KR1019980710684A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100481331B1 (ko
Inventor
로우렌스 알. 번스타인
Original Assignee
로우렌스 알. 번스타인
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로우렌스 알. 번스타인 filed Critical 로우렌스 알. 번스타인
Priority to KR10-1998-0710684A priority Critical patent/KR100481331B1/ko
Publication of KR20000022264A publication Critical patent/KR20000022264A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100481331B1 publication Critical patent/KR100481331B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

피부 세포의 과다증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로 매개된 질환, 예를 들어 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 낭창 등을 예방 또는 치료하기 위한 국소 투여 가능한 국소용 제약 조성물이 제공된다. 조성물은 국소용 담체 및 스피로게르마늄 또는 구조상 관련된 아자스피란을 포함한다. 또한, 신규 조성물, 및 이 조성물을 피부에 도포시킬 수 있는 적층 패치를 이용하는 방법이 제공된다.

Description

피부 세포의 과다증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로 매개된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 국소 투여용 특정 아자스피란
스피로게르마늄은 예를 들어, 라이스(L.M.Rice)의 미국 특허 제3,825,546호에서는 이 화합물이 신규 혈압 강하제로서 개시되어 있고, 라이스 등의 문헌["Spirans Ⅹ?. Synthesis of 4,4-Dialky-4-germacyclohexanone and 8,8-Dialkyl-8-germaazaspiro-[4,5]decanes", J. Heterocyclic Chem. 11:1041-1047 (1974)]에서는 이 화합물의 생물학적 특성이 보다 상세히 조사되어 있다. 스피로게르마늄, 및 규소-치환된 아자스피란을 비롯한 관련 화합물의 합성도 또한 라이스의 문헌에 개시되어 있으며 신규 아자스피로디온 중간체인 것으로 보이는 것들의 용도도 포함되어 있다.
스피로게르마늄
스피로게르마늄의 디메틸, 디에틸, 디프로필 및 디부틸 유도체는 이후에 콜레스테롤 과잉혈증(물리노스(Mulinos)의 미국 특허 제4,291,030호), 관절염(게스치크터(Geschickter) 등의 미국 특허 제4,468,393호; 베드거(Badger) 등의 문헌["Antiarthritic and Suppressor Cell Inducing Activity of Azaspiranes: Structure-Function Relationships of a Novel Class of Immunomodulatory Agents", J. Med. Chem. 33:2963-2970 (1990)];디마르티노(DiMartino) 등의 문헌["Antiarthritic and Immunoregulatory Activity of Spirogermanium", J. Pharmacol. and Exper. Therapeutics 236(1):103-110(1986)]) 및 다발성 경화증(테노소(Tenoso)의 미국 특허 제4,654,333호)의 치료를 비롯하여 여러 문헌에서 유용한 것으로 나타났다. 또한, 스피로게르마늄 자체의 항암 활성도 예를 들어, 미라벨리(Mirabelli) 등의 문헌["Pharmacological Activities of Spirogermanium and Other Structurally Related Azaspiranes: Effects on Tumor Cell and Macrophage Functions", Anti-Cancer Drug Design 3:231-242 (1989)], 슬라비크(Slavik) 등의 문헌["Spirogermanium: A New Investigational Drug of Novel Structure and Lack of Bone Marrow Toxicity", Investigational New Drugs 1:225-234 (1983)] 및 베드거(Badger) 등의 문헌["Generation of Suppressor Cells in Normal Rats by Treatment with Spirogermanium, a Novel Heterocyclic Anticancer Drug", Immunopharmacology 10:201-207 (1985)]에 제안되어 있다.
스피로게르마늄은 현재 히드로클로라이드 염으로서 상표명 스피로(SPIRO)-32 (등록상표, Unimed, Inc., 제품)로서 입수 가능하다. 스피로게르마늄 HCl은 물 및 95% 에탄올에 잘 용해되며, 분자량이 414 이고 융점이 284 ℃ 내지 288 ℃의 범위인 백색 분말이다. 스피로게르마늄은 정맥 내 주사와 경구 투여 모두로 투여되어 왔다.
현재까지, 스피로게르마늄 또는 관련 아자스피란 화합물의 국소 투여는 알려지지 않았다. 본 발명은 스피로게르마늄 및 관련 아자스피란의 국소 투여가 피부 세포의 과다 증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로 매개된 질환을 다루는데 매우 효과적이라는 뜻밖의 발견을 전제로 한다. 특히, 본 발명자들은 이제 스피로게르마늄 및 구조상 관련된 특정 아자스피란이 건선, 및 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 지루성 피부염을 비롯한 다양한 형태의 피부염을 포함하는 피부병의 숙주를 예방하거나 또는 치료하기 위한 국소용 제형으로 투여될 수 있다.
<발명의 설명>
따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 피부 세포의 과다증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로 매개된 질환을 치료하는데 제약 조성물, 방법 및 약물 전달 시스템을 제공함으로써 당업계에서의 상기 필요성을 제시하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 국소용 담체와 배합된 스피로게르마늄 또는 구조상 관련된 아자스피란을 포함하는 신규 국소용 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피부 세포의 과다증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로 매개된 질환에 걸리기 쉽거나, 또는 이러한 병에 걸린 개인의 피부 질환 부위에 스피로게르마늄 또는 구조상 관련된 아자스피란을 포함하는 조성물을 국소 투여함으로써 그 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법을 수행하기 위한 신규 약물 전달 시스템, 구체적으로 피부 도포용 적층 패치 형태의 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적, 장점 및 신규 특징은 이후에 부분적으로 설명될 것이며, 이 부분은 하기를 검토해 볼 때 당업자에게 명백해지거나 또는 본 발명을 실시함으로써 습득될 수 있다.
<본 발명의 수행 방법>
본 발명의 조성물, 본 발명의 방법 및 약물 전달 시스템이 개시 및 기재되기 전에, 본 발명은 특정 제형, 즉 특정 담체 물질류, 특정 투여량 양생법 또는 특정 약물 전달 시스템(이러한 것은 달라질 수 있음)에 제한되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본 원에 사용된 용어는 단지 특정 실시태양을 설명하가 위한 것이며 그를 제한하지 않는 것으로 이해된다.
명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 단수형 관사는 그 문맥이 명백히 다른 것을 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함하는 것임을 숙지해야 한다. 즉, 예를 들어, "아자스피란"에 대한 언급은 이러한 화합물의 혼합물을 포함하고, "담체"에 대한 언급은 2종 이상의 담체 등의 혼합물을 포함한다.
"국소 투여"라는 용어는 예를 들어, 여러 피부 질환의 치료에서와 같이 국소용 약물 또는 약리상 활성제를 피부 또는 점막에 전달하는 것을 의미하는 통상적인 뜻으로 사용된다.
본 원에 사용된 "약물" 또는 "약리상 활성제"라는 용어는 국소 투여에 적합하고 목적하는 효과를 유도하는 화학 물질 또는 화합물을 의미한다.
약물의 "유효"량이라는 용어는 모든 의약 치료를 수행하여 합당한 유익/위험율로 목적하는 국소 효과 및 효능을 제공하는, 무독성이나 충분한 화합물의 양을 의미한다.
본 원에 사용된 "국소용 부형제" 또는 "국소용 담체"라는 용어는 약물의 국소 투여에 적합한 부형제를 가리키고, 이러한 것으로는 국소용 제약 제형 중의 모든 성분에 대해 안정한 당업계에 공지된 모든 물질, 예를 들어, 모든 액체 또는 비액체 담체, 겔, 크림, 연고, 로숀, 이고, 유화제, 용매, 액체 희석제, 분말 등이 있다.
"아자스피란", "아자스피란 화합물" 및 "아자스피란 유도체"라는 용어는 본 원에서 하기 화학식 (Ⅰ)을 포함하는 화합물을 가리키는데 교환하여 사용될 수 있다.
상기 식 중,
R1및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는 Ge, Si, C 및 Sn로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y1및 Y2는 동일하며, CH2또는 C=O 중 어느 하나이고,
m은 0 또는 1이고,
Z는 m이 1인 경우 CH2이며, m이 0인 경우 C=O이고,
R3는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,
n은 R3가 알킬렌인 경우 2 내지 6(2와 6도 포함하여) 범위, R3가 알케닐렌인 경우 3 내지 6(3과 6도 포함하여) 범위의 정수이고,
R4및 R5는 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 연결되어 저급 알킬기가 말단 질소 원자에 결합된 저급 알킬 치환된 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 및 피페라지노로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성한다.
화학식을 설명하기 위해 본 원에 사용한 "저급 알킬"이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 알킬기를 포함하는 것을 가리킨다.
또한, 본 발명의 한 실시태양에 있어서, 국소 투여될 수 있는 국소용 제약 조성물은 피부 세포의 과다증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로 매개된 질환의 예방 또는 치료를 하는데 제공된다. 이들 피부병의 예는 건선; 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 외에, 또한 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평태선; 천포창; 수포성 유천포창, 표피수포증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염; 홍반; 피부 호산구 증가; 홍반성 낭창; 및 원형 탈모증이나, 이에 제한되지는 않는다(예를 들어, 보키스(Bochis) 등의 미국 특허 제5,064,835호 참조). 또한, 본 발명의 국소용 제약 제형은 자외선 각화증 및 피부암의 치료에 유용할 수 있다. 본 원에서 특히 관심있는 피부 질환은 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염 및 낭창, 가장 관심있는 것은 건선 자체이다. 이론에 결부되지 않기를 바라면서, 본 발명자는 본 발명이 염증 및 다른 증상을 치료하기 보다는 근본적인 질병 진행을 억제하여 이러한 병 및 질병에 대하여 효과적이라고 여기고 있다. 이 점에 있어서, 본 발명은 근본적인 자동 면역 반응을 억제하고 피부 세포의 과다증식을 직접 억제하는 것 모두에 작용하는 것으로 여겨진다.
국소 투여 가능한 국소용 제약 조성물, 즉 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 국소용 담체와, 스피로게르마늄 또는 관련 아자스피란 중 어느 하나를 포함한다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Z, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
관심있는 특정 화합물의 예는 스피로게르마늄 자체에서와 같이 X가 게르마늄인 것과, X가 탄소 또는 규소인 것이다.
화합물은 유리 염기로서 투여될 수 있거나, 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 산 부가염은 일반적으로 유리 염기와 적합한 산과의 반응을 포함하는 통상적인 방법을 이용하여 유리 염기로부터 제조될 수 있다. 보통, 유리 염기를 극성 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올에 용해시키고, 산을 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 첨가한다. 덜 극성인 용매를 첨가하여 침전물로서 생성된 염을 용액으로 만들 수 있다. 산 부가염을 제조하는데 적합한 산은 유기산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등) 및 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 모두를 포함한다.
상기된 바와 같은 국소용 담체는 일반적으로 국소용 약물 투여에 적합하고, 이러한 것은 당업계에 공지된 모든 것을 포함한다. 국소용 담체는 목적하는 형태, 예를 들어, 액체, 로숀, 크림, 이고, 분말 또는 연고로서 조성물을 제공하기 위해 선택되고, 천연 원천 또는 합성 원천 중 어느 하나의 물질을 포함할 수 있다. 물론 선택된 담체는 국소 제형 중의 다른 성분에 악영향을 주지 않아야 하는 것이 필수이다. 본 발명에 사용된 적합한 국소용 담체의 예로는 물, 알콜, 및 다른 무독성 유기 용매, 글리세린, 광유, 실리콘, 와셀린, 라놀린, 지방산, 식물성유, 파라벤, 왁스 등이 있다. 본 발명의 조성물은 또한 샴푸 형태로 투여될 수 있는데, 이 경우 이러한 제형 중에도 역시 통상적인 성분, 예를 들어 계면활성제, 콘디셔너, 점도 조절제, 보습제 등이 포함된다.
본 발명의 특히 바람직한 제형은 무색, 무취 연고, 로숀, 크림 및 겔이다.
연고는 보통 와셀린 또는 다른 석유 유도체 기재인 반고체 제제이다. 당업자에게 인식될 것이지만, 사용되는 특정 연고 기재는 최적의 약물 전달, 바람직하게는 연화성 등과 같은 다른 목적하는 특성을 제공하는 것이다. 다른 담체 또는 부형제와 마찬가지로, 연고 기재는 불활성, 안정성, 무자극성 및 비민감성이어야 한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed.(Easton, PA:Mack Publishing Co., 1995), at pages 1399-1404]에 설명된 바와 같이, 연고 기재는 4 종류로 구분될 수 있다. 즉, 유지성 기재, 유화 가능한, 에멀션 기재 및 수용성 기재이다. 유지성 연고 기재로는 예를 들어, 식물성유, 동물로부터 수득된 지방과 석유로부터 수득된 반고체 탄화수소가 있다. 흡착성 연고 기재로 또한 알려진 유화 가능한 연고 기재는 수분을 약간만 포함하거나 또는 전혀 포함하지 않으며, 이것의 예로는, 히드록시스테아린 술페이트, 무수 라놀린 및 친수성 와셀린이 있다. 에멀션 연고 기재는 유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(O/W) 에멀젼 중 어느 하나이고, 이것의 예로는, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산이 있다. 바람직한 수용성 연고 기재는 분자량이 다양한 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다(추가 정보를 위해 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조).
로숀은 마찰 없이 피부에 도포되는 제제이고, 보통 활성제를 비롯한 고체 입자가 물 또는 알콜 기재 중에 존재하는 액체 또는 반액체 제제이다. 로숀은 보통 고체의 현탁액이고, 본 발명의 목적을 위해 수중유형의 액체 유성 에멀션을 포함하는 것이 바람직하다. 로숀은 보다 유동성인 조성물을 도포하기가 쉽기 때문에, 본 발명에 있어서 넓은 신체 부위를 치료하는데 바람직한 제형이다. 일반적으로 난용성 물질을 로숀 중에 미세하게 분배시키는 것이 필수적이다. 로숀은 보통 양호한 분산액을 생성시키도록 현탁화제를 포함하는 것은 물론, 피부와 밀착되어 활성화제를 위치시키고 유지시키는데 유용한 화합물, 예를 들어 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스 등을 포함할 것이다. 본 발명과 관련하여 사용하기에 특히 바람직한 제형은 친수성 와셀린과 혼합된 프로필렌 글리콜(Beiersdorf, Inc.(미국 코넥티컷주 노르워크 소재)로부터 상표명 아쿠아포르(Aquaphor, 등록상표)로 입수 가능)을 포함한다.
선택된 아자스피란 유도체를 포함하는 크림은 당업계에 공지된 점성 액체, 또는 수중유 또는 유중수 중 어느 하나인 반고체 에멀션이다. 크림 기재는 물로 세척 가능하고, 유상, 유화제 및 수성상을 포함한다. 때때로 또한 "내"상이라 불리우는 유상은 일반적으로 와셀린, 및 지방산(예를 들어, 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜)으로 이루어지고; 수성상은 보통 필수적이지는 않지만, 보통 부피에 있어서 유상 보다 크고, 일반적으로 보습제를 포함한다. 문헌[Remington, supra]에 설명된 바와 같이, 크림 제형 중의 유화제는 일반적으로 비이온, 음이온, 양이온 또는 양쪽성 계면활성제이다.
겔 제형은 두피 도포용에 바람직하다. 국소용 약물 제형 분야의 업자에게 인식된 바와 같이, 겔은 반고체, 현탁액형계이다. 단일상 겔은 보통 수성이나, 바람직하게는, 또한 알콜과 임의로는 오일을 포함하는 담체 액체 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 고분자를 포함한다.
과다증식과 관련된 건선 및 다른 피부병 및(또는) 면역학적으로 매개된 질환 치료용 샴푸는 선택된 아자스피란 유도체 및 표준 샴푸 성분, 즉 보통 음이온 계면활성제 또는 음이온 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제의 혼합물인 제1 성분을 대표하는 세정제, 증점제, 방부제 등으로 제형될 수 있다.
당업자에게 공지된 다양한 첨가제가 본 발명의 국소용 제형 중에 포함될 수 있다. 예를 들어, 용매는 특정 약물을 가용화시키는데 사용될 수 있다. 다른 임의의 첨가제로는 피부 투과 증진제, 불투명화제, 산화방지제, 겔화제, 증점제, 안정화제 등이 있다. 다른 시약, 예를 들어 항균제, 항진균제 항생제, 및 스테로이드와 같은 소염제도 또한 첨가될 수 있다.
본 발명의 바람직한 국소용 제형에 있어서, 활성 아자스피란제는 일반적으로 전체 조성물의 10 중량% 이하, 바람직하게는 약 1 중량% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.1 중량% 이하의 양으로 존재한다.
또한, 본 발명의 국소용 조성물을 피부에 부착될 약물 전달 장치로서 이용되는 적층 구조내에 약물 조성물이 포함된 통상적인 "경피"형 패치를 이용하여 피부에 전달시킬 수 있다. 이러한 구조에 있어서, 약물 조성물은 상부 백킹층 아래에 있는 층 또는 "저장소"에 포함된다. 적층 구조는 단일 저장소를 포함할 수 있거나, 또는 다중 저장소를 포함할 수 있다. 한 실시태양에 있어서, 저장소는 약물 전달 동안 시스템을 피부에 부착시는데 사용되는 제약상 허용 가능한 접착 물질의 중합 매트릭스를 포함한다. 적절한 접착 물질의 예로는 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 선택되는 접착제는 특정 약물, 부형제 등에 따라 다를 것이다. 즉, 접착제는 약물 함유 조성물 중의 모든 성분과 상용될 수 있어야 한다. 다른 실시태양에 있어서, 약물이 포함된 저장소 및 피부에 밀착되는 접착제는 접착제 밑에 저장소가 있는 별개의 독립층으로서 존재하고, 이 경우에 저장소는 상기와 같은 중합 매트릭스일 수 있든지, 또는 액체 또는 히드로겔 저장소일 수 있거나, 또는 다른 형태를 이룰 수 있다.
이들 적층물에서의 백킹층은 장치의 상부층으로서 이용된다. 됫층 물질로 선택된 물질은 실질적으로 약물 및 약물 함유 조성물 중의 다른 모든 성분에 대해 불투과성이므로, 장치의 상부층을 통한 어떠한 성분이든지 그 손실을 예방한다. 백킹층은 약물 전달 동안 피부가 수화되는 것이 바람직한지의 여부에 따라 폐색 또는 비폐색성 중 어느 하나일 수 있다. 백킹층은 바람직하게는, 연성 탄성중합체 물질, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 등으로 만들어질 수 있다.
저장 중에와 사용하기 전에, 적층 구조에 방출 라이너가 포함된다. 사용 직전에, 이 층을 장치로부터 제거하여 시스템이 피부에 부착될 수 있게 한다. 방출 라이너는 약물/부형제 불투과성 물질로 만들어져야 한다.
이러한 장치는 당업계에 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 접착제, 약물 및 부형제의 유동성 혼합물을 백킹층 상에 캐스팅시킨 후 방출 라이너를 적층시킴으로써 제작될 수 있다. 이와 유사하게, 접착제 혼합물을 방출 라이너 상에 캐스팅시킨 후 백킹층을 적층시킬 수 있다. 이와 달리, 약물 저장소를 약물 또는 부형제의 부재하에서 제조한 후 이어서 약물/부형제의 혼합물 중에 침지시킴으로써 적재시킬 수 있다.
본 발명의 국소용 제형에서와 마찬가지로, 이들 적층 시스템의 약물 저장소 내에 포함된 약물 조성물은 다수의 성분을 포함할 수 있다. 몇몇 경우, 약물은 "순수한", 즉 또 다른 액체가 없는 상태로 전달될 수 있다. 그러나, 대개의 경우, 약물은 제약상 허용 가능한 적절한 담체, 보통 용매 또는 겔 중에 용해, 분산 또는 현탁될 것이다. 존재할 수 있는 다른 성분으로는 방부제, 안정화제, 계면활성제 등이 있다.
국소용 제형 및 적층된 약물 전달 시스템 모두는 피부 투과 증진제를 또한 포함할 수 있다. 즉, 일부 약물의 피부에 대한 본래의 투과성은 매우 낮아서 치료 수준의 약물이 알맞은 크기의 비손상 피부 부위로 약물이 통과할 수 없기 때문에, 이러한 약물과 피부 투과 증진제를 동시투여하는 것이 필수적이다. 적절한 증진제는 당업계에 잘 공지되어 있고, 그 예로는 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 데실메틸술폭시드(C10MSO), C2-C6알칸디올 및 1-치환된 아자시클로헵탄-2-온, 특히 1-n-도데실시클아자시클로헵탄-2-온(미국 버지니아주 리치몬드 소재 Whitby Research Incorporated사의 상표명 아존(Azone, 등록상표)으로 입수 가능), 알콜 등이 있다.
본 발명의 국소용 조성물 및 약물 전달 시스템은 상기 피부병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 예방법에 사용되는 경우, 특정 개인의 병변에 감수성인 것으로 알려진 부위 상의 모든 가시적 병변에 앞서 감수성 피부를 치료한다. 피부 세포의 과다증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로 매개된 질환의 치료에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 개별 투여량의 최적량 및 간격은 치료할 질병의 특징 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위와, 특정 개인의 치료 상황에 의해 결정될 것이며, 이러한 최적 조건은 통상적인 기술로 결정될 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다. 또한, 최적 투여 양생법, 즉 화학식 (Ⅰ)의 스피로게르마늄 또는 그의 유사체의 투여 회수는 치료 측정 시험의 통상적인 과정을 이용하여 확인될 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다. 일반적으로, 투여 양생법은 건선 또는 다른 증상이 감퇴될 때까지 1일 마다 1회 이상, 바람직하게는 1일 마다 1 내지 4회 선택된 국소용 제형의 투여를 포함한다.
본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한 당업계의 기술에 속하는 약물 제형, 특히 국소용 약물 제형의 통상적인 기술이 이용될 것이다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되었다(예를 들어, 수프라(supra)에 인용된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]은 물론, 굿맨 & 길만스(Goodman & Gilman's)의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed.(New York: McGraw-Hill, 1996] 참조).
본 발명은 그의 바람직한 특정 실시태양과 함께 기재되었고, 상기 설명은 물론 하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이고 그 범위를 제한하려는 것이 아님이 이해될 것이다. 다른 측면, 장점 및 변형은 본 발명이 속하는 당업자에게 명백하게 될 것이다.
하기 실시예는 당업자에게 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 용도의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되는 것이며, 본 발명자들이 그 발명의 범위로 여기는 것을 제한하려는 것은 아니다. 수치(예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력이 행해져 왔으나, 약간의 오차 및 편차를 고려해야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 부는 중량부이고 온도는 섭씨도이고 압력은 대기압 또는 그 부근이다.
모든 용매를 HPLC 등급으로서 구입하고, 적절하다면 용매 및 시약을 통상적인 기술을 이용하여 순도에 대해 분석하였다. 모든 반응을 달리 지시되지 않는 한, 아르곤의 불활성 분위기 하에서 통상적으로 수행하였다.
실시예 1
스피로게르마늄의 건선 치료 평가
표피 각질세포의 유사분열 활성
표피 각질세포의 유사분열 활성은 건선 병변의 가장 명백한 조직학적 특징 중 하나이다. 질병을 치료하는데 사용된 많은 세포독성 약물은 각질세포의 복제를 직접 억제함으로써 기능을 하는 것으로 여겨진다. 스피로게르마늄("SG")은 그의 종양 세포에 나타난 효과를 고려해 볼 때 표피 대사의 이러한 측면에 영향을 미친다.
사람의 포피 각질세포를 KGM에서 배양하였다. 디쉬의 약 50%가 세포로 덮였을 때, SG를 첨가하여 5×10-5내지 5×10-9M 의 최종 농도로 만들었다. 3일 후,3H-TdR로 4 시간 동안 펄스시키고 통상적인 수단으로 분석된 DNA에 도입시켰다. 두 실험에서의 도입 억제는 하기와 같았다.
SG 농도 도입(대조군에 대한 %로서)
5×10-5M(2.0 ㎍/㎖) 0,0
5×10-6M(0.2 ㎍/㎖) 0,0
5×10-7M(0.02 ㎍/㎖) 30,29
5×10-8M(0.002 ㎍/㎖) 44,50
5×10-9M(0.0002 ㎍/㎖) 100
즉, SG는 10-8M 만큼의 낮은 농도에서 DNA 합성을 억제하였다. 이 결과는 스피로게르마늄이 매우 효능 있는 각질세포 DNA 합성의 억제제이므로 각질세포 증식의 매우 강력한 억제제임을 나타내고, 이것은 스피로게르마늄이 건선 및 다른 피부 질환을 치료하는데 있어서 매우 효과적인 약물이라는 것을 제시한다.
실시예 2
스피로게르마늄의 평가
내피세포에 대한 효과
건선 피부 내피 세포는 염증 반응을 개시하는데 직접 관여한다. T 임파구의 결합과 내피세포의 과다증식 모두에 영향을 미치는 약물은 피부 병변을 조절하는데 있어 주요 효력을 가지는 것으로 예상된다.
이 연구에서, 사람 피부 미소혈관계 내피 세포를 포피절개술에서 제거된 포피, 및 화장 수정 후의 피부 모두로부터 단리하였다. 내피 세포를 변형된 이스코베(Iscove) 배지에서 배양시키고, 생장기 동안의 스피로게르마늄의 농도를 달리한 효과를 내피세포 배양물의 형태 및 생장 모두에서 연구하였다. 생장 배지의 스피로게르마늄의 최종 농도는 1,000, 500, 100, 50, 10, 1.0 및 0.125 ㎍/㎖이었다.
SG 농도(㎍/㎖) 조밀도
대조군 4+(5×104세포/디쉬)
1000 0
500 0
100 0
50 0
10 0
1.0 3+(3×104세포/디쉬)
0.125 4+(5×104세포/디쉬)
이 연구에서는 1.0 ㎍/㎖ 이상의 모든 농도에서 스피로게르마늄의 충분한 세포변성 효과가 나타났다. 가장 높은 농도에서, 내피세포는 즉시 구형으로 되어 디쉬 표면에서 떼어졌다. 10 ㎍/㎖에서, 표피 탈락 및 최종 세포 사멸 전에 공포 형성이 관찰되었다. 0.125 ㎍/㎖의 농도에서, 1 주일 후 세포 사멸을 관찰하였다. 이들 결과는 스피로게르마늄이 건선 및 다른 피부 질환의 치료에 매우 효과적일 것이라는 것을 나타낸다.
실시예 3
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 건선 치료에 있어서의 그의 효능에 대해 생체 내에서 평가하였다. 평가에 다음 참고 문헌이 이용되었다[베라르데스카(Berardesca) 등의 "Non-invasive Evaluation of Topical Calcipotriol versus Clobetasol in the Treatment of Psoriasis", Acta. Derm. Venereol(Stokh) 74:302-304 (1994); 엘리아스(Elias) 등의 "A Controlled Trial of Topical Propylthiouracil in the Treatment of Patients with Psoriasis", J. Amer. Acad. Dermatol. 31(3):455-458(1994); 및 하이톤(Highton) 등의 "Calcipotriene Ointment 0.005% for Psoriasis: A Safety and Efficacy Study", J. Amer. Acad. Dermatol. 32(1):67-72(1995)]. 문헌 방법에 따라 수행된 실험은 스피로게르마늄 및 화학식 (Ⅰ)의 다른 화합물이 보통 정도의 건선 내지 심한 건선을 치료하는데 효과적임을 나타낸다.
본 발명은 일반적으로 특정 유형의 피부 질환을 예방 또는 치료하는 것에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 피부 세포의 과다증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로 매개된 질환의 예방 또는 치료에 관한 것이며, 스피로게르마늄과 같은 국소 투여용의 아자스피란 화합물에 관계된다.

Claims (18)

  1. 국소용 담체, 및 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는, 피부 세포의 과다증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로 매개된 질환의 예방 또는 치료를 위한 국소용 제약 조성물.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식 중,
    R1및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는 Ge, Si 및 Sn로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y1및 Y2는 동일하며, CH2또는 C=O 중 어느 하나이고,
    m은 0 또는 1이고,
    Z는 m이 1인 경우 CH2이며, m이 0인 경우 CH2또는 C=O 중 어느 하나이고,
    R3는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,
    n은 R3가 알킬렌인 경우 2 내지 6(2와 6도 포함하여) 범위, R3가 알케닐렌인 경우 3 내지 6(3과 6도 포함하여) 범위의 정수이고,
    R4및 R5는 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 연결되어 저급 알킬기가 말단 질소 원자에 결합된 저급 알킬 치환된 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 및 피페라지노로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 X가 게르마늄인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물이 스피로게르마늄인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 연고, 로숀, 크림 또는 겔 형태인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 샴푸 형태인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 조성물의 약 10 중량% 이하에 상당하는 것인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 화합물이 조성물의 약 1 중량% 이하에 상당하는 것인 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 화합물이 조성물의 약 0.1 중량% 이하에 상당하는 것인 제약 조성물.
  9. 국소용 담체, 및 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 치료상 유효량의 국소 투여 가능한 국소용 제약 조성물을 개인의 피부 손상 부위에 투여하는 것을 포함하는, 피부 세포의 과다증식과 관련된 피부병 및(또는) 면역학적으로 매개된 질환의 예방 또는 치료 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식 중,
    R1및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는 Ge, Si 및 Sn로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y1및 Y2는 동일하며, CH2또는 C=O 중 어느 하나이고,
    m은 0 또는 1이고,
    Z는 m이 1인 경우 CH2이며, m이 0인 경우 CH2또는 C=O 중 어느 하나이고,
    R3는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,
    n은 R3가 알킬렌인 경우 2 내지 6(2와 6도 포함하여) 범위, R3가 알케닐렌인 경우 3 내지 6(3과 6도 포함하여) 범위의 정수이고,
    R4및 R5는 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 연결되어 저급 알킬기가 말단 질소 원자에 결합된 저급 알킬 치환된 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 및 피페라지노로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성한다.
  10. 제9항에 있어서, 병이 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염 또는 낭창인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 병이 건선인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 X가 게르마늄인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 스피로게르마늄인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 제약 조성물이 연고, 로숀, 크림 또는 겔 형태인 방법.
  15. 제9항에 있어서, 제약 조성물이 샴푸 형태인 방법.
  16. 제9항에 있어서, 제약 조성물이 피부에 부착되도록 순응된 적층 패치내에 포함된 약물 저장소에 존재하는 것인 방법.
  17. 국소용 담체, 및 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 치료상 유효량의 국소 투여 가능한 국소용 제약 조성물을 그 치료를 필요로 하는 개인의 피부 손상 부위에 투여하는 것을 포함하는, 개인의 피부암의 치료 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식 중,
    R1및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는 Ge, Si 및 Sn로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y1및 Y2는 동일하며, CH2또는 C=O 중 어느 하나이고,
    m은 0 또는 1이고,
    Z는 m이 1인 경우 CH2이며, m이 0인 경우 CH2또는 C=O이고,
    R3는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,
    n은 R3가 알킬렌인 경우 2 내지 6(2와 6도 포함하여) 범위, R3가 알케닐렌인 경우 3 내지 6(3과 6도 포함하여) 범위의 정수이고,
    R4및 R5는 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 연결되어 저급 알킬기가 말단 질소 원자에 결합된 저급 알킬 치환된 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 및 피페라지노로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성한다.
  18. 실질적으로 약물에 불투과성인 백킹층과, 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약물 저장소를 포함하는 적층된 복합물 형태의 제약 조성물을 피부에 투여하기 위한 약물 전달 시스템.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식 중,
    R1및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는 Ge, Si 및 Sn로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y1및 Y2는 동일하며, CH2또는 C=O 중 어느 하나이고,
    m은 0 또는 1이고,
    Z는 m이 1인 경우 CH2이며, m이 0인 경우 CH2또는 C=O 중 어느 하나이고,
    R3는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,
    n은 R3가 알킬렌인 경우 2 내지 6(2와 6도 포함하여) 범위, R3가 알케닐렌인 경우 3 내지 6(3과 6도 포함하여) 범위의 정수이고,
    R4및 R5는 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 연결되어 저급 알킬기가 말단 질소 원자에 결합된 저급 알킬 치환된 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 및 피페라지노로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성한다.
KR10-1998-0710684A 1996-06-28 1997-06-26 피부세포의과다증식과관련된피부병및(또는)면역학적으로매개된질환을예방또는치료하기위한국소투여용특정아자스피란 KR100481331B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-1998-0710684A KR100481331B1 (ko) 1996-06-28 1997-06-26 피부세포의과다증식과관련된피부병및(또는)면역학적으로매개된질환을예방또는치료하기위한국소투여용특정아자스피란

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/672,728 1996-06-28
US8/672,728 1996-06-28
KR10-1998-0710684A KR100481331B1 (ko) 1996-06-28 1997-06-26 피부세포의과다증식과관련된피부병및(또는)면역학적으로매개된질환을예방또는치료하기위한국소투여용특정아자스피란

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000022264A true KR20000022264A (ko) 2000-04-25
KR100481331B1 KR100481331B1 (ko) 2005-09-09

Family

ID=43667923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0710684A KR100481331B1 (ko) 1996-06-28 1997-06-26 피부세포의과다증식과관련된피부병및(또는)면역학적으로매개된질환을예방또는치료하기위한국소투여용특정아자스피란

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100481331B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR100481331B1 (ko) 2005-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1511516B1 (en) Topically applicable pharmaceutical preparation
US4661524A (en) Topical treatment and composition
CN105848684B (zh) 包含磷脂酰胆碱的可喷雾的局部用载体和组合物
US11607399B2 (en) Pharmaceutical formulation for histone deacetylase inhibitors
MX2011004454A (es) Composicion topica que comprenden una combinacion de al menos dos agentes mejoradores de penetracion.
EP2266626B1 (en) Composition for external application comprising transcription factor decoy as active ingredient
AU2006226132A1 (en) A transdermal topical composition and its uses
EP2019666B1 (en) Pharmaceutical preparations for transdermal use
CA2110162C (en) Pharmaceutical compositions containing 4-substituted imidazoles to be administered transdermally
FI107705B (fi) Lanoliinijohdannaiset penetraatiota edistävinä aineina ja niiden käyttö lääkeaineita tai muita biologisesti aktiivisia aineita sisältävissä valmisteissa
AU734702B2 (en) Topical administration of certain azaspiranes to prevent or treat skin conditions associated with hyperproliferation of skin cells and/or immunologically mediated disorders
KR20070059079A (ko) 경피 페로스피론 투여용 의약적 조성물
EP0535237A1 (en) Composition for relieving skin irritation and external preparation for percutaneous adminstration containing the same
KR100481331B1 (ko) 피부세포의과다증식과관련된피부병및(또는)면역학적으로매개된질환을예방또는치료하기위한국소투여용특정아자스피란
JP3193028B2 (ja) ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤
Zahid In-Vitro Diffusion Studies to Develop and Evaluate Various Semisolid Bases to Optimize Clotrimazole Release with Reduced Level of Drug
WO2022074649A1 (en) Treatment of skin diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee