KR20000016582A - 개별 격실에 2종의 활성 성분을 함유하는 경피 시스템, 그의 제조 방법 및 의약으로서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은,
활성 성분 (I)가 포함된 매트릭스를 함유하는 격실 (A), 활성 성분 (II)가 포함된 매트릭스를 함유하는 격실 (B)를 포함하고,
각 매트릭스가 동일하거나 상이한 보호막으로 각각 피복되고; 1 내지 10 mm의 빈 공간에 의해 격실 (A)가 격실 (B)로부터 분리됨을 특징으로 하고, 격실 (A) 및 (B)가 동일한 박리 보호막(b)에 의해 지지됨을 특징으로 하는,
2개의 격실 (A) 및 (B)로 구성된, 활성 성분 (I) 및 활성 성분 (II)의 경피 투여용 장치에 관한 것이다.

Description

개별 격실에 2종의 활성 성분을 함유하는 경피 시스템, 그의 제조 방법 및 의약으로서의 그의 용도
본 발명은 기타 활성 성분과 함께 조합된 활성 성분을 경피 경로를 통해 투여하기 위한 신규한 장치 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 출원인은 동시에, 개별적으로 그리고 일정 시간 동안 투여될 수 있는 단일의 독립체 내에 조합된 활성 성분 (I) 및 활성 성분 (II)에 의해 2중 치료를 필요로 하는 병을 예방하거나 치료하는 신규한 생약 형태를 연구하게 되었고, 이에 의해
- 부하된 층에 사용된 중합체 내 활성 성분의 안정성의 차이점에 관한 문제가 해결되고,
- 제약상 허용되는 경피성 유체가 얻어지는 최적 조건하에서 각 활성 성분이 투여되고, 화합물 및 다른 화합물의 매트릭스 간의 모든 상호 작용을 피할 수 있고,
- 2종의 각 패치(patch)를 구입 및 처리할 필요가 없이, 각 활성 성분(투여 전구체)의 투여량 및 투여 일에 관한 규정된 요구 사항에 부합되게 된다.
에스트로겐-프로게스토겐 조합물에 있어서, 폐경기에 관련된 호르몬 대체 요법 및 특히 골다공증의 예방 또는 치료, 뿐만 아니라 피임 처리의 경우에는 상기한 사항 중 마지막 사항이 특히 중요하다.
본 출원인이 알고 있는 바로는, 2종의 활성 성분을 동시에, 개별적으로 그리고 일정 시간 동안 전달하는데 사용되는 생약 형태는, 본 특허 츨원에 제안된 형태로는 입수할 수 없다.
당 분야의 현 기술 상태에 따르면, 활성 성분은
- 2개의 개별 패치에 존재하거나,
- 또는 동일 매트릭스에서 혼합되거나,
- 포개진 매트릭스에 존재하거나,
- 동일 보호막 상의 인접 매트릭스에 존재한다.
활성 성분이 2개의 개별 패치에 존재하는 경우, 2개의 패치의 동시 적용을 요구하는 처방이 철저하게 고수될 필요가 없고, 환자가 단일 단위 내에 이들 2개의 패치를 발견하는 경우 환자가 이들을 동시에 적용하게 되어, 적용하지 않을 수 있는 모든 위험성을 피하게 된다. 또한 이에 의해 패치의 교체를 필요로 하는 장기간 치료 기간 중에 2개의 패치를 동시에 바꾸는 것이 용이해 진다. 따라서, 이에 의해 활성 성분 중 다른 성분에 비해 하나가 과투여 또는 미투여될 모든 위험성을 피하게 된다.
화합물이 동일 매트릭스 내에서 혼합되는 경우, 안정성의 문제가 나타날 수 있다. 더욱이, 활성 성분 중 일 성분의 유동이 다른 활성 성분에 보다 유리하도록 개질되는 상호작용 또는 경쟁의 문제점이 있을 수도 있다.
각 성분이 포개진 매트릭스에 위치하는 경우, 전술한 문제점이 동일하게 나타날 수 있다.
매트릭스가 인접한 경우, 일 매트릭스에서 다른 매트릭스로 이동 또는 분포되는 문제점이 있을 수 있어서, 활성 성분 중 일 성분의 유동 및(또는) 안정성이 다른 활성 성분에 보다 유리하도록 변할 수 있는 위험이 있을 수도 있다.
따라서, 본 발명은
- 1종 이상의 첨가제가 임의로 첨가될 수 있는, 활성 성분 (I)이 포함된 접착성 중합체 매트릭스를 함유하는 격실 (A),
- 1종 이상의 첨가제가 임의로 첨가될 수 있는, 활성 성분 (II)가 포함된 접착성 중합체 매트릭스를 함유하는 격실 (B)를 포함하고,
상기 각 매트릭스는 동일하거나 상이한 보호막 (a) 및 (a')로 신속히 피복되고; 격실 (A)는 1 내지 10 mm의 빈 공간에 의해 격실 (B)로부터 분리되고, 격실 (A) 및 (B)는 동일한 박리 보호막(b)에 의해 지지됨을 특징으로 하는,
2개의 격실 (A) 및 (B)를 포함하는, 활성 성분 (I) 및 활성 성분 (II)의 경피 투여를 위한 장치에 관한 것이다 (도 1 참조).
활성 성분을 함유하는 각 중합체 매트릭스에, 친수성 첨가제 및(또는) 흡수성 촉진제 및(또는) 가소제 및(또는) 유동성, 접착성 및 경피 시스템 안정성 특성을 향상시키는 당업계의 숙련자에게 공지된 임의의 기타 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명에 따르면, 격실 (A)의 표면적은 5 내지 50 cm2이고, 격실 (B)의 표면적은 5 내지 50 cm2이다.
2종의 패치를 보다 용이하게 구분하기 위해 또는 필요한 투여량의 이유로, 각 매트릭스 (A) 및 (B)의 표면이 상이할 수 있다.
상기된 장치는 임의의 형태일 수 있다. 각 격실 (A) 또는 (B)는 또한 원형, 타원형, 직사각형 또는 정사각형을 포함하는 임의의 형태일 수 있다.
박리 보호막(b)는 활성 성분 (I) 및 활성 성분 (II)를 각각 함유하는 2개의 개별 격실 (A) 및 (B)를 지지하는 것을 특징으로 한다.
일단 이 박리 보호막이 제거되면, 피부 또는 점막에 적용되는 2개의 개별 패치가 얻어져서 활성 성분 (I) 및 활성 성분 (II)의 투여는 동시에, 개별적으로 또는 일정 시간에 걸쳐서 전개된다.
본 발명에 따라, 일단 박리 보호막(b)이 제거되면 2개의 패치가 연결되도록 2개의 격실 (A) 및 (B) 사이에 1개 이상의 고정 수단이 존재할 수도 있다.
본 발명의 대상인 "이중패치(bipatch)"에 의해, 또한 이중 치료가 제공되도록 당업계 숙련자에게 공지된 의약의 임의 조합물을 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 단일 치료 목적을 위한 상승 또는 보상 효과를 갖는 조합물을 투여할 수 있게 할 뿐 아니라 개별적 치료 목적을 갖는 각 활성 성분을 병렬적으로 투여할 수 있게 하는 "이중 패치"로 확장된다.
따라서, 본 발명의 대상인 "이중 패치"는 선행 기술의 혼합 패치에서 나타나는 각종의 문제를 간단히 해결하고, 상기한 목표에 대한 적절한 대응책을 제시한다. 또한, 2개의 개별 매트릭스를 동일한 박리 보호막에 적용함으로써
- 필요한 접착성 및 유동 특성의 함수로서의, 활성 성분(정선된 지지 중합체, 정선된 흡수 촉진제, 정선된 친수성 중합체, 정선된 가소제, 최적의 그램수)을 함유하는 제제의 개별적인 최적화
- 필요한 안정성 및 경피 유동 특성 및 처방 투여량의 함수로서의, 활성 성분 농도의 개별적인 최적화
- 단순한 제조 공정에 의한 동일하거나 상이한 크기의 격실 습득
이 용이해지는 이점이 제공된다.
박리 보호막(b)
사용된 박리 보호막은 제조후 및 저장중 경피 시스템으로부터 피부에 고정된 접착면을 보호하기 위한 막이다.
당업계 숙련자에게 공지된 박리 보호막 중에서, 바람직한 것은 일면이 프루오로카본으로 처리된 스카치팩(Scotchpak)(등록상표) 1022 (3M Health Care Limited 제품)과 같은 폴리에스테르 막, 또는 다우 코닝(Dow Corning)의 바이오 박리 실리콘(Bio release silicones)을 사용하여 일면이 접착 방지 처리된 투명 폴리에스테르 막 실록스(Silox)(등록상표) B5Y/O (AkrosilTM) 이다.
접착 중합체 매트릭스
활성 성분을 함유하는 접착 중합체 매트릭스는 시판되고(되거나) 당업계 숙련자에게 공지된 일정수의 중합체로부터 선정된다. 이들은 특히 폴리이소부틸렌 또는 폴리아크릴 쇄의 망 조직, 에틸렌 및 비닐 아세테이트(EVA) 공중합체 또는 실리콘 중합체를 포함하는 중합체 또는 공중합체이다. 적합하게는, 경피 시스템 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 첨가제가 이들 중합체에 첨가될 수 있다.
이들 매트릭스는 단층 또는 다층일 수 있다. 격실 A 및 B가 또한 저장 시스템을 포함할 수 있다.
여기에 사용된 폴리이소부틸렌 쇄 중에서, 마크 비스타넥스(Vistanex)(등록상표) (EXXON) 또는 오파놀(Oppanol)(등록상표) (BASF)로 시판되는 것이 언급할만하다.
아크릴 중합체 중에 언급할만한 것으로는
- 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트의 혼합물을 포함하는 아크릴 중합체 겔바(Gelva)(등록상표) 737 및 788,
- 아크로날(Acronal)(등록상표) 아크릴 공중합체, 특히 아크로날(등록상표) V205 및 DS 3405,
- 두로탁(Durotak)(등록상표) 자체 가교된 아크릴 용액, 특히 두로탁(등록상표) 126-1753, 280-2516, 380-1054,
- 유드라기트(Eudragit)(등록상표) 아크릴 및 메타크릴 에스테르 공중합체, 특히 유드라기트(등록상표) RL100 및 S100,
- 중성 메타크릴레이트 유드라기트(등록상표) NE 30D의 수분산액이 있다.
언급할만한 실리콘 중합체 중에는 순간 접착력이 강한 것(BIO PSA(등록상표) 7-4301), 및 순간 접착력이 중간 정도인 것(BIO PSA(등록상표) 7-3045, 7-4201 또는 7-4202; DOW Corning Health Care Centre Europe 제품)이 있다.
접착력은 박리 강도 및 접착 강도를 특징으로 한다. 이 접착 강도는 경과함에 따라 "낮은 점성" 등급에서 "중간 점성", 이어서 "높은 점성"으로 증가한다. 이 물리적 특성을 조절하기 위해 사용되는 파라미터는 실리콘 중합체/수지의 비이다.
중간 접착력이란 40/60의 비를 의미한다. 강한 접착 강도는 45/55의 비를 의미한다.
흡수 촉진제
임의로 사용되는 흡수 촉진제는 시판되고(되거나) 당업계 숙련자에게 공지된 일정 수의 촉진제, 특히 디에틸렌글리콜 모노알킬 에테르, 글리세리드를 포함하는 포화 폴리글리콜화 글리세리드 및 탄소수 6 내지 14의 지방산의 폴리에틸렌글리콜 에스테르, 탄소수 8 내지 12의 모노알킬레이트, 1,2-프로판-디올 및 에탄올, 또는 이들 성분의 조합물로부터 선택된다.
친수성 접착제
임의로 사용되는 친수성 접착제는, 구아 검, 크산탄 검 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는, 시판되고(되거나) 당업계 숙련자에게 공지된 일정 수의 중합체로부터 선택된다.
가소제
임의로 사용되는 임의의 가소제의 목적은 본 접착 공정을 개선시키고자 하는 것이다. 특히, 이들은 실리콘 유체 또는 세티올 S(디옥틸 시클로헥산) 또는 글리세롤 트리아세테이트이다.
빈 공간
2개의 격실 (A) 및 (B)를 분리하기 위해 사용되는 빈 공간은 1 내지 10 mm일 수 있다. 바람직한 크기는 2 내지 4 mm이다.
보호막 (a) 및 (a')
사용되는 보호막은, 영구성 시스템이 얻어지도록, 패치를 구성하는 상이한 층이 적용되는 지지층이다. 3M의 스카치팩(등록상표)으로부터의 제품 중 하나, 더 구체적으로 스카치팩(등록상표) 1109, 외피가 착색되고, 폐색성이고 가요성인 막, 또는 스카치팩(등록상표) 1006, 또는 훼스트의 호스타판(Hoechst's Hostaphan)(등록상표)으로부터의 제품, 두 구체적으로 RN(RN23, RN50 또는 RN75)이 바람직하게 사용된다. 물론 매트릭스는 동일하거나 상이한 보호막에 의해 피복될 수 있다.
더 구체적으로, 본 발명은 격실(A)이 프로게스토겐 유사 작용 화합물을 함유하고 격실(B)가 에스트로겐 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 경피 투여용 장치에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 프로게스토겐 유사 작용 물질이 노르에틴드론(17α)-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온, 노르게스티메이트(17α)-17-(아세틸옥시)-13-에틸-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-3-온-3-옥심, 노르게스테론(17α)-17-히드록시-19-노르프레그나-5(10),20-디엔-3-온, 트리메게스톤 17α-메틸-17β-(2-히드록시-1-옥소-프로필)-에스트라-4,9-디엔-3-온(21S), 프로메게스톤(17β)-17-메틸-17-(1-옥소프로필)에스트라-4,9-디엔-3-온, 13-에틸-17-히드록시-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-3-온(노르게스트렐)의 레보노르게스트렐형 (-), ST 1435 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르-4-프레그넨-3,20-디온, 메드록시프로게스테론(6α)-17-히드록시-6-메틸프레근-4-엔-3,20-디온, 게스토덴(17α)-13-에틸-17-히드록시-18,19-디노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온, 디에노게스트 17-히드록시-3-옥소-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-21-니트릴, 데소게스트렐(17α)-13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-17-올, 케토데소게스트렐(17α)-13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-3-온-17-올, 노르에티스테론 아세테이트(17α)-17-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온, 데메게스톤 17-메틸-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 및 이들 화합물 조합 성분으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 장치에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 프로게스토겐 유사 작용 화합물이 트리메게스톤인 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 장치에 관한 것이다.
트리메게스톤(17α-메틸-17β-(2-히드록시-1-옥소-프로필)-에스트라-4,9-디엔-3-온(21S))은 유럽 특허 EP-0007823호에 기재된 강력한 프로게스토겐 유사 작용 물질이다.
더 구체적으로, 본 발명은 에스트로겐 화합물이 17-β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 프레마린(Premarin)(등록상표)과 같은 "말(馬)" 유래의 에스트론 및 에스트로겐, 및 이들 화합물의 조합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 장치에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 에스트로겐 화합물이 에스트라디올임을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 장치에 관한 것이다.
에스트로겐 화합물이 에스트라디올인 경우, 부하된 매트릭스는 바람직하게는 친수성 중합체가 임의로 첨가될 수 있는, 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 단층 매트릭스이다. 더 구체적으로, 이것은 2-에틸헥실아크릴레이트 72% 및 비닐아세테이트 28%를 함유하는 겔바(Gelva)(등록상표) 737 공중합체이다.
바람직한 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈이다. 더 구체적으로, 이것은 콜리돈(Kollidon)(등록상표) 30 또는 90F이다.
상기 정의한 바와 같은 중합체 매트릭스 내에 혼입된 에스트라디올의 양은 1 % w/w 내지 10 % w/w이다. 이 퍼센트는 용매 증발 후 코팅체의 건식 중량에 해당한다.
프로게스토겐 유사 작용 화합물이 트리메겐스톤인 경우, 부하되는 매트릭스는 바람직하게는,
- 실리콘 유체와 같은 가소제가 임의로 첨가되는 실리콘 중합체를 포함하는 단층 매트릭스, 또는
- a) 트리메게스톤이 포함된 실리콘 중합체를 포함하는 제1층, 및
b) 피부에 부착된, 실리콘 중합체를 포함하는 제2층
으로 구성된 2층 매트릭스이다.
어느 경우에도, 매트릭스는 바람직하게는 바이오 프사(BIO PSA)(등록상표) 7-4301과 같은 강력한 접착력을 갖는 폴리디메틸실록산 쇄 망 조직으로 구성된다.
상기 정의한 바와 같은 중합체 매트릭스에 혼입된 트리메게스톤의 양은 1 % w/w 내지 10 % w/w이다. 이 퍼센트는 용매 증발 후 코팅체의 건식 중량에 해당한다.
트리메게스톤 (17α-메틸-17β-(2-히드록시-옥소-프로필)-에스트라-4,9-디엔-3-온(21S))이 에스트라디올에 사용되는 매트릭스에서 안정하지 않으므로, 본 발명의 대상인 장치는 에스트라디올과 조합하여 트리메게스톤을 투여하는 경우에 대해 특히 적합하다.
더 구체적으로, 본 발명은
- 1 내지 10㎜의 빈 공간에 의해 분리된 2개의 격실 (A) 및 (B)를 지지하는 박리 보호막 (b),
- 보호막 (a)로 피복되고, 트리메게스톤과 임의로 가소제가 포함된 실리콘 중합체로 구성된 단층 매트릭스를 포함하는 격실 (A), 및
- 보호막 (a')로 피복되고, 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트 공중합체로 구성되며, 에스트라디올과 임의로 친수성 중합체가 포함된 단층 매트릭스를 포함하는 격실 (B)
를 포함하는이중패치 1; 및
- 1 내지 10㎜의 빈 공간에 의해 분리된 2개의 격실 (A) 및 (B)를 지지하는 박리 보호막 (b),
- 보호막 (a)로 피복되고, a) 트리메게스톤이 포함된, 강한 접착력을 갖는 실리콘 중합체로 구성된 제1층, b) 피부에 부착되고, 또한 실리콘 중합체로 구성된 제2층으로 구성된 2층 매트릭스를 포함하는 격실 (A), 및
- 보호막 (a')로 피복되고, 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트 공중합체로 구성되며, 에스트라디올과 임의로 친수성 중합체가 포함된 단층 매트릭스를 포함하는 격실 (B)
를 포함하는이중패치 2를 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 장치에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은
- 1 내지 10㎜의 빈 공간에 의해 분리된 2개의 격실 (A) 및 (B)를 지지하는 박리 보호막 (b),
- 불투명 보호막 (a)로 피복되고, 트리메게스톤 1 내지 10% w/w과 실리콘 유체 또는 세티올(Cetiol)(등록상표) S 0 내지 10% w/w가 포함된, 강한 접착력을 갖는 실리콘 중합체 80 내지 99% w/w로 구성된 단층 매트릭스를 포함하는 격실 (A), 및
- 보호막 (a')로 피복되고, 에스트라디올 1 내지 10% w/w과 콜리돈(Kollidon)(등록상표) 0 내지 30% w/w이 포함된 겔바(등록상표) 737 60 내지 99% w/w로 구성된 단층 매트릭스를 포함하는 격실 (B)
를 포함하는이중패치 1a; 및
- 1 내지 10㎜의 빈 공간에 의해 분리된 2개의 격실 (A) 및 (B)를 지지하는 박리 보호막 (b),
- 보호막 (a)로 피복되고, a) 트리메게스톤 1 내지 10% w/w이 포함된, 강한 접착력을 갖는 실리콘 중합체 90 내지 99% w/w로 구성된 제1층, b) 피부에 부착되고, 또한 강한 접착력을 갖는 실리콘 중합체로 구성된 제2층으로 구성된 2층 매트릭스를 포함하는 구획(A), 및
- 보호막 (a')로 피복되고, 에스트라디올 1 내지 10% w/w과 콜리돈(등록상표) 0 내지 30% w/w이 포함된 겔바(등록상표) 737 60 내지 99% w/w로 구성된 단층 매트릭스를 포함하는 격실 (B)
를 포함하는이중패치 2a를 포함하는, 상기한 바와 같은 장치에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 에스트라디올의 경피 유량은 0.1 내지 2.5 ㎍/㎠/h이고, 트리메게스톤의 경피 유량은 0.1 내지 3 ㎍/㎠/h이다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 장치의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 대상인 경피 시스템의 생산 기법은 코팅법이다. 일반적인 원리는 다음과 같다:
단계 I: 격실 (A)에 상응하는 패치의 제조
1. 활성 성분 (I)과 임의로 친수성 중합체, 흡수 촉진제 또는 가소제와 같은 1종 이상의 첨가제가 포함된 실리콘 접착성 중합체층을 보호막 (a) 상에 피복하고,
2. 격실 (A)에 상응하는 "활성 성분 (I)이 포함된 매트릭스/보호막 (a)" 세트를 얻을 때까지 용매를 증발시키고,
3. "활성 성분 (I)이 포함된 매트릭스/보호막 (a)" 세트를 박리 보호막 (b') 상에 함께 적층시키고,
4. 5 내지 50㎠의 패치로 절단한다.
단계 II: 격실 (B)에 상응하는 패치의 제조
1. 활성 성분 (II)과 임의로 친수성 중합체, 흡수 촉진제 또는 가소제와 같은 1종 이상의 첨가제가 포함된 접착성 중합체층을 보호막 (a') 상에 피복하고,
2. 격실 (B)에 상응하는 "활성 성분 (II)이 포함된 매트릭스/보호막 (a')" 세트를 얻을 때까지 용매를 증발시키고,
3. "활성 성분 (II)이 포함된 매트릭스/보호막 (a')" 세트를 박리 보호막 (b'') 상에 함께 적층시키고,
4. 5 내지 50㎠의 패치로 절단한다.
단계 III: "이중패치"의 제조
1. 단계 I에서 얻은 패치로부터 박리 보호막 (b')를 박리시키고,
2. "활성 성분 (I)이 포함된 매트릭스/보호막 (a)" 세트를 박리 보호막 (b)에 옮기고,
3. 단계 II에서 얻은 패치로부터 박리 보호막 (b')를 박리시키고,
4. "활성 성분 (II)이 포함된 매트릭스/보호막 (a')" 세트를, 격실 (A)과 (B) 사이에 1 내지 10㎜의 거리를 유지시키면서 박리 보호막 (b)에 옮긴다.
이러한 방식으로,
- 박리 보호막 (b),
- 활성 성분 (I)이 부하되고 보호막 (a)로 피복된 매트릭스로 구성된 격실 (A), 및
- 활성 성분 (II)이 부하되고 보호막 (a')로 피복된 매트릭스로 구성된 격실 (B)를 포함하며,
상기 2개의 격실이 1 내지 10㎜의 빈 공간에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 "이중패치"를 얻는다 (도 1 참조).
에스트로겐과 조합하여 사용할 때, 프로게스테론성 트리메게스톤은 뼈 구조에 대해 어떠한 항에스트로겐 효과도 나타내지 않으면서, 자궁에 대해 강한 항에스트로겐 효과를 나타낸다.
따라서, 본원에서 기재한 바와 같은 트리메게스톤/에스트라디올 조합물은 폐경에 대한 호르몬 대체 요법과 골다공증의 예방 또는 치료를 위해 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 사용될 수 있다. 이를 사용하여 발적, 발한, 질 위축증 및 건조증, 비뇨기 증상 및 골절의 위험이 증가되는 장기간의 뼈 구조 질량의 감소 및 에스트로겐에 의해 제공되는 심혈관 보호 효과의 손실과 같은 폐경의 효과 및 증상을 예방할 수 있다.
본원에 기재한 에스트로겐제/프로게스테론제 조합물은 또한 피임제로서 사용될 수 있다.
따라서, 마지막으로 본 발명은 환자의 피부 또는 점막에 장치의 2개의 매트릭스를 적용함으로써 수종의 의약의 전달 방법에서 사용하기 위한 상기한 바와 같은 장치에 관한 것이다.
〈이중패치를 사용한 치료예〉
하기 치료예는 본 발명을 예시하지만, 그를 제한하지는 않는다. 각각의 이중패치에서, 접착은 4 내지 7일간 지속한다.
1. 에스트라디올과 조합된 트리메게스톤
폐경에 대한 호르몬 대체 요법, 특히 골다공증의 예방 또는 치료
1.1 트리메게스톤의 순차적인 투여 및 에스트라디올의 연속 투여
치료 a.
25 내지 200 ㎍/일의 투여량으로 에스트라디올을 연속 투여 (주기 사이에 휴지기 없이 28일 주기)하고, 각각의 28일 주기의 마지막 14일 동안 0.05 내지 2.5 ㎎/일의 투여량으로 트리메게스톤을 연속 투여하였다. 따라서, 본 발명에 따른 트리메게스톤/에스트라디올 이중패치는 마지막 14일 동안 사용하였다 (즉, 2 내지 4개의 이중패치).
치료 b.
25 내지 200 ㎍/일의 투여량으로 매월 28일간 에스트라디올을 투여하고, 에스트라디올 투여의 마지막 14일 동안 0.05 내지 2.5㎎/일의 투여량으로 트리메게스톤을 투여하였다. 각각의 28일 주기의 끝에 매월 3일간 치료를 중단하였다. 따라서, 본 발명에 따른 트리메게스톤/에스트라디올 이중패치는 마지막 14일 동안 사용하였다 (즉, 2 내지 4개의 이중패치).
치료 c.
25 내지 200 ㎍/일의 투여량으로 매월 28일간 에스트라디올을 투여하고, 에스트라디올 투여의 처음 14일 동안 0.05 내지 2.5 ㎎/일의 투여량으로 트리메게스톤 패치를 투여하였다. 치료는 각각의 28일 주기 사이에 휴지기 없이 또는 각각의 주기의 끝에 매월 2 내지 3일의 휴지기를 갖고 투여하였다. 따라서, 본 발명에 따른 트리메게스톤/에스트라디올 이중패치는 마지막 14일 동안 사용하였다 (즉, 2 내지 4개의 이중패치).
치료 d.
25 내지 200 ㎍/일의 투여량으로 매월 25일간 에스트라디올을 투여하고, 에스트라디올 투여의 마지막 11 내지 14일 동안 0.05 내지 2.5 ㎎/일의 투여량으로 트리메게스톤을 투여하였다. 25일 주기의 끝에 매월 5 내지 6일간 치료를 중단하였다.
따라서, 본 발명에 따른 트리메게스톤/에스트라디올 이중패치는 마지막 11 내지 14일 동안 사용하였다 (즉, 2 내지 4개의 이중패치).
1.2 트리메게스톤 및 에스트라디올의 연속 투여
25 내지 200 ㎍/일의 투여량으로 에스트라디올과 0.05 내지 2.5 ㎎/일의 투여량으로 트리메게스톤을 연속적으로 경피 투여하였다. 치료에 휴지기는 없었다. 따라서, 본 발명에 따른 트리메게스톤/에스트라디올 이중패치는 28일 동안 사용하였다 (즉, 4 내지 8개의 이중패치).
2. 에티닐에스트라디올과 조합된 트리메게스톤
피임제로서의 사용
주기당 21 내지 28일 동안 에티닐에스트라디올과 조합하여 트리메게스톤을 경피 경로로 연속 투여하였다. 따라서, 이 치료에는 3 내지 8개의 트리메게스톤/에티닐에스트라디올 이중패치를 계속적으로 적용할 필요가 있다.
본 발명에 따른 이중패치의 예는 이후 실험란에 나타낸다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 그를 제한하지는 않는다.
실시예 1:
에스트라디올과 조합된 트리메게스톤을 함유하는 패치
이중패치 1b
이 이중패치는,
- 2 내지 4㎜의 간격으로 각각 분리된 2개의 격실 (A) 및 (B)를 지지하는 스카치팩(등록상표) 1022 박리 보호막,
- 스카치팩(등록상표) 1006 불투명 보호막으로 피복되고, 트리메게스톤 3% w/w과 실리콘 유체(7-9120, 12000 cSt) 1%가 포함된, 강한 순간 접착력을 갖는 실리콘 중합체 96% w/w로 구성된 단층 매트릭스를 포함하고, 그램수가 60g/㎡인 격실 (A), 및
- 스카치팩(등록상표) 1109 또는 호스타판(Hostaphan)(등록상표) RN23 보호막으로 피복되고, 에스트라디올 2% w/w과 콜리돈(등록상표) 90F 25%가 포함된 겔바(등록상표) 737층 73% w/w으로 구성된 단층 매트릭스를 포함하고, 그램수가 80g/㎡인 격실 (B)를 특징으로 한다.
이중패치 2b
이 이중패치는,
- 2 내지 4㎜의 간격으로 각각 분리된 2개의 격실 (A) 및 (B)를 지지하는 스카치팩(등록상표) 1022 박리 보호막,
- 스카치팩(등록상표) 1006 보호막으로 피복된 2층 매트릭스를 포함하고, a) 트리메게스톤 3% w/w이 부하되고, 강한 순간 접착력을 갖는 실리콘 중합체 97% w/w로 구성된 그램수가 60 g/m2인 제1층, b) 피부에 부착되고, 강한 접착력을 갖는 실리콘 중합체로 이루어지고, 그램수가 30 g/㎡인 제2층으로 구성되고, 총 그램수가 90 g/㎡인 구획 (A), 및
- 스카치팩(등록상표) 1109 또는 호스타판 RN23 보호막으로 피복되고, 에스트라디올 2% w/w과 콜리돈(등록상표) 90F 25%가 포함된 겔바(등록상표) 737층 73% w/w으로 구성된 단층 매트릭스를 포함하고, 그램수가 80g/㎡인 격실 (B) 를 특징으로 한다.
실시예 2: 각각의 격실 내의 활성 성분의 양
활성 성분의 양(x)은 하기 일반식으로 표현할 수 있다.
x (㎎/패치) = p.M/100 = p.G.S/100
상기 식에서,
G (㎎/㎠)는 피복된 질량의 전체 그램수 (다층 패치의 경우 각각의 피복층의 그램수의 합)을 나타내고,
S는 패치의 표면적(㎠)이며,
p는 피복된 질량의 세트에서 활성 성분의 백분율(% w/w)이며,
따라서, 피복된 질량(M)(㎎/패치)은 M=G.S로 계산된다.
격실 (A) 격실 (B)
G (㎎/㎠) 6 8
p (%) 3 2
최소 S (㎠) 5 5
최대 S (㎠) 50 50
최소 x (㎎/패치) 0.9 0.8
최대 x (㎎/패치) 9 8
도 1에 대한 부호:
(B) 활성 성분 (II)을 함유하는 격실
(A) 활성 성분 (I)을 함유하는 격실
(a) 보호막
(a') 보호막
(b) 박리 보호막

Claims (10)

  1. - 1종 이상의 첨가제가 임의로 첨가될 수 있는, 활성 성분 (I)이 포함된 접착성 중합체 매트릭스를 함유하는 격실 (A),
    - 1종 이상의 첨가제가 임의로 첨가될 수 있는, 활성 성분 (II)가 포함된 접착성 중합체 매트릭스를 함유하는 격실 (B)를 포함하고,
    상기 각 매트릭스는 동일하거나 상이한 보호막 (a) 및 (a')로 신속히 피복되고; 격실 (A)는 1 내지 10 mm의 빈 공간에 의해 격실 (B)로부터 분리되고, 격실 (A) 및 (B)는 동일한 박리 보호막(b)에 의해 지지됨을 특징으로 하는,
    2개의 격실 (A) 및 (B)로 구성된, 활성 성분 (I) 및 활성 성분 (II)의 경피 투여용 장치.
  2. 제1항에 있어서, 격실 (A)가 프로게스토겐 유사 작용 화합물을 함유하고, 격실 (B)가 에스트로겐 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 투여용 장치.
  3. 제2항에 있어서, 프로게스토겐 유사 작용 화합물이 노르에틴드론(17α)-17-히드록시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온, 노르게스티메이트(17α)-17-(아세틸옥시)-13-에틸-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-3-온-3-옥심, 노르게스테론(17α)-17-히드록시-19-노르프레그나-5(10),20-디엔-3-온, 트리메게스톤 17α-메틸-17β-(2-히드록시-1-옥소-프로필)-에스트라-4,9-디엔-3-온(21S), 프로메게스톤(17β)-17-메틸-17-(1-옥소프로필)에스트라-4,9-디엔-3-온, 13-에틸-17-히드록시-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-3-온(노르게스트렐)의 레보노르게스트렐형 (-), ST 1435 16-메틸렌-17α-아세톡시-19-노르-4-프레그넨-3,20-디온, 메드록시프로게스테론(6α)-17-히드록시-6-메틸프레근-4-엔-3,20-디온, 게스토덴(17α)-13-에틸-17-히드록시-18,19-디노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온, 디에노게스트 17-히드록시-3-옥소-19-노르-17α-프레그나-4,9-디엔-21-니트릴, 데소게스트렐(17α)-13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-17-올, 케토데소게스트렐(17α)-13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르프레근-4-엔-20-인-3-온-17-올, 노르에티스테론 아세테이트(17α)-17-아세톡시-19-노르프레근-4-엔-20-인-3-온, 데메게스톤 17-메틸-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 및 이들 화합물의 조합 성분으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 장치.
  4. 제2항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 프로게스토겐 유사 작용 화합물이 트리메게스톤인 것을 특징으로 하는 장치.
  5. 제2항에 있어서, 에스트로겐 화합물이 17-β-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 프레마린(Premarin)(등록상표)과 같은 "말(馬)" 유래의 에스트론 및 에스트로겐, 및 이들 화합물의 조합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐 화합물이 17-β-에스트라디올인 것을 특징으로 하는 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 트리메게스톤과 임의로 가소제가 포함된, 실리콘 중합체로 구성된 단층 매트릭스를 포함하는 격실 (A), 및
    - 에스트라디올과 임의로 친수성 중합체가 포함된, 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트 공중합체로 구성된 단층 매트릭스를 포함하는 격실 (B)
    를 포함하는 장치.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    - a) 트리메게스톤이 포함된 실리콘 중합체로 구성된 제1층, b) 피부에 부착되고, 또한 실리콘 중합체로 구성된 제2층으로 이루어진 2층 매트릭스를 포함하는 격실 (A), 및
    - 에스트라디올과 임의로 친수성 중합체가 포함된, 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트 공중합체로 구성된 단층 매트릭스를 포함하는 격실 (B)
    를 포함하는 장치.
  9. 1. 활성 성분 (I)과 임의로 친수성 중합체, 흡수 촉진제 또는 가소제와 같은 1종 이상의 첨가제가 포함된 실리콘 접착성 중합체층을 보호막 (a) 상에 피복하고,
    2. 격실 (A)에 상응하는 "활성 성분 (I)이 포함된 매트릭스/보호막 (a)" 세트를 얻을 때까지 용매를 증발시키고,
    3. "활성 성분 (I)이 포함된 매트릭스/보호막 (a)" 세트를 박리 보호막 (b') 상에 함께 적층시키고,
    4. 5 내지 50㎠의 패치로 절단하는 단계로 이루어지는, 격실 (A)에 상응하는 패치의 제조단계 I,
    1. 활성 성분 (II)과 임의로 친수성 중합체, 흡수 촉진제 또는 가소제와 같은 1종 이상의 첨가제가 포함된 접착성 중합체층을 보호막 (a') 상에 피복하고,
    2. 격실 (B)에 상응하는 "활성 성분 (II)이 포함된 매트릭스/보호막 (a')" 세트를 얻을 때까지 용매를 증발시키고,
    3. "활성 성분 (II)이 포함된 매트릭스/보호막 (a')" 세트를 박리 보호막 (b'') 상에 함께 적층시키고,
    4. 5 내지 50㎠의 패치로 절단하는 단계로 이루어지는, 격실 (B)에 상응하는 패치의 제조단계 II, 및
    1. 단계 I에서 얻은 패치로부터 박리 보호막 (b')를 박리시키고,
    2. "활성 성분 (I)이 포함된 매트릭스/보호막 (a)" 세트를 박리 보호막 (b)에 옮기고,
    3. 단계 II에서 얻은 패치로부터 박리 보호막 (b')를 박리시키고,
    4. "활성 성분 (II)이 포함된 매트릭스/보호막 (a')" 세트를, 격실 (A)과 (B) 사이에 1 내지 10㎜의 거리를 유지시키면서 박리 보호막 (b)에 옮기는 단계로 이루어지는, "이중패치"의 제조단계 III를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 장치의 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 피부 또는 점막에 장치의 2개의 매트릭스를 적용함으로써 수종의 의약의 전달 방법에 사용하는 장치.
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