KR19990083438A - 신경성또는비신경성소염효과및진통효과를갖는제약조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 식(1)의 펩티드 아미드, 다음 식(2)의 페닐아미노-옥소아세트산 유도체 및 상기 화합물의 염류를 신경성 및 비신경성 소염 효과 및 진통 효과를 갖는 제약학적 조성물의 제조에 활성 물질로서 사용하는 용도에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기 식에서, 치환체의 가장 중요한 의미는 다음과 같다.
X1는 방향족 D-아미노산기를 나타내고, X2는 히드록실기로 고리 치환된 방향족 아미노산기 또는 그의 유도체를 나타내고, X3는 방향족 D-아미노산기를 나타내고, X4는 트레오닐 또는 트립토필기를 나타내고, k는 0, 1, 2 또는 3이고, n는 0, 3, 또는 4이고, R1은 수소 또는 A2-CO-기를 나타내고, 여기서 A2는 C1-4알킬기이고, R2는 수소, 페닐 또는 카르보닐기를 나타내고, R3는 수소, 아미노 또는 CF3-CO-NH-기를 나타내고, R4는 수소, 페닐 또는 아미노기를 나타내고, 또는 Q1은 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, C1-4알킬 또는 알콕시기를 나타내고, Q2는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, CF3, C1-4알킬 또는 알콕시기를 나타내고, Q4및 Q5는 할로겐, 히드록실기, 할로겐, 니트로기, CF3기, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시기, 또는 C1-3디알킬아미노기를 나타낸다.
Description
본 발명은 신경성 또는 비신경성 소염효과 및 진통효과를 갖는 제약조성물의 제조방법에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 신경성 또는 비신경성 소염효과 및 진통효과를 갖는 제약조성물을 제조하기 위해 화학적 유사성에 기초하여 컴퓨터화한 인공지능 소프트웨어에 의한 헵타펩티드 소마토스타틴 유도체 및 이 유도체로부터 선택된 펩티도미메틱스(peptidomimetics)의 용도에 관한 것이다.
자연에서 생기는 테트라데카펩티드인 소마토스타틴(somatostatin) 및 그의 합성 유사체가 성장 호르몬의 방출을 억제하고, 그 외에 다수의 다른 내분비물(예, 글루카곤, 인슐린, 가스트린, 프롤락틴, 세크레틴, 콜레시스토키닌) 및 세포기능을 또한 억제하거나 또는 조절하는 것은 알려졌다[Reichlin, D.: Somatostatin. N. Engl. J. Med., 309, 1495-1501 (1983)]. 또한, 상기 내분비 효과와 동시에, 소마토스타틴 및 그의 상당수의 공지 유사체가 세포성장에 대해서 다소 강한 억제효과를 또한 나타내는 것이 알려졌다[Schally, A.V.: Cancer Res. 48, 6977-6985 (1988); 미국특허 제 4,650,787호; 유럽특허 제 0,215,171호 및 0,175,644호]. 천연 호르몬 및 상기 유사체의 치료학적 이용은 이들의 광범위한 작용에 의해 상당히 제한된다. 따라서, 여러가지 임상상(臨床傷)의 치료는 선택적으로 작용하는 유사체에 의하여 상당히 개선될 수 있다.
하기 식(1)의 화합물이 선택적으로 작용하는 소마토스타틴 펩티드 유사체의 단일 그룹을 나타내는 것이 또한 알려졌다.
이들 화합물은 시험관내 및 생체내 조건에서 모두 종양세포의 분열을 매우 강하게 억제하지만, 소마토스타틴 또는 기타 공지 펩티드 유사체의 내분비효과는 나타내지 않는다[Keri, Gy.:Biochem. Res. Comm. 191,681-687(1993); 미국특허 제 5,480,870호].
또한, 저분자량의 어떤 호합물, 즉 주어진 펩티드의 기능기 특성을 갖는 소위 “펩티도미메틱(peptidomimetics)”이 펩티드 수용기와 상호작용을 수행해서 펩티드의 것과 비슷한 생물학적 작용을 나타내는 것이 알려졌다. 하기 식(2)의 화합물은 소마토스타틴 유사체와 마찬가지로 종양세포의 분열을 강하게 억제하는 것으로 알려졌다(헝가리 특허 제 214,061호).
유기체에서 생기는 모든 염증돌기는 다소간에 신경성 성분들을 포함하는 것으로 알려졌다. 현저한 중요성은 다음과 같은 질환의 병리기구(pathomechanism)에 있어서 신경성 염증에 기인한다:
a) 기도의 점막에서 주로 알레르기성 염증: 비염, 기관지염 및 기관지 천식;
b) 관절염;
c) 알레르기성 결막염, 담마진;
d) 위장계의 염증, 대장염; 및
e) 건선
현재, 신경성 염증을 신뢰할 수 있게 억제하는 약품은 알려진 것이 없으므로, 상기 병리상의 효과적인 치료의 가능성을 제공해 준다. 고전적 비스테로이드 소염약품에 관련한 연구들이 오랫동안 행해져 왔었으나, 연구된 약품들, 즉 살리실산 나트륨(250㎎/㎏, 정맥내), 아미도피리딘(200㎎/㎏, 경구), 페닐부타존(100㎎/㎏, 정맥내), 플루페남산(20㎎/㎏, 정맥내), 또는 인도메타신(10㎎/㎏, 경구) 중 어느 것도 상당한 억제효과를 나타내지 않았다. 스테로이드는 독성효과를 유발하는 고투여량에서 신경성 염증을 억제한다. 아편제만은 효과적인 것으로 증명되었지만, 아편제의 실제 사용은 심각한 부작용의 위험때문에 고려될 수 없다[Szocsanyi, J.: Neurogenic inflammation: reevaluation of axon reflex theory. In: Neurogenic Inflammation. P. Gepetti and P. Holzer (eds.), CRP Press, Boca Raton Florida 35-44 (1996); Capsaicin and neurogenic inflammation: History and early findings. In: Antidromic vasodilataton and neurogenic inflammation. L.A. Chahl and J. Szolcsanyi: Systemic anti-inflammatory effect induced by antidromic stimulation of the dorsal roots in the rat. Neuroscience Letters 212, 1-4(1996)].
초기 연구에서, 소마토스타틴으로 예비치료하는 것은 실험적으로 유도된 신경성 염증을 방지해 주었으나, 그의 광범위한 작용(내분비 작용, 심장혈관 및 위장기능의 변조, 인식 및 행동 과정에 대한 영향)과 짧은 반감기 때문에, 치료학적 견지에서 고려될 수 없음이 증명되었다.
소마토스타틴은 캅사이신-민감 일차 구심성 뉴런(CS PAN)의 말초 종말에서 발견되고, 자극효과 후에 유리되는 것으로 나타났다. 캅사인(8-메틸-N-바닐릴-6-노넨 아미드), 붉은 고추의 매운 물질은 선택적으로 자극하거나, 또는 고복용량으로 일차 구심성 뉴런(작고, 검은 B형 신경세포)의 하위군(subgroup)을 선택적으로 자극한다. 이러한 성질에 기초하여, 이 뉴런(neurons)의 부집단(subpopulation)은 문헌에 “캅사이신-민감 일차 구심성 뉴런(CS PAN)”이름으로 기록되었다. [Szolcsanyi, J., Porszasz, R., Petho, G.: Capsaicin and pharmacology of nociceptors. In: Peripheral neurons in nociception: physiopharmacological aspects. J.M. Besson, G. Gialbaud, I. Ollat(eds.), John Libbey, Eurotext, Paris 109-124(1994); Maggi, C.A.: Tachykinins and calcitonin gene-related peptide(CGRP) as cotransmitters released from peripheral endings of sensory nerves Progr. Neurobiol. 45, 1-98 (1995)].
캅사이신-민감 일차 감각 뉴런은 감각 신경절(sensory ganglions)의 신경 세포 집단의 거의 절반을 형성한다. 이 그룹은 피부의 C-구심작용의 약 60 내지 70%에 달하는 C-폴리모달 유해수용기(C-polymodal nociceptors) 및 점막(결막, 기도, 비노생식기계 등)과 화학적 통증 자극(브래디키닌, 산류, 캅사이신)에 의해 흥분될 수 있는 내장 기간(심장, 신장, 위 등)의 혈관 주위의 화학수체 내수용기를 포함한다. 비골수형성 섬유를 갖지 않거나 또는 A-델타 섬유 범위의 얇은 미엘린초를 갖는 이들 유해수용성 구심체의 공통적인 특성은, 자극 효과하에서, 태키키닌(P 물질, 뉴러키닌 A), 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP)[C.A. Maggi: 감각 신경의 말초 종말로부터 방출하는 코트란스미터(cotransmotters)로서 태키키닌 및 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), Process in Neurobiology 45, 1-98(1995)] 및 소마토스타틴이 이들의 말초 종말에서 방출되는 것이다. 태키키닌은 세정맥에 대하여 혈장 일혈(溢血) 및 신경성 염증을 유발시키는 반면에 CGRP는 주로 세동맥의 혈관확장 및 미소순환의 증대를 일으킨다[L.A. Chahl: Antidromic vasodilatation and neurogenic inflammation. Pharmacol. Ther. 37, 275-300(1998)}. 따라서, 캅사이신-민감 펩티드성 감각 신경 종말 및 말단 정맥류 양종창은 유해수용성 구심체 기능과 국부조직 반응을 유도해 내는 구심체 기능 모두를 동등하게 제공한다. 이들은 신경병 또는 염증 고통과 열자극 또는 자극제 유발 고통의 신호 표시에 있어서, 중요한 역할을 한다[Szolcsanyi, J.: Actions of capsaicin on sensory receptors. In: Capsaicin in the Study of Pain, J.N.Wood(ed.), Academic Press, London 1-26(1993)].
본 발명의 목적은 신경성 및 비신경성 염증을 모두 억제하고, 고통을 경감시키는데 동등하게 유용한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 신경성 염증 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 2a는 1% 겨자유에 의해 유도된 혈장 일혈에서 TT-232의 효과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물의 투여량에 대한 염증 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 화합물의 덱스트란에 의해 유도된 비신경성 염증 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 4, 5 및 6은 본 발명에 따른 화합물의 불수의 반사반응을 통해 진통작용을 효과를 나타낸 도면이다.
본 발명은 상기 목적인 식(1) 및 식(2)의 화합물을 사용해서 달성될 수 있는 인식, 즉 신경성 및 비신경성 염증의 발육을 방지할 수 있고, 고통의 경감을 성취할 수 있는 인식에 기초한 것이다. 이 인식은 놀라운 사실인데, 그 이유는 약품으로 사용될 때에 신경성 염증을 신뢰할 수 있게 방지해 줄 수 있는 어떠한 부류의 화합물도 현재까지 알려지지 아니했기 때문이다. 상기한 바와 같이, 비록 소마토스타틴이 실험적으로 유도된 신경성 염증을 방지할지라도, 이것은 그의 광범위한 작용[내분비 효과, 심장혈과 및 위장 기능의 변조, 인식 및 행동 과정에 대한 영향)과 짧은 반감기 때문에 치료학적으로 고려될 수 없다.
따라서, 본 발명은 하기 식(1)의 펩티드 아미드 및 그의 염류를 신경성 또는 비신경성 소염효과 및 진통효과를 갖는 제약 조성물을 제조하기 위해 사용하는 용도에 관한 것이다.
화학식 1
식 중, X1는 할로겐 또는 히드록실기에 의해 고리-치환된 방향족 D-아미노산기 또는 그의 유도체, 아미노숙시닐, D-2-나프틸알라닐, D-테트라히드로이소퀴놀리닐-카르보닐, 글리실 또는 -NH-CH-(CO-A1)-CH2-CO-기(여기서 A1은 1-인도리닐기)이고,
X2는 할로겐 또는 히드록실기로 고리 치화된 방향족 아미노산기 또는 그들의 유도체; 또는 테트라히드록이소퀴놀리닐-카르보닐 또는 글리실기이고,
X3는 방향족 D-아미노산기, D-피리디노-알라닐, 글리실 또는 아미노숙시닐기이고,
X4는 트레오닐, 트립토필, 글리실 또는 2-나프틸알라닐기이고,
k는 0, 1, 2 또는 3이고,
n는 0, 3, 또는 4이고,
R1은 수소 또는 A2-CO-기를 나타내고, 여기서 A2는 C1-4알킬기이고,
R2는 수소, 페닐, p-히드록실페닐 또는 카르보닐기를 나타내고,
R3는 수소, 아미노, 구아니디노 또는 A3-NH-기를 나타내고, 여기서 A3는 아세틸 또는 트리플루오로아세틸기를 나타내고,
R4는 수소, 페닐, p-히드록시페닐 또는 아미노기를 나타내고, 또는
R2와 R4는 함께 디설파이드 다리 또는 산 아미드 부분, 또는 하기 식 2의 옥사닐로일히드라존형 펩티드를 형성한다.
화학식 2
식 중, Q1은 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트로기, 아미노기, C1-4알킬 또는 알콕시기이고,
Q2는 수소, 할로겐, 히드록실기 또는 니트로기이고,
Q3는 수소, 히드록실기, 할로겐, 니트로기, CF3기, C1-4알킬 또는 알콕시기이고,
Q4및 Q5는 할로겐, 히드록실기, 할로겐, 니트로기, CF3기, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시기, 또는 C1-3디알킬아미노기를 각각 나타낸다.
활성 성분으로서는 다음과 같은 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(TT-232), D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Trp-NH2(VZ-924), β-Asp(인돌리닐)-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(VZ-927), D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Gly-Cys-Thr-NH2(VZ-934), D-Phe-Cys-Tyr-Gly-Lys-Cys-Thr-NH2(VZ-1021), D-β-나프틸알라닐-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(BH-21), 아세틸-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-피리디노알라닐-Lys-Cys-Thr-NH2(VZ-1034), Gly-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(VZ-1017), D-Phe-Cys-Gly-D-Trp-Lys-Cys-Gly-NH2(VZ-1024), D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Gly-NH2(VZ-1038), D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Cys-Thr-NH2(VZ-1026), 아미노-숙시닐-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(VZ-927), D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Phe-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-β-나프틸알라닐-NH2(BAH-52), D-Phe-Asp-Tyr-D-Trp-Lys-디아미노프로피오닐-Thr-NH2(EJ-48), D-Phe-Glu-Tyr-D-Trp-Lys-디아미노프로피오닐-Thr-NH2(EJ-47), D-테트라히드로이소퀴놀리닐-카르보닐-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(BAH-21), 3'-니트로페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존(HDL-2722), 4'-N,N-디메틸아미노페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존(HDL-422), 3'-히드록시페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존(HDL-622), 4'-에톡시페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존(HDL-1322), 4'-에톡시페닐아미노-2-옥소아세틸-4"-N,N-디메틸아미노-페닐-히드라존 (HDL-1325), 4'-니트로페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존(HDL-2222), 3'-니트로페닐아미노-2-옥소아세틸-3"-히드록시페닐-히드라존(HDL-2734), 3'-니트로페닐아미노-2-옥소아세틸-4"-히드록시페닐-히드라존(괄호안의 표시는 화합물의 코드명에 관한 것이다).
본 발명의 방법에 의하여 제조된 제약조성물의 공통적인 특징은 이 조성물이 천연 소마토스타틴 보다 더 큰 정도로 신경성 염증을 억제하고, 사용조건하에서 상기 제약조성물이 소마토스타틴보다 더욱 안정한 것이다. 소마토스타틴 및 기타 공지의 소마토스타틴 유사체와 대비해서, 본 발명의 화합물의 기타 유익한 특성은 이 화합물이 선택적이고, 내분비효과를 유발하지 아니하고, 동시에 염증의 발육을 상당히 억제하며, 또한 상당한 진통작용을 갖는 것이다. 이것은 비상한 중요성을 갖는데, 왜냐하면 이제까지 사용해온 조성물과 대비해서, 본 발명의 화합물은 소염 및 진통 처치 중 심각한 독성 효과가 없기 때문이다.
식(1)의 화합물의 제조방법은 헝가리 특허 제 207,104호 및 이에 대응하는 미국특허 제 5,480,870호에 기재되어 있다. 식(2)의 화합물의 제조방법은 미국특허출원 제 08/179,142호 및 08/179,570호 및 헝가리 특허 제 214,061호에 기재되어 있다.
본 발명에 따라서, 신경성 및 비신경성 염증의 억제 및 통증 경감에 유용한 제약조성물은 식(1) 또는 (2)의 화합물, 그의 염류 또는 금속복합체를 제약공업에서 흔히 사용하는 담체 및/또는 보조제와 혼합시키고, 이어서 이 혼합물을 제약조성물로 변형시켜 제조할 수 있다.
제약조성물은 치료학적으로 유용한 용매(예, 물, 트리알콜, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 글리세롤 등의 다가 알콜을 함유하는 수용액), 염류(생리학적 삼투압을 조정하기 위한 염화나트륨, 미량원소 보충용 철, 코발트, 아연 또는 구리염화물 등), 충전제 및 담체(예, 락토스, 감자전분, 활석, 탄산 마그네슘, 탄산칼륨, 왁스, 식물성 오일, 다가 알콜 등), 용해를 촉진하는 보조제[물, 일반적으로 에탄올, 다가 알콜, 가장 흔하기로는 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤 및/또는 복합체 형성제(예, 시클로덱스트린, 크라운 에테르, 천연 단백질, 사포닌 등)의 경우에 특정 극성 유기용매], 정제 붕해제(물 중에서 강하게 팽화되는 인공 또는 천연 중합체), 지연 조성물에 일반적으로 사용되는 복합체 형성제(물에 불용성이거나 또는 약간 용해하는 시클로덱스트린 유도체, 인공 및 천연 중합체, 크라운 에테르 등), pH조정 화합물(예, 무기 또는 유기 완충제), 맛개선제(시클로덱스트린 및/또는 크라운 에테르), 풍미제(사탕무우, 과일당 또는 포도당, 사카린, 전화당), 항산화제(예, 비타민C)와 식(1) 및 (2)의 화합물이 작용효과를 촉진시키는 물질을 함유할 수 있다.
식(1) 및 (2)의 화합물은 피부표면 또는 폐를 통한 흡수에 목적을 갖는 에어러졸제에 또한 유용하다.
정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐제를 제제하기 위하여, 예를 들면 락토스, 옥수수, 밀 또는 감자 전분, 활석, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탄산 칼슘, 스테아르산 및 그의 염등이 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제를 제제하기 위하여, 예를 들면 식물성 오일, 지방, 왁스 또는 적당한 밀도를 갖는 다가 알콜이 담체로서 사용될 수 있다. 액제 및 시럽제를 제제하기 위하여, 물, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤 등의 다가 알콜, 사탕무우, 포도당 등이 담체로서 사용될 수 있다. 비경구 조성물은 담체로서 물, 알콜, 다가 알콜 또는 식물성 오일을 함유할 수 있다. 좌약은 담체로서 오일, 왁스, 지방 또는 적당한 밀도의 다가 알콜을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 방법으로 제조된 제약 조성물은 1일 복용량 0.5 내지 5,000㎍/㎏(체중), 바람직하기로는 1 내지 500㎍/㎏(체중), 더욱 바람직하기로는 5 내지 150㎍/㎏(체중)으로 투여하는 것이 적합하다.
실시예
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해서 설명한다. 본 발명의 주된 잇점은 다음과 같다.
a) 본 발명은 신경성 및 비신경성 유래의 염증을 감소시키고, 동시에 진통효과를 발휘한다.
b) 본 발명에서 사용하는 소마토스타틴 유사체는 생체내 조건에서 천연 화합물보다 더욱 느리게 분해되므로, 이 화합물의 작용은 더욱 오래간다.
c) 본 발명에 따라서 사용한 화합물은 소염 또는 진통처치 중에 심각한 부작용으로 나타나는 내분비 효과를 유발시키지 않는다.
본 발명에 따라서 제조된 제약조성물의 활성은 다음과 같은 연구에 의해서 증명되었다.
1. 소염작용의 연구
1.1 신경성 소염효과의 연구
하부 다리(복재(伏在) 및 좌골 신경 횡절단)의 날카로은 양측 신경지배제거 (denervation) 30분 후에, 에반스 블루 염료(Evans blue dye) 50㎎/㎏을 넴부탈 마취된(pentobarbital, 40㎎/㎏. 복강내) 위스타 래트(체중 150-220g, 각 그룹당 5 내지 7마리)의 꼬리 정맥에 투여했다. 전처리한 동물에 소마토스타틴(SS), 옥트레오티드, TT-232, VZ-927, VZ-1021 또는 VZ-934 각각의 여러가지 투여량을 동시에 그리고 복강내로 투여했다. 10분 후, 쥐의 양쪽 발을 겨자유 1%로 도포했다. 겨자유는 CSPAN's의 말초종말의 선택적인 자극 및 그 안에 존재하는 조정기(주로 태키키닌 및 CGRP)의 방출에 의해 소위 신경성 염증을 유도한다. 이 신경성 염증은 세동맥 영역에서 혈관확장으로 및 세정맥에서 혈장 일혈의 형태로 나타난다. 에반스 블루 염료는 혈관상에서 알부민 혈청에 결합되어 있으므로, 발의 위쪽 피부 표면에서 상기 염료의 침강 및 축적은 혈장 일혈의 정도에 비례한다. 따라서, 염증의 강도의 정량적인 측정이 가능하게 된다. 겨자유을 도포한 후, 상기 위스타 래트를 출혈시키고, 발등 피부를 절취해 내고, 이들의 중량을 측정하였다. 포름아미드에서 72시간동안 배양한 후 추출된 염료의 양은 분광광도계(Spectromon 195)로 620㎚에서 측정하였다. 젖은 조직 1g에 대해 일혈된 에반스 블루의 양(㎍으로 표시)은 다음 식에 의해 계산된다.
에반스 블루(㎍/g) = E×V×k/m
여기서, E는 용액의 흡광도이고,
V는 용액의 부피(㎖)을 의미하고
m은 발등 피부로부터 절취된 피부의 중량(㎎)이고, 및
k는 염료의 특성으로 일련의 희석에 기초해서 결정된 상수이다.
결과를 표 1에 요약하였고, 도 1에 나타내었다. 식(1)의 화합물을 나타낸 헵타펩티드 유사체(TT-232, VZ-927, VZ-924, VZ-1021, VZ-934)는 20㎍/㎏의 투여량으로 복강내(i.p.) 투여 20분 후 겨자유 유도 신경성 염증을 현저히 억제시킨 반면 문헌에 공지되고, 임상적으로 사용되는 옥트레오티드, 옥타펩티드 소마토스타틴 유사체는 불활성인 것을 표 1로부터 알 수 있다.
도 2는 투여량/효과의 관계를 나타낸다. 이 도면에서 TT-232에 의해 얻어진 가장 높은 소염 효과는 소마토스타틴에 의해 유도될 수 있는 가장 높은 효과의 대략 2배임을 알 수 있다. 동등한 효력의 투여량 비율을 기초로 해서, TT-232는 8배 낮은 투여량에 대해서 활성이다. 따라서, TT-232는 고유 활성과 친화성을 고려하여 모두 소마토스타틴 보다 더 이로운 소염 화합물이다. 도 2a는 2.5㎍/㎏의 정맥내 투여에 의해 얻어진 염증 억제는 투여 후 2시간에 조차 35%가 되는 것이 확인되었음을 나타낸다.
활성 물질 HDL 2722(50㎍)은 1% 겨자유 유도 신경성 염증(혈장 일혈)의 62% 억제가 얻어졌다.
| 대조군 | 소마토스타틴 | 옥트레오티드 | TT-232 | VZ-927 | VZ-924 | VZ-1021 | VZ-934 | |
| 에반스 블루 일혈 | 169.525SEM:*10.81 | 127.39SEM:24.32p=3.76E-2 | 162.826SEM:16.921p= 0.186 | 61.68SEM:3.72p=1.82E-4 | 67.07SEM:6.75p=2.73E-5 | 75.26SEM:6.23p=4.4E-4 | 76.72SEM:8.33p=7.69E-4 | 93.7SEM:15.07p=9.1E-3 |
| 감소 % | 24.85 | 3.952 | 63.616 | 60.44 | 55.62 | 54.72 | 44.7 |
* SEM : 평균 표준 오차
1.2 비신경성, 소위 구체적으로 화학적 염증에서 억제 효과의 조사
1.2.1 덱스트란에 의한 비신경성 염증의 억제 효과
이 시험은 비신경성, 소위 구체적으로 화학적 염증이 만성적으로 신경지배 제거된 몸에 신경의 횡절단(transsection)후 적어도 5일에 화학적 자극(예를 들면, 덱스트란, 카레기닌, 포르말린)을 주어 유도될 수 있다는 사실에 기초하였다. 이들 화학제는 면역사이트(immunocytes)로부터, 간단히 유선 세포(mast cell)로부터 염증-유도 물질(히스타민, 브래디키닌, PAF, 프로스타글란딘 및 로이코트리엔)을 방출한다.
덱스트란 용액(0.1㎖, 0.5%)을 하부 다리의 양측 신경지배 제거(복재 및 좌골 신경 횡절단)후 5일에 넴부탈(40㎎/㎏ i.v.)로 마취된 위스타 래트의 양 발, 발바닥 피부 아래로 투여하였다. 전처리된 동물에 소마토스타틴(SS), 옥트레오티드 또는 TT-232(10㎍/㎏ i.p.)을 10분 일찍 투여하였다. 덱스트란의 투여(0분 값) 전에, 그리고 10, 20 및 30분 후에, 각각 발이 붓는 정도를 혈관내혈량계(Ugo Baeil)을 사용하여 측정하였다. 덱스트란은 송신기를 통한 신경 공급(신경지배)이 중단된 발에서 소위 구체적으로 화학 염증을 유도한다.
그 결과를 표 2에 요약하였고, 도 3에 나타내었다. 이 도면에서 TT-232(10㎍/㎏)에 의한 전처리가 전처리 후 40분에 조차 덱스트란 유도 비신경성 염증을 현저히 방지한다는 것이 확인되었다. 옥트레오티드는 동일한 투여량에서 완전히 불활성이 됨이 확인되었다.
| 대조군 | 소마토스타틴 | 옥트레오티드 | TT-232 | |
| 10분 발 붓는 정도(%) | 32.97SEM:2.8 | 19.5SEM:3.37p=8.88 E-3 | 31.36SEM:3.96p=0.67 | 24.4SEM:5.065p=0.048 |
| 20분 발 붓는 정도(%) | 49.695SEM:3.27 | 34.2SEM:4.35p=9.828 E-4 | 47.7SEM:5.56p=0.343 | 34.39SEM:1.6p=4.69 E-4 |
| 30분 발 붓는 정도(%) | 56.68SEM: 3.69 | 39.13SEM:3.14p=1.485 E-4 | 54.8SEM:4.55p=0.127 | 29.43SEM:4.405p=3.012 E-4 |
상기 기재된 실험을, 비펩티드 구조의 2개의 다른 잘 알려진 소염 물질(디클로페낙과 멜록시캄)과 TT-232의 소염 효과를 비교하는 방법으로 반복하였다. 투여량/효과 비를 각 물질에 대하여 결정하였다. 그 결과를 표 2a에 요약하였다. 개개 물질에 해당하는 대조군의 결과와 비교하여, TT-232는 그 농도가 다른 활성 물질의 1/1000부임에도 불구하고 모든 경우에서 더 효과적으로 발이 붓는 것을 방지한다는 것을 알 수 있었다.
1.2.2. 브래디키닌 유도 비신경성 염증의 억제
만성 신경지배 제거 후(1.2.1. 참조), 각 그룹의 5마리의 래트에 TT-232 및 에반스 블루(50㎎/㎏ i.v.)를 동시에 다양한 투여량(1, 2.5, 5, 10 또는 20㎍ 각각, i.v.)으로 투여하였다. 10분 후, 래트 하부 다리의 발바닥 피부 아래에 브래디키닌을 주사하였다. 15분 후, 이 동물을 출혈시키고 일혈된 에반스 블루의 양(젖은 조직에 대해 ㎍/㎏으로 표현됨)을 상기 기재된 바와 같이 결정하였다(1.1.). 그 결과는 표 2b)에 요약되어 있다.
| TT-232 | 10분 | 20분 | 30분 |
| 대조군 1(완충) | 27.57±4.79 | 49.79±4.55 | 64.22±3.99 |
| 0.5㎍/㎏ | 27.63±3.5p=0.96 | 39.94±3.07p=0.16 | 41.33±5.95p=0.01 |
| 1.0㎍/㎏ | 20.51±2.92p=0.17 | 38.07±3.12p=0.048 | 44.32±3.18p=0.0038 |
| 2.5㎍/㎏ | 20.54±5.16p=0.15 | 33.02±4.46p=0.024 | 39.59±4.76p=0.007 |
| 5.0㎍/㎏ | 17.29±3.13p=0.047 | 27.81±2.39p=0.001 | 35.95±2.97p=0.001 |
| 10㎍/㎏ | 17.60±2.05p=0.04 | 27.59±2.5p=0.002 | 36.40±1.71p=0.0007 |
| 20㎍/㎏ | 19.56±1.71p=0.08 | 29.73±1.7p=0.003 | 37.67±2.33p=0.001 |
| 디클로페낙 | |||
| 대조군 2(생리 염수) | 34.52±2.73 | 56.65±3.05 | 64.60±2.83 |
| 5㎎/㎏ | 28.98±1.85p=0.04 | 48.73±4.84p=0.38 | 53.07±3.95p=0.053 |
| 10㎎/㎏ | 24.35±3.31p=0.051 | 35.20±2.92p=0.0005 | 42.61±3.55p=0.001 |
| 20㎎/㎏ | 21.87±2.84p=0.009 | 31.10±2.36p=0.00014 | 33.90±2.23p=0.0000873 |
| 30㎎/㎏ | 26.02±1.79p=0.017 | 35.36±2.79p=0.0006 | 40.20±1.73p=0.0002 |
| 멜록시캄 | |||
| 대조군 3(플라시보) | 40.31±4.24 | 56.07±4.32 | 68.90±4.9 |
| 0.2㎎/㎏ | 27.60±3.56p=0.05 | 39.99±3.65p=0.01 | 45.81±2.9p=0.001 |
| 0.5㎎/㎏ | 27.24±3.56p=0.01 | 38.86±2.86p=0.004 | 44.92±2.99p=0.0003 |
| 1㎎/㎏ | 24.34±2.57p=0.007 | 36.46±3.44p=0.004 | 46.63±3.2p=0.002 |
| 10㎎/㎏ | 20.39±2.26p=0.002 | 33.36±1.85p=0.001 | 39.34±3.75p=0.0002 |
| 대조군(완충) | TT-232(㎍/㎏) | ||||
| 1 | 2.5 | 5 | 10 | 20 | |
| 127.35±7.11 | 98.21±7.44p=0.02 | 85.02±7.33p=0.002 | 81.95±7.64p=0.001 | 86.31±8.74p=0.006 | 77.4±4.59p=0.0001 |
2. 진통작용의 연구
2.1. 마취된 동물의 불수의 반사 반응을 통한 진통작용의 조사
이 시험은 소위 위효과(pseudoaffective) 반사 반응의 몇가지 성분의 동시 기록에 기초하며, 이것은 우레탄 마취하에서 고통발생 자극[Lim, R.K.S.:J.Comp. Neurol 118,269-294(1962)]에 의해 동물에 유도될 수 있다.
평균 증압성 반응(average pressor response)으로서 45㎜Hg의 상당한 혈압 증가, 85(평균으로)의 심장 박동 증가 및 하이퍼프노아(hyperpnoea)(평균 분당 61로 호흡수 증가)가 우레탄 마취하에서 강한 화학적 유해수용성(chemonociceptive) 자극(1% 겨자유를 하부지절에 칠하거나 또는 100㎍/㎖ 농도의 캅사이신 용액을 눈에 적하) 효과에 대하여 대조 동물에서 관찰될 수 있다.
손대지 않은 위스타 래트(각 그룹에서 5 내지 7마리, 체중 250 내지 350g)의 혈압, 심장박동 및 호흡을 이중 분기 기관 캐뉼러 및 동맥 캐뉼러를 통하여 40분 동안 계속하여 기록하였다. 측정시작 10분 전에, 전처리된 동물에게 복막내로 10㎍/㎏의 소마토스타틴(SS), 옥트레오티드 또는 TT-232를 각각 투여하였다. 상기 동물들의 하부 다리 양쪽을 3rd분으로 겨자유로 칠하고 캅사이신 용액을 23rd분으로 눈에 적하하였다. 이들 유해수용성 자극에 대해 주어진 불수의 반응을 특정한 컴퓨터 프로그램을 사용하여 평가하였다.
결과를 표 3과 표 4 및 도 4,5, 및 6에 나타내었다. 상기 결과로 부터, 겨자유 또는 캅사이신의 효과하에 대조군 동물에서 상당한 혈압 상승, 심박 급속증 및 호흡수 증가가 발생하였음을 알 수 있다. TT-232에 의한 전처리(10㎍/㎏ i.p., 겨자유 사용전 10분)가 겨자유 및 캅사이신에 의해 유도된 상기 위효과 반사 트리애드(triad)에 대해 실제적으로 완전한 보호를 제공한 반면, 옥트레오티드는 완전히 불활성이었다.
| 대조군 | 소마토스타틴 | TT-232 | 옥트레오티드 | |
| 평균 동맥압 증가 | 45.4SEM:3.059 | 21SEM:4.25p=0.023 | 4.86SEM:2.17p=0.00121 | 43.2SEM:6.24p=0.835 |
| 심장 박동수 증가 | 84.8SEM:15.63 | 22.2SEM:3.9p=0.0099 | 13.71SEM:4.8p=0.0016 | 81.2SEM:8.27p=0.89 |
| 호흡수 증가 | 60.75SEM:14.01 | 20.2SEM:3.2p=0.0385 | 12SEM:2.91p=0.0029 | 45SEM:9.66p=0.43 |
| 대조군 | 소마토스타틴 | TT-232 | 옥트레오티드 | |
| 평균 동맥압 증가 | 55SEM:3.605 | 25.6SEM:6.47p=0.0465 | 13SEM:1.476p=0.000675 | 47.13SEM:3.107p=0.114 |
| 심장 박동수 증가 | 143SEM:13.57 | 27.4SEM:5.41p=0.0016 | 22.88SEM:6.4p=0.00076 | 127SEM:13.34p=0.87 |
| 호흡수 증가 | 47.5SEM:6.19 | 26SEM:4.52p=0.0082 | 17.85SEM:2.94p=0.0051 | 42SEM:4.93p=0.68 |
2.2 기계적 유해수용성 역치값의 측정에 의한 진통 효과의 조사
기계적 유해수용성 역치(mechanical nociceptive threshold)는 마취되지 않은 동물에 Randall-Selitto 시험(Ugo Basil equipment)을 사용하여 조사하였다. 실험의 시작 전에, 동물을 여러번 시험하여 그들에 적합한 실험 조건을 제공하였다. 이 동물에 TT-232를 다양한 농도(1.25, 2.5, 5, 10 ㎍ i.v.)로 투여하고, 15분 후에, 카라게닌(0.1㎖의 1% 용액)을 동물의 하부 다리의 발바닥 피부에 주입하였다. 유해수용성 역치에서 증가, 예를 들면 진통 효과는 카라게닌의 투여후 30분에서 각각 30, 37, 50 또는 60%가 되는 것이 확인되었다.
3. 래트의 기관으로부터 방출하는 "감각" 뉴로펩티드 방출의 시험관내에서 억제
출혈 후에, 두마리의 래트의 각각의 기관을 제거하여, 오르간(organ) 욕조(1.8㎖)로 옮기고, 산소로 포화된 크렙(Krebs) 용액(산소 95%와 이산화탄소 5%)을 37℃에서 60분간 이것을 통해 기포화 하였다(1㎖/분의 속도). 흐름이 멈춘 후에, 욕조 용액을 8분동안 3번(예비자극된-자극된-후반자극된) 교체하였다. 조직 샘플로부터 감각 뉴로펩티드(sensory neuropeptides)의 방출은 TT-232(200nM, 500nM)를 있게 또는 없게 하여 전기 자극(40V, 0.1 ms, 10Hz, 120s)과 화학 자극(10-7M의 캅사이신)에 의해 유도하였다. 일부를 얼음 냉각 튜브에 수집하고, 기관의 젖은 중량을 측정하였다. 물질 P(SP), 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드(CGRP) 및 소마토스타틴(SOM)의 농도는 본 발명자의 실험실에서 개발되고, 조직 1g으로부터 방출된 펩티드의 양으로 표현되는 특이 방사선면역에세이(RIA)을 사용하여 측정하였다. 측정의 한계는 SP용 2 fmol/튜브; CGRP용 1 fmol/튜브; 및 SOM용 2 fmol/튜브이다[Nemeth, J : Acta Physiol. Hung. 84, 313-315(1996); Helyes, Zs. : Br. J. Pharmacol. 121, 613-615(1997)].
전기적 자극의 효과하에서 방출된 각각의 SP(6 fmol/㎎), CGRP(0.69 fmol/㎎) 및 SOM(0.51 fmol/㎎)의 양은 500nm TT-232에 의해 SP 3.8 fmol/㎎, CGRP 0.36 fmol/㎎ 및 SOM fmol/㎎로 감소하였고, 이것은 각각 36, 48 및 42%의 억제를 의미하는 것이다. 500 nM TT-232는 캅사이신-유도된 SP와 SOM 방출을 매우 현저하게 감소시켰다(각각, 79% 및 74%); 이 억제는 CGRP의 경우 더 낮다(27%). TT-232(200nM)는 캅사이신-유도된 SP 방출을 44%, SOM 방출을 48% 각각 감소시킨다. 기저의 뉴로펩티드의 비자극된 방출은 TT-232에 영향을 받지 않는다.
이와 같이, 본 발명에 따른 제약 조성물은 신경성 및 비신경성 염증을 모두 억제하고, 고통을 경감시키는데 동등하게 유용하다.
Claims (10)
- 다음 식(1)의 화합물 및 다음 식(2)의 화합물을 활성 성분으로 하는 신경성 및 비신경성 소염 효과 및 진통 효과를 갖는 제약학적 조성물.화학식 1화학식 2여기서,X1는 할로겐 또는 히드록실기에 의해 고리-치환된 방향족 D-아미노산기 또는 그의 유도체, 아미노숙시닐, D-2-나프틸알라닐, D-테트라히드로이소퀴놀리닐-카르보닐, 글리실 또는 -NH-CH-(CO-A1)-CH2-CO-기(여기서 A1은 1-인도리닐기)를 나타내고,X2는 할로겐 또는 히드록실기로 고리 치화된 방향족 아미노산기 또는 그들의 유도체; 또는 테트라히드록이소퀴놀리닐-카르보닐 또는 글리실기를 나타내고,X3는 방향족 D-아미노산기, D-피리디노-알라닐, 글리실, 아미노숙시닐기를 나타내고,X4는 트레오닐, 트립토필, 글리실 또는 2-나프틸알라닐기를 나타내고,k는 0, 1, 2 또는 3이고,n는 0, 3, 또는 4이고,R1은 수소 또는 A2-CO-기를 나타내고, 여기서 A2는 C1-4알킬기이고,R2는 수소, 페닐, p-히드록실페닐 또는 카르보닐기를 나타내고,R3는 수소, 아미노, 구아니디노 또는 A3-NH-기를 나타내고, 여기서 A3는 아세틸 또는 트리플루오로아세틸기를 나타내고,R4는 수소, 페닐, p-히드록시페닐 또는 아미노기를 나타내고, 또는R2와 R4는 함께 디설파이드 다리 또는 산 아미노 부분을 형성하고,Q1은 수소, 할로겐, 히드록실기, 니트로기, 아미노기, C1-4알킬 또는 알콕시기를 나타내고,Q2는 수소, 할로겐, 히드록실기 또는 니트로기를 나타내고Q3는 수소, 히드록실기, 할로겐, 니트로기, CF3기, C1-4알킬 또는 알콕시기를 나타내고,Q4및 Q5는 할로겐, 히드록실기, 할로겐, 니트로기, CF3기, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시기, 또는 C1-3디알킬아미노기를 각각 나타낸다.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분으로서 화합물 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2를 사용하는 것인 제약조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분으로서 화합물 3'-니트로페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐히드라존을 사용하는 것인 제약조성물.
- 제 1항에 있어서, 활성 성분으로서 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(TT-232), D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Trp-NH2(VZ-924), β-Asp(인돌리닐)-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(VZ-927), D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Gly-Cys-Thr-NH2(VZ-934), D-Phe-Cys-Tyr-Gly-Lys-Cys-Thr-NH2(VZ-1021), D-β-디나프틸알라닐-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(BH-21), 아세틸-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-피리디노알라닐-Lys-Cys-Thr-NH2(VZ-1034), Gly-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(VZ-1017), D-Phe-Cys-Gly-D-Trp-Lys-Cys-Gly-NH2(VZ-1024), D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Gly-NH2(VZ-1038), D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-Cys-Thr-NH2(VZ-1026), 아미노-숙시닐-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(VZ-927), D-Phe-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Phe-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-β-나프틸알라닐-NH2(BAH-52), D-Phe-Asp-Tyr-D-Trp-Lys-디아미노프로피오닐-Thr-NH2(EJ-48), D-Phe-Glu-Tyr-D-Trp-Lys-디아미노프로피오닐-Thr-NH2(EJ-47),D-테트라히드로이소퀴놀리닐-카르보닐-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2(BAH-21), 3'-니트로페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존(HDL-2722), 4'-N,N-디메틸아미노페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존(HDL-422), 3'-히드록시페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존(HDL-622), 4'-에톡시페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존(HDL-1322), 4'-에톡시페닐아미노-2-옥소아세틸-4"-N,N-디메틸아미노-페닐-히드라존 (HDL-1325), 4'-니트로페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존(HDL-2222), 3'-니트로페닐아미노-2-옥소아세틸-3"-히드록시페닐-히드라존(HDL-2734), 3'-니트로페닐아미노-2-옥소아세틸-4"-히드록시페닐-히드라존 및 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택된 하나를 사용하는 것인 제약조성물.
- 다음 식(1)의 화합물 및 다음 식(2)의 화합물로 된 신경성 및 비신경성 염증의 억제하는 소염제.화학식 1화학식 2여기서, X1, X2, X3, X4, k, n, R1, R2, R3, R4, Q1, Q2,Q3, Q4및 Q5는 청구항 제 1항에서 정의한 바와 같다 .
- 다음 식(1)의 화합물 및 다음 식(2)의 화합물로 된 진통제.화학식 1화학식 2여기서, X1, X2, X3, X4, k, n, R1, R2, R3, R4, Q1, Q2,Q3, Q4및 Q5는 청구항 제 1항에서 정의한 바와 같다 .
- 제 5항에 있어서, 활성 성분으로서 화합물 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2를 사용하는 것인 소염제.
- 제 6항에 있어서, 활성 성분으로서 화합물 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2를 사용하는 것인 진통제.
- 제 5항에 있어서, 활성 성분으로서 화합물 3'-니트로페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존을 사용하는 것인 소염제.
- 제 6항에 있어서, 활성 성분으로서 화합물 3'-니트로페닐아미노-2-옥소아세틸-3",4"-디히드록시페닐-히드라존을 사용하는 것인 억제제.
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