KR19990031439A - 점막 점착성 고분자 복합체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 마크로머, 폴리프로필렌글리콜 마크로머, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체, 또는 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 마크로머와 이들의 알콕시 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체 및 그 마크로머, 또는 폴리비닐피롤리돈을 주형으로하여 아크릴산을 중합시켜 얻어지는 새로운 점막 점착성 고분자 복합체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 상기 성분등을 열중합, 광중합등의 방법으로 아크릴산을 주형중합시켜 주형물과 폴리아크릴산간의 수소결합에 의하여 결합된 새로운 점막 점착성 고분자 복합체를 제조하는 것이며, 얻어진 복합체가 갖는 점막 점착성을 이용하여 점막 점착성 약물전달체계에 이용할 수 있을 것이다.

Description

점막 점착성 고분자 복합체 및 그의 제조방법
본 발명은 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 마크로머, 폴리프로필렌글리콜 마크로머, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체, 또는 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 마크로머와 이들의 알콕시 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체 및 그 마크로머, 또는 폴리비닐피롤리돈을 주형으로하여 아크릴산을 중합시켜 얻어지는 새로운 점막 점착성 고분자 복합체 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 상기 성분들을 열중합, 광중합등의 방법으로 아크릴산을 주형중합시켜 수소결합으로 주형물과 폴리아크릴산을 결합시킨 점막 점착성 고분자 복합체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
주형중합은 일반적으로 유전자 복제나 폴리펩타이드와 같은 구조화된 물질의 합성에 이용되는 것으로서, 주형이 되는 거대분자의 존재하에서 단량체(monomer)가 중합되면서 거대분자와 특정한 반응을 하는 반응이다. 주형중합에서 결합방식은 두가지가 있는데 그 하나는 거대분자와 중합된 단량체간의 수소결합과 같은 강한 분자간 결합이고, 다른 하나는 거대분자와 중합된 단량체간의 공유결합이다. 이러한 주형중합의 구성요소는 단량체, 주형물, 개시제, 용매이며 단량체와 주형물은 선택된 용매에 용해되나 주형중합의 생성물은 용매에 대체적으로 잘 녹지 않는다.
점막은 위장관등 외부에 노출되지 않은 곳을 비롯하여 비강, 구강등 외부에 노출된 곳 모두에 존재하고 있다. 이들은 대부분 피부와는 달리 활성성분의 흡수가 용이하여 흡수가 신속하고 펩타이드 구조를 가진 약물등 비교적 분자량이 큰 활성성분도 흡수가 잘되는 편이어서 활성성분의 주요 투여경로로써 활용가치가 매우 높다고 볼 수 있다. 특히 구강등의 점막이나 잇몸을 통한 활성성분의 전달은 간초회통과 효과를 받지 않고 전달속도를 지속적으로 비교적 일정하게 유지시킬 수 있으며 필요시 활성성분의 전달을 손쉽게 중단시킬 수 있고, 효과 발현 시간이 경피 흡수에 비하여 훨씬 짧다는 장점을 가지고 있다. 점막을 통하여 활성성분을 투여하기 위하여는 약물을 함유하는 제제가 필요한 시간 동안 그 형태가 크게 변함이 없이 점막에 부착되어 활성 성분을 체내로 전달하여야 한다. 그러나 대부분의 점막에 점착력을 가지는 고분자 물질은 수분과 접촉시 빠르게 수분을 받아들여 일단 팽창이 되고 다음에 용해되기 때문에 점막에 장시간 머무르지 못하고 떨어져 나가게 되어 활성 성분 전달이 중단되게 된다. 또한 고분자의 팽창과 함께 활성 성분의 확산 양식이 변하기 때문에 활성 성분의 전달속도를 예측하기 힘들게 된다.
US 4,292,299에서는 폴리아크릴산과 그 유도체 및 폴리아크릴산과 셀룰로스 유도체등과의 공중합체를 이용한 점막 점착성 약물전달체계가 제안되었으며 US4,740,365에서는 폴리아크릴산과 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜등의 고분자와의 혼합물을 이용하여 점착력 지속 시간을 연장시키는 방법이 제안되었다. WO94/18925는 친수성 고분자를, EP 654261에서는 셀룰로오스에테르 유도체, 폴리아크릴산 유도체 및 젤라틴 혼합물을 점막점착성을 얻기 위하여 사용하였다. 그러나 이들 모두는 수용성이 너무 높아서 빠르게 용해되거나 점막점착성이 장시간 지속되지 못하는 단점을 가지고 있다. 또한 이들 대부분의 방법은 조성물에 압력을 가하여 정제 형태로 만들기 때문에 부착시 촉감이 좋지 못하며 기계적 강도가 약하여 쉽게 부숴질 수 있는 단점이 있다. 또는 에이. 에이치. 쇼자에이(A.H. Shojaei)등은 폴리아크릴산의 점착력을 증진시키기 위하여 아크릴산과 분자량 1000이하의 폴리에틸렌글리콜 모노메틸에테르 모노메타크릴레이트의 복합체를 만들었으나 가교가 발생하며 몰드내에서 필름을 제조해야되는 불편한 점이 있었다.
또한, 폴리아크릴산 및 그 유도체들은 우수한 점착력을 보유하고 있으나 물리적이나 화학적으로 가교시키지 않으면 물에 녹는 경우가 많기 때문에 약물전달체계의 구성성분으로 사용하기에는 적합하지 못한 단점이 있다.
본 발명의 발명자들은 폴리아크릴산의 우수한 점착력을 유지하면서도 그 단점인 수용성을 감소시키기 위하여, 다른 여러 가지 고분자와의 주형중합에 의하여 복합체를 만들어 그 점착성과 수분에 의한 팽창성을 연구한 결과 폴리에틸렌글리콜등과 같은 주형 고분자와 고분자 복합체를 만들었을 때 점막에 대한 점착력이 유지되면서 수용액중에서의 용해도가 크게 감소하여 장시간 물에 담가두어도 그 원형을 거의 유지할 수 있음을 알게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술의 단점들을 보완한, 점막에 대한 점착력은 뛰어나면서도 수분에 대한 용해 속도가 매우 느려 장시간 외부에 노출된 점막에 부착할 수 있는 점막 점착성이 장시간 지속되는 점막 점착성 고분자 복합체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
도 1은 활성성분을 포함한 점막 점착성 고분자 복합체층과 점착성이 없는 배면층으로 구성된 약물전달체계의 한 예를 나타내며,
도 2는 활성성분이 없는 점막 점착성 고분자 복합체층과 활성성분을 포함한 점막 점착성 고분자 또는 고분자 매트릭스층 및 점착성이 없는 배면층으로 구성된 약물전달체계의 한 예를 나타내며,
도 3은 활성성분이 없는 점막 점착성 고분자 복합체층, 방출 조절막층, 활성성분을 포함하는 저장층 및 점착성이 없는 배면층으로 구성된 약물전달체계의 한 예를 나타낸다.
본 발명은 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 마크로머, 폴리프로필렌글리콜 마크로머, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체, 또는 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 마크로머와 이들의 알콕시 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체 및 그 마크로머, 또는 폴리비닐피롤리돈등의 고분자를 주형으로하여 아크릴산을 열중합 또는 광중합시켜 얻어지는 점막 점착성 고분자 복합체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 주형으로 사용되는 고분자들의 분자량의 범위는 300∼200,000, 바람직하게는 700∼100,000이다. 이는 고분자의 분자량이 300이하이면, 수용액에 대한 용해도가 높아서 쉽게 용해되며 분자량이 200,000 이상이면 주형중합에 의하여 얻어진 복합체가 점성이 크기 때문에 주형중합이 어렵거나 점착력이 떨어지는 문제점이 있기 때문이다.
본 발명의 주형으로 사용되는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 마크로머, 폴리프로필렌글리콜 마크로머, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체, 또는 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 마크로머의 알콕시 유도체는 알콕시기가 탄소수 1-10개의 알킬옥시기 또는 이소알킬옥시 유도체인 것이 바람직하다.
본 발명에서 주형으로 사용되는 고분자의 양은 고분자의 종류 및 분자량에 따라 차이가 있을 수 있으나, 주형 고분자와 아크릴산의 총 사용량에 대해 0.001∼20중량%, 바람직하게는 0.01∼10중량%내로 조절하여 사용하는 것이 바람직하다. 주형 고분자의 사용량이 20중량% 이상이 되면 점착력이 떨어져서 약물전달체계에의 응용이 어렵게 되기 때문이다.
본 발명에 따르는 점막 점착성 고분자 복합체를 제조하는 방법은 다음과 같다.
주형 고분자와 아크릴산의 총 사용량에 대해 0.001∼20중량%의 주형고분자를 에탄올에 녹이고 아크릴산을 가하여 주형중합에 의한 복합체를 제조한다. 이때 가교제는 사용하지 않았으며 개시제는 아조이소부티로니트릴(AIBN)을 사용하는 것이 바람직하며 약 40℃∼120℃, 바람직하게는 60℃∼100℃에서 반응시킨다. 얻어진 폴리에틸렌글리콜등의 고분자/폴리아크릴산 복합체는 증류수로 수 차례 세척하여 미 반응의 폴리에틸렌글리콜등의 고분자와 아크릴산을 제거한다. 얻어진 고분자 복합체는 열분석 및 적외부 흡광을 이용하여 그 물리화학적 성질을 조사하였으며 수중에서의 팽창 및 용해와 점막과의 점착력등을 기존의 물질과 비교한다.
본 발명에서 사용되는 마크로머는 정제된 폴리에틸렌글리콜등의 주형 고분자들을 벤젠에 녹이고 약 60℃∼100℃로 가열하고 트리에틸아민과 아크릴로일클로라이드를 가하여 반응이 완료되면 여과하여 트리에틸아민 염산염을 제거하고, 이때 여액에 헥산을 부어 침전으로 얻는다.
아크릴산과 주형으로 사용된 고분자의 에탄올 용액에서의 농도는 20% 이상을 사용할 수 있으나 50% 이상을 사용할 경우보다 좋은 효과를 기대할 수 있으며 에탄올에 용해하지 않고 사용할 수도 있다. 아크릴산과 주형으로 사용된 고분자의 농도가 20% 이하가 되면 폴리아크릴산과 주형으로 사용된 고분자간의 수소결합력이 약해서 물에 대한 용해도가 높다. 이때 반응 온도는 40∼120℃를 사용할 수 있으나 60∼100℃일 경우, 보다 좋은 효과를 기대할 수 있다. 반응 온도가 40℃ 이하가 되면 반응속도가 너무 느려 현실적으로 합당하지 않으며 120℃ 이상이 되면 중합 용매인 에탄올의 빠른 증발로 반응의 불균일성을 가져오기 때문이다(변색).
본 발명에 따르면 상기와 같이 제조된 복합체는 분쇄기로 분쇄한 후 활성 성분 및 적절한 첨가제와 함께 혼합하여 압력을 가해 정제 형태로 만들수도 있으며 적절한 용매에 용해시켜 박리지에 도포한 후 용매를 휘발시켜 막으로 제조할 수도 있다. 그러나 본 발명은 상기의 제조방법에 국한되지 않고 다양한 방법 및 형상으로 활성 성분을 함유시킬 수 있으며 제품의 성능을 향상시키기 위하여 여러 가지 첨가제를 추가시킬 수도 있다.
이와같이 본 발명에 따라 점막 점착성 약물전달체계를 제조하는 방법을 몇가지 예를들어 보다 상세히 설명하면, 위에서 얻어진 고분자 복합체 분말은 단층 또는 다층의 정제 모양으로 만들 수 있다. 이때 활성성분은 도 1과 같이 점막과 접촉되는 고분자 복합체 층에 포함시키는 것이 빠른 효과를 기대할 수 있으나 신속한 작용 발현이 요구되지 않을때는 도 2와 같이 다른 층에 매트릭스나 도 3과같이 저장층 형태로 포함시킬 수 있다. 이때 점막흡수촉진제로 널리 알려진 담즙산과 그 유도체, 키토산, 인지질 및 그 유도체 등을 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 점막점착성 약물전달체계의 기계적 힘을 증가시키거나 점착력을 조절하기 위하여 다른 고분자를 배합시킬 수도 있다. 상기와 같은 형태 이외에도 본 발명에 따른 고분자 복합체를 이용하는 방법은 매우 다양하다. 상기의 고분자 복합체를 에탄올등과 같은 적절한 용매에 팽창시키거나 용해시켜 젤상 또는 액상으로 만들 수도 있으며 분무용 제제로 만들 수도 있다. 경구 투여를 위하여는 정제 형태외에 과립, 미립구, 캅셀 형태등으로 제작할 수 있다.
본 발명에 따른 고분자 복합체는 적절한 용매에 용해 또는 분산시킨 후 막으로 제조할 수도 있다. 이때 활성성분은 위에서 설명한 바와 같이 점막점착성 고분자 복합체 용액에 첨가하여 막으로 제조할 수도 있고, 필요에 따라서는 이와 인접한 층에 매트릭스나 저장층 형태로 포함시킬 수도 있다. 또한 상기한 점막 흡수촉진제나 기계적 힘을 증가시키거나 점착력을 조절하기 위한 고분자를 포함시킬 수도 있다. 따라서 본 발명에 따른 고분자 복합체는 의약품 제조에 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
메톡시폴리에틸렌글리콜 마크로머의 합성
분자량이 2,000인 정제된 메톡시폴리에틸렌글리콜 20g에 벤젠 150ml를 붓고 80℃를 유지하며 메톡시폴리에틸렌글리콜을 완전히 용해시킨 다음 교반하면서 트리에틸아민을 2.97ml를 넣었다. 30분 정도 충분히 교반한 다음 아크릴로일 클로라이드 1.64ml를 넣고 3시간동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 실온에서 냉각시킨 다음, 침전된 염을 여과하여 제거하였다. 여과된 액을 노르말 헥산에 서서히 떨어뜨려 침전된 고분자를 수집하여 메톡시폴리에틸렌글리콜을 얻어 진공 오븐에서 건조하였다.
폴리아크릴산, 메톡시폴리에틸렌글리콜 고분자 복합체 합성
메톡시폴리에틸렌글리콜 마크로머 13.9mg을 아크릴산 0.942ml 및 에탄올 0.343ml에 용해시킨 다음 개시제로 아조이소부티로니트릴(이하 AIBN이라 한다) 10mg을 넣었다. 용해된 고분자 액은 온도를 80℃로 유지하면서 서서히 반응시켰다. 반응이 끝나면 얻어진 고분자 복합체를 증류수로 세척하여 미 반응물을 제거하여 최종 제품을 얻었다.
실시예 2
실시예 1의 방법과 유사하나 분자량이 5,000인 메톡시폴리에틸렌글리콜 마크로머를 사용하며, 메톡시폴리에틸렌글리콜 마크로머 17.4mg, 아크릴산 0.942ml, 에탄올 0.638ml, AIBN 11.7 mg을 사용하였다.
실시예 3
실시예 1의 방법과 유사하나 분자량이 10,000인 메톡시폴리에틸렌글리콜 마크로머를 사용하며, 메톡시폴리에틸렌글리콜 마크로머 34.9mg, 아크릴산 0.942ml, 에탄올 0.743ml, AIBN 13.49mg을 사용하였다.
실시예 4
분자량이 2,000인 폴리에틸렌글리콜 13.9mg을 아크릴산 0.942ml 및 에탄올 0.343ml에 용해시킨 다음 개시제로 AIBN 10mg을 넣었다. 용해된 고분자액의 온도를 80℃로 유지하면서 서서히 반응시켰다. 반응이 끝나면 얻어진 고분자 복합체를 증류수로 세척하여 미 반응물을 제거하여 최종 제품을 얻었다.
실시예 5
실시예 4의 방법과 유사하나 분자량이 5,000인 폴리에틸렌글리콜을 사용하며, 폴리에틸렌글리콜 17.4mg, 아크릴산 0.942ml, 에탄올 0.638ml, AIBN 11.7mg을 사용하였다.
실시예 6
실시예 4의 방법과 유사하나 분자량이 10,000인 폴리에틸렌글리콜을 사용하며, 폴리에틸렌글리콜 34.9mg, 아크릴산 0.942ml, 에탄올 0.733ml, AIBN 13.49mg을 사용하였다.
실시예 7
분자량이 6,700인 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체(상품명: 풀록사머) 18.6mg을 아크릴산 0.565ml 및 에탄올 0.336ml에 용해시킨 다음 개시제로 AIBN 6.18mg을 넣었다. 용해된 고분자 액의 온도를 80℃로 유지하면서 서서히 반응시켰다. 반응이 끝나면 얻어진 고분자 복합체를 증류수로 세척하여 미 반응물을 제거하여 최종 제품을 얻었다.
실시예 8
실시예 7의 방법과 유사하나 사용된 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌옥사이드 공중합체의 분자량이 11,500(상품명: 풀록사머 F127)이며, 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌옥사이드 공중합체 32mg, 아크릴산 0.565ml, 에탄올 0.360ml, AIBN 6.32mg을 사용하였다.
실시예 9
실시예 7의 방법과 유사하나 사용된 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌옥사이드 공중합체 대신 분자량이 25,000인 폴리비닐피롤리돈 8.75mg을 사용하며, 아크릴산 0.0094ml, 에탄올 0.06ml, AIBN 1.08mg을 사용하였다.
실시예 10
실시예 9의 방법와 유사하나 사용된 폴리비닐피롤리돈 분자량이 40,000이며, 폴리비닐피롤리돈 7mg, 아크릴산 0.0094ml, 에탄올 0.0583ml, AIBN 1.07mg을 사용하였다.
실시예 11
실시예 9의 방법과 유사하나 사용된 폴리비닐피롤리돈 분자량이 100,000이며 폴리비닐피롤리돈 9.19mg, 아크릴산 0.0094ml, 에탄올 0.0948ml, AIBN 1.09mg을 첨가하였다.
실시예 12
실시예 11의 방법과 유사하나 폴리비닐피롤리돈 대신에 분자량이 425인 폴리프로필렌글리콜을 사용하며 폴리프로필렌글리콜 5.91mg, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.546ml, AIBN 10.06mg을 사용하였다.
실시예 13
실시예 12의 방법과 유사하나 사용된 폴리프로필렌글리콜 분자량이 725이며, 폴리프로필렌글리콜 10.08mgm, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.549ml, AIBN 10.10mg을 사용하였다.
실시예 14
실시예 13의 방법과 유사하나 사용된 폴리프로필렌글리콜 분자량이 1,000이며, 폴리프로필렌글리콜 13.90mg, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.551ml, AIBN 10.14mg을 사용하였다.
실시예 15
실시예 14의 방법과 유사하나 사용된 폴리프로필렌글리콜 분자량이 2,000이며, 폴리프로필렌글리콜 27.81mg, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.558ml, AIBN 10.28mg을 사용하였다.
실시예 16
실시예 15의 방법과 유사하나 사용된 폴리프로필렌글리콜 분자량이 3,000이며, 폴리프로필렌글리콜 41.71mg, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.566ml, AIBN 10.42mg을 사용하였다.
실시예 17
실시예 16의 방법과 유사하나 사용된 폴리프로필렌글리콜 분자량이 4,000이며, 폴리프로필렌글리콜 55.61mg, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.573ml, AIBN 10.56mg을 사용하였다.
실시예 18
실시예 17의 방법과 유사하나 폴리프로필렌글리콜 대신에 분자량이 425인 폴리프로필렌글리콜 마크로머 5.91mg, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.546ml, AIBN 10.06mg을 사용하였다.
실시예 19
실시예 18의 방법과 유사하나 사용된 폴리프로필렌글리콜 마크로머 분자량이 725이며, 폴리프로필렌글리콜 마크로머 10.08mg, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.549ml, AIBN 10.10mg을 사용하였다.
실시예 20
실시예 19의 방법과 유사하나 사용된 폴리프로필렌글리콜 마크로머 분자량이 1,000이며, 폴리프로필렌글리콜 마크로머 13.90mg, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.551ml, AIBN 10.14mg을 사용하였다.
실시예 21
실시예 20의 방법과 유사하나 사용된 폴리프로필렌글리콜 마크로머 분자량이 2,000이며, 폴리프로필렌글리콜 마크로머 27.81mg, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.558ml, AIBN 10.28mg을 사용하였다.
실시예 22
실시예 21의 방법과 유사하나 사용된 폴리프로필렌글리콜 마크로머 분자량이 3,000이며, 폴리프로필렌글리콜 마크로머 41.71mg, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.566ml, AIBN 10.42mg을 사용하였다.
실시예 23
실시예 22의 방법과 유사하나 사용된 폴리프로필렌글리콜 마크로머 분자량이 4,000이며, 폴리프로필렌글리콜 마크로머 55.61mg, 아크릴산 0.94ml, 에탄올 0.573ml, AIBN 10.56mg을 사용하였다.
실시예 24
실시예 23의 방법과 유사하나 사용된 폴리프로필렌글리콜 마크로머 대신에 분자량이 1,100인 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체를 사용하며, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 15.29mg, 아크릴산 1.88㎖, 에탄올 1.095ml, AIBN 20.15mg을 사용하였다.
실시예 25
실시예 24의 방법과 유사하나 사용된 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 분자량이 2,900이며, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 40.32mg, 아크릴산 1.88ml, 에탄올 1.108ml, AIBN 20.40mg을 사용하였다.
실시예 26
실시예 25의 방법과 유사하나 사용된 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 분자량이 3,400이며, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 47.21mg, 아크릴산 1.88ml, 에탄올 1.112ml, AIBN 20.47mg을 사용하였다.
실시예 27
실시예 26의 방법과 유사하나 사용된 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 분자량이 8,750이며, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 121.65mg, 아크릴산 1.88ml, 에탄올 1.152ml, AIBN 21.22mg을 사용하였다.
실시예 28
실시예 27의 방법과 유사하나 사용된 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 분자량이 13,300이며, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 184.91mg, 아크릴산 1.88ml, 에탄올 1.187ml, AIBN 21.85mg을 사용하였다.
실시예 29
실시예 28의 방법과 유사하나 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 대신에 분자량이 1,100인 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 마크로머 공중합체를 사용하며, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 마크로머 공중합체 16.82mg, 아크릴산 1.88ml, 에탄올 1.096ml, AIBN 20.17mg을 사용하였다.
실시예 30
실시예 29의 방법과 유사하나 사용된 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 마크로머 공중합체 분자량이 2,900이며, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 마크로머 공중합체 41.85mg, 아크릴산 1.88ml, 에탄올 1.109ml, AIBN 20.42mg을 사용하였다.
실시예 31
실시예 30의 방법과 유사하나 사용된 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 마크로머 공중합체 분자량이 3,400이며, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 마크로머 공중합체 48.80mg, 아크릴산 1.88ml, 에탄올 1.113ml, AIBN 20.49mg을 사용하였다.
실시예 32
실시예 31의 방법과 유사하나 사용된 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 마크로머 공중합체 분자량이 8,750이며, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 마크로머 공중합체 123.18mg, 아크릴산 1.88ml, 에탄올 1.153ml, AIBN 21.23mg을 사용하였다.
실시예 33
실시예 32의 방법과 유사하나 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 마크로머 공중합체 분자량이 13,300이며, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 마크로머 공중합체 186.44mg, 아크릴산 1.88ml, 에탄올 1.188ml, AIBN 21.86mg을 사용하였다.
실험예 1
실시예 1 내지 6과 같이 제조된 고분자 복합체와 실시예 1 내지 6에서 사용된 것과 동일한 주형 고분자와 폴리아크릴산과의 혼합물을 푸리에 변형 적외선 스펙트로미터(Fourier Transform Infrared Spectrometer:FTIR)를 이용하여 각각 그 스펙트럼을 조사하고 그 파장을 비교하였다. 결과는 표 1에 나타내었다.
고분자 복합체 및 폴리아크릴산/주형 고분자 혼합물에서 주형 고분자 분자량에 따른 폴리아크릴산의 카르보닐기의 적외부 흡수 파장의 비교(cm-1)
본 발명에 따른 고분자 복합체 고분자 복합체의 적외선흡수파장 주형 고분자의 분자량 물리적 혼합물의 적외선 흡수파장
실시예 1 1720.9 메톡시폴리에틸렌글리콜 2000 1722.6
실시예 2 1711.1 〃 5000 1722.6
실시예 3 1701.9 〃 10000 1722.6
실시예 4 1714.9 폴리에틸렌글리콜 2000 1722.6
실시예 5 1710.8 〃 5000 1722.6
실시예 6 1701.9 〃 10000 1722.6
실험예 2
분자량 5,000인 폴리에틸렌글리콜 마크로머와 아크릴산의 중량비를 각기 달리하여 제조한 고분자 복합체를 푸리에 변형 적외선 스펙트로미터(Fourier Transform Infrared Spectrometer;FTIR)를 이용하여 각각 그 스펙트럼을 조사한후 아크릴산과 폴리에틸렌글리콜 마크로머의 중량비에 따른 폴리아크릴산의 카르보닐기의 적외부 흡수 파장의 변화를 관찰하였다. 결과는 표 2 에 나타내었다.
아크릴산과 폴리에틸렌글리콜 마크로머의 중량비에 따른 폴리아크릴산의 카르보닐기의 적외부 흡수 파장의 변화(cm-1)
중량비아크릴산 : 폴리에틸렌글리콜 마크로머 파수(cm-1)
폴리아크릴산 1723
14:1 1718
6:1 1713
3:1 1711
실험예 3
실시예 2에서 제조된 중합된 고분자 복합체 및 카보폴을 두께 1mm, 면적 1.32㎠의 정제로 각각 타정한다. 완충용액(pH 7.4, 인산염 완충제)을 제조하여 이것을 준비된 바이알에 10ml씩 넣고 여기에 준비된 시료를 각각 넣고 이것을 수욕조(37℃, 60rpm/min)에 방치하였다.
매 정해진 시간(1, 2, 4, 8 시간)에 바이알을 꺼내서 시료에 있는 수분을 여과지로 제거한 뒤에 이것을 건조기에서 건조 감량이 없을때까지 건조한다. 건조후에는 무게를 재어서 다음과 같은 방법으로 용해된 무게의 비율을 계산한다. 그 결과는 표 3에 나타내었다.
시 간 카보폴 971 실시예 2
1 1.2 1.5
2 1.7 4.1
4 15.0 8.3
8 100.0 12.7
실험예 4
본 발명에 따라 제조된 고분자 복합체 및 카보폴을 두께 1mm, 면적이 1.32cm2의 정제(tablet)가 되도록 타정하였다. 준비된 시료를 폴리프로필렌 판에다 붙이고, 3분동안 일정한 압력을 가한 후 Instron(AGS-5000D, Shimadzu)을 이용하여 폴리프로필렌판으로부터 떨어지는 힘을 측정하였다. 결과는 표 4 에 나타내었다.
각각의 고분자 복합체의 점착력
시 료 명 점 착 력(Kg*force)
카보폴 1.29±0.08
실시예 1 1.57±0.18
실시예 2 1.54±0.09
실시예 3 1.73±0.11
실시예 4 1.84±0.16
실시예 5 1.97±0.18
실시예 6 1.88±0.05
실시예 7 1.84±0.11
실시예 8 2.05±0.29
실시예 9 1.34±0.13
실시예 10 1.33±0.11
실시예 11 1.32±0.07
실시예 13 1.47±0.17
실시예 15 1.55±0.13
실시예 17 1.57±0.14
실시예 19 1.64±0.19
실시예 21 1.70±0.21
실시예 23 1.69±0.12
실시예 25 1.67±0.20
실시예 27 1.51±0.15
실시예 29 1.45±0.14
실시예 31 1.53±0.19
실시예 33 1.34±0.13
상기 실험 결과 표 1에서 본 바와 같이 주형 고분자와 폴리아크릴산의 단순한 물리적 혼합물은 주형 고분자의 분자량의 변화와 관계없이 적외선 파장이 변화가 없는데 반해, 본 발명에 따른 주형고분자와 폴리아크릴산의 복합체의 경우에는 고분자의 분자량이 증가함에 따라 적외선의 흡수 파장이 저주파수쪽으로 이동하는 것을 알 수있다. 또한, 상기 실험 결과 표 2에서 본 바와 같이 동일 주형 고분자를 사용하는 고분자 복합체의 경우에는 주형으로 사용된 고분자의 함량이 증가함에 따라 적외선 흡수파장이 적외선 파장이 저주파수쪽으로 이동하는 것을 알수 있다. 이는 폴리아크릴산의 카르보닐기가 주형으로 사용된 고분자와 수소결합을 형성함을 시사하고 있다.
또한, 상기 실험 결과 표 3 에서 본 바와 같이 본 발명에 따른 고분자 복합체는 기존의 시판품인 카보폴 971이 2시간내에 그 형체를 상실한데 반해, 그 원형을 거의 그대로 유지하고 있는 것으로 보아 용해속도가 상대적으로 매우 느림을 알 수 있었다.
게다가, 실험 결과 표 4에서 본 바와 같이 고분자 복합체의 점막에 대한 점착성은 점막 점착성 고분자로 널리 사용되고 있는 시판품인 카보폴 971과 비교하였을 때 오히려 점착력이 증가되었음을 알수 있었다.
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 새로운 점막 점착성 고분자 복합체는 종래의 점막 점착성 고분자와 같이 점막에 대한 뛰어난 점착력을 지니면서도 수분에 대한 용해 속도가 매우 느려 장시간 외부에 노출된 점막에 부착할 수 있을 것이므로 약물전달체계에 응용이 가능하다. 또한 정제 및 막의 형태로도 제작할 수 있는 장점이 있다.

Claims (6)

  1. 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 마크로머, 폴리프로필렌글리콜 마크로머, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체, 또는 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 마크로머와 이들의 알콕시 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체 및 그 마크로머, 또는 폴리비닐피롤리돈을 주형으로하여 아크릴산을 열중합 또는 광중합시켜 얻어지는 것을 특징으로하는 점막 점착성 고분자 복합체.
  2. 제 1 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 마크로머, 폴리프로필렌글리콜 마크로머, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체, 또는 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 마크로머와 이들의 알콕시 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체 및 그 마크로머, 폴리비닐피롤리돈등의 분자량의 범위가 300∼200,000인 것을 특징으로하는 점막점착성 고분자 복합체.
  3. 제 1 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 마크로머, 폴리프로필렌글리콜 마크로머, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 공중합체 마크로머의 알콕시 유도체가 탄소수 1∼10개의 알킬옥시 또는 이소알킬옥시 유도체인 것을 특징으로하는 점막 점착성 고분자 복합체.
  4. 제 1 항에 있어서, 주형 고분자의 양이 주형 고분자와 아크릴산의 총 사용량에 대해 0.001∼20중량%인 것을 특징으로하는 점막 점착성 고분자 복합체.
  5. 주형 고분자를 에탄올에 녹이고, 아크릴산을 가하고, 개시제를 사용하여 약 40℃∼120℃에서 반응시켜 제조되는 것을 특징으로하는 점막 점착성 고분자 복합체의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 주형 고분자가 마크로머인 경우에는 정제된 폴리에틸렌글리콜등의 고분자들을 벤젠에 녹이고 약 60℃∼100℃로 가열하고 트리에틸아민과 아크릴로일클로라이드를 가하여 반응이 완료되면 여과하여 트리에틸아민 염산염을 제거하고, 이때 여액에 헥산을 부어 침전으로 얻는 것을 특징으로하는 점막 점착성 고분자 복합체의 제조방법.
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