KR20000022245A - 비스테로이드성 소염제와 크산틴 유도체의 배합물을 함유하는국소용 겔 조성물 - Google Patents

비스테로이드성 소염제와 크산틴 유도체의 배합물을 함유하는국소용 겔 조성물 Download PDF

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데이비드 엠 모이어
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Abstract

본 발명은,
(a) 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 비페닐카복실산 유도체 및 옥시캄으로부터 선택된 비스테로이드성 소염제, 이들의 염, 및 이들의 혼합물 약 0.1중량% 내지 약 10중량%;
(b) 하기 일반식을 갖는 크산틴 유도체 및 이들의 혼합물 약 0.1중량% 내지 약 10중량%:
[상기 식에서,
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고,
R1, R2및 R3중 둘 이상은 메틸 또는 에틸기이다]
(c) 겔화제 약 0.5중량% 내지 약 10중량%;
(d) 상기 비스테로이드성 소염제 및 상기 크산틴 유도체를 위한 조용매 약 5중량% 내지 약 60중량%; 및
(e) 물 약 10중량% 내지 약 90중량%를 포함하는 국소용 겔 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 보강된 제품 안정성, 투명도, 진통성 및 소염성을 제공한다.

Description

비스테로이드성 소염제와 크산틴 유도체의 배합물을 함유하는 국소용 겔 조성물
크산틴 유도체는 약학 조성물에 사용하는 것으로 공지되어 있다. 카페인은 특히 잘 공지된 크산틴 유도체이다. 카페인 또는 3,7-디히드로-1,3,7-트리메틸-1H-푸린-2,6-디온은 하기 구조식을 갖는다:
카페인은 두통의 치료에 단독적으로 정맥내에 사용되고, 또한 선택된 약제와 조합하여 사용되어 왔다. 카페인이 사용된 국소용 제형의 유형중 하나는 국소용 겔이다. 피부의 국소 치료용 카페인을 함유하는 시판중인 수성 겔 제품은 프랑스 파리 소재의 라보라토리 삐에르 파브르 상트(Laboratories Pierre Fabre Sante)에 의해 공급된 뻬르퀴타펜느(Percutafeine) 겔이고, 이는 카페인의 4중량%를 함유하고 비만증 치료에 사용된다. EP-A-0105635 호[한 앤드 로에르스(Han & Roehrs), 1984년 4월 18일 공보됨]는 산성 소염제 및 크산틴 유도체를 포함하는, 눈의 격통을 감소시키기 위한 안과용 수성 겔 조성물을 언급한다.
이부프로펜(즉, 2-(4-이소부틸페놀) 프로피온산)은 진통성, 소염성 및 해열성을 갖는 치료제로서 경구 조성물에 사용하는 비스테로이드성 소염제로 잘 공지되어 있다. 이는 두통, 치통 및 특히 예컨대 류마티스성 질병에서의 염증과 관련되는 통증의 치료에 아스피린(아세틸 살리실산) 및 파라세타몰 대신 종종 사용된다. 이부프로펜은 또한 피부에 국소 도포용 수성 겔 조성물에 사용되는 것으로 공지되어 있다.
이부프로펜과 크산틴 유도체의 배합물은 약학 조성물에 사용하는 것으로 당해 분야에 공지되어 있다. GB-A-2134786 호[선샤인(Sunshine), 1986년 5월 8일자로 공보됨]는 비스테로이드성 소염제(NSAID), 진통제, 소염제(예: 이부프로펜)와 더불어 카페인을 포함하는 경구 약학 조성물을 개시한다. EP-A-0105635 호는 산성 소염제(예: 케토프로펜) 및 크산틴 유도체(예: 카페인)를 포함하는 수용액, 현탁액 또는 겔일 수 있는 안과용 조성물을 개시한다. 상기 문헌에는 크산틴 유도체 및 비스테로이드성 소염제를 함유하는 수성 겔 조성물의 어떠한 예도 없다.
크산틴 유도체(예: 카페인)와 비스테로이드성 진통제/소염제(예: 이부프로펜)의 배합물을 포함하는 피부로의 국소 도포용 수성 겔 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이고, 이는 진통적 또는 소염적 효능을 제공한다. 그러나, 이부프로펜 및 카페인-유형 약제 둘다가 수-불용성이거나 수중에서 매우 낮은 가용성을 갖기 때문에, 상기 둘다를 함유하면서 안정하고 맑은 수성 겔 조성물을 배합하는데 어려움이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 비스테로이드성 소염제 및 크산틴 유도체를 함유하고 개선된 제품 안정성 및 투명도를 갖는 수성 겔 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 비스테로이드성 소염제 및 크산틴 유도체를 함유하는 맑은 수성 겔 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 비스테로이드성 소염제 및 크산틴 유도체를 함유하고 상기 활성 요소들의 조합에 의해 달성할 수 있는 이점을 나타내는 수성 겔 제형을 제공하는 것이다.
본 특허로부터 당해 분야의 숙련자에게 자명하거나 공지될 수 있는 본 발명의 상기 및 다른 목적 및 이점은, 하기 기술된 본 발명에 따라 얻을 수 있다.
발명의 요약
본 발명에 따라,
(a) 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 비페닐카복실산 유도체 및 옥시캄으로부터 선택된 비스테로이드성 소염제, 이들의 염, 및 이들의 혼합물 약 0.1중량% 내지 약 10중량%;
(b) 하기 일반식을 갖는 크산틴 유도체 및 이들의 혼합물 약 0.1중량% 내지 약 10중량%:
[상기 식에서,
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고,
R1, R2및 R3중 둘 이상은 메틸 또는 에틸기이다]
(c) 겔화제 약 0.5중량% 내지 약 10중량%;
(d) 상기 비스테로이드성 소염제 및 상기 크산틴 유도체를 위한 조용매 약 5중량% 내지 약 60중량%; 및
(e) 물 약 10중량% 내지 약 90중량%를 포함하는 국소용 겔 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 진통성 및 소염성 및 개선된 제품 안정성 및 투명도를 나타낸다.
달리 지시가 없는 한, 본원의 모든 중량 및 비율은 중량을 기준으로 한다.
달리 지시가 없는 한, 모든 중량%는 총 조성물의 중량을 기준으로 한다.
본 발명은 국소 도포용 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 비스테로이드성 소염제와 크산틴 유도체를 포함하는 겔의 형태인 국소 도포용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 진통제 및 소염제로서 유용하다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 비스테로이드성 소염제, 크산틴 유도체, 겔화제, 비스테로이드성 소염제 및 크산틴 유도체를 위한 조용매, 및 물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 개선된 투명도 및 안정성을 갖는 겔이다. 바람직한 조성물은 맑은 겔로서 배합된다. 겔과 관련되어 본원에 사용된 "맑은(clear)"이라는 용어는 통상적인 사전적 의미, 즉 투명하고 흐릿하지 않음을 의미하고자 한다. 제품 투명도는 가시 범위 분광계를 사용하여 측정될 수 있다. 450nm에서의 샘플의 투과율은, 상기 장비를 사용하여 100% 투과율로서의 에탄올 B100의 기준 샘플에 대해 보정함으로써 측정된다. 본 발명에 따른 겔 조성물의 투과율은 최초로 제조된 경우 70% 이상인 것이 바람직하고, 37℃에서 4주 이상 동안 저장한 후의 본 조성물의 투과도값은 80%인 것이 바람직하다.
본 조성물의 제 1 필수 성분은 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 비페닐카복실산 유도체 및 옥시캄 유도체, 및 이들의 염, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 비스테로이드성 소염제이다. 본원에 사용된 바와 같은 "비스테로이드성 소염제"라는 용어는 상기 5개의 구조적 카테고리중 하나에 속하는 화합물의 약학적으로 허용가능한 무독성 염을 포함하는 임의의 비마취성 진통성 비스테로이드성 소염성 화합물을 의미하고자 한다.
본원에 정의된 바와 같은 "프로피온산 유도체"라는 용어는, 전형적으로 고리 시스템, 바람직하게는 방향족 고리 시스템에 직접 또는 카보닐 작용을 통해 부착된 자유 -CH(CH3)COOH 또는 -CH2CH2COOH기 또는 이들의 배합물을 갖는 비마취성 진통제/비스테로이드성 소염제(선택적으로 약학적으로 허용가능한 염 그룹, 예컨대 -CH(CH3)COO-Na+또는 -CH2CH2COO-Na+의 형태일 수 있음)를 의미한다.
본원에 사용하기에 적합한 프로피온산 유도체는 한정적이지는 않지만 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 인도프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 펜부펜 및 플루프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산 및 부클록산을 포함한다. 유사한 진통성 및 소염성을 갖는 구조적으로 관련된 프로피온산 유도체는 또한 상기 그룹에 포함되고자 한다. 선행의 임의의 화합물이 이들의 약학적으로-허용가능한 염의 형태(예: 나트륨염, 칼륨염 등)로 이용될 수 있고, 상기 염이 포함되고자 하는 것을 당해 분야의 숙련자에 의해 이해될 것이다. 본원에 사용하기에 특히 바람직한 프로피온성 유도체는 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 수프로펜, 펜부펜 및 플루프로펜, 특히 이부프로펜을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "아세트산 유도체"라는 용어는, 전형적으로 고리 시스템, 바람직하게는 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템에 직접 부착된 자유 -CH2COOH기를 갖는 비마취성 진통제/비스테로이드성 소염제(선택적으로 약학적으로 허용가능한 염 그룹, 예컨대 -CH2COO-Na+의 형태일 수 있음)를 의미한다. 본원에 사용하기에 적합한 아세트산 유도체의 예는 한정적이지는 않지만 인도메타신, 설린닥, 톨메틱, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 푸로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙 및 옥세피낙을 포함한다. 유사한 진통성 및 소염성을 갖는 구조적으로 관련된 아세트산 유도체는 또한 상기 그룹에 포함되고자 한다.
본원에 정의된 바와 같은 "페남산 유도체"라는 용어는 다양한 치환체를 함유할 수 있는 하기 기본 구조체를 포함하는 비마취성 진통제/비스테로이드성 소염제이다:
[상기 식에서, 자유 -COOH기는 약학적으로 허용가능한 염 그룹의 형태(예: -COO-Na+)일 수 있다]
본원에 사용하기에 적합한 페남산 유도체는 한정적이지는 않지만 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산 및 톨페남산을 포함한다. 유사한 진통성 및 소염성을 갖는 구조적으로 관련된 페남산 유도체는 또한 상기 그룹에 포함되고자 한다. 페남성 그룹의 대표적인 일원은 메페남산, 메클로페나메이트 소듐(메클로페남산, 나트륨염) 및 플루페남산을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "비페닐카복실산 유도체"라는 용어는 다양한 치환체를 함유할 수 있는 하기 기본 구조체를 포함하는 비마취성 진통제/비스테로이드성 소염제를 의미한다:
[상기 식에서, 자유 -COOH기는 약학적으로 허용가능한 염 그룹의 형태(예: -COO-Na+)일 수 있다]
본원에 사용하기에 적합한 비페닐카복실산 유도체는 한정적이지는 않지만 디플루니살 및 플루페니살을 포함한다. 유사한 진통성 및 소염성을 갖는 구조적으로 관련된 비페닐카복실산 유도체는 또한 상기 그룹에 포함되고자 한다.
본원에 정의된 바와 같은 "옥시캄"이라는 용어는 하기 일반식을 갖는 비마취성 진통제/비스테로이드성 소염제를 의미한다:
[상기 식에서, R은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템이다]
본원에 사용하기에 적합한 옥시캄은 한정적이지는 않지만 피록시캄, 수독시캄 및 이속시캄을 포함한다. 유사한 진통성 및 소염성을 갖는 구조적으로 관련된 옥시캄은 또한 상기 그룹에 포함되고자 한다.
선행된 비스테로이드성 소염제중에서, 프로피온산 유도체, 특히 이부프로펜을 본 조성물에 사용하는 것이 가장 바람직하다.
비스테로이드성 소염제는 본 발명의 조성물을 약 0.1중량% 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약 15중량%, 특히 약 1중량% 내지 약 10중량%의 수준으로 존재한다.
본 발명의 조성물의 제 2 필수 성분은 하기 일반식을 갖는 크산틴 유도체 및 이들의 혼합물이다:
[상기 식에서,
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고,
R1, R2및 R3중 둘 이상은 메틸 또는 에틸기이다]
크산틴 유도체는 일반적으로 조성물을 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 특히 약 1중량% 내지 약 5중량%의 수준으로 존재한다. 본원에 사용하기에 특히 바람직한 것은 크산틴의 메틸 및 에틸 유도체이다. 크산틴 유도체의 예는 1 및 3위치에서 메틸기를 갖는 테오필린, 1, 3 및 7위치에서 메틸기를 갖는 카페인, 및 3 및 7위치에서 메틸기를 갖는 테오브로민을 포함한다. 진통성 및/또는 소염성을 보강시키는 관점으로부터 비스테로이드성 소염제와 조합되는 본원의 바람직한 유도체는 카페인이다.
본원의 제 3 필수 요소는 본 발명의 조성물의 수성 염기내에 겔을 형성하기 위한 겔화제이다. 겔화제는 일반적으로 본 조성물을 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 3중량%의 수준으로 존재한다.
본원에 사용하기에 적합한 겔화제는 가교 결합된 중합체성 겔화제를 포함한다. 이들은 적절한 단량체를 적합한 가교 결합제와 함께 중합 반응 또는 공중합 반응을 수행함으로써 수득될 수 있다.
가교 결합된 중합체성 겔화제에 사용하기에 적합한 단량체는 불포화 중합성 카복실-함유 단량체를 포함한다. 본원에 사용하는 단량체는 모노에틸렌성으로 또는 폴리에틸렌성으로 불포화될 수 있다. 상기 유형의 적합한 단량체는 아실산, 메타크릴산, 에타클릴산, β-메타크릴산(크로톤산), 시스-α-메틸크로톤산(안겔산), 트랜스-α-메틸크로톤산(티플산), α-부틸크로톤산, α-페닐아크릴산, α-벤질아크릴산, α-시클로헥실아크릴산, β-페닐아크릴산(신남산), 코우마르산(오르토-히드로신남산), 움벨산(p-히드록시코우마르산) 등을 포함한다. 이들 단량체의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
본원에 사용하기에 바람직한 단량체는 카복실-함유 모노에틸렌성 불포화 단량체, 특히 아크릴산이다.
하나 이상의 다른 단량체와 함께 하나 이상의 상기 단량체로부터 제조된 공중합체는, 또한 생성된 공중합체가 본 조성물내의 겔화제로서 사용하는데 안전하고 효과적인 한 사용될 수 있다.
본원에 사용하기에 적합한 가교 결합제는 비-폴리알케닐 폴리에테르 이작용성 가교 결합성 단량체, 폴리알케닐 폴리에테르 가교 결합제 및 디올레핀성 비친수성 매크로머성 가교 결합제를 포함한다.
적합한 비-폴리알케닐 폴리에테르 이작용성 가교 결합제는 디비닐 글리콜, 2,3-디히드록시헥사-1,5-디엔, 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔, 디비닐벤젠, N,N-디알릴아크릴아미드, N,N-디알릴메타크릴아미드 등을 포함한다. 적합한 폴리알케닐 폴리에테르 가교 결합제는 말단 H2C=C＜ 그룹을 갖는 2개 이상의 알케닐 에테르기를 함유하는 가교 결합제를 포함하고, 이는 4개 이상의 탄소 원자 및 3개 이상의 히드록실기를 함유하는 다가 알콜을 알릴 브로마이드 등(예: 폴리알릴 수크로즈, 폴리알릴 펜타에리트리톨 등)과 같은 알케닐 할라이드와 에테르화시킴으로써 제조된다. 적합한 디올레핀성 비친수성 매크로머성 가교 결합제는 약 400 내지 약 8,000의 분자량을 갖는 가교 결합제(예: 디올 및 폴리올의 불용성 디- 및 폴리아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 디이소시아네이트-히드록시알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 반응 생성물, 및 폴리에스테르 디올, 폴리에테르 디올 또는 폴리실록산 디올로부터 유도된 이소시아네이트 종결된 예비-중합체와 히드록시알킬메타크릴레이트의 반응 생성물 등)를 포함한다.
가교 결합제는 일반적으로 중합체를 약 0.05중량% 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 특히 약 0.75중량% 내지 약 2중량%의 수준으로 존재한다.
본원에 사용하기에 바람직한 겔화제는 카복실-함유 모노에틸렌성 불포화 단량체의 폴리알케닐 폴리에테르-가교 결합된 중합체이다. 본원에 사용하기에 보다 바람직한 겔화제는 아크릴산의 폴리알케닐 폴리에테르-가교 결합된 중합체이다. 본원에 사용하기에 특히 바람직한 겔화제는 아크릴산의 폴리알릴 수크로즈 또는 폴리알릴 펜타에리트리톨-가교 결합된 중합체이다. 상기 중합체의 예는 미국 소재의 비 에프 굿리치 케미칼 캄파니(B.F. Goodrich Chemical Company)에 의해 제조된 카르보폴(Carbopol) 934, 934P, 940, 941, 974P, 980, 981과 같은 카르보폴(상표명)하에 시판중인 중합체를 포함한다. 본원에 사용하기에 바람직한 겔화제는 아크릴산의 폴리알릴수크로즈-가교 결합된 중합체인 카르보폴 980이다.
본원에 사용하기에 또한 적합한 것은 C1-C30알킬 치환된 카복실레이트-함유 단량체[예: C1-C30아크릴산(아크릴레이트) 단량체]와 같은 소수성-개질된 카복실레이트 단량체이다. 이들은 소수성으로 개질되고 가교-결합된 공중합체 형태로 사용될 수 있고, 여기서 개질된 중합체는 양친매성을 갖는다. 이의 예는 아크릴산과 C1-C30알킬 치환된 아크릴산의 공중합체[예: 상표명 카르보폴 1342 및 페물렌(Pemulen) TR-1(CTFA 명칭: 아크릴레이트/10-30 알킬 아크릴레이트 가교 중합체)하에 시판중인 공중합체]를 포함한다. 폴리알케닐 폴리에테르 가교-결합된 아크릴산 중합체와 소수성으로 개질된 가교-결합된 아크릴산 중합체의 배합물이 또한 본원에 사용하기에 적합하다.
산성 그룹-함유 친수성 겔화제는 중화시키는 것이 바람직하다. 본원에 사용하기에 적합한 중화제는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 모노에탄올아민, 디에틸아민, 디이소프로판올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다. 본원에 사용하기에 바람직한 중화제는 디에틸아민이다. 중화제는 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 2중량% 내지 약 5중량%의 수준으로 존재하는 것이 바람직하다.
본원에 사용하기에 적합한 다른 겔화제는 셀룰로즈의 저급 알킬 에테르이다. 본원에 사용하기에 적합한 셀룰로즈의 저급 알킬 에테르는 동일하거나 상이한 저급 알킬 에테르기를 셀룰로즈의 다수의 히드록실기와 적어도 일부 치환함으로써 생성된다. 저급 알킬 에테르기는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 상기 치환체의 바람직한 예는 히드록실기, 및 소듐 카복실레이트기와 같은 알칼리 금속 카복실레이트기이다.
선택적으로 치환된 저급 알킬기의 예는 메틸기, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 히드록시 저급 알킬기, 및 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 카복시 저급 알킬기의 카복실기의 수소 원자로의 알칼리 금속의 치환으로부터 생성된 카복실레이트기이다. 히드록시 저급 알킬기의 특정 예는 β-히드록시에틸 및 β-히드록시프로필기이고, 카복실레이트기의 특정 예는 카복시메틸, α-카복시에틸 또는 β-카복시에틸기로의 알칼리 금속의 치환으로부터 생성된 카복실레이트기이다.
셀룰로즈의 저급 알킬 에테르의 특정 예는 메틸 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 카복시메틸히드록시에틸 셀룰로즈 및 소듐 카복시메틸 셀룰로즈를 포함한다. 본원에 사용된 바람직한 셀룰로즈 에테르는 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈 및 히드록시프로필메틸 셀룰로즈이다.
셀룰로즈의 저급 알킬 에테르는 단독적으로 또는 서로 다른 것과 조합하여, 또는 다른 겔화제와 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바람직한 겔화제는 약 4,000mPa.s 이상의 점도[브룩필드(Brookfield) RVT, 스핀들(Spindle) 7, 20rpm, 20℃, 희석되지 않음], 바람직하게는 약 10,000mPa.s를 갖는다. 본원에 사용하기에 바람직한 겔화제는 약 1,000,000 내지 약 4,500,000의 평균 분자량을 갖는다.
본 조성물의 제 4 필수 성분은 크산틴 유도체 및 비스테로이드성 소염제를 위한 조용매이다. 본원에 사용하기에 적합한 조용매는 물과 혼화적이고 국소 도포용에 적합하고 크산틴 유도체 및 비스테로이드성 소염제의 용해에 도움이 되는 임의의 용매를 포함한다. 적합한 조용매는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알콜 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 사용하기에 바람직한 조용매는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알콜, 특히 에탄올이다.
본원에 일반적으로 존재하는 용매는 약 5중량% 내지 약 60중량%이다.
본 조성물은 또한 일반적으로 약 10중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 30중량% 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게는 약 30중량% 내지 약 60중량%의 물을 포함한다.
겔 조성물은 바람직하게는 약 3 내지 약 8, 보다 바람직하게는 약 4 내지 약 7, 보다 더 바람직하게는 약 7의 pH, 및 약 10,000 내지 약 50,000, 바람직하게는 약 20,000 내지 약 40,000cps의 점도를 갖는다(브룩필드 RVT, 20℃, 스핀들 7, 20rpm, 희석되지 않음).
본 조성물은 광범위한 임의의 요소를 포함할 수 있다.
본 조성물내에 계면 활성제가 존재할 수 있다. 본원에 사용하기에 적합한 계면 활성제는 음이온, 비이온, 양이온, 양쪽성 및 쯔비터이온성 계면 활성제 및 이들의 혼합물이다. 존재하는 경우, 계면 활성제는 조성물을 약 1중량% 이하의 수준인 것이 바람직하다.
본 조성물은 메탄올과 같은 냉각제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 본 조성물내의 메탄올은 사용되는 경우, 약 0.1중량% 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 5중량%의 수준으로 존재한다.
본 조성물은 추가로 보존제를 포함할 수 있다. 이들은 수용성 또는 가용성 보존제[예: DMDM 히단토인(Hydantoin)(RTM), 게르말(Germall)(RTM) 115, 히드로벤조산의 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르, 벤조산, 육실(Euxyl)(RTM) K400, 브로노폴(Bronopol)(RTM) (2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올), 소듐 벤조에이트, 클로프헥사딘, 벤즈알코늄 클로라이드 및 2-페녹시에탄올, 세트리미드(Certimide), 포타슘 소르베이트 및 티오메르살]일 수 있다. 본 발명에 포함되는 바람직한 보존제는 메틸 및 프로필 파라벤이다. 일반적으로, 본원에서, 적합하게는 약 0.005% 내지 약 0.5%, 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.1%의 양이다.
본 발명의 조성물은 스테로이드제, 항생제, 감염 억제제 및 항알레르기제(예: 항히스타민제), 및 조성물의 외형 또는 진통성을 개질시키기 위한 다른 요소(풍미제, 착색제 등)를 포함하는 추가적인 치료제를 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물을 예시한다.
실시예 I 내지 V
I/% II/% III/% IV/% V/%
카보폴 9801 2 3 2 3 2
카페인 4 4 4 3 3.8
프로필렌 글리콜 14.5 14.5 14.5 14.5 13.5
에탄올 25 5 25 30 23
이부프로펜 382 5 5 5 5.5 4
디에틸아민 3 3.25 3 3 3.5
메탄올 0 3 0 0 0
메틸 살리실레이트 0 0 3 0 0
물 100 100 100 100 100
1. 미국 뉴욕주 42029 칼바르트시 사서함 527 호 소재의 비에프 굿리치로부터 시판중임.2. 영국 노팅검 테임 로드 소재의 붓츠(Boots)로부터 시판중임.
조성물을 하기와 같이 제조할 수 있다. 카보폴을 교반하면서 수중에서 용해시킨 후, 카페인을 첨가하고, 이후에 프로필렌 글리콜을 첨가한다. 개별적으로, 이부프로펜을 에탄올내에서 용해시키고, 생성된 예비-혼합물을 주요 배치에 첨가한다. 디에틸아민을 최종적으로 신속하게 첨가하여 요구되는 겔을 수득한다
메틸 살리실레이트가 최종 조성물의 일부인 경우, 에탄올에 첨가한 후, 이부프로펜에 첨가한다. 메탄올이 최종 조성물의 일부인 경우, 메탄올을 소량의 에탄올내에서 용해시킨 후, 주요 배치에 첨가한다. 추가로, 카페인은 주요 배치에 첨가한 후, 즉시 디에틸아민에 첨가한다.
실시예의 조성물은 탁월한 제품 안정성 및 투명도, 및 피부에 적용되는 경우 탁월한 진통성 및 소염성을 나타낸다.

Claims (22)

  1. (a) 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 비페닐카복실산 유도체 및 옥시캄으로부터 선택된 비스테로이드성 소염제, 이들의 염, 및 이들의 혼합물 약 0.1중량% 내지 약 20중량%;
    (b) 하기 일반식을 갖는 크산틴 유도체, 및 이들의 혼합물 약 0.1중량% 내지 약 10중량%:
    [상기 식에서,
    R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸기로부터 선택되고,
    R1, R2및 R3중 둘 이상은 메틸 또는 에틸기이다]
    (c) 겔화제 약 0.5중량% 내지 약 10중량%;
    (d) 상기 비스테로이드성 소염제 및 상기 크산틴 유도체를 위한 조용매 약 5중량% 내지 약 60중량%; 및
    (e) 물 약 10중량% 내지 약 90중량%를 포함하는
    국소용 겔 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    맑은(clear) 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    프로피온산 유도체가 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜프로펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜 또는 부클록스산, 이들의 염 및 이들의 혼합물로부터 선택된 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    아세트산 유도체가 인도메타신, 설린닥, 톨메틱, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 푸로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙 및 옥세피낙, 이들의 염 및 이들의 혼합물로부터 선택된 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    페남산 유도체가 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산 및 톨페남산, 이들의 염 및 이들의 혼합물로부터 선택된 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    비페닐카복실산이 디플루니살 및 플루페니살, 이들의 염 및 이들의 혼합물로부터 선택된 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    옥시캄이 피록시캄, 수독시캄 및 이속시캄, 이들의 염 및 이들의 혼합물을 포함하는 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    비스테로이드성 소염제가 프로피온산 유도체인 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    프로피온산 유도체가 이부프로펜인 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    크산틴 유도체가 테오필린, 카페인, 테오브로민 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    크산틴 유도체가 카페인인 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    겔화제가 약 4,000mPa.s 이상, 바람직하게는 약 10,000mPa.s 이상의 점도[희석되지 않음, 20℃, 브룩필드(Brookfield) RVT, 스핀들(Spindle) 6, 20rpm]를 갖는 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    겔화제가 카복시비닐 중합체, 바람직하게는 폴리알릴 수크로즈 및 폴리알릴 펜타에리트리톨로부터 선택된 가교 결합제의 약 0.05% 내지 약 5%와 가교-결합된 아크릴산의 콜로이드성 수용성 중합체를 포함하는 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    겔화제가 양친매성을 갖는 아크릴산의 소수적으로 개질된 가교-결합된 중합체를 포함하는 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    조용매가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콜로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올인 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    비스테로이드성 소염제를 약 0.1중량% 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 10중량%로 포함하는 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    크산틴 유도체를 약 0.1중량% 내지 약 25중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 5중량%로 포함하는 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    겔화제를 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 3중량%로 포함하는 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    조용매를 약 5중량% 내지 약 30중량%로 포함하는 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    메틸 살리실레이트를 약 0.1중량% 내지 약 25중량%로 추가로 포함하는 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    메탄올을 약 0.1중량% 내지 약 20중량%로 추가로 포함하는 조성물.
  22. 염증 질병의 치료를 위한 국소 도포용에 적합한 국소용 수성 겔 형태의, 이부프로펜 약 0.1중량% 내지 약 10중량% 및 카페인 약 0.1중량% 내지 약 10중량%의 약제 제조를 위한 용도.
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