KR19990038865A - 5-아미노살리실-아미노산 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 염증성 대장염 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 결장표적성 프로드럭으로서 유용한 하기 화학식 1 로 표시되는 5-아미노살리실-아미노산 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 염증성 대장염 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 수소, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2SO3H 또는 -CH2SH 를 나타내고,
R2는 수소 또는 COOH 를 나타낸다.

Description

5-아미노살리실-아미노산 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 염증성 대장염 치료용 조성물
본 발명은 결장표적성 프로드럭으로서 유용한 하기 화학식 1 로 표시되는 5-아미노살리실-아미노산 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 염증성 대장염 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 수소, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2SO3H 또는 -CH2SH 를 나타내고,
R2는 수소 또는 COOH 를 나타낸다.
결장에 발생한 질환의 치료를 위하여 약물을 병소인 결장에 선택적으로 송달하는 것은 치료효과를 높이고 전신적인 부작용을 줄이기 위한 필수적인 과제이다. 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 크론씨병(Crohn's disease)으로 분류되는 염증성 대장염(Inflammatory bowel disease: IBD)은 난치성 질환이며, 치료후에 재발빈도가 높은 질병으로서 지금까지는 주로 구미에서 발병되는 질병으로 인식되어 왔으나, 1980 년 말부터 아시아와 한국에서도 증가추세를 나타내고 있다. 현재까지 이들의 정확한 병인이 밝혀지지 않아 대증요법으로서 코티코스테로이드나 살리실레이트를 사용해 왔는데, 코티코스테로이드는 상부소화관에서 흡수되기 때문에 소장 말단 또는 결장에 약물이 잘 도달하지 못하여 궤양성 대장염의 공격요법(attack therapy)에 다량 투여하면 유효하지만 장기적으로 다량을 투여하면 골다공증, 고혈압, 부종, 면역성 저하, 당뇨 등의 심각한 부작용으로 재발방지를 위한 유지요법에는 효과적이지 못하다. 장기 유지요법에 사용되고 있는 살리실레이트류인 5-아미노살리실산(5-ASA)은 상부소화관에서 흡수되거나 대사불활성화되기 때문에 환부인 소장 말단 또는 결장에 약물이 잘 도달하지 못하며, 흡수된 5-ASA 는 신증후군을 일으키는 것으로 알려져 있으므로 그 자체로는 IBD 치료에 적합하지 못하다. 따라서 5-ASA 를 결장에 선택적으로 송달하려는 많은 시도가 이루어지고 있다.
사람의 결장내에 있는 미생물들에 기인하는 효소들이 프로드럭을 활성화시킬 수 있다는 사실을 인식하게 됨에 따라 미생물에 의해 조절되는 결장표적성 약물송달(microbially-controlled colon-specific drug delivery) 방법에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 프로드럭을 활용하는 방식은 기본적으로 프로드럭이 상부 소화관에서 흡수되지 않도록 고분자 또는 난흡수성, 수용성 화합물을 담체(carrier)로 활용하고, 또 이 담체는 상부 소화관의 물리화학적 또는 생물학적 환경에서 안정하고 대장에서 선택적으로 분해되어 약물이 유리될 수 있어야 한다는 전제를 가지고 있다.
염증성 대장염 등의 치료에 유용한 5-ASA 를 병소인 결장에 까지 송달하기 위하여 현재까지 개발된 것으로는 제제학적 제형을 이용한 것과 상기와 같은 프로드럭을 이용한 것이 있는데, 전자의 예로는 살로폴크(Salofalk, 5-ASA/탄산나트륨/글리신의 장용성 필름코팅제), 아사콜(Asacol), 클레버살(Cleversal, 유드라짓으로 코팅), 펜타산(Pentasan, 에틸셀룰로즈막으로 된 마이크로캡슐에 5-ASA 를 충진한 것)이 있고, 후자의 예로는 아조 프로드럭, 글리코사이드 프로드럭 및 고분자 프로드럭 등이 있다. 그러나 이들중에서 제제학적 제형을 이용한 것은 위 통과시간(gastric emptying time)이 일정치 않으며 대장과 소장의 pH 가 크게 다르지 않아 선택적인 송달이 잘 안된다는 단점이 있다. 따라서, 최근에는 5-ASA 를 프로드럭형태로 제조하여 이를 이용하여 결장부위까지 안전하게 도달할 수 있도록 하는 방법이 광범하게 연구되고 있다.
현재까지 연구된 프로드럭중에서 실제 임상적으로 사용되고 있는 것으로는 아조 프로드럭인 설파살라진(sulfasalazine)과 올살라진(olsalazine)이 있는데, 이중 설파살라진이 가장 빈용되고 있고 올살라진은 유럽에서만 사용되고 있다. 그러나 가장 널리 사용되는 설파살라진은 비록 일반적으로는 안정하지만 투약환자의 80% 정도가 피부 발진, 관절염, 심막염, 췌장염 등과 같은 부작용을 경험하고, 이로 인해 투약을 중단하는 것으로 알려져 있다.
최근의 연구에 의해 이러한 부작용은 대장에서 미생물에 의해 프로드럭이 분해될 때 5-ASA 와 함께 생성되는 설파피리딘의 전신흡수에 의한 것이며, 이 프로드럭에서 설파피리딘은 담체로써만 작용하고 5-ASA 가 주약으로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 올살라진은 담체로 설파피리딘 대신에 5-ASA 를 이용한, 즉 5-ASA 의 다이머로 설파피리딘에 의하여 나타나는 부작용을 제거한 프로드럭이다. 그러나 이 프로드럭은 투여환자의 20-30% 가 설사의 부작용이 있어 투약을 중단하거나 용량을 조절해야 한다.
이러한 상황을 종합하여 볼때 장기투약이 요구되는 염증성 대장염(IBD)에 보다 안전하고 환자의 투약순응도를 높일 수 있는 5-ASA 의 새로운 결장표적성 프로드럭의 개발이 절실하다 하겠다.
이에 본 발명자는 다음과 같은 몇가지 점에 착안하여 5-ASA 의 프로드럭을 개발하고자 시도하였다. 즉, 첫째, 방향족 카르복실산의 아미드 결합은 상부 소화관의 효소에 대해 안정한 것으로 알려져 있으며, 둘째, 담즙산의 글리신 및 타우린 포합체는 대장의 미생물에 의하여 분해된 후에 재흡수되는 장·간 순환을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 점을 고려하여, 본 발명자들은 방향족 카르복실기를 가진 약물인 5-ASA 를 친수성 아미노산과 반응시켜 카르복실기와 아미노기 사이에 아미드 결합을 형성시킨 유도체로 만들면, 이 화합물은 친수성을 띄게 되어 상부 소화관에서는 흡수가 억제되고, 표적부위인 결장(대장)에 도달한 후에 아미드 결합이 미생물의 작용에 의해 분해되어 목적하는 약물인 5-ASA 를 유리시킬 것으로 예상하고, 이러한 점에 착안하여 5-ASA 의 새로운 결장표적성 프로드럭의 개발을 목적으로 5-ASA 에 여러 가지 아미노산을 결합시켜 유도체를 제조한 후, 그들의 결장표적성 프로드럭으로서의 효과를 실험적으로 검사하여 보았다. 그 결과, 하기 정의하는 바와 같은 화학식 1 의 5-아미노살리실-아미노산 유도체인 5-아미노살리실-L-아스파르트산(5-ASA-Asp), 5-아미노살리실-글루탐산(5-ASA-Glu), 5-아미노살리실-L-글리신(5-ASA-Gly), 5-아미노살리실-타우린(5-ASA-Tau) 및 5-아미노살리실-시스테인(5-ASA-Cys)이 이러한 목적을 효과적으로 달성함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
도 1 은 5-아미노살리실-아스파르트산(5-ASA-Asp)(5-아미노살리실산(5-ASA)으로서 140㎍ 당량)과 함께 배양했을 때의 랫트의 맹장 및 결장의 내용물, 및 위, PSI 및 DSI 의 조직과 내용물의 균질물 각각을 등장성 인산염 완충액(pH 6.8)으로 10 배 희석한 용액 1.0㎖ 에서의 시간경과에 따른 5-ASA 의 방출율을 비교하여 나타낸 그래프이다[-●- 맹장내용물, -○- 결장내용물, -■- 위, PSI 및 DSI 의 조직과 내용물의 균질물].
도 2 는 5-아미노살리실-글리신(5-ASA-Gly)(5-아미노살리실산(5-ASA)으로서 140㎍ 당량)과 함께 배양했을 때의 랫트의 맹장 및 결장의 내용물, 및 위, PSI 및 DSI 의 조직과 내용물의 균질물 각각을 등장성 인산염 완충액(pH 6.8)으로 10 배 희석한 용액 1.0㎖ 에서의 시간경과에 따른 5-ASA 의 방출율을 비교하여 나타낸 그래프이다[-●- 맹장내용물, -○- 결장내용물, -■- 위, PSI 및 DSI 의 조직과 내용물의 균질물].
도 3 은 5-아미노살리실-글리신(5-ASA-Gly), 5-아미노살리실-아스파르트산(5-ASA-Asp) 및 5-아미노살리실-글루탐산(5-ASA-Glu)(각각 5-아미노살리실산(5- ASA)으로서 140㎍ 당량) 각각과 함께 배양했을 때의 맹장의 내용물의 등장성 인산염 완충액(pH 6.8)중의 10 배 희석액 1.0㎖ 에서의 시간경과에 따른 5-ASA 의 방출율을 비교하여 나타낸 그래프이다[-●- 5-ASA-Gly, -○- 5-ASA-Asp, -■- 5-ASA-Glu].
도 4 는 랫트의 대퇴정맥을 통해 5-아미노살리실-아스파르트산(5-ASA-Asp) (5-아미노살리실산(5-ASA)으로서 10㎎ 당량/㎏)을 정맥내투여한 후에 대퇴동맥에 카눌라를 삽입하여 일정한 시간간격을 두고 채혈한 혈액에서의 5-ASA-Asp, N-아세틸-5-ASA 및 5-ASA 의 혈장농도를 시간의 경과에 따라 비교하여 나타낸 그래프이다[-●- 5-ASA-Asp, -○- 5-ASA 와 N-아세틸-5-ASA].
도 5 는 랫트의 대퇴정맥을 통해 5-아미노살리실-글리신(5-ASA-Gly)(5-아미노살리실산(5-ASA)으로서 10㎎ 당량/㎏)을 정맥내투여한 후에 대퇴동맥에 카눌라를 삽입하여 일정한 시간간격을 두고 채혈한 혈액에서의 5-ASA-Gly, N-아세틸-5-ASA 및 5-ASA 의 혈장농도를 시간의 경과에 따라 비교하여 나타낸 그래프이다[-●- 5-ASA-Gly, -○- 5-ASA 와 N-아세틸-5-ASA].
도 6 은 랫트에게 5-아미노살리실산(5-ASA, 50㎎/㎏)을 경구투여한 후에 대퇴동맥에 카눌라를 삽입하여 일정한 시간간격을 두고 채혈한 혈액에서의 N-아세틸-5-ASA 및 5-ASA 의 총혈장농도를 시간의 경과에 따라 비교하여 나타낸 그래프이다[-●- 5-ASA 와 N-아세틸-5-ASA].
도 7 은 랫트에게 5-아미노살리실산-아스파르트산(5-ASA-Asp) 및 5-아미노살리실-글리신(5-ASA-Gly)(5-ASA 로서 50㎎ 당량/㎏)을 경구투여한 후에 대퇴동맥에 카눌라를 삽입하여 일정한 시간간격을 두고 채혈한 혈액에서의 5-ASA-Asp, 5-ASA- Gly, N-아세틸-5-ASA 및 5-ASA 의 총혈장농도를 시간의 경과에 따라 비교하여 나타낸 그래프이다[-●- 5-ASA(5-ASA-Gly 유래), -○- 5-ASA(5-ASA-Asp 유래) -■- 5-ASA-Gly 및 5-ASA-Asp].
도 8 은 랫트에게 5-아미노살리실산-아스파르트산(5-ASA-Asp) 및 5-아미노살리실-글리신(5-ASA-Gly)(5-ASA 로서 10㎎ 당량/㎏) 및 5-아미노살리실산(5-ASA)(50㎎/㎏)을 경구투여한 후에 뇨 및 분변에서의 N-아세틸-5-ASA 및 5-ASA, 5-ASA-Gly 및 5-ASA-Asp 의 회수율을 비교하여 나타낸 그래프이다[(A) : 분변, (B) : 뇨, □ 5-ASA, ▧ 5-ASA-Asp 및 5-ASA-Gly 형태].
따라서, 본 발명은 5-ASA 를 위한 결장표적성 프로드럭으로서 유용한 하기 화학식 1 로 표시되는 5-아미노살리실-아미노산 유도체에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 수소, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2SO3H 또는 -CH2SH 를 나타내고,
R2는 수소 또는 COOH 를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1 의 프로드럭은 구체적으로 다음과 같은 화합물이다:
5-아미노살리실-아스파르트산(5-ASA-Asp) (R1=-CH2COOH, R2=-COOH),
5-아미노살리실-글리신(5-ASA-Gly) (R1=-H, R2=-COOH),
5-아미노살리실-글루탐산(5-ASA-Glu) (R1=-CH2CH2COOH, R2=-COOH),
5-아미노살리실-타우린(5-ASA-Tau) (R1=-CH2SO3H, R2=H) 및
5-아미노살리실-시스테인(5-ASA-Cys) (R1=-CH2SH, R2=-COOH).
상부 소화관에서의 흡수 및 분변에서의 회수율 등을 고려하여 볼 때, 본 발명에서 특히 바람직한 프로드럭은 5-아미노살리실-아스파르트산(5-ASA-Asp) 및 5-아미노살리실-글리신(5-ASA-Gly)이다.
본 발명은 또한 화학식 1 의 5-아미노살리실-아미노산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따르면, 화학식 1 의 5-아미노살리실-아미노산 유도체는 화학식 2 의 5-니트로살리실산을 화학식 3 의 아미노산 유도체와 반응시켜 화학식 4 의 화합물을 수득하고, 이 화학식 4 의 화합물을 환원시켜 화학식 5 의 5-아미노살리실산 유도체를 수득하고, R3가 수소 또는 -CH2SO3H 가 아니고 R4가 수소가 아닌 경우에는 가수분해시켜 에스테르 그룹을 제거함으로써 수득할 수 있다.
상기식에서,
R1은 수소, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2SO3H 또는 -CH2SH 를 나타내고,
R2는 수소 또는 COOH 를 나타내며,
R3는 수소, -CH2COOCH3, -CH2CH2COOCH3, -CH2SO3H 또는 -CH2SH 를 나타내고,
R4는 수소 또는 -COOCH3를 나타낸다.
상기한 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법은 다음과 같은 반응식 1 로 나타낼 수 있다.
상기 반응식 1 에서 보는 바와 같이, 화학식 1 의 5-아미노살리실-아미노산 유도체를 제조하기 위한 본 발명의 방법에서는 우선 제 1 단계로 화학식 2 의 5-니트로살리실산을 화학식 3 의 아미노산 유도체와 반응시켜 화학식 4 의 중간체 화합물을 생성시킨다.
이 반응은 바람직하게는 커플링시약의 존재하에서 수행할 수 있다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용되는 시약에는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 카보닐디이미다졸(CDI), 디에틸포스포로시아니데이트(DEPC) 등이 포함되나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직하게는, 경제성 및 수율 등을 고려하여 DCC 또는 DEPC 의 존재하에서 반응을 수행한다.
반응은 또한 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 유기용매중에서 수행할 수 있다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 유기용매의 예로는 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등이 있으며, 특히 바람직하게는 에틸아세테이트 또는 디메틸포름아미드중에서 반응을 수행한다. 반응은 또한 무수조건하에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응온도 및 시간은 특별히 제한되지는 않으며, 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 1 내지 수일 동안 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는 반응은 0℃ 내지 실온에서 2 내지 4 일 동안 수행한다.
제 1 단계 반응에 의해 생성된 화학식 4 의 화합물은 계속해서 제 2 단계에서 환원시켜 화학식 5 의 화합물을 생성시킨다. 화학식 4 화합물의 환원반응을 위해서는 일반적으로 팔라듐, 백금, 닉켈 등와 같은 금속촉매의 존재하에서 수소를 이용하여 환원시키는 방법을 이용한다. 특히는 화학식 4 의 화합물을 탄소상 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여 환원시키는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 생성된 화학식 5 의 화합물에서 R3가 수소 또는 -CH2SO3H 가 아니고 R4가 수소가 아닌 경우에는, 계속해서 제 3 단계에서 가수분해시켜 목적하는 화학식 1 의 화합물을 수득한다. 이를 위해서는 염기, 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물을 사용할 수 있다. 특히, 본 발명에서는 수산화나트륨을 사용하여 가수분해를 수행하는 것이 적합하다.
이 반응은 또한 바람직하게는 질소 대기하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응시간은 특별히 제한되지는 않으며, 일반적으로 1 내지 수시간 동안, 바람직하게는 3 내지 7 시간 동안 반응을 수행한다.
상기한 바와 같은 본 발명의 방법에 따른 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따라르는 화학식 1 의 5-아미노살리실-아미노산 유도체는 상기에서 설명한 바와 같이 결장표적성 5-ASA 프로드럭으로서 유용하다. 결장표적성 5-ASA 프로드럭은 활성형 약물인 5-ASA 를 병소인 결장에 많이 보낼 수 있고, 또한 흡수된 약물로 인한 부작용을 최소화할 수 있도록 상부소화관에서의 흡수가 낮아야 한다. 공지의 5-ASA 프로드럭인 설파살라진은 30% 정도가 상부소화관에서 흡수되는데 비해, 본 발명에 따르는 5-아미노살리실-글리신은 15%, 5-아미노살리실-L-아스파르트산은 2.6% 정도 만이 상부소화관에서 흡수된다. 또한, 대장에서 활성형 약물(5-ASA)이 치료에 직접 관여하기 때문에 분변에서 활성형 약물로 회수되는 정도는 높을수록 좋은데 설파살라진은 40% 인데 비해 5-아미노살리실-글리신은 50% 의 분변 회수율을 나타낸다. 또한, 프로드럭은 목적하는 작용부위에 도달한 후에 활성형 약물과 담체로 분해되기 때문에 담체로 사용된 화합물들이 체내에서 안전하여야 할 필요가 있다. 따라서, 프로드럭의 담체 화합물의 독성학적 안전성을 고려하면, 설파살라진은 상기 언급한 바와 같이 담체인 설파피리딘에 기인하는 부작용 및 독성이 심각한데 비하여 본 발명에 따르는 5-아미노살리실-아미노산 프로드럭들은 담체가 아미노산이기 때문에 담체로 인한 독성문제가 전혀 나타나지 않는다는 잇점이 있다.
즉, 본 발명에 따르는 화학식 1 의 5-아미노살리실-아미노산 유도체는 시험관내 및 생체내 실험결과를 종합하여 볼 때 기존의 5-ASA 의 프로드럭인 설파살라진과 비교하여 안전성 및 내약성이 개선되고 상부소화관에서의 흡수정도를 현저히 낮추어 대장에 도달하는 프로드럭의 양을 증가시킴으로써 5-ASA 의 국소농도를 높여 치료효과를 높일 수 있는 우수한 5-ASA 의 결장표적성 약물이다.
따라서, 본 발명은 또한 5-ASA 의 프로드럭인 화학식 1 의 5-아미노살리실-아미노산 유도체를 함유하는 궤양성 대장염 및 크론씨병과 같은 염증성 대장염(IBD)의 치료에 유효한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 5-ASA 로서 체중 1㎏ 당 1㎎ 내지 100㎎ 의 범위가 바람직하나, 특정환자에 대한 특이용량 수준은 사용될 특정화합물, 개개 환자의 체중, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 조성물은 임상적으로 이용시에 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제, 좌제 등의 다양한 제제로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로, 예를들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 있으며, 주사제의 경우에는 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제 등이 있고, 좌제의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로, 예를들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 직장내로 적용할 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
5-니트로살리실-L-글루탐산 디메틸에스테르의 합성
L-글루탐산 디메틸에스테르 염산염 10g(47.4 밀리몰)을 메탄올 20㎖에 용해시킨 용액에 트리에틸아민(TEA) 11g(108.6 밀리몰)을 서서히 가하고 0℃에서 2 시간 동안 반응시킨 후, 여과하고 여액을 감압농축하여 오일상의 L-글루탐산 디메틸에스테르를 수득하였다. 5-니트로살리실산 5g(27.3 밀리몰)을 무수 에틸아세테이트(EtOAc) 170㎖ 에 용해시킨 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 6.2g (30.0 밀리몰)을 소량씩 가하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 활성화시킨 후, L-글루탐산 디메틸에스테르 4.42g(27.3 밀리몰)을 가하여 0℃에서 3 시간 동안 교반하고 실온에서 72 시간 동안 반응시킨 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 수득한 오일상의 잔류물을 중탄산나트륨(NaHCO3) 포화수용액으로 세척하고, 그 세척액을 3N HCl을 가하여 pH 1-2 의 산성으로 한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 탈수시킨 다음 용매를 증발제거하여 수득한 잔류물을 클로로포름/메탄올(100/1.5)을 용출용매로 하여 실리카겔 개방칼럼(open column)에서 정제하여 표제화합물 4.9g(수율 53%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1650(아미드), 1745, 1717(에스테르)
NMR(δ) : 2.2(m, 2H), 2.5(t, 2H), 3.7(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.7(q, 1H), 7.0-8.5(m, 3H)
융점: 75-77℃
실시예 2
5-니트로살리실-L-아스파르트산 디메틸에스테르의 합성
L-아스파르트산 디메틸에스테르 염산염 10g(50.7 밀리몰)을 메탄올 20㎖에 용해시킨 용액에 트리에틸아민(TEA) 11.7g(115.6 밀리몰)을 서서히 가하고 0℃에서 2 시간 동안 반응시킨 후, 여과하고 여액을 감압농축하여 오일상의 L-아스파르트산 디메틸에스테르를 수득하였다. 5-니트로살리실산 5g(27.3 밀리몰)을 무수 에틸아세테이트(EtOAc) 170㎖ 에 용해시킨 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 6.2g(30.0 밀리몰)을 소량씩 가하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 활성화시킨 후, L-아스파르트산 디메틸에스테르 4.75g(27.3 밀리몰)을 가하여 0℃에서 3 시간 동안 교반하고 실온에서 72 시간 동안 반응시킨 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 수득한 오일상의 잔류물을 중탄산나트륨(NaHCO3) 포화수용액으로 세척하고, 그 세척액을 3N HCl을 가하여 pH 1-2 의 산성으로 한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 탈수시킨 다음 용매를 증발제거하여 수득한 잔류물을 클로로포름/메탄올(100/1.5)을 용출용매로 하여 실리카겔 개방칼럼에서 정제하여 표제화합물 5.1g(수율 58%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1640(아미드), 1749, 1725(에스테르)
NMR(δ) : 2.9-3.2(2H), 3.7(s, 3H), 3.8(s, 3H), 5.0(m, 1H), 7.0-8.8(m, 3H)
융점: 149-150℃
실시예 3
5-니트로살리실-글리신 메틸에스테르의 합성
5-니트로살리실산 5g(27.3 밀리몰)을 무수 에틸아세테이트 170㎖ 에 용해시킨 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 6.2g(30.0 밀리몰)을 소량씩 가하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 활성화시킨 후, 글리신 메틸에스테르 2.4g(27.3 밀리몰)을 가하여 0℃에서 3 시간 동안 교반하고 실온에서 72 시간 동안 반응시킨 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 수득한 오일상의 잔류물을 중탄산나트륨(NaHCO3) 포화수용액으로 세척하고, 그 세척액을 3N HCl을 가하여 pH 1-2 의 산성으로 한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 탈수시킨 다음 용매를 증발제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 개방칼럼에 충전하고 클로로포름/메탄올(100/1.5)을 용출용매로 하여 정제하여 표제화합물 4.4g(수율 65%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1635(아미드), 1747(에스테르)
NMR(δ) : 3.8(s, 3H), 4.3(d, 2H), 7.0-8.8(m, 3H)
융점: 140-142℃
실시예 4
5-니트로살리실-시스테인 메틸에스테르의 합성
5-니트로살리실산 5g(27.3 밀리몰)을 무수 에틸아세테이트 170㎖ 에 용해시킨 용액에 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 6.2g(30.0 밀리몰)을 소량씩 가하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하여 활성화시킨 후, 시스테인 메틸에스테르 3.7g(27.3 밀리몰)을 가하여 0℃에서 3 시간 동안 교반하고 실온에서 72 시간 동안 반응시킨 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 수득한 오일상의 잔류물을 중탄산나트륨(NaHCO3) 포화수용액으로 세척하고, 그 세척액을 3N HCl을 가하여 pH 1-2 의 산성으로 한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 탈수시킨 다음 용매를 증발제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 개방칼럼에 충전하고 클로로포름/메탄올(100/1.5)을 용출용매로 하여 정제하여 표제화합물 4.8g(수율 65%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1640(아미드), 1742(에스테르)
NMR(δ) : 3.7(s, 3H), 4.8(t, 1H), 7.0-8.6(m, 3H)
실시예 5
5-아미노살리실-L-글루탐산(5-ASA-Glu)의 합성
메탄올 20㎖ 에 용해시킨 실시예 1 의 화합물 1g(2.95 밀리몰)에 10% Pd/C 200㎎을 가하고 고압반응조에서 50psi 수소와 1 시간 동안 반응시킨 후, 메탄올을 제거하고, 1N NaOH 30㎖를 가하여 실온, 질소하에서 5 시간 동안 반응시킨 후, 3N HCl 을 사용하여 pH 4-5 로 조정하고 물을 제거한 후, 잔류물을 예비충전된(prepacked) 분취용 C8칼럼에서 물을 용출용매로 사용하여 처리하여 표제화합물 0.52g(수율 63%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1640(아미드), 1731(카르복실산)
NMR(δ) : 2.1(m, 2H), 2.3(t, 2H), 4.4(m, 1H), 6.6-7.5(m, 3H)
융점: 230-232℃
실시예 6
5-아미노살리실-L-아스파르트산(5-ASA-Asp)의 합성
메탄올 20㎖ 에 용해시킨 실시예 2 의 화합물 1g(3.08 밀리몰)에 10% Pd/C 200㎎을 가하고 고압반응조에서 50psi 수소와 1 시간 동안 반응시킨 후, 메탄올을 제거하고, 1N NaOH 30㎖를 가하여 실온, 질소하에서 5 시간 동안 반응시킨 후, 3N HCl 을 사용하여 pH 4-5 로 조정하고 물을 제거한 후, 잔류물을 예비충전된 분취용 C8칼럼에서 물을 용출용매로 사용하여 처리하여 표제화합물 0.58g(수율 70%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1640(아미드), 1690(카르복실산)
NMR(δ) : 2.8(d, 2H), 4.7(q, 1H), 6.0-7.2(m, 3H)
융점: ∼260℃(분해)
실시예 7
5-아미노살리실-글리신(5-ASA-Gly)의 합성
메탄올 20㎖ 에 용해시킨 실시예 3 의 화합물 1g(3.95 밀리몰)에 10% Pd/C 200㎎을 가하고 고압반응조에서 50psi 수소와 1 시간 동안 반응시킨 후, 메탄올을 제거하고, 1N NaOH 30㎖를 가하여 실온, 질소하에서 5 시간 동안 반응시킨 후, 3N HCl 을 사용하여 pH 3-4 로 조정하여 생성된 침전을 여과하고 건조시켜 표제화합물 0.69g(수율 83%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1620(아미드), 1648(카르복실산)
NMR(δ) : 3.9(d, 2H), 6.6-7.0(m, 3H)
융점: ∼297℃(분해)
실시예 8
5-아미노살리실-시스테인(5-ASA-Cys)의 합성
메탄올 20㎖ 에 용해시킨 실시예 4 의 화합물 1g(3.3 밀리몰)에 10% Pd/C 200㎎을 가하고 고압반응조에서 50psi 수소와 1 시간 동안 반응시킨 후, 메탄올을 제거하고, 1N NaOH 30㎖를 가하여 실온, 질소하에서 5 시간 동안 반응시킨 후, 3N HCl 을 사용하여 pH 3-4 로 조정하여 생성된 침전을 여과하고 건조시켜 표제화합물 0.61g(수율 72%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1635(아미드), 1705(카르복실산)
NMR(δ) : 4.5(t, 1H), 6.4-7.0(m, 3H)
실시예 9
5-아미노살리실-타우린(5-ASA-Tau)의 합성
무수 디메틸포름아미드(DMF) 20㎖ 에 5-니트로살리실산 0.9g(5 밀리몰)을 가하여 완전히 용해시킨 후, 타우린 1.25g(10 밀리몰), 디에틸포스포로시아니데이트(DEPC) 0.96㎖(6 밀리몰) 및 트리에틸아민 8㎖ 를 차례로 가하고 상온에서 24 시간 동안 반응시킨 후, 여과하여 미반응 타우린을 제거하였다. 여액에 0.5M HCl 용액을 가하여 현탁시키고, 미반응 5-니트로살리실산을 에테르로 추출하여 제거하고, 1M NaOH 용액으로 중화시켜 용매를 제거하고 메탄올 20㎖ 를 가한 후 50psi H2에서 Pd/C 200㎎을 가하여 1 시간 동안 환원시켰다. 반응혼합물을 여과한 후, 용매를 제거하여 표제화합물 1.22g(수율 85%)을 수득하였다.
IR(㎝-1, 뉴졸): 1637(아미드), 1344(설폰산)
NMR(δ) : 3.2(t, 2H), 3.7(t, 2H), 6.6-7.2(m, 3H)
실험예 1
아미노산 프로드럭의 겉보기 분배계수 측정
5-ASA(155㎍/㎖), 5-ASA-Asp, 5-ASA-Gly 및 5-ASA-Glu(각각 5-ASA 로서 155㎍/㎖)를 용해시킨 0.1M 등장성 인산염 완충액(pH 6.8) 10㎖ 에 동일완충액으로 미리 포화시킨 클로로포름 및 n-옥탄올 10㎖를 가하여 37℃에서 진탕하면서 24 시간 동안 방치시킨 후, 수층에 남아있는 5-ASA-Asp, 5-ASA-Gly 및 5-ASA-Glu 형태의 프로드럭의 양을 HPLC 로 측정하였다. 겉보기 분배계수는 (Co-Cw)/Cw의 식을 적용하여 계산하였다(여기에서 Co, Cw는 각각 수층에서의 초기와 평형에서의 약물농도이다). 측정된 결과는 다음 표 1 에 기재하였다.
샘플데이타 5-ASA-Glu 5-ASA-Asp 5-ASA-Gly 5-ASA
PC-1a 0.045 0.23 0.20 1.85
PC-2b <0.001 0.51 1.23 1.30
체류시간(초)c 470 360 370 285
주) a : 37℃에서 측정한 값.용매계 : 클로로포름/등장성 인산염 완충액(pH 6.8)b : 37℃에서 측정한 값.용매계 : n-옥탄올/등장성 인산염 완충액(pH 6.8)c : 이동상 : 0.5mM 테트라부틸암모늄클로라이드를 함유하는 메탄올/5mM,pH 6 인산염 완충액(1/9)유 속 : 1.5㎖/분칼 럼 : 신크로팩(Synchropak) ODS (4.5×250, 5㎛)
상기 표 1 에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 1 의 아미노산 프로드럭은 모두 5-ASA 에 비해 낮은 겉보기 분배계수를 나타내므로 이들의 장관에서의 흡수는 5-ASA 보다 낮을 것으로 추정되었다.
실험예 2
프로드럭의 활성화
5-ASA-Asp, 5-ASA-Glu 및 5-ASA-Gly(각각 5-ASA 로서 140㎍ 당량)를 각각 랫트의 위장관(GI tract) 부위별 내용물(맹장, 결장) 및 위, PSI(proximal small intestine, 소장상부) 및 DSI(distal small intestine, 소장하부) 의 내용물과 조직의 균질물과 함께 등장성 인산염 완충액(pH 6.8)으로 10 배 희석하여 37℃ 의 질소하에서 배양하고, 일정시간 간격으로 배양물 100㎕ 를 취하여 메탄올 900㎕ 를 가하고 10000×g 에서 원심분리한 후, 상등액 20㎕ 를 취하여 HPLC[이동상: 0.5mM 테트라부틸암모늄클로라이드를 함유하는 메탄올/5mM, pH 6 인산염 완충액(1/9); 유속: 1.5㎖/분; 칼럼: 신크로팩(Synchropak) ODS (4.5×250, 5㎛); 검출기: UV 254㎚] 칼럼에 주입하여 시간의 경과에 따른 5-ASA 의 방출율을 측정하였다.
측정된 결과는 각각 도 1, 도 2 및 도 3 에 나타내었다(각각의 경우에 데이타는 5 회 실험한 평균치±표준오차로 나타낸 것이다). 맹장 내용물과 함께 8 시간 배양했을 때 5-ASA-Asp, 5-ASA-Glu 및 5-ASA-Gly 로 부터 5-ASA 는 각각 약 18%, 5% 및 63% 정도 유리되었고, 16 시간 경과했을 때는 약 37%, 5% 및 80% 정도가 각각 유리되었다. 결장에서는 8 시간 경과했을 때 5-ASA-Asp, 5-ASA-Glu 및 5-ASA-Gly 로 부터 5-ASA 가 각각 약 8%, 5% 및 27% 가 각각 유리되어 세균수가 높은 결장에서 약물의 활성화가 높게 나타났음을 알 수 있다. 위, PSI 및 DSI 등의 장점막에는 펩티다제가 많이 분포하고 있는 것으로 알려져 있으므로 조직과 내용물의 균질물을 함께 사용하였으나 5-ASA 가 전혀 유리되지 않았다. 이들 결과로 부터 본 발명의 화학식 1 의 5-아미노살리실-아미노산 유도체들은 상부소화관에서는 안정하고 랫트의 맹장부위에서 활성화되는 것으로 확인되었으며, 이에 따라 본 발명의 프로드럭들은 랫트의 맹장에 상응하는 부위인 사람의 결장부위에서 활성화되어 약효를 나타냄을 알 수 있었다.
실험예 3
프로드럭의 정맥투여
5-ASA-Gly 와 5-ASA-Asp(각각 5-ASA 로서 10㎎ 당량/㎏)를 체중 250-280g 의 스프라그-도울리(Sprague-Dawley)계 랫트의 대퇴정맥내에 투여하고, 대퇴동맥에 카눌라를 삽입하여 일정 시간간격을 두고 혈액을 채혈하여 시간의 경과에 따른 5-ASA-Gly, 5-ASA-Asp, 5-ASA 및 5-ASA 의 혈액대사산물인 N-아세틸-5-ASA 의 혈장농도를 실험예 2 에서와 같은 HPLC 방법으로 측정하였다. 측정된 결과는 도 4 및 도 5 에 나타내었다(각각의 경우에 데이타는 5 회 실험한 평균치±표준오차로 나타낸 것이다).
도 4 및 도 5 에서 보는 바와 같이, 5-ASA-Gly 와 5-ASA-Asp 의 혈장농도는 시간의 경과에 따라 빠른 속도로 감소하였으며, 5-ASA 와 N-아세틸-5-ASA 는 검출되지 않았으므로 혈중에서는 프로드럭의 활성형 약물로의 전환이 일어나지 않은 것으로 생각된다. 따라서 이들 프로드럭이 상부소화관에서 일부 흡수된다고 하더라도 5-ASA를 유리하지 않을 것이기 때문에 이로 인한 부작용을 일으키기 않을 것으로 예상할 수 있었다.
실험예 4
프로드럭 및 5-ASA 의 경구투여
5-ASA(50㎎/㎏) 및 5-ASA-Asp 및 5-ASA-Gly(각각 5-ASA 로서 50㎎ 당량/㎏)를 각각 실험시작전에 12 시간 동안 물만 주고 금식시킨 체중 250-280g 의 스프라그-도울리계 랫트에게 경구투여한 후에 대퇴동맥에 카눌라를 삽입하여 일정 시간간격을 두고 혈액을 채혈하여 시간의 경과에 따른 5-ASA-Gly, 5-ASA-Asp, 5-ASA 및 N-아세틸-5-ASA 의 혈장농도를 실험예 2 에서와 동일한 HPLC 방법으로 측정하였다. 측정된 결과는 도 6 및 도 7 에 나타내었다(각각의 경우에 데이타는 5 회 실험한 평균치±표준오차로 나타낸 것이다).
도 6 에 도시된 결과에서 보는 바와 같이, 5-ASA 자체를 투여하면 이것은 상부소화관(주로 PSI)에서 빠르게 흡수되어 혈중에서 5-ASA 가 최대농도를 나타내는 시간(tmax)이 30 분 이내인데 비해, 도 7 에서 보는 바와 같이 본 발명에 따르는 프로드럭의 형태로 투여하면 이들이 쥐의 맹장에 도달하여 맹장내 미생물에 의해 분해되고 여기서 생성된 5-ASA 의 일부가 흡수되기 때문에 5-ASA 의 tmax가 늦게 나타난다(즉, 프로드럭이 대장에 도달하는 시간이 쥐의 경우 보통 40 분 내지 1 시간이므로 이 만큼의 시간이 경과한 후에 흡수가 시작된다). 또한, 도 6 에서 5-ASA 자체를 경구투여한 후의 혈중농도곡선의 면적(AUC)과 도 7 에서 프로드럭 투여후에 쥐의 맹장 및 결장에서 활성화되어 생성된 5-ASA 가 흡수되어 나타나는 혈중농도곡선의 면적(AUC)를 비교하면 흡수되는 5-ASA 의 양이 프로드럭의 경우가 작다는 것을 알 수 있으며, 이로 부터 5-ASA 자체는 투여량의 거의 대부분이 흡수되고 프로드럭의 경우는 쥐의 결장에서 생성된 5-ASA 가 일부 흡수되는 것을 확인할 수 있었다. 프로드럭의 경구투여후, 혈중에서 프로드럭의 농도를 측정하여 소화관(위, 장)에서 흡수되는 프로드럭의 양을 측정하였는데 혈중에서 이들은 관찰되지 않아 많은 양이 흡수되지 않는 것으로 생각되었다(프로드럭의 배설속도가 빠르므로 소량 흡수되는 것은 검출되지 않는다).
이러한 결과로 부터, 5-ASA 를 프로드럭의 형태로 투여하게 되면, 프로드럭이 위장관에서는 거의 흡수되지 않고 목적하는 작용부위인 랫트의 맹장(사람의 결장)에서 활성화되므로 목적하는 효과를 충분히 나타낼 수 있고, 프로드럭 투여시에 흡수되는 5-ASA 의 양이 5-ASA 자체를 투여한 경우보다 1/3 내지 1/10 정도이므로 5-ASA 의 흡수로 인한 전신부작용을 감소시킬 수 있는 잇점이 있음을 알 수 있다.
실험예 5
5-ASA 및 프로드럭을 경구투여한 후에 분변과 뇨에서 5-ASA, N-아세틸-5-ASA 및 프로드럭의 농도측정
국소작용을 목적으로 하는 결장표적성 프로드럭은 약물이 상부소화관에서 흡수되지 않고 어느 정도 결장에 도달하는가 하는 점이 대단히 중요하다. 그러나 배설이 빠른 약물들은 혈중농도 결과만으로는 그 흡수정도를 측정하기 어렵다. 따라서, 본 실험에서는 이를 조사하기 위하여 5-ASA(50㎎/㎏) 및 본 발명에 따르는 프로드럭인 5-ASA-Asp 및 5-ASA-Gly(각각 5-ASA로서 10㎎ 당량/㎏)를 실험시작전에 12 시간 동안 물만 주고 금식시킨 체중 250-280g 의 스프라그-도울리계 랫트에게 각각 경구투여하고 24 시간 경과된 후 분변과 뇨에서 회수된 프로드럭과 5-ASA 의 농도를 실험예 2 에서와 동일한 HPLC 방법으로 측정하였다. 측정된 결과는 도 8 에 나타내었다(각각의 경우에 데이타는 5 회 실험한 평균치±표준오차로 나타낸 것이다).
도 8 에 도시된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 분변대장내용물과 배설물에서 5-ASA-Asp 의 회수율(회수량/초기투여량)은 40% 가 포합체로서, 30% 가 5-ASA 로서 검출되었고, 5-ASA-Gly 는 투여량의 3% 가 포합체로서, 50% 정도가 5-ASA 로서 검출되었으며, 유리 5-ASA를 투여한 경우는 회수율이 7% 이하로 나타났다. 한편, 뇨에서 5-ASA-Asp 는 투여량의 2.6% 가 포합체로서, 20% 가 5-ASA 로서 검출되었고, 5-ASA-Gly 는 투여량의 14.1% 가 포합체로서, 28% 정도가 5-ASA 로서 검출되었으며, 유리 5-ASA를 투여한 경우는 80% 이상으로 나타났다.
상기한 바와 같은 분변과 뇨에서의 회수율을 고려하여, 5-ASA-Asp 와 5-ASA-Gly 는 상부소화관에서 거의 흡수되지 않고 대장에 도달하여 미생물에 의해 5-ASA를 유리하여 병소에서 높은 약물농도를 나타내는 반면에 전신적으로 흡수되는 5-ASA 양은 줄이게 되므로 5-ASA 에 의한 전신부작용을 감소시킬 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는 5-아미노살리실-아미노산 유도체:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1은 수소, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2SO3H 또는 -CH2SH 를 나타내고,
    R2는 수소 또는 COOH 를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 5-아미노살리실-아스파르트산(5-ASA-Asp) 또는 5-아미노살리실-글리신(5-ASA-Gly)인 화학식 1 의 5-아미노살리실아미노산 유도체.
  3. 화학식 2 의 5-니트로살리실산을 화학식 3 의 아미노산 유도체와 반응시켜 화학식 4 의 화합물을 수득하고, 이 화학식 4 의 화합물을 환원시켜 화학식 5 의 5-아미노살리실산 유도체를 수득하거나, 생성된 R3가 수소 또는 -CH2SO3H 가 아니고 R4가 수소가 아닌 화합물을 가수분해시켜 에스테르 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 화학식 1 의 5-아미노살리실-아미노산 유도체를 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    상기식에서,
    R1은 수소, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2SO3H 또는 -CH2SH 를 나타내고,
    R2는 수소 또는 COOH 를 나타내며,
    R3는 수소, -CH2COOCH3, -CH2CH2COOCH3, -CH2SO3H 또는 -CH2SH 를 나타내고,
    R4는 수소 또는 -COOCH3를 나타낸다.
  4. 제 1 항에 정의된 화학식 1 의 5-아미노살리실-아미노산 유도체를 프로드럭으로서 함유하는 염증성 대장염 치료용 약제학적 조성물.
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