KR19990064272A - Transdermal absorption type tulobuterol preparations and preparation method thereof - Google Patents

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다케아키 나카가와
요시히사 나카노
사부로 오츠카
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이토 마사노리
호쿠리쿠 세이야쿠 가부시키가이샤
야마모토 히데키
닛토덴코 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미소결정형 튜로부테롤을 함유하고 주성분으로서 합성 고무를 함유하는 압감 접착제 층을 지지체 위에 적층시켜 얻어지는 경피성 튜로부테롤 제제, 구체적으로 미소결정형 튜로부테롤이 주성분으로서 합성 수지를 함유하는 압감 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매중에 용해시킨 다음 재결정하여 얻어지는 것인 경피성 튜로부테롤 제제; 및 상기 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매중에 균일하게 용해시키는 단계, 이 접착제 용액을 박리성 필름의 한 면위에 도포하고 건조시켜 접착제 층을 형성시키는 단계; 그 다음 접착제 층을 지지체 위에 적층시키는 단계; 및 10 내지 30℃에서 튜로부테롤을 재결정하여, 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미소결정이 균일하게 분산되어 있는 접착제 층을 형성시키는 단계를 포함하는, 상기 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 이 제제는 약물 효과의 장기 지속성이 우수하다. 상기 제조 방법은 본 발명의 제제를 효과적으로 생산할 수 있다.The present invention relates to a percutaneous tulobuterol preparation obtained by laminating a pressure-sensitive adhesive layer containing a microcrystalline tulobuterol having an average particle size of 2 to 20 µm and containing a synthetic rubber as a main component on a support, specifically a microcrystalline tulobuterol A transdermal tulobuterol preparation obtained by dissolving a pressure-sensitive adhesive and a tulobuterol containing a synthetic resin as a main component in a suitable solvent and then recrystallizing it; And uniformly dissolving the adhesive and tulobuterol in a suitable solvent, applying the adhesive solution on one side of the peelable film and drying to form an adhesive layer; Then laminating an adhesive layer over the support; And recrystallizing tulobuterol at 10 to 30 ° C. to form an adhesive layer in which microcrystals with an average particle size of 2 to 20 μm are dispersed uniformly. This formulation has excellent long-term persistence of drug effects. The preparation method can effectively produce the formulation of the present invention.

Description

경피 흡수형 튜로부테롤 제제 및 그 제조 방법Transdermal absorption type tulobuterol preparations and preparation method thereof

튜로부테롤은 교감 신경의 β2수용체에 대해 선택적으로 작용하며, 기관지의 평활근을 이완시킨다. 따라서, 튜로부테롤은 기도협착을 앓고 있는 환자의 호흡 곤란을 경감시키기 위하여 만성 기관지염, 기관지 천식등을 치료하는데 널리 사용되어 왔다. 튜로부테롤은 일반적으로 예컨대 정제, 무수 시럽등을 사용하는 경구 투여용이나 또는 예컨대 연무질을 사용하는 흡입 투여용으로 체내로 투여하였다. 하지만, 이 방법들은 유아에게 투여시의 곤란성등과, 혈액내 약물 농도의 급격한 증가로 유발되는 심계항진 및 진전(震顫)과 같은 부작용의 발현, 약물 효과의 짧은 지속성등과 같은 문제점을 갖고 있다.Tulobuterol acts selectively on β 2 receptors of the sympathetic nerve and relaxes the smooth muscles of the bronchus. Thus, tulobuterol has been widely used to treat chronic bronchitis, bronchial asthma and the like to alleviate dyspnea in patients suffering from airway stenosis. Tulobuterol is generally administered into the body for oral administration, eg, with tablets, anhydrous syrups, or the like, or for inhalation, eg, with aerosols. However, these methods have problems such as difficulty in administering to infants, expression of side effects such as palpitations and tremors caused by a rapid increase in drug concentration in the blood, and short duration of drug effects.

이러한 문제점들을 해결하기 위하여, 본 출원인들은 튜로부테롤을 함유하는 고약을 제안한 바 있다(일본 특허 미심사 공개 번호 4-99720 등). 고약 형태로 사용될 때 약물은 경피적으로 투여되며, 이 형태는 유아등에게 용이하게 투여할 수 있는 것으로 피부를 통한 흡수가 빨라진다. 또한, 약물 효과 지속기간이 연장될 수 있고, 부작용도 줄일 수 있다.In order to solve these problems, the applicants have proposed plasters containing tulobuterol (Japanese Patent Unexamined Publication No. 4-99720, etc.). When used in plaster form, the drug is administered transdermally, and this form can be easily administered to infants and the like, and the absorption through the skin is accelerated. In addition, the duration of drug effect can be extended and side effects can be reduced.

튜로부테롤을 함유하는 고약은 전술한 이점을 제공한다. 하지만, 그 약물의 효과를 보다 장시간동안 연장시키고자 하는 노력은 계속되고 있다.Plasters containing tulobuterol provide the aforementioned advantages. However, efforts to extend the effects of the drug for longer periods of time continue.

본 발명은 피부 표면에 처치했을 때 피부를 통해 체내로 튜로부테롤을 지속적으로 투여할 수 있는 경피 흡수형 튜로부테롤(tulobuterol) 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 피부 표면으로 튜로부테롤을 투여할 때 장시간에 걸쳐 튜로부테롤의 유효 농도가 혈액내에 유지될 수 있는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제 및 이의 효과적인 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a transdermal absorption type tulobuterol preparation and a method for preparing the same, which can continuously administer tulobuterol through the skin when treated on the skin surface. In particular, the present invention relates to a transdermal absorption type tulobuterol preparation and an effective method for preparing the same, in which the effective concentration of tulobuterol is maintained in the blood for a long time when the tulobuterol is administered to the skin surface.

도 1은 실험예 1의 결과를 도시한 그래프이다.1 is a graph showing the results of Experimental Example 1. FIG.

도 2는 실험예 2의 결과를 도시한 그래프이다.2 is a graph showing the results of Experimental Example 2. FIG.

발명의 상세 설명Detailed description of the invention

본 발명에 있어서, 접착제층은 주성분으로서 합성 고무를 함유하는 접착제와 튜로부테롤을 주로 함유한다. 또한, 접착력을 조정하기 위하여 저분자량의 중합체, 열가소성 수지등을 포함할 수도 있다.In the present invention, the adhesive layer mainly contains an adhesive containing a synthetic rubber and tulobuterol as main components. In addition, in order to adjust the adhesive force, a low molecular weight polymer, a thermoplastic resin, or the like may be included.

본 발명에 사용되는 합성 고무는 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(SBS), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS) 및 이의 혼합물일 수 있다.The synthetic rubber used in the present invention may be polyisobutylene, polyisoprene, styrene-butadiene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS), styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS) and mixtures thereof. Can be.

접착력을 조정하기 위해 첨가되는 저분자량의 중합체는 폴리부텐, 아크릴 접착제, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체(EVA) 등일 수 있다. 합성 고무를 주로 함유하는 접착제에 첨가되는 열가소성 수지는 튜로부테롤이 접착제내에서 확산 이동할 때 적당한 확산 방해물로서 작용한다. 따라서, 이것은 튜로부테롤을 피부 표면으로 지속적이고 효과적으로 방출시켜 체내로 튜로부테롤이 장시간 경피 흡수될 수 있게 하며, 그 결과 약물 효과의 지속 시간을 연장시킬 수 있다. 결론적으로, 혈액내 유효 농도의 유지성, 즉 약물 효과의 우수한 지속성을 얻을 수 있으며, 따라서 투여 횟수(단위 시간당 고약 도포 횟수)를 감소시킬 수 있어 피부에 대한 자극도 줄일 수 있다. 이러한 열가소성 수지는 예컨대 상온에서 결정 상태이며 연화점이 50 내지 250℃, 바람직하게는 50 내지 150℃이다. 구체적인 예로는 로진 및 그 유도체, 테르펜 수지, 테르펜·페놀 수지등과 같은 천연 수지, 및 석유 수지, 알킬·페놀 수지, 크실렌 수지등과 같은 합성 수지를 포함한다. 이들 수지는 1종류 이상의 성분을 합성 고무 성분의 50 중량% 이하, 바람직하게는 5 내지 40 중량%의 비율로 첨가할 수 있다.Low molecular weight polymers added to adjust adhesion may be polybutenes, acrylic adhesives, ethylene / vinyl acetate copolymers (EVA), and the like. Thermoplastic resins added to adhesives containing predominantly synthetic rubber act as suitable diffusion barriers when tulobuterol diffuses in the adhesive. Thus, this allows the long and effective release of tulobuterol to the skin surface to allow percutaneous absorption of tulobuterol into the body for a long time and consequently to prolong the duration of the drug effect. In conclusion, it is possible to obtain the maintenance of the effective concentration in the blood, that is, the excellent persistence of the drug effect, and thus to reduce the number of administrations (the number of application of plasters per unit time), thereby reducing the irritation to the skin. Such thermoplastic resins are, for example, in a crystalline state at room temperature and have a softening point of 50 to 250 캜, preferably 50 to 150 캜. Specific examples include rosin and its derivatives, natural resins such as terpene resins, terpene phenol resins, and the like, and synthetic resins such as petroleum resins, alkyl phenol resins, and xylene resins. These resins can add one or more types of components at a ratio of 50% by weight or less, preferably 5 to 40% by weight of the synthetic rubber component.

본 발명에서는 통상의 고약과는 달리 약물을 접착제층으로 용출 또는 방출시키기 위한 담체로서 광유를 첨가하는 것이 바람직하지 않다. 그 이유는 약물과 광유 또는 광유중의 불순물간의 상호작용으로 제제중에 함유된 약물의 안정성이 시간 경과에 따라 분해될 수 있기 때문이다. 약물의 담체로서 액체인 광유를 사용하는 경우에는 접착제로부터 약물의 방출이 극히 빨라져 혈액내 농도의 급격한 증가로 부작용을 일으키거나, 또는 고약의 유리한 점인 약물 효과의 장기 지속 효과를 잃을 수도 있다.Unlike conventional plasters, it is not preferable to add mineral oil as a carrier for eluting or releasing the drug into the adhesive layer. The reason is that due to the interaction between the drug and the mineral oil or impurities in the mineral oil, the stability of the drug contained in the formulation may degrade over time. When liquid mineral oil is used as the carrier of the drug, the release of the drug from the adhesive may be extremely rapid, causing side effects due to a sharp increase in the concentration in the blood, or losing the long-lasting effect of the drug effect, which is an advantage of the plaster.

접착제 층의 두께는 20 내지 100㎛가 적합하고, 바람직하게는 20 내지 50㎛로서, 피부 표면에 대한 접착성을 장시간 지속할 수 있다.The thickness of the adhesive layer is preferably 20 to 100 µm, preferably 20 to 50 µm, and the adhesion to the surface of the skin can be maintained for a long time.

본 발명에 있어서, 전술한 접착제층에 함유되는 튜로부테롤은 약리학적 효과를 나타내는 의약이다. 이 튜로부테롤은 일부는 접착제층에 용해되어 있고, 다른 일부는 결정으로서 존재한다. 접착제 층에 용해된 튜로부테롤의 농도는 경피 흡수율에 직접적으로 영향을 미치며, 피부를 통해 흡수되므로써 감소된다. 사용되는 접착제중의 포화 용해도 이상의 튜로부테롤 과량이 접착제중에 결정으로서 분산되어 있는 한, 접착제중에 포함될 수 있는 튜로부테롤의 양은 사용되는 접착제의 종류에 따라 적절하게 결정한다. 한편, 고약을 피부에 도포하면, 결정형의 튜로부테롤은 용해하고, 이와 같이 용해된 튜로부테롤은 피부를 통해 흡수되어, 용해상태로 존재하여 피부로 흡수시키므로써 감소된 튜로부테롤을 접착제에 보충적으로 공급하는 작용을 한다. 결과적으로, 튜로부테롤의 경피 흡수율이 장시간동안 높게 유지될 수 있으며, 이에 따라 장시간동안 효과적인 혈액내 농도를 지속할 수 있다.In the present invention, the tulobuterol contained in the adhesive layer described above is a medicine which exhibits a pharmacological effect. Some of this tulobuterol is dissolved in the adhesive layer, and others exist as crystals. The concentration of tulobuterol dissolved in the adhesive layer directly affects transdermal absorption and is reduced by absorption through the skin. The amount of tulobuterol that can be included in the adhesive is appropriately determined depending on the type of adhesive used, as long as excess tulobuterol in the adhesive used is dispersed as a crystal in the adhesive. On the other hand, when plaster is applied to the skin, the crystalline tulobuterol is dissolved, and the dissolved tulobuterol is absorbed through the skin, so that it is dissolved and absorbed into the skin. It acts as a supplementary supply. As a result, the transdermal absorption rate of tulobuterol can be kept high for a long time, thereby maintaining effective blood concentration for a long time.

이러한 방식으로, 본 발명은 특정의 평균 입자 크기를 가진 미소결정형 튜로부테롤을 사용하여 우수한 약물 효과의 지속성을 얻을 수 있다.In this way, the present invention can achieve excellent drug effect persistence using microcrystalline tulobuterol having a particular average particle size.

본 발명에 있어서, 결정형 튜로부테롤은 2 내지 20㎛, 바람직하게는 5 내지 20㎛의 평균 입자 크기를 가진 미소결정을 포함한다.In the present invention, crystalline tulobuterol comprises microcrystals having an average particle size of 2 to 20 μm, preferably 5 to 20 μm.

동일한 양으로 제제에 함유될 때 입자 크기가 2㎛ 미만인 미소결정형 튜로부테롤은 이보다 입자 크기가 큰 미소결정형 튜로부테롤보다 더 큰 총 표면적을 갖게 된다. 보다 큰 표면적은 접착제층내에 존재하는 약물의 용해율을 증가시켜 초기 단계에서의 약물 방출율을 증가시키며, 결과적으로 혈액내 농도가 부수적으로 급격히 증가하여 부작용을 일으킬 수 있고 약물 효과를 충분히 지속시킬 수도 없게 된다.Microcrystalline tulobuterol having a particle size of less than 2 μm when contained in the formulation in the same amount will have a larger total surface area than microcrystalline tulobuterol having a larger particle size. The larger surface area increases the dissolution rate of the drug present in the adhesive layer, increasing the rate of drug release in the early stages, and consequently the concentration in the blood increases concomitantly, causing side effects and not being able to sustain the drug effect sufficiently. .

입자 크기가 20㎛를 초과하는 경우에는, 일반적으로 입자 크기가 2㎛ 미만인 입자의 효과와 반대의 효과가 나타날 것으로 생각된다. 즉, 보다 큰 크기의 입자는 피부와 접촉되는 접착제 층의 표면에 다수의 결정으로 노출될 것이다. 결과적으로, 노출된 약물 입자는 접착제내에 분산되지 않고 처치 부위에 존재하는 수분에 용해되어 피부 표면상으로 직접 방출되어, 초기 단계에서의 약물 방출율을 증가시킬 것이다. 이것 또한 혈액내 농도의 급격한 증가를 수반함에 따른 부작용이나 약물 효과의 지속성의 부족을 나타낼 것이다.In the case where the particle size exceeds 20 mu m, it is generally believed that an effect opposite to that of particles having a particle size of less than 2 mu m will occur. That is, larger sized particles will be exposed to a number of crystals on the surface of the adhesive layer in contact with the skin. As a result, the exposed drug particles will not disperse in the adhesive but will dissolve in the water present at the treatment site and release directly onto the skin surface, increasing the drug release rate at an early stage. This would also indicate side effects or lack of persistence of drug effects accompanied by a sharp increase in blood concentrations.

본 발명에 있어서, 미소결정의 형태는 접착제의 종류, 튜로부테롤의 함량등에 따라 다양하며, 입자형, 구형, 정사각형, 판형, 박편형, 컬럼형, 막대형, 니들형, 섬유형등일 수 있다. 결정은 응집되어 있는 것보다 균일하게 분산되어 있는 것이 바람직하다.In the present invention, the form of the microcrystals may vary depending on the type of adhesive, the content of tulobuterol, and the like, and may be particulate, spherical, square, plate, flake, column, rod, needle, or fiber. have. It is preferable that the crystals are uniformly dispersed rather than aggregated.

본 발명에 기재된 미소결정의 입자 크기는 현미경을 사용하여 측정하는 페렛(Feret) 직경으로 측정한다. 페렛 직경은 종래 공지된 것으로, 예컨대 문헌(Handbook of Power engineering, Society of Powder engineering 편집, pp.1-2, Nikkan Kogyo Shinbunsha, 1986)에 개시되어 있다.The particle size of the microcrystals described in the present invention is measured by the Feret diameter measured using a microscope. Ferret diameters are known in the art and are disclosed, for example, in Handbook of Power engineering, Society of Powder engineering compilation, pp. 1-2, Nikkan Kogyo Shinbunsha, 1986.

본 발명의 미소결정형 튜로부테롤은 합성 고무를 주로 함유하는 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매중에 용해한 다음 얻어지는 용액을 재결정하여 제조한다.The microcrystalline tulobuterol of the present invention is prepared by dissolving an adhesive mainly containing synthetic rubber and tulobuterol in a suitable solvent and then recrystallizing the solution obtained.

보다 구체적으로, 본 발명은 다음과 같은 단계들을 포함한다.More specifically, the present invention includes the following steps.

즉, 전술한 접착제와 튜로부테롤을 1종 이상의 적합한 용매중에 균일하게 용해하여 접착제 용액을 만들고, 이 용액을 사용하여 막을 형성시킨다. 결과적으로, 전술한 접착제중에 포화 용해도 이상으로 함유된 약물은 전술한 접착제중에 결정으로 침전된다. 이와 같이 재결정에 의해 생성된 미소결정은 대략 동일한 크기를 나타내며 재용해될 수도 있다.That is, the adhesive and tulobuterol described above are uniformly dissolved in one or more suitable solvents to form an adhesive solution, which is used to form a film. As a result, the drug contained above the saturated solubility in the above-mentioned adhesive precipitates as crystals in the above-mentioned adhesive. The microcrystals produced by the recrystallization thus exhibit approximately the same size and may be re-dissolved.

바람직한 적합한 용매로는 헥산, 톨루엔, 시클로헥산 및 헵탄과 같은 비극성 용매를 포함한다.Preferred suitable solvents include nonpolar solvents such as hexane, toluene, cyclohexane and heptane.

재결정 온도는 일반적으로 10 내지 30℃, 바람직하게는 20 내지 30℃이다. 10℃ 미만인 경우에, 결정 입자는 2㎛ 미만의 크기를 나타내는 한편, 30℃를 초과하는 경우에는 결정 입자의 크기도 20㎛를 초과한다.The recrystallization temperature is generally 10 to 30 ° C, preferably 20 to 30 ° C. When it is less than 10 ° C., the crystal grains exhibit a size of less than 2 μm, whereas when it exceeds 30 ° C., the size of the crystal particles also exceeds 20 μm.

본 발명에 있어서, 접착제층이 적층되는 지지체는 이 지지체가 그 한 표면 위에 튜로부테롤을 함유하는 접착제층을 형성하여 이 접착제층을 지지할 수 있고 피부 정합성을 나타낸다면 어떤 특별한 제한은 없다. 일반적으로, 튜로부테롤에 대해 실질적으로 불투과성이 아닌 것, 특히 피부 표면에 부착되었을 때 큰 불편함이 없을 정도로 피부의 움직임과 곡선을 따라 지지체가 구부러질 수 있는 가요성을 가진 것이 바람직하게 사용된다. 그 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리(비닐 아세테이트), 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리(비닐 클로라이드), 폴리우레탄등의 가소성 필름; 알루미늄, 주석등의 금속 박막; 부직물, 천, 종이등으로 만들어진 단층 필름; 또는 이들의 적층 필름을 포함한다. 이러한 지지체의 두께는 일반적으로 5 내지 500㎛, 바람직하게는 5 내지 200㎛이다. 접착제 층이 적층되는 지지체의 표면은 코로나 방전 처리, 플라즈마 처리, 접착제층에 개선된 접착성을 주기 위한 산화 처리 및 앵커 효과를 주기 위한 처리등을 하는 것이 바람직하다.In the present invention, the support on which the adhesive layer is laminated is not particularly limited as long as the support forms an adhesive layer containing tulobuterol on one surface thereof to support the adhesive layer and exhibits skin conformity. In general, it is preferably used that is substantially impermeable to tulobuterol, especially having the flexibility to bend the support along the movement and curve of the skin such that there is no great discomfort when attached to the skin surface. do. Examples thereof include plastic films such as polyethylene, polypropylene, polyester, poly (vinyl acetate), ethylene / vinyl acetate copolymer, poly (vinyl chloride) and polyurethane; Metal thin films such as aluminum and tin; Single layer films made of nonwovens, cloth, paper, and the like; Or laminated films thereof. The thickness of such a support is generally 5 to 500 μm, preferably 5 to 200 μm. The surface of the support on which the adhesive layer is laminated is preferably subjected to corona discharge treatment, plasma treatment, oxidation treatment for giving improved adhesiveness to the adhesive layer, treatment for giving an anchor effect, and the like.

본 발명의 제제는 예컨대 다음과 같은 방법으로 제조한다. 주성분으로서 합성 고무를 함유하는 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매에 균일하게 용해시키고, 이 접착제 용액을 박리 필름의 한 표면에 도포한 뒤 건조시켜 접착제 층을 만든다. 이 접착제 층을 지지체 상에 적층한 뒤, 입자의 평균 크기가 2 내지 20㎛인 미소결정형 튜로부테롤이 접착제 층내에 균일하게 분산되도록 10 내지 30℃의 온도에서 재결정한다. 이와 같이 하여 본 발명의 제제를 얻을 수 있다.The formulation of the present invention is prepared by the following method, for example. The adhesive containing the synthetic rubber as a main component and the tulobuterol are uniformly dissolved in a suitable solvent, and this adhesive solution is applied to one surface of the release film and then dried to form an adhesive layer. This adhesive layer is laminated on the support and then recrystallized at a temperature of 10 to 30 ° C. so that the microcrystalline tulobuterol having an average size of particles of 2 to 20 μm is uniformly dispersed in the adhesive layer. In this way, the formulation of the present invention can be obtained.

박리 필름의 예로는 종이 및 가소성 필름을 포함한다. 박리 필름은 실리콘 수지, 플루오로카본 수지등을 코팅하여 제거용이하도록 만드는 것이 바람직하다.Examples of release films include paper and plastic films. It is preferable that the release film is coated with a silicone resin, a fluorocarbon resin, or the like so as to be easily removed.

본 발명의 경피 흡수형 튜로부테롤 제제는 피부 도포형으로 투여된다. 이러한 투여는 일반적으로 0.5 내지 2㎎/시트의 양의 튜로부테롤을 함유하는 제제를 1일에 1회씩 도포하여 수행한다.The transdermal absorption type tulobuterol preparation of the present invention is administered in a skin coating form. Such administration is generally carried out by the application of a preparation containing tulobuterol in an amount of 0.5 to 2 mg / sheet once per day.

본 발명의 목적은 튜로부테롤의 약물 효과의 지속성이 우수한 경피 흡수형 튜로부테롤 제제 및 이것의 효과적인 제조 방법을 제공하는 것이다.SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a transdermal absorption type tulobuterol preparation having an excellent persistence of drug effect of tulobuterol and a method for preparing the same.

튜로부테롤을 지속적으로 경피 흡수하기 위하여, 접착제중에 함유된 튜로부테롤은 완전 용해되지 않고 결정형으로 남아있는 것이 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 튜로부테롤의 결정 입자 크기와 약물 효과의 지속성간의 관계는 아직 충분히 해명되지 않았다.In order to continuously percutaneously absorb tulobuterol, it is preferable that the tulobuterol contained in the adhesive remains in crystalline form without being completely dissolved. Nevertheless, the relationship between the crystal grain size of tulobuterol and the persistence of drug effects has not been fully understood.

본 발명자들은 이러한 점을 주지하고 재결정 튜로부테롤의 입자 크기와 약물 효과의 지속기간 간의 관계에 있어서의 최적 범위를 규명하고자 심층 연구하였고, 본 발명을 완성하게 되었다.The present inventors have made in-depth studies to understand this point and to find the optimum range in the relationship between the particle size of recrystallized tulobuterol and the duration of drug effect, and have completed the present invention.

따라서, 본 발명은 다음을 제공한다.Accordingly, the present invention provides the following.

(1) 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛ 인 미소결정형 튜로부테롤을 함유하고 합성 고무로 주로 구성되는 접착제층과 지지체를 포함하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.(1) A transdermal absorption type tulobuterol preparation comprising a microcrystalline tulobuterol having an average particle size of 2 to 20 µm and comprising an adhesive layer and a support mainly composed of synthetic rubber.

(2) 상기 (1)에 있어서, 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미소결정형 튜로부테롤이, 합성 고무로 주로 구성되는 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매에 용해시키고 얻어지는 용액을 재결정하여 제조될 수 있는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.(2) In the above (1), the microcrystalline tulobuterol having an average particle size of 2 to 20 µm is prepared by dissolving an adhesive and tulobuterol mainly composed of synthetic rubber in a suitable solvent and recrystallizing the solution obtained. Percutaneous absorption type tulobuterol preparation, characterized in that it can.

(3) 상기 (2)에 있어서, 재결정이 10 내지 30℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.(3) The percutaneous absorption type tulobuterol preparation according to the above (2), wherein the recrystallization is performed at a temperature of 10 to 30 ° C.

(4) 상기 (1) 내지 (3)에 있어서, 미소결정형 튜로부테롤이 5 내지 20㎛의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.(4) The percutaneous absorption type tulobuterol preparation according to the above (1) to (3), wherein the microcrystalline tulobuterol has an average particle size of 5 to 20 µm.

(5) 합성 고무로 주로 구성되는 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매중에 균일하게 용해시키는 단계, 이 접착제 용액을 박리 필름의 한 표면위에 피복하는 단계, 이 접착제 용액을 건조시켜 접착제 층을 만드는 단계, 이 접착제 층을 지지체로 전달하는 단계 및 튜로부테롤을 10 내지 30℃에서 재결정시켜 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미소결정형 튜로부테롤이 균일하게 분산되어 있는 접착제 층을 형성시키는 단계를 포함하는, 경피 흡수형 튜로부테롤 제제의 제조 방법.(5) uniformly dissolving the adhesive mainly composed of synthetic rubber and tulobuterol in a suitable solvent, coating the adhesive solution on one surface of the release film, drying the adhesive solution to form an adhesive layer, Transferring the adhesive layer to the support and recrystallizing the tulobuterol at 10 to 30 ° C. to form an adhesive layer in which the microcrystalline tulobuterol having an average particle size of 2 to 20 μm is uniformly dispersed. Method for producing percutaneous absorption type tulobuterol preparation.

(6) 상기 (5)에 있어서, 미소결정형 튜로부테롤의 평균 입자 크기가 5 내지 20 ㎛인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제의 제조 방법.(6) The method for producing the percutaneous absorption type tulobuterol preparation according to item (5), wherein the average particle size of the microcrystalline tulobuterol is 5 to 20 µm.

하기 실시예 및 비교예에서 "부"는 "중량부"를 의미한다.In the following Examples and Comparative Examples, "parts" means "parts by weight".

실시예 1Example 1

고분자량의 폴리이소부틸렌(28.5부, 점도 평균 분자량 990000, VISTANEX MML-80, 엑손 케미칼 제품), 저분자량의 폴리이소부틸렌(43부, 점도 평균 분자량 60000, HIMOL 6H, 니뽄 세키유가가쿠(주)), 폴리부텐(8.5부, 점도 평균 분자량 1260, HV-300, 니뽄 세키유가가쿠(주)) 및 지방족고리 석유 수지(20부, 연화점 100℃, Arkon P-100, 아라카와 가가쿠 고교(주))를 헥산에 용해시켜 폴리이소부틸렌 접착제 용액(고형량 25%)을 만들었다. 이 용액에 튜로부테롤을 접착제 층(고약 층)중의 함량이 10%가 되도록 첨가하고, 이것을 혼합한 뒤 충분하게 교반하였다. 그 다음, 이 용액을 건조 후 두께가 20㎛가 되도록 박리 필름(박리 라이너)상에 코팅하고 건조하여 접착제 층을 형성시켰다. 그 다음, 이 접착제 층을, 지지체로서 폴리에스테르 필름(두께 6㎛)과 폴리에스테르 부직물(20 g/㎡)로 이루어진 적층 필름의 폴리에스테르 필름 면에 전달하고 25℃에서 7일 동안 경화시켜 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻어진 경피 흡수형 제제에 있어서, 평균 입자 크기가 약 10㎛인 튜로부테롤 결정은 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.High molecular weight polyisobutylene (28.5 parts, viscosity average molecular weight 990000, VISTANEX MML-80, Exxon Chemical), low molecular weight polyisobutylene (43 parts, viscosity average molecular weight 60000, HIMOL 6H, Nippon Seki Yugaku ( Note)), polybutene (8.5 parts, viscosity average molecular weight 1260, HV-300, Nippon Seki Yugaku Co., Ltd.) and aliphatic ring petroleum resin (20 parts, softening point 100 ° C, Arkon P-100, Arakawa Kagaku Kogyo Co., Ltd.) NOTE) was dissolved in hexane to give a polyisobutylene adhesive solution (solid content 25%). To this solution, tulobuterol was added so that the content in the adhesive layer (the plaster layer) was 10%, and after mixing, the mixture was sufficiently stirred. This solution was then coated on a release film (peeling liner) to a thickness of 20 占 퐉 after drying and dried to form an adhesive layer. This adhesive layer is then transferred to the polyester film side of a laminated film consisting of a polyester film (6 μm thick) and a polyester nonwoven fabric (20 g / m 2) as a support and cured at 25 ° C. for 7 days. The transdermal absorption type preparation of the invention was obtained. In the transdermal absorption type preparation thus obtained, the tulobuterol crystal having an average particle size of about 10 mu m was uniformly dispersed in the adhesive layer.

비교예 1Comparative Example 1

경화를 5℃에서 7일동안 실시하는 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방식으로 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻은 경피 흡수형 제제에는 평균 입자 크기가 약 1㎛인 결정형 튜로부테롤이 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.A transdermal absorption type preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that curing was performed at 5 ° C. for 7 days. In the transdermal absorption preparation thus obtained, crystalline tulobuterol having an average particle size of about 1 μm was uniformly dispersed in the adhesive layer.

비교예 2Comparative Example 2

경화를 40℃에서 7일동안 실시하는 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방식으로 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻은 경피 흡수형 제제에는 평균 입자 크기가 약 30㎛인 결정형 튜로부테롤이 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.A transdermal absorption type preparation was obtained in the same manner as in Example 1 except that curing was performed at 40 ° C. for 7 days. In the transdermal absorption type preparation thus obtained, crystalline tulobuterol having an average particle size of about 30 mu m was uniformly dispersed in the adhesive layer.

실시예 2Example 2

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(33.3 부, Cariflex TR1107, 쉘 케미칼스 제품), 폴리부텐(HV-300, 25부) 및 지방족고리 석유 수지(41.7부, 연화점 100℃, Arkon P-100)를 톨루엔중에 용해시켜 용액을 얻었다(고형량 25%). 이 용액에 튜로부테롤을 접착제 층(고약 층)내에 튜로부테롤 함량이 10%가 되도록 첨가하고, 혼합한 뒤 충분히 교반하였다. 그 다음, 이 용액을 건조 후 두께가 20㎛가 되도록 박리 필름(박리 라이너)상에 코팅하고 건조하여 접착제 층을 형성시켰다. 그 후, 이 접착제 층을, 지지체로서 폴리에스테르 필름(두께 6㎛)과 폴리에스테르 부직물(20 g/㎡)로 이루어진 적층 필름의 폴리에스테르 필름 면에 전달하고 10℃에서 7일 동안 경화시켜 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻어진 경피 흡수형 제제에 있어서, 평균 입자 크기가 약 5㎛인 튜로부테롤 결정은 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.Styrene-isoprene-styrene block copolymer (33.3 parts, Cariflex TR1107, manufactured by Shell Chemicals), polybutene (HV-300, 25 parts) and aliphatic ring petroleum resin (41.7 parts, softening point 100 ° C., Arkon P-100) It was dissolved in toluene to give a solution (solid amount 25%). To this solution, tulobuterol was added in an adhesive layer (plaster layer) so that the tulobuterol content was 10%, mixed, and sufficiently stirred. This solution was then coated on a release film (peeling liner) to a thickness of 20 占 퐉 after drying and dried to form an adhesive layer. This adhesive layer was then transferred to the polyester film side of a laminated film consisting of a polyester film (6 μm thick) and a polyester nonwoven fabric (20 g / m 2) as a support and cured at 10 ° C. for 7 days. The transdermal absorption type preparation of the invention was obtained. In the transdermal absorption type preparation thus obtained, the tulobuterol crystal having an average particle size of about 5 mu m was uniformly dispersed in the adhesive layer.

실시예 3Example 3

스티렌-부타디엔 블록 공중합체[50 부, Solprene 411, 아사히 가가쿠 고교 (주)] 및 지방족고리 석유 수지(50부, 연화점 105℃, ESCOREZ 5300, 엑손 케미칼 제품)를 톨루엔중에 용해시켜 고형량이 25%인 용액을 얻었다. 이 용액에 튜로부테롤을 접착제 층(고약 층)내의 튜로부테롤 함량이 20%가 되도록 첨가하고, 혼합한 뒤 충분히 교반하였다. 그 다음, 이 용액을 건조 후 두께가 40㎛가 되도록 박리 필름(박리 라이너)상에 코팅하고 건조하여 접착제 층을 형성시켰다. 그 후, 이 접착제 층을, 지지체인 폴리에스테르 필름(두께 12㎛)으로 전달하고 30℃에서 7일 동안 경화시켜 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻어진 경피 흡수형 제제에 있어서, 평균 입자 크기가 약 15㎛인 튜로부테롤 결정은 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.Styrene-butadiene block copolymer [50 parts, Solprene 411, Asahi Kagaku Kogyo Co., Ltd.] and aliphatic ring petroleum resin (50 parts, softening point 105 ° C., ESCOREZ 5300, Exxon Chemical Co., Ltd.) were dissolved in toluene and the solid content was 25%. A phosphorus solution was obtained. To this solution, tulobuterol was added so that the tulobuterol content in the adhesive layer (plaster layer) was 20%, mixed and sufficiently stirred. This solution was then coated onto a release film (peeling liner) to dry to a thickness of 40 μm and dried to form an adhesive layer. This adhesive layer was then transferred to a polyester film (thickness 12 μm) as a support and cured at 30 ° C. for 7 days to obtain the transdermal absorption type preparation of the present invention. In the transdermal absorption type preparation thus obtained, tulobuterol crystals having an average particle size of about 15 µm were uniformly dispersed in the adhesive layer.

실시예 4Example 4

이소프렌 고무(60부, Kuraprene IR-10, 구라레이 (주)) 및 수소첨가된 로진 유도체 수지(40부, 연화점 97℃, Pentalyn H, 헤르큘스 인코오포레이티드 제품)를 톨루엔중에 용해시켜 고형량이 25%인 용액을 얻었다. 이 용액에 튜로부테롤을 접착제 층(고약 층)내에 튜로부테롤 함량이 10%가 되도록 첨가하고, 혼합한 뒤 충분히 교반하였다. 그 다음, 이 용액을 건조 후 두께가 20㎛가 되도록 박리 필름(박리 라이너)상에 코팅하고 건조하여 접착제 층을 형성시켰다. 그 후, 이 접착제 층을, 지지체인 폴리에스테르 필름(두께 12㎛)으로 전달하고 25℃에서 7일 동안 경화시켜 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻어진 경피 흡수형 제제에 있어서, 평균 입자 크기가 약 10㎛인 튜로부테롤 결정은 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다. 7일 동안의 경화는 침전된 결정형 튜로부테롤의 양을 평준화시키며, 이에 따라 상기 제제로부터 방출되는 튜로부테롤의 양이 거의 안정화될 수 있다.Isoprene rubber (60 parts, Kuraprene IR-10, Kuraray Co., Ltd.) and hydrogenated rosin derivative resin (40 parts, softening point of 97 ° C, Pentalyn H, manufactured by Hercules Incorporated) were dissolved in toluene. A solution of 25% was obtained. To this solution, tulobuterol was added in an adhesive layer (plaster layer) so that the tulobuterol content was 10%, mixed, and sufficiently stirred. This solution was then coated on a release film (peeling liner) to a thickness of 20 占 퐉 after drying and dried to form an adhesive layer. This adhesive layer was then transferred to a polyester film (12 μm thick) as a support and cured at 25 ° C. for 7 days to obtain a transdermal absorption formulation of the present invention. In the transdermal absorption type preparation thus obtained, the tulobuterol crystal having an average particle size of about 10 mu m was uniformly dispersed in the adhesive layer. Curing for 7 days leveled out the amount of precipitated crystalline tulobuterol, whereby the amount of tulobuterol released from the formulation could be nearly stabilized.

실시예 5Example 5

경화를 30℃에서 7일동안 실시하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 경피 흡수형 제제를 얻었다. 이와 같이 얻은 경피 흡수형 제제에 있어서, 평균 입자 크기가 약 20㎛인 튜로부테롤 결정은 접착제 층내에 균일하게 분산되어 있었다.The transdermal absorption type preparation was obtained by the same method as in Example 1 except that curing was performed at 30 ° C. for 7 days. In the transdermal absorption preparation thus obtained, the tulobuterol crystal having an average particle size of about 20 mu m was uniformly dispersed in the adhesive layer.

실험예 1Experimental Example 1

(시험 방법)(Test Methods)

제제로부터 약물의 방출성은 실시예와 비교예에서 얻어진 경피 흡수형 제제에 대하여 일본 약전(일반 시험법, 용해 시험 방법 2)에 기술된 방법에 따라 조사하였다. 조작 조건은 다음과 같다.The release property of the drug from the formulation was investigated according to the method described in Japanese Pharmacopoeia (General Test Method, Dissolution Test Method 2) for the transdermal absorption type preparations obtained in Examples and Comparative Examples. The operating conditions are as follows.

용해 시험기: (NTR-VS6, TOYAMA SANGYO CO., LTD.)Dissolution Tester: (NTR-VS6, TOYAMA SANGYO CO., LTD.)

시료 크기: 10㎠Sample size: 10㎠

증류수: 32℃, 500㎖Distilled Water: 32 ℃, 500ml

교반 회전수: 50 r.p.m.Stirring Speed: 50 r.p.m.

흡광도 측정: 211 nm(시마주 코오포레이션 UV-160A)Absorbance Measurement: 211 nm (Shimaju Corporation UV-160A)

(시험 결과)(Test result)

시험 결과는 도 1에 도시한 바와 같다. 입자 크기가 2㎛ 미만인 튜로부테롤을 함유하는 제제(비교예 1)와 입자 크기가 20㎛ 초과의 크기를 나타내는 튜로부테롤을 함유하는 제제(비교예 2)는 초기 단계에서 높은 방출율을 나타내어, 실제 투여시 혈액내 농도의 급격한 증가로 인한 부작용이 염려된다.The test result is as shown in FIG. Preparations containing tulobuterol having a particle size of less than 2 μm (Comparative Example 1) and preparations containing tulobuterol having a particle size greater than 20 μm (Comparative Example 2) exhibit high release rates at an early stage, There is concern about side effects due to a sharp increase in blood concentration upon actual administration.

실험예 2Experimental Example 2

(시험 방법)(Test Methods)

실시예 1 및 비교예 1에서 얻은 경피 흡수형 제제를 미리 면도시킨 토끼의 등 부위에 피복하였고, 피복후 튜로부테롤의 혈액내 농도 프로파일을 조사하였다. 시험 방법의 세부 사항은 다음과 같다.The transdermal absorption formulations obtained in Example 1 and Comparative Example 1 were coated on the dorsal portion of the rabbit which was previously shaved, and the blood concentration profile of the tulobuterol after coating was examined. Details of the test method are as follows.

시료 크기: 50㎠Sample size: 50㎠

피복 부위: 미리 면도시킨 토끼의 등 부위Cover area: the back of the rabbit shaved beforehand

피복 시간: 24시간Cover time: 24 hours

혈액내 농도 측정 방법: 기체 크로마토그래피(HP-5890)Blood concentration measurement method: gas chromatography (HP-5890)

(시험 결과)(Test result)

시험 결과는 도 2에 도시하였다.The test results are shown in FIG.

실험예 1에서 초기 단계에 높은 방출성을 나타낸 제제(비교예 1)는 또한 초기 단계에서 토끼의 혈액내 농도도 급격히 증가하는 것으로 나타났다. 이와 반대로, 본 발명의 제제(실시예 1)는 지속적인 고른 혈액내 농도 프로파일을 나타냈다.In Experimental Example 1, the preparation showing a high release at the initial stage (Comparative Example 1) also showed a rapid increase in the blood concentration of the rabbit at the initial stage. In contrast, the formulations of the present invention (Example 1) showed a consistent even blood concentration profile.

본 발명의 제제는 접착제 층내에 용해된 튜로부테롤이 경피적으로 흡수되어 감소할 때, 재결정으로 형성된 미소결정형 튜로부테롤이 이어서 접착제 층내에 재용해되어 경피적으로 흡수되므로 튜로부테롤의 약물 효과의 지속성이 우수하다. 결과적으로 제제의 피복 횟수를 줄일 수 있고 피부 자극도 경감시킬 수 있다.The formulation of the present invention has the persistence of the drug effect of tulobuterol because, when the tulobuterol dissolved in the adhesive layer is absorbed and reduced percutaneously, the microcrystalline tulobuterol formed as recrystallized is then redissolved and absorbed percutaneously in the adhesive layer. This is excellent. As a result, the number of coatings of the formulation can be reduced and skin irritation can be reduced.

또한, 본 발명의 제조 방법은 전술한 제제의 효과적인 생산을 제공한다.In addition, the production process of the present invention provides for the effective production of the aforementioned formulations.

Claims (6)

평균 입자 크기가 2 내지 20㎛ 인 미소결정형 튜로부테롤을 함유하고 합성 고무로 주로 구성되는 접착제층이 적층된 지지체를 포함하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.A transdermal absorption type tulobuterol preparation comprising a support comprising a microcrystalline tulobuterol having an average particle size of 2 to 20 µm and having an adhesive layer mainly composed of synthetic rubber. 제1항에 있어서, 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미소결정형 튜로부테롤이, 합성 고무로 주로 구성되는 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매에 용해시키고 얻어지는 용액을 재결정하여 제조될 수 있는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.The microcrystalline tulobuterol having an average particle size of 2 to 20 mu m can be prepared by dissolving an adhesive and tulobuterol mainly composed of synthetic rubber in a suitable solvent and recrystallizing a solution obtained. Percutaneous absorption type tulobuterol preparation which consists of. 제2항에 있어서, 재결정이 10 내지 30℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.The transdermal absorption type tulobuterol preparation according to claim 2, wherein the recrystallization is performed at a temperature of 10 to 30 ° C. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 미소결정형 튜로부테롤이 5 내지 20㎛의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제.The percutaneous absorption type tulobuterol preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the microcrystalline tulobuterol has an average particle size of 5 to 20 µm. (1) 합성 고무로 주로 구성되는 접착제와 튜로부테롤을 적합한 용매중에 균일하게 용해시키는 단계,(1) uniformly dissolving the adhesive mainly composed of synthetic rubber and tulobuterol in a suitable solvent, (2) 이 접착제 용액을 박리 필름의 한 표면위에 피복한 뒤 건조하여 접착제 층을 형성시키는 단계,(2) coating the adhesive solution on one surface of the release film and then drying to form an adhesive layer, (3) 이 접착제 층을 지지체로 전달하는 단계, 및(3) delivering this adhesive layer to the support, and (4) 튜로부테롤을 10 내지 30℃에서 재결정시켜 평균 입자 크기가 2 내지 20㎛인 미소결정형 튜로부테롤이 균일하게 분산되어 있는 접착제 층을 형성시키는 단계를 포함하는, 경피 흡수형 튜로부테롤 제제의 제조 방법.(4) percutaneous absorption type tulobuterol, which comprises recrystallizing tulobuterol at 10 to 30 ° C. to form an adhesive layer in which microcrystalline tulobuterol having an average particle size of 2 to 20 μm is uniformly dispersed. Method of preparation of the formulation. 제5항에 있어서, 미소결정형 튜로부테롤의 평균 입자 크기가 5 내지 20 ㎛인 것을 특징으로 하는 경피 흡수형 튜로부테롤 제제의 제조 방법.The method for preparing a transdermal absorption type tulobuterol preparation according to claim 5, wherein the microcrystalline tulobuterol has an average particle size of 5 to 20 µm.
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