KR19990022852A - 중합성 실록산 거대단량체 - Google Patents

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KR19990022852A
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고든 프랜시스 메이스
브론윈 글레니스 레이콕
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더블류. 하링, 지. 보이롤
노바티스 아게
블레어 존 그레엠
커먼웰쓰 사이언티픽 앤드 인더스트리얼 리서치 오가니제이션
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 거대단량체에 관한 것이다.
화학식 I
Q-B(L-B)nT
상기 화학식 I에서,
Q는 중합성 그룹이고,
B는 동일하거나 상이하며 분자량 범위가 100 내지 8000인 이작용성 블록일 수 있고, 하나 이상의 B는 분자량이 248 내지 8000이고 화학식 II의 실리콘 반복 단위를 포함하는 이작용성 중합체 또는 공중합체로부터의 잔기이며,
L은 이작용성 결합 그룹이고,
T는 말단 그룹이며,
n은 0 또는 1 이상이다.
화학식 II
상기 화학식 II에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 헤테로사이클릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
당해 거대단량체는 콘택트 렌즈의 제조에 바람직하게 사용될 수 있다.

Description

중합성 실록산 거대단량체
본 발명은 특히 세포 성장 기질로서 눈에 사용하기에 적합한 거대단량체, 중합체 및 중합체성 제품에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 콘택트 렌즈, 및 각막 인공삽입물과 같은 눈에 사용되는 장치에 적합한 중합체에 관한 것이다.
생체적합성 중합체 분야에서 다양한 연구가 수행되었다. 생체적합성의 정의는 중합체가 도안되는 특정 적용에 좌우된다. 콘택트 렌즈로서 적합하게 기능하기 위해서는 물질은 생물학적 및 화학적 불활성, 기계적 안정성, 광학 투명성, 산소 투과성 및 인열 안정성을 포함한 다양한 특성을 지녀야 한다. 콘택즈 렌즈는 산소를 각막으로 투과시키고, 연질이며 장시간 동안의 착용감이 편안한 것이 특히 유리하다. 또한, 중합체는 각막 인공삽입물과 같은 각막 이식물로서 적합하게 기능하기 위해 각막 상피가 부착되어 성장될 수 있어야 하고 이식물로서 생물학적으로 매우 안정해야 한다.
콘택트 렌즈는 폴리(메틸 메타크릴레이트)로부터 제조되는 강성의 하드 콘택트 렌즈와 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)로부터 제조되는 유연한 소프트 콘택트 렌즈로 분류할 수 있다. 이러한 기본 유형의 콘택트 렌즈는 제한이 다양하다. 강성의 하드 콘택트 렌즈는 착용감이 불편해서 몇몇 환자는 잘 참지 못하게 된다. 폴리(메틸 메타크릴레이트) 하드 렌즈는 각막을 지탱하기 위한 렌즈를 통한 산소의 투과가 전혀 없지만, 규소계 물질과 같은 몇몇 종류의 강성 렌즈는 산소 투과성이 양호할 수 있다. 이럼에도 불구하고, 연서이 부족하여 상기한 바와 같은 불편한 착용감이 문제이다. 최적의 편안함과 취급을 위해 렌즈 재료의 탄성률은 0.5 내지 5.0MPa, 바람직하게는 1.0 내지 2.5MPa일 수 있다.
통상의 소프트 콘택트 렌즈는 정상의 각막 생리성을 유지하기 위한 렌즈를 통한 산소 투과성이 불충분하다는 단점이 있다. 따라서, 장시간 동안 연속 착용할 수 없다. 렌즈에 의해 유발된 저산소증의 임상적 징후에는 윤부 충혈 및 각막 팽창이 포함된다. 눈의 감염은 콘택트 렌즈 착용으로 인한 장기간의 저산소증으로 인해 생길 수 있다. 연속 착용시의 최소 산소 투과성은 50Barrer 이상, 바람직하게는 70Barrer 이상, 보다 바람직하게는 87Barrer 이상이다.
소프트 콘택트 렌즈의 편안함과 정상의 각막 생리성을 유지시키기에 충분한 신소 투과성을 갖춘 내구적인 콘택트 렌즈가 오랫 동안 요구되어 왔다. 본 발명의 한 양태는 이러한 요구를 충족시키는 물질을 제공한다.
콘택트 렌즈는 장기간에 걸쳐 사용하기에 편안해야 하고 적합해야 한다. 장기간에 걸쳐 착용해도 편안하기 위해 렌즈는 원칙적으로 탄성률이 낮아야 한다(즉, 연질이어야 한다). 또한, 단백질, 지질, 점액 등에 의한 오염에 내성인 것이 바람직하다. 그러나, 콘택트 렌즈는 또한 취급과 통상의 사용을 위해 충분히 내구적이어야 한다.
따라서, 산소 투과성이 높고 탄성률이 낮은 중합체가 요구된다. 이제 이러한 중합체의 제조에 사용하기에 적합한 거대단량체가 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 주요 양태는 화학식 I의 거대단량체를 제공한다:
Q-B(L-B)nT
상기 화학식 I에서,
Q는 중합성 그룹이고,
B는 동일하거나 상이하며 분자량 범위가 100 내지 8000인 이작용성 블록일 수 있고, 하나 이상의 B는 분자량이 248 내지 8000이고 화학식 II의 실리콘 반복 단위를 포함하는 이작용성 중합체 또는 공중합체로부터의 잔기이며,
L은 이작용성 결합 그룹이고,
T는 말단 그룹이며,
n은 바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 4, 예를 들면, 1 내지 3 또는 2 내지 4이다.
상기 화학식 II에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 헤테로사이클릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 알킬, 아릴 및 할로 치환된 알킬이다.
Q는 바람직하게는 중합 반응에 도입될 수 있는 에틸렌성 불포화 잔기를 포함하는 중합성 그룹이다. Q는 바람직하게는 화학식 A의 그룹이다.
P1-(Y)m-(R'-X1)p-
상기 화학식 A에서,
P1은 자유 라디칼 중합성 그룹이고,
Y는 -CONHCOO-, -CONHCONH-, -OCONHCO-, -NHCONHCO-, -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NHCOO- 또는 -OCONH-이며,
m 및 p는 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
R'는 탄소수 20 이하의 유기 화합물의 2가 라디칼이며,
X1은 -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NHCOO- 또는 -OCONH-이다.
자유 라디칼 중합성 그룹 P1은, 예를 들면, 탄소수 20 이하의 알케닐, 알케닐아릴 또는 알케닐아릴렌알킬이다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 1-프로펜-2-일, 1-부텐-2-, -3- 및 -4-일, 2-부텐-3-일, 및 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 데세닐 및 운데세닐의 이성체가 있다. 알케닐아릴의 예로는 비닐페닐, 비닐나프틸 또는 알킬페닐이 있다. 알케닐아릴렌알킬의 예로는 o-, m- 또는 p-비닐벤질이 있다.
P1은 바람직하게는 탄소수 12 이하의 알케닐 또는 알케닐아릴, 특히 바람직하게는 탄소수 8 이하의 알케닐, 특히 탄소수 4 이하의 알케닐이다.
Y는 바람직하게는 -COO-, -OCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -OCONH-, -NHCO- 또는 -CONH-이고, 특히 바람직하게는 -COO-, -OCO-, -NHCO- 또는 -CONH-, 특히 -COO- 또는 -OCO-이다.
X1은 바람직하게는 -NHCONH-, -NHCOO- 또는 -OCONH-, 특히 바람직하게는 -NHCOO- 또는 -OCONH-이다.
바람직한 양태에서, m 및 p는 동시에 0이 아니다. p가 0인 경우, m은 바람직하게는 1이다.
R'는 바람직하게는 알킬렌, 아릴렌, 탄소수 6 내지 20의 지환족 그룹, 아릴렌알킬렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌아릴렌알킬렌 또는 아릴렌알킬렌아릴렌이다.
R'는 바람직하게는 탄소수 12 이하의 2가 라디칼, 특히 바람직하게는 탄소수 8 이하의 2가 라디칼이다. 바람직한 양태에서, R'는 또한 탄소수 12 이하의 알킬렌 또는 아릴렌이다. 보다 바람직한 양태에서, R'는 저급 알킬렌, 특히 탄소수 4 이하의 저급 알킬렌이다.
Q가 아크릴로일, 메타크릴로일, 스티릴, 아크릴아미도, 아크릴아미도알킬, 우레탄메타크릴레이트 또는 이의 임의의 치환된 유도체로 이류어진 그룹으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 Q는 P1이 탄소수 4 이하의 알케닐이고, Y가 -COO-이며, R'가 탄소수 4 이하의 알킬렌이고, X1이 -NHCOO-이며 m 및 p가 각각 1인 화학식 A의 화합물이다.
Q로서 적합한 그룹 또는 치환체는 탄소수 10 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아릴옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아실, 이로일, 알케닐아실, 아릴아실, 아크릴아미노, 알킬설포닐옥시, 아릴설페닐옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이크릴옥시, 헤테로사이클릴아미노, 할로헤테로사이클릴, 알콕시카보닐, 알킬티오, 알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 디알킬아미노 및 디알킬설포닐로부터 선택할 수 있다.
블록 B는 단량체성, 올리고머성 또는 중합체성일 수 있다. 각각의 블록 B의 분자량 및 화학적 조성은 분자량 범위가 상기한 범위 내이고 B 블록 하나 이상이 화학식 II의 단위를 포함하는 잔기인 한 동일하거나 상이할 수 있다. 블록 B는 소수성이나 친수성일 수 있다. B가 소수성 블록인 경우, 특히 바람직하게는 폴리실록산 및 과불소화 폴리에테르로부터 유도된 이작용성 잔기이고, B가 친수성인 경우, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리(사이클릭 에테르)와 같은 폴리(알킬렌 옥사이드)로부터 유도된 이작용성 잔기이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 거대단량체는 폴리실록산인 블록 B를 2개 이상 함유한다.
하나 이상의 B 블록은 분자량이 248 내지 8000, 바람직하게는 248 내지 6000이고, 상기한 바와 같은 화학식 II의 실리콘 반복 단위를 포함하며 바람직하게는 후술하는 말단 작용기를 갖는 이작용성 중합체 또는 공중합체로부터의 잔기이다.
R1및 R2는 둘 다 탄소원자를 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 6개 갖는 것이 바람직하다. 특히, 실리콘 반복 단위는 R1및 R2가 둘 다 C1-C6알킬인 것이 바람직하고, 메틸인 것이 보다 바람직하다.
B가 유도되는 이작용성 중합체 또는 공중합체는 결합 그룹 L의 전구체와 반응하여 공유결합을 형성시키는 독립적으로 선택된 말단 작용기를 각각의 말단에 함유한다. 바람직한 말단 작용기는 하이드록실 또는 아미노이다. 이러한 작용기는 알킬렌 그룹 또는 기타 비반응성 스페이서를 통해 B의 실록산 단위에 결합할 수 있다. 바람직한 말단 잔기는 하이드록실알킬, 하이드록시알콕시알킬 및 알킬아미노이다. 특히 바람직한 하이드록시알킬은 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸이고, 특히 바람직한 하이드록시알콕시알킬은 하이드록시에톡시에틸 및 하이드록시에톡시프로필이다.
화학식 I 중의 바람직한 B 블록은 화학식 M에 상응한다;
상기 화학식 M에서,
Q는 5 내지 100의 정수이고,
Alk는 산소에 의해 차단되거나 차단되지 않은 탄소수 20 이하의 알킬렌이며,
라디칼 R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 알킬 또는 아릴이거나, 할로 치환된 알킬이고,
X3은 -O- 또는 -NH-이다.
바람직한 의미로는 Q는 5 내지 70, 특히 바람직하게는 8 내지 50, 특히 10 내지 28의 정수이다.
바람직한 의미로는 라디칼 R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 탄소수 8 이하의 저급 알킬, 특히 바람직하게는 탄소수 4 이하의 저급 알킬, 특히 탄소수 2 이하의 저급 알킬이다. 추가로 특히 바람직한 R1, R2, R3및 R4는 메틸이다.
산소에 의해 차단된 알킬렌은 바람직하게는 2개의 저급 알킬렌 잔기의 탄소수가 각각 6 이하인 저급 알킬렌-옥시-저급 알킬렌, 보다 바람직하게는 2개의 저급 알킬렌 잔기의 탄소수가 각각 4 이하인 저급 알킬렌-옥시-저급 알킬렌이고, 에틸렌-옥시-에틸렌 또는 에틸렌-옥시-프로필렌을 예로 들 수 있다.
할로 치환된 알킬은 하나 이상, 특히 3개 이하의 할로겐(예: 플루오로, 클로로 또는 브로모)에 의해 치환된 저급 알킬이고 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 헵타플루오로부틸 또는 브로모에틸을 예로 들 수 있다.
B가 과불소화 폴리에테르로부터 유도된 경우, 이는 화학식 N에 상응한다:
-OCH2CF2O(CF2CF2O)x(CF2O)yCF2CH2O-
상기 화학식 N에서,
CH2CF2O 및 CF2O 단위는 쇄 전체에 랜덤하게 분포되거나 블록으로서 분포되고,
x 및 y는 동일하거나 상이하여 PFPE의 분자량 범위가 242 내지 4000이 된다.
바람직하게는 화학식 N의 x의 범위는 0 내지 20, 보다 바람직하게는 8 내지 12이고 y의 범위는 0 내지 25, 보다 바람직하게는 10 내지 14이다.
하나 이상의 블록 B가 친수성인 경우, 당해 블록은 특히 바람직하게는 폴리(알킬렌 옥사이드), 보다 바람직하게는 폴리(저급 알킬렌 옥사이드), 가장 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된다. 가장 바람직하게는 B는 화학식 II(또는 화학식 M)의 블록 및 폴리(알킬렌 옥사이드)로부터 선택하며, 단 화학식 II(또는 화학식 M)의 블록이 하나 이상이어야 한다. 본 발명의 가장 바람직한 두 양태에서 2개의 B 블록이 화학식 I의 거대단량체에 존재한다[당해 블록은 둘 다 화학식 II(또는 화학식 M)의 블록이거나, 하나는 화학식 II(또는 화학식 M)의 블록이고 다른 하나는 폴리(알킬렌 옥사이드), 바람직하게는 폴리(저급 알킬렌 옥사이드), 가장 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도된 것이다]. B 블록의 정의에서 폴리(알킬렌 옥사이드)로부터 유도된 것이란 당해 B 블록은 2개의 말단 수소가 당해 폴리(알킬렌 옥사이드)로부터 추출되었다는 면에서 폴리(알킬렌 옥사이드)와는 상이함을 의미한다. 예를 들면, B는 이것이 폴리에틸렌 글리콜로부터 유도되었을 경우, -(OCH2CH2)aO-[여기서, a는 에틸렌옥시 그룹(이후, PEG라고 함)의 반복 수를 나타낸다]을 나타낸다.
결합 그룹 L은 하이드록실과 반응할 수 있는 임의의 이작용성 잔기이다.
L에 대한 적합한 전구체는 α,ω-디에폭사이드, α,ω-디이소시아네이트, α,ω-디이소티오시아네이트, α,ω-디아실할라이드, α,ω-디티오아실할라이드, α,ω-디카복실산, α,ω-디티오카복실산, α,ω-이무수물, α,ω-디락톤, α,ω-디알킬에스테르, α,ω-디할라이드, α,ω-디알킬 에테르 또는 α,ω-디하이드록시메틸아미드이다. 바람직하게는 결합 그룹은 디이소시아네이트의 2가 잔기[-C(O)-NH-R-NH-C(O)-(여기서, R은 탄소수 20 이하의 2가 유기 라디칼이다)]이다.
2가 라디칼 L은, 예를 들면, 탄소수 20 이하의 알킬렌, 아릴렌, 알킬렌아릴렌, 아릴렌알킬렌 또는 아릴렌알킬렌아릴렌, 탄소수 6 내지 20의 포화 2가 지환족 또는 탄소수 7 내지 20의 사이클로알킬렌알킬렌사이클로알킬렌이다.
바람직한 양태에서 R은 탄소수 14 이하의 알킬렌, 아릴렌, 알킬렌아릴렌, 아릴렌알킬렌 또는 아릴렌알킬렌아릴렌 또는 탄소수 6 내지 14의 포화 2가 지환족이다. 특히 바람직한 양태에서 R은 탄소수 12 이하의 알킬렌 또는 아릴렌, 또는 탄소수 6 내지 14의 포화 2가 지환족이다.
바람직한 양태에서 R은 탄소수 10 이하의 알킬렌 또는 아릴렌, 또는 탄소수 6 내지 10의 포화 2가 지환족이다.
특히 바람직한 의미로는 R은 디이소시아네이트, 예를 들면, 헥산 1,6-디이소시아네이트, 2,2,4-트리메틸헥산 1,6-디이소시아네이트, 테트라메틸렌 디이소시아네이트, 페닐렌 1,4-디이소시아네이트, 톨루엔 2,4-디이소시아네이트, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트, m- 또는 p-테트라메틸크실렌 디이소시아네이트, 이소포론 디이소시아네이트 또는 사이클로헥산 1,4-디이소시아네이트로부터 유도된 라디칼이다.
아릴은 치환되지 않거나 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 카보사이클릭 방향족 라디칼이다. 예로는 페닐, 톨릴, 크실릴, 메톡시페닐, t-부톡시페닐, 나프틸 및 페난트릴이 있다.
아릴렌은 바람직하게는 치환되지 않거나 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐렌 또는 나프틸렌, 특히 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌 또는 메틸-1,4-페닐렌, 1,5-나프틸렌 또는 1,8-나프틸렌이다.
포화 2가 지환족은 바람직하게는 치환되지 않거나 하나 이상의 저급 알킬 그룹(예: 메틸 그룹)에 의해 치환된 사이클로헥실렌 또는 사이클로헥실렌(저급 알킬렌)(예: 사이클로헥실렌메틸렌)과 같은 사이클로알킬렌, 트리메틸사이클로헥실렌메틸렌 또는 2가 이소포론 라디칼이다.
본 발명의 목적을 위해, 라디칼 및 화합물과 관련된 용어 저급은 달리 언급된 것이 없는 한, 특히 탄소수 8 이하, 바람직하게는 탄소수 4 이하의 라디칼 및 화합물을 나타낸다.
저급 알킬은 특히 탄소수 8 이하, 바람직하게는 탄소수 4 이하이고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 또는 이소헥실이다.
알킬렌은 탄소수 12 이하이고 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 적합한 예로는 데실렌, 옥틸렌, 헥실렌, 펜틸렌, 부틸렌, 프로필렌, 에틸렌, 메틸렌, 2-프로필렌, 2-부틸렌, 3-펜틸렌 등이 있다.
저급 알킬렌은 탄소수 8 이하, 바람직하게는 탄소수 4 이하의 알킬렌이다. 특히 바람직한 저급 알킬렌은 프로필렌, 에틸렌 및 메틸렌이다.
알킬렌아릴렌 또는 아릴렌알킬렌 중의 아릴렌 단위는 바람직하게는 치환되지 않거나 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐렌이고, 알킬렌 단위는 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 아릴렌, 특히 메틸렌이다. 따라서, 이러한 라디칼은 페닐렌메틸렌 또는 메틸렌페닐렌이 바람직하다.
저급 알콕시는 특히 탄소수 8 이하, 바람직하게는 탄소수 4 이하이고, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시 또는 헥실옥시이다.
아릴렌알킬렌아릴렌은 바람직하게는 알킬렌 단위의 탄소수가 8 이하, 특히 4 이하인 페닐렌(저급 알킬렌)페닐렌이고, 예를 들면, 페닐렌에틸렌페닐렌 또는 페닐렌메틸렌페닐렌이 있다.
2가 잔기가 유도되는 매우 바람직한 디이소시아네이트의 예에는 트리메틸헥사메틸렌디이소시아네이트(TMHMDI), 이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 메틸렌디페닐 디이소시아네이트(MDI) 및 1,6-헥사메틸렌디이소시아네이트(HMDI)가 있다.
화학식 I에서, T는 자유 라디칼에 의해 중합되지 않았지만, 다른 작용기를 함유할 수 있는 1가 말단 그룹이다. 특히 바람직한 말단 그룹은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다. 보다 바람직한 그룹 T는 수소, 저급 알킬 및 페닐이다.
T로서 적합한 그룹 또는 치환체는 Q에 대해 기재한 것과 동일한 그룹 및 치환체로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태로 화학식 IIIA, IVA 및 VIA의 거대단량체가 제공된다:
CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CONH-R-NHCO-PDMS-Rx
CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-Rx
CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CONH-R-NHCO-PEG-Rx
상기 화학식 IIIA, IVA 및 VIA에서,
PDMS는 화학식 M에서 정의한 바와 같고,
R은 탄소수 12 이하의 알킬렌 또는 아릴렌, 또는 탄소수 6 내지 14의 포화 2가 지환족 그룹이며,
Rx는 수소 또는 저급 알킬이다.
당해 화합물에서, 화학식 IIIA 또는 VIA의 화합물이 바람직하고 화학식 IIIA의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가로 바람직한 양태로 화학식 III 내지 VI의 거대당량체가 제공된다:
CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CONH-R-NHCO-PDMS-H
CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CH3
CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-H
CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CONH-R-NHCO-PEG-CH3
상기 화학식 III 내지 VI에서,
PDMS는 분자량 범위가 800 내지 3000인 비스하이드록시알콕시알킬폴리디메틸실록산의 잔기이고,
R은 TMHMDI의 트리메틸헥사메틸렌 성분이다.
본 발명자는 적합한 탄성률 및 산소 투과성을 당해 거대단량체로부터 유도된 중합체와 공중합체로부터 수득할 수 있음을 발견했다. 이러한 중합체와 공중합체는 특히 장시간 동안 착용하고 착용감이 편안한 소프트 콘택트 렌즈의 제조에 유용하다.
본 발명의 거대단량체는 시판중인 비스하이드록시알킬 또는 비스하이드록시알콕시알킬 말단화 폴리(디메틸실록산)[예: 신에쓰(Shin-Etsu) KF-6001 또는 X-22-160AS]으로부터 중합체 합성 분야에 널리 공지된 방법으로 편리하게 제조할 수 있다. 이러한 방법은 전형적으로 비스하이드록시알킬 또는 알콕시알킬 말단화 폴리디메틸실록산을 중합성 그룹(예: 이소시아네이토에틸 메타크릴레이트 또는 메타크릴로일클로라이드)에 대한 전구체 및 결합 그룹(존재하는 경우)에 대한 전구체(예: 트리메틸헥사메틸렌디이소시아네이트)와 혼합하는 것을 포함한다. 임의로, 촉매(예: 디부틸 주석 디라우레이트) 및 용매를 사용할 수 있다. 다른 반응성 중합체 블록[예: 폴리(에틸렌 글리콜)]이 존재할 수 있다. 반응물을 한꺼번에 혼합하는 것보다 중합 혼합물에 순차적으로 가하는 것이 바람직하다. 중합성 그룹에 대한 전구체를 그룹 B의 전구체에 서서히 가한 다음, 결합 그룹의 전구체를 반응 혼합물에 가하는 것이 특히 바람직하다.
위의 방법으로 본 발명의 일작용성 거대단량체의 혼합물이 생성된다는 것과 이작용화 물질과 비작용화 물질의 비율을 알 수 있다.
본 발명자는 또한 본 발명의 거대단량체를 예비형성된 일작용성 블록으로부터 제조할 수 있음을 발견했다. 이러한 일작용성 블록은, 예를 들면, 일작용성 실록산 또는 일작용성 폴리(에틸렌 옥사이드)[예: 모노메틸 말단화 폴리(에틸렌 옥사이드)]일 수 있다.
다른 양태에서 본 발명은 중합체의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 거대단량체는 적합한 개시제의 존재하에 공중합시키거나 단독중합시켜 투명한 중합체를 수득할 수 있다. 중합을 수행하는데 있어서 당해 분야에 널리 공지된 표준 방법을 사용하는데, 자유 라디칼 중합이 바람직하다. 자유 라디칼 중합은 자외선 개시제를 함유하는 벤조인 메틸 에테르와 같은 단량체 혼합물을 적합한 용기 속에서 자외선을 사용하여 조사시켜 간단히 수행할 수 있다. 혼합물을 단량체들간에 중합이 일어나기에 충분한 시간 동안 조사한다. 또는, 아조비스이소부티로니트릴과 같은 열 개시제를 사용하는 열 개시를 사용할 수 있다.
거대단량체는 그대로 또는 하나 이상의 용매 및/또는 공단량체의 존재하에 중합체로 전환시킬 수 있다. 거대단량체의 구조가 수득되는 탄성률에 가장 지대한 영향을 미치는 반면, 용매와 공단량체의 선택도 영향을 미친다. 유용한 용매에는 에스테르, 알콜, 에테르 및 할로겐화 용매로부터 선택된 것이 포함된다. 중합 혼합물 중의 용매 농도는 0 내지 70중량%, 특히 10 내지 50중량%가 바람직하다. 바람직한 용매에는 아세테이트, 특히 이소프로필 아세테이트 및 t-부틸 아세테이트가 포함된다. 다른 유용한 용매에는 클로로플루오로알칸(예: 트리클로로트리플루오로에탄) 및 과불소화 알칸(예: 퍼플루오로-1,3-디메틸사이클로헥산) 등이 포함된다.
반응에 도입되어 공중합체를 형성할 수 있는 하나 이상의 에틸렌성 불포화 그룹을 포함하는 공단량체를 혼입시킬 수 있다. 에틸렌성 불포화 그룹은 아크릴로일, 메타크릴로일, 스티릴, 아크릴아미도, 아실아미도알킬, 우레탄메타크릴레이트 또는 이의 임의의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택할 수 있다.
신규한 중합체에 존재하는 공단량체는 친수성 또는 소수성이거나 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 공단량체는 특히 보통 콘택트 렌즈 및 생체의학용 물질의 제조에 사용되는 것이다. 소수성 공단량체는 불수용성이고 물을 10중량% 미만으로 흡수할 수 있는 단독중합체를 전형적으로 제공하는 단량체를 의미한다. 유사하게, 친수성 공단량체는 수용성이고 물을 10중량% 이상 흡수할 수 있는 단독중합체를 전형적으로 제공하는 단량체를 의미한다.
적합한 소수성 공단량체는 C1-C18 알킬 및 C3-C18사이클로알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, C3-C18알킬아크릴아미드 및 메타크릴아미드, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, 비닐 C1-C18알카노에이트, C2-C18알켄, C2-C18할로알켄, 스티렌, (저급 알킬)스티렌, 저급 알킬 비닐 에테르, C2-C10퍼플루오로알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 및 상응하는 부분 불소화 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, C3-C12퍼플루오로알킬실록산, N-비닐카바졸, 말레산의 C1-C12알킬 에스테르, 푸마르산, 이타콘산, 메사콘산 등이지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 것은, 예를 들면, 탄소수 3 내지 5의 비닐계 불포화 카복실산의 C1-C4알킬 에스테르 또는 탄소수 5 이하의 비닐계 카복실산의 비닐 에스테르이다.
적합한 소수성 공단량체의 예는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 사이클로헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 부티레이트, 비닐 발레레이트, 스티렌, 클로로프렌, 비닐 클로라이드, 비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴, 1-부텐, 부타디엔, 메타크릴로니트릴, 비닐톨루엔, 비닐 에틸 에테르, 퍼플루오로헥실에틸티오카보닐아미노에틸 메타크릴레이트, 이소보닐 메타크릴레이트, 트리플루오로에틸 메타크릴레이트, 헥사플루오로이소프로필 메타크릴레이트, 트리스트리메틸실릴옥시실릴프로필 아크릴레이트(이후, 트리스 아크릴레이트라고 함), 3-메타크릴옥시 프로필펜타메틸디실록산 및 비스(메타크릴옥시프로필)테트라메틸디실록산이다.
소수성 공단량체의 바람직한 예는 메틸 메타크릴레이트, 트리스 아크릴레이트, 트리스 메타크릴레이트, 아크릴로니트릴이다.
적합한 친수성 공단량체는 하이드록실 치환된 저급 알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, (저급 알킬)아크릴아미드 및 -메타크릴아미드, 에톡시화 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 하이드록실 치환된 (저급 알킬)아크릴아미드 및 -메타크릴아미드, 하이드록실 치환된 저급 알킬 비닐 에테르, 나트륨 비닐설포네이트, 나트륨 스티렌설포네이트, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판설폰산, N-비닐피롤, N-비닐-2-피롤리돈, 2-비닐옥사졸린, 2-비닐-4,4'-디알킬옥사졸린-5-온, 2- 및 4-비닐피리딘, 탄소수가 총 3 내지 5인 비닐계 불포화 카복실산, 아미노(저급 알킬)(여기서, 아미노는 4급 암모늄도 포함한다), 모노(저급 알킬아미노)(저급 알킬) 및 디(저급 알킬아미노)(저급 알킬) 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 알릴 알콜 등이지만, 독점적인 것은 아니다. 바람직한 것은, 예를 들면, N-비닐-2-피롤리돈, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 하이드록실 치환된 저급 알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 하이드록실 치환된 (저급 알킬)아크릴아미드 및 메타크릴아미드 및 탄소수가 총 3 내지 5인 비닐계 불포화 카복실산이다.
적합한 친수성 공단량체의 예는 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 하이드록시에틸 아크릴레이트, 하이드록시프로필 아크릴레이트, 트리메틸암모늄 2-하이드록시 프로필메타크릴레이트 하이드로클로라이드[닛폰 오일(Nippon Oil)의 BlemerR] , 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(DMAEMA), 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴아미드, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드(DMA), 알릴 알콜, 비닐피리딘, 글리세롤 메타크릴레이트, N-(1,1-디메틸-3-옥소부틸)아크릴아미드, N-비닐-2-피롤리돈(NVP), 아크릴산, 메타크릴산 등이다.
바람직한 친수성 공단량체는 트리메틸암모늄 2-하이드록시 프로필메타크릴레이트 하이드로클로라이드, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 트리에틸암모늄 2-하이드록시 프로필메타크릴레이트, N,N-디메틸아크릴아미드 및 N-비닐-2-피롤리돈이다.
상술한 바와 같이, 적합한 공단량체에는 광범위한 시판중인 물질로부터 선택할 수 있는 불소 및 규소 함유 알킬 아크릴레이트 및 친수성 공단량체, 및 이의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 공단량체에는 디하이드로퍼플루오로알킬아크릴레이트(예: 디하이드로퍼플루오로옥틸 아크릴레이트 및 1,1-디하이드로퍼플루오로부틸 아크릴레이트), 트리하이드로퍼플루오로알킬 아크릴레이트, 테트라하이드로퍼플루오로알킬 아크릴레이트, 트리스(트리메틸실릴옥시)프로필 메타크릴레이트 또는 아크릴레이트, 및 아민 함유 공단량체(예: N,N-디메틸-아미노에틸 메타크릴레이트, N,N-디메틸 아크릴아미드 및 N,N-디메틸아미노에틸 아크릴아미드)가 포함된다. 각각의 공단량체의 제형으로의 바람직한 첨가 범위는 제형의 0 내지 60중량%, 가장 바람직하게는 0 내지 40중량%이다. 화학식 I의 거대단량체의 혼합물을 또한 다른 공단량체를 함유하거나 함유하지 않는 적합한 공중합체를 제조하는데 사용할 수 있다.
다른 일작용성 또는 이작용성 거대단량체를 또한 그 차체로서 또는 추가의 공단량체와 함께 도입할 수 있다. 이작용성 거대단량체 또는 공단량체를 임의로 도입하여 중합체의 가교결합도를 조절할 수 있다. 본 발며의 중합체로 도입히기에 적합한 기타 거대단량체에는 계류중인 오스트레일리아 특허원 제PN2159호, 제PN2160호, 제PN2161호 및 제PN2162호에 기재되어 있는 것이 포함된다.
중합체 네트워크는, 경우에 따라, 다불포화 가교결합 공단량체와 같은 가교결합제를 가해 보강할 수 있다. 이러한 경우, 가교결합된 중합체라는 용어를 사용한다. 그러므로, 본 발명은 추가로 화학식 I의 거대단량체를, 경우에 따라, 하나 이상의 비닐계 공단량체와 하나 이상의 가교결합 공단량체와 중합시킨 생성물을 포함하는 가교결합된 중합체에 관한 것이다.
전형적인 가교결합 공단량체의 예는 알릴 (메트)아크릴레이트, 저급 알킬렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 폴리(저급 알킬렌) 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 저급 알킬렌 디(메트)아크릴레이트, 디비닐 에테르, 디비닐 설폰, 디- 및 트리비닐벤젠, 트리메틸올프로판 트리(메트)아크릴레이트, 펜타에리트리톨 테트라(메트)아크릴레이트, 비스페놀 A 디(메트)아크릴레이트, 메틸렌비스(메트)아크릴아미드, 트리알릴 프탈레이트 및 디알릴 프탈레이트이다.
가교결합 공단량체를 사용하는 경우, 사용량의 범위는 중합체의 에상되는 전체 중량의 0.05 내지 20%, 바람직하게는 0.1 내지 10%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2%이다.
가교결합제 또는 공단량체로서 작용하는 실리콘 함유 단량체의 바람직한 한 부류는 폴리(오가노실록산) 중합체 CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-OCNHC2H4OOCC(CH3)=CH2(여기서, PDMS는 화학식 M에서 정의한 바와 같거나 분자량 범위가 248 내지 3000인 비스하이드록시알콕시알킬프로필디메틸실록산의 잔기이다)이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면 본 발명의 방법에 따라 제조된 중합체(당해 중합체는 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 거대단량체로부터 제조된다)가 제공된다.
본 발명자는 일반적으로 소프트 콘택트 렌즈에 사용하기에 적합한 탄성률 및 산소 투과성은 본원에 정의한 바와 같은 거대단량체로부터 유도된 중합체 및 공중합체로 수득됨을 발견했다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면 본원에 정의한 바와 같은 중합체 또는 공중합체로부터 제조된 소프트 콘택트 렌즈가 제공된다. 소프트 콘택트 렌즈는 표면 곡률 반경이 상이한 가교결합된 중합체 디스크이다. 반경은 바람직하게 광학 교정할 수 있고 렌즈의 내면이 착용자의 각막 형상에 맞도록 중합체의 굴절률과 조합하여 선택한다. 이는 통상 살균 식염수에 의해 팽창된 상태로 시판중이다.
이러한 렌즈의 제조 실시예에서 적합한 양의 중합성 단량체, 용매(경우에 따라) 및 광개시제를 함께 혼합하여 중합 혼합물을 형성시킨다. 이어서, 중합 혼합물을 질소로 세정하고 필요한 양만큼 폴리프로필렌 금형의 반쪽 요면에 분산시킨다. 금형을 밀폐시키고, 고정한 다음, 어셈블리를 자외선 램프가 장착된 자외선 조사 캐비넷에 넣는다. 필요한 시간 동안 조사한 다음, 반쪽 금형을 분리한다. 중합된 렌즈를 이소프로필 또는 t-부틸 아세테이트/불소화 용매 혼합물과 같은 적합한 용매 속에서 추출한다. 이어서, 용매를 이소프로필 알콜과 같은 알콜로 교환한 다음, 실란으로 교환하여 생성물인 렌즈를 수득한다.
본 발명자는 또한 본 발명의 특정 양태로 중합체 및 중합성 물질이 각막 이식물 또는 인공 각막으로도 불리는 온레이, 세포 성장 기질, 시험관내 또는 생체내 세포의 부착 및 성장용 물질, 의료 이식물(이식성 반투과성 막 물질, 성형수술에서의 조직 이식물, 췌장 섬 세포와 같은 호르몬 분비 세포를 함유하는 이식물, 유방 이식물, 인공 관절 등) 등으로서 사용하기에 적합하다는 것을 발견했다.
본 발명의 다른 양태에 따르면 본원에 정의한 바와 같은 중합체 또는 공중합체로부터 제조된 눈에 사용되는 장치가 제공된다. 소프트 콘택트 렌즈의 제조에 대해 이미 기재한 방법에 따라 인공 각막을 제조할 수 있다. 인공 각막은 통상의 외과술을 사용하여 각막 상피 조직의 아래, 안 또는 이를 관통하여 위치시키거나 각막 기질이나 각막의 다른 조직 층 안에 위치시킬 수 있다. 이러한 이식물은 시력을 교정하기 위해 각막의 광학 특성을 변화시키고/시키거나 동공 착색과 같이 눈의 외관을 변화시킬 수 있다. 각막 이식물은 광축 영역을 포함하여 이식물이 동공을 덮고 정확한 시력을 제공하며, 또한, 광축 영역을 둘러싸고 있는 영역을 포함한다. 이식물은 이의 치수 전반에 걸쳐 시력이 동일하다.
각막 이식물을 가로질러, 즉 상피 세포와 기질 시포 사이 및 내피 층 및 이를 너머 유동하는 단백질 및 당단백(예: 성장 인자, 펩타이드 및 단백질 호르몬, 및 필수 금속의 이동과 관련된 단백질)과 같은 고분자량 조직액 성분은 각막 이식 전 및 후의 조직 생존성 및 장시간의 보전에 중요함이 밝혀졌다. 따라서, 각막 이식물은 분자량이 약 10,000달톤 이상인 조직액 성분이 통과할 수 있도록 다공성이 충분하게 제조함으로써 저분자량 영양물 및 이식 전 세포와 이식 후 세포 간의 호흡 기체 이외에도 조직액 성분 유체를 제공하는 것이 유리하다.
각막 이식물의 다공성은 이식물이 제조되는 물질에 의해, 즉 물질의 고유 다공성에 의해 제공될 수 있다. 또는 공극을 이식물이 WO 제90/07575호, WO 제91/07687호, 미국 특허 제5,238,613호, 제4,799,931호 및 제5,213,721호와 같이 당해 분야에 널리 공지된 다양한 방법에 의해 형성되는 본 발명에 따르는 중합체 또는 공중합체로 도입할 수 있다.
본 발명의 이식물에 필수적인 다공성을 수득하기 위한 방법에도 불구하고 이식물의 다공성은 단백질 및 분자량이 10,000달톤 이하 및 이상, 예를 들면, 10,000 내지 1,000,000달톤인 기타 생물학적 거대분자가 통과하기에는 충분하지만, 세포가 통과하기에는 불충분하므로 조직이 각막 온레이의 광축 영역으로 침입하게 된다. 이식물의 다공성은 공극에 의해 제공되고 광축 영역은 다수(갯수는 제한되지 않으나, 이식물의 전방 및 후방 영역 사이에 조직 성분 유체를 제공하기에 충분해야 한다)의 공극을 포함한다.
본 발명의 중합체 및 중합성 물질은 세포 부착 및 성장을 자극하기 위해 특정한 표면 개질이 필요하지 않은 혈관 상피 세포, 섬유아세포, 골격 유도된 세포 등과 같이 조직 세포의 전이증식을 유지할 수 있다. 이는 가공 경비를 최소화할 수 있으므로 유리하다. 본 발명에 따르는 중합체 및 중합성 물질은 방사성 주파수 글로 방전 플라즈마 수정(미국 특허 제4,919,659호 및 PCT/AU89/00220) 또는 방사 그래프팅 또는 화학적 처리와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 표면을 개질할 수 있다.
본 발명의 중합체 및 중합성 물질은 표면을 조직의 성장을 촉진시키는 하나 이상의 성분으로 피복할 수 있다. 이러한 물질의 예에는 피브로넥틴, 콘드로이탄 설페이트, 콜라겐, 라미닌, 세포 부착 단백질, 안티젤라틴 인자, 냉 불용성 글로블린, 콘드로넥틴, 상피 성장 인자, 근접착성 단백질 등 및/또는 이의 유도체, 및 이의 혼합물이 포함된다. 피브로넥틴, 상피 성장 인자 및/또는 이의 유도체, 활성 분획 또는 혼합물이 특히 유용하다. 이러한 표면 피복물은 필요에 따라 상기한 대로 표면 개질 후에 적용할 수 있다.
본 발명의 중합체 및 중합성 물질은 조직 배양 장치(디쉬, 병 트레이 등),생물학적 반응기(유용한 단백질과 기타 성분의 세포 배양액에 의한 제조시), 광학 장치, 현미경 슬라이드 등과 같이 세포 성장 기질로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 중합체를 당해 분야에 널리 공지된 통상의 성형 및 가공 기술을 사용하여 다른 유용한 제품으로 형성시킬 수 있다. 중합체는 또한 연질 막 물질, 조절 발출 약제, 기체 분리막 및 이온 전달막에 사용할 수 있다.
본원의 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 사용된 포함한다라는 용어는 달리 요구되지 않는 한, 언급된 전부를 포함하는 것으로 이해하며 다른 것도 배재되지 않는다.
본 발명은 다음의 비제한적 실시예로 추가로 설명한다. 달리 언급된 것이 없는 한, 모든 부는 중량부이다. 온도는 ℃이고 마크로머나 중합체의 분자량은 달리 언급된 것이 없는 한 수 평균 분자량이다.
실시예 1: 본 실시예는 화학식 III의 거대단량체의 합성을 설명한다.
20ml 바이알에 분자량이 2158인 비스하이드록시알콕시알킬 말단화 PDMS(신에쓰 KF-6001로 시판중) 및 새로 증류된 이소시아네이토에틸 메타크릴레이트 0.357g을 넣는다. 혼합물을 수회 격렬히 교반한 후, 디부틸 주석 디라우레이트 0.025g을 가한다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반한다. 적외선 스펙트럼을 기록하여 이소시아네이트 피크의 소멸을 확인한다. 이어서, 반응 혼합물에 증류된 트리메틸헥사메틸렌 디이소시아네이트 0.486g 및 디부틸 주석 디라우레이트 0.010g을 가한다. 혼합물을 다시 밤새 교반한다. 이어서, 비스하이드록시알콕시알킬 말단화 PDMS 5.000g을 추가로 디부틸 주석 디라우레이트 0.040g과의 혼합물에 가한다. 플라스크를 격렬히 밤새 교반한다. 다시 적외선 스펙트럼을 기록하여 이소시아네이트 피크의 소멸을 확인한다. 이 과정으로 화학식 III의 함량이 높은 거대단량체가 제조된다.
실시예 2: 본 실시예는 화학식 IV의 거대단량체의 합성을 설명한다.
100ml 원추형 플라스크에 분자량이 약 1420인 시판중인 모노카비놀 말단화 폴리디메틸실록산(유나이티드 케미칼 테크놀로지즈, 페트라치 실란 앤드 실리콘이 시판중) 및 새로 증류된 이소시아네이토에틸 메타크릴레이트 3.009g을 넣는다. 수회 격렬히 교반한 후, 디부틸 주석 디라우레이트 0.015g을 가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 적외선 스펙트럼을 기록하여 이소시아네이트 피크의 소멸을 확인한다.
실시예 3: 본 실시예는 화학식 VI의 거대단량체의 합성을 설명한다.
20ml 바이알에 분자량이 350인 시판중인 폴리에틸렌글리콜의모노메틸 에테르 1.263g을 넣는다. 여기에, 새로 증류된 트리메틸헥사메티렌 디이소시아네이트 0.760g을 가하고 혼합물을 수회 교반한다. 이어서, 촉매인 디부틸 주석 디라우레이트 0.006g을 가하고 이어서, 여기에 분자량이 2158인 시판중인 하이드록시 말단화폴리디메틸실록산(신에쓰 KF-6001로 시판중) 및 추가로 디부틸 주석 디라우레이트 0.009g을 가한다. 밤새 교반한 후, 적외선 스펙트럼을 기록하여 이소시아네이트 피크의 소멸을 확인하고 새로 증류된 이소시아네이토에틸 메타크릴레이트 0.563g을 혼합물에 가한다. 혼합물을 다시 밤새 교반하고 적외선 분광에 의해 이소시아네이트 피크의 소멸을 확인한다. 이 과정으로 화학식 VI의 함량이 높은 거대단량체가 제조된다.
실시예 4
20ml 바이알에 분자량이 987인 비스하이드록시알콕시알킬 말단화 폴리디메틸실록산(신에쓰 X-22-160AS로 시판중) 및 새로 증류된 이소시아네이토에틸 메타크릴레이트 1.574g을 넣는다. 혼합물을 수회 격렬히 교반한 후, 디부틸 주석 디라우레이트 0.033g을 가한다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반한다. 적외선 스펙트럼을 기록하여 이소시아네이트 피크의 소멸을 확인한다.
실시예 5
20ml 바이알에 분자량이 2158인 비스하이드록시알콕시알킬 말단화 폴리디메틸실록산(신에쓰 KF-6001로 시판중) 및 새로 증류된 이소시아네이토에틸 메타크릴레이트 1.438g을 넣는다. 혼합물을 수회 격렬히 교반한 후, 디부틸 주석 디라우레이트 0.011g을 가한다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반한다. 적외선 스펙트럼을 기록하여 이소시아네이트 피크의 소멸을 확인한다.
실시예 6
다음 조성물을 폴리프로필렌 렌즈 금형에 넣고 365nm 자외선 램프로 조사하여 3시간 동안 중합시킨다(모든 부는 중량부이다).
실시예 1의 거대단량체 55.6부
N,N-디메틸아크릴아미드 15.9부
디하이드로퍼플루오로옥틸 아크릴레이트 8.0부
벤조인 메틸 에테르 0.3부
이소프로필 아세테이트 20.6부
중합체 렌즈를 실온에서 PF5060(시판중인 과불소화 용매) 중에서 추출한 다음, 밤새 이소프로필 아세테이트 넣어 놓고, 이어서 IPAc-이소프로필 알콜(IPA)의 혼합물 50/50(v/v)에 3시간 동안 넣어 둔 다음, 추가로 3시간 동안 새로운 IPA에 넣는다. 렌즈를 진공 오븐에서 밤새 여과지 상에서 건조시킨 다음, 수일 동안 실란 중에서 수화시킨다. 추출 및 수화 후에 생성된 투명한 중합체 렌즈에 대해 산소 투과성을 측정한 결과 104Barrer이다. 탄성률은 1.0MPa이다. 이러한 값은 장시간 동안 착용되는 소프트 콘택트 렌즈에 적합하다. 수함량은 19%이다.
본 실시예의 추출 과정을 다음 실시예에 사용한다.
실시예 7
다음 조성물을 폴리프로필렌 렌즈 금형에 넣고 365nm 자외선 램프로 조사하여 3시간 동안 중합시킨다(모든 부는 중량부이다).
실시예 1의 거대단량체 67.8부
N,N-디메틸아미노에틸 메크릴아미드 12.1부
벤조인 메틸 에테르 0.3부
이소프로필 아세테이트 20.1부
실시예 6의 방법을 사용한 추출 및 수화 후에 투명한 중합체 렌즈에 대해 수함량을 측정한 결과 17%이다.
실시예 8
다음 조성물을 폴리프로필렌 렌즈 금형에 넣고 365nm 자외선 램프로 조사하여 3시간 동안 중합시킨다(모든 부는 중량부이다).
실시예 2의 거대단량체 55.7부
디메틸아크릴아미드 16.1부
디하이드로퍼플루오로옥틸 아크릴레이트 8.1부
이소프로필 아세테이트 20.1부
Darocur 1173 0.3부
생성된 렌즈를 37℃에서 PF5060 중에서 추출한 다음, 다시 37℃에서 이소프로필 아세테이트에 밤새 넣어 둔다. 이어서, 37℃에서 3시간 동안 이소프로필 알콜로 교환한 다음, 진공 오븐에서 밤새 건조시킨다. 이어서, 렌즈를 수일 동안 실란 용액 중에서 수화시킨다. 생성된 투명한 중합체 렌즈에 대해 산소 투과성을 측정한 결과 117Barrer이다. 탄성률은 0.55MPa이다. 수함량은 22.5%이다.
실시예 9
다음 조성물을 폴리프로필렌 렌즈 금형에 넣고 365nm 자외선 램프로 조사하여 3시간 동안 중합시킨다(모든 부는 중량부이다).
실시예 1의 거대단량체 45.2부
실시예 4의 거대단량체 3.4부
디메틸아크릴아미드 13.9부
디하이드로퍼플루오로옥틸 아크릴레이트 7.3부
이소프로필 아세테이트 30.2부
벤조인 메틸 에테르 0.3부
실시예 6의 방법을 사용한 추출 및 수화 후에 생성된 투명한 중합체 렌즈에 대해 산소 투과성을 측정한 결과 103Barrer이다. 탄성률은 1.22MPa이다. 수함량은 20%이다.
실시예 10
다음 조성물을 폴리프로필렌 렌즈 금형에 넣고 365nm 자외선 램프로 조사하여 3시간 동안 중합시킨다(모든 부는 중량부이다).
실시예 1의 거대단량체 45.2부
실시예 5의 거대단량체 4.0부
디메틸아크릴아미드 16.0부
디하이드로퍼플루오로옥틸 아크릴레이트 8.0부
이소프로필 아세테이트 20.0부
Darocur 1173 0.3부
실시예 6의 방법을 사용한 추출 및 수화 후에 생성된 투명한 중합체 렌즈에 대해 산소 투과성을 측정한 결과 100Barrer이다. 탄성률은 1.72MPa이다. 수함량은 19.6%이다.
실시예 11
다음 조성물을 폴리프로필렌 렌즈 금형에 넣고 365nm 자외선 램프로 조사하여 3시간 동안 중합시킨다(모든 부는 중량부이다).
실시예 3의 거대단량체 68.0부
디메틸아크릴아미드 12.1부
이소프로필 아세테이트 20.0부
벤조인 메틸 에테르 0.3부
실시예 6의 방법을 사용한 추출 및 수화 후의 수함량은 19.4%이다.
실시예 12: 본 실시예는 화학식 V의 거대단량체의 합성을 설명한다.
200ml 바이알에 비스하이드록시알콕시알킬 말단화 폴리디메틸실록산(신에쓰 KF-6001로 시판중) 및 새로 증류된 이소시아네이토에틸 메타크릴레이트 0.7193g을 넣는다. 혼합물을 수회 격렬히 교반한 후, 디부틸 주석 디라우레이트 0.042g을 가한다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 적외선 스펙트럼을 기록하여 이소시아네이트 피크의 소멸을 확인한다.
실시예 13
다음 조성물을 폴리프로필렌 렌즈 금형에 넣고 365nm 자외선 램프로 조사하여 3시간 동안 중합시킨다(모든 부는 중량부이다).
실시예 12의 거대단량체 55.9부
디메틸아크릴아미드 16.3부
디하이드로퍼플루오로옥틸 아크릴레이트 8.0부
이소프로필 아세테이트 19.8부
Darocur 1173 0.3부
실시예 8의 방법을 사용한 추출 및 수화 후에 생성된 투명한 중합체 렌즈에 대해 산소 투과성을 측정한 결과 93Barrer이다. 탄성률은 1.92MPa이다. 수함량은 15.5%이다.
실시예 14
다음 방법을 사용하여 각막 상피 세포 및 기질 섬유아세포의 중합체에 대한 세포 부착 및 성장을 평가한다.
배양 접종 수가 2 내지 4인 소 각막 상피 세포(BCEp)와 각막 기질 섬유아세포(BCF)를 사용하여 각각의 공중합체의 세포 부착 및 성장 성능을 측정한다. 시험 중합체를 살균된 더마펀치(Dermapunch)(상표명)로 직경 6mm의 디스크로절단하여 각각의 샘플을 3개씩 만든다. 복제 중합체 샘플을 96웰 포맷의 조직 배양 폴리스티렌(TCPS) 트레이의 각각의 웰로 이동시키고 페니실린 60μg/ml와 스트렙토마이신 100μg/ml를 함유하는 인산염 완충 식염수 용액 속에서 실온에서 밤새 정치시킨다. 세포를 TCPS 만의 복제물을 포함하는 각각의 샘플 표면에 세포 5×103/웰의 농도로 접종하고 Dulbecco 최소 필수 매질 및 인슐린 5μg/ml, 트란스페린 5μg/ml, 셀렌산 5ng/ml, 페니실린 60μg/ml 및 스트렙토마이신 100μg/ml가 보충된 Dulbecco 최소 필수 매질 및 Ham F12(50:50, v/v) 및 소 태아 혈청[BCEp 세포에는 혈청 20%(v/v)를 사용하고 BCF 세포에는 10%(v/v)를 사용한다]을 함유하는 배양 배지 속에서 7일 동안 배양한다. 당해 배양액을 37℃, 공기 중에서 5% CO2의 습한 대기 중에 유지시킨다. 배양 배지를 이틀마다 교환한다. 7일의 배양 기간이 끝난 후에 각각의 샘플레 존재하는 상대적 세포수를 측정하기 위해 세포를 식염수로 고정시킨 다음, 메틸렌 블루(붕산염 중의 1% w/v, pH 8,4)로 염색한다. 상대적 세포수를 흡착된 염료로부터 ELISA 플레이트 판독기로 비색 측정하고 흡착률을 동일한 기간 후의 TCPS 대조용 표면에서 성장된 세포에서 수득한 흡착률의 평균(±표준편차)%로서 나타낸다.
다음의 결과가 밝혀졌다. 실시예 6의 중합체 제형에 부착되고 성장된 소 각막 상피 세포로 당해 중합체로부터 각막 상피 세포 및 조직의 부착 및 성장에 적합함을 알 수 있다. 실시예 6의 중합체 제형에 부착되고 성장된 소 각막 기질 섬유아세포 및 중합체 표면에 존재하는 세포수의 63%가 7일 동안 배양한 후 TCPS 표면에서 관찰된다.
당해 데이터는 본 발명에 따르는 중합체가 인공 각막, 기타 이식물, 및 세포 부착 및 성장 기질로서 적합함을 나탄낸다.
당해 분야의 숙련가는 상기한 본 발명이 상세히 기재되었으며 이를 변경하고 수정할 수 있음을 알 것이다. 본 발명에는 이의 취지 및 범위에 속하는 모든 변경 및 수정이 포함되는 것으로 이해한다. 본 발명은 또한 명세서에 언급되거나 지시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물이 개별적으로 또는 집합적으로 포함되고 둘 이상의 단계 또는 특징의 임의의 조합과 모든 조합이 포함된다.

Claims (45)

  1. 화학식 I의 거대단량체.
    화학식 I
    Q-B(L-B)nT
    상기 화학식 I에서,
    Q는 중합성 그룹이고,
    B는 동일하거나 상이하며 분자량 범위가 100 내지 8000인 이작용성 블록일 수 있고, 하나 이상의 B는 분자량이 248 내지 8000이고 화학식 II의 실리콘 반복 단위를 포함하는 이작용성 중합체 또는 공중합체로부터의 잔기이며,
    L은 이작용성 결합 그룹이고,
    T는 말단 그룹이며,
    n은 0 또는 1 이상이다.
    화학식 II
    상기 화학식 II에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 헤테로사이클릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1 내지 5인 거대단량체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 2 내지 4인 거대단량체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 에틸렌성 불포화 잔기를 포함하는 중합성 그룹인 거대단량체.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 아크릴로일, 메타크릴로일, 스티릴, 아크릴아미도, 아크릴아미도알킬 및 우레탄메타크릴레이트 또는 이의 임의의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 거대단량체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 소수성인 거대단량체.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 B가 폴리실록산 및 과불소화 폴레에테르로 이루어진 그룹으로부터 유도된 소수성 블록인 거대단량체.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 B가 친수성인 거대단량체.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 B가 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리(사이클릭)에테르와 같은 폴리알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 유도된 친수성 블록인 거대단량체.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 폴리실록산인 2개 이상의 블록 B를 포함하는 거대단량체.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, L이 디이소시아네이트의 2가 잔기[-C(O)-NH-R-NH-C(O)-]인 거대단량체.
  12. 제11항에 있어서, 2가 잔기가 트리메틸헥사메틸렌디이소시아네이트(TMHMDI), 이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 메틸렌디페닐 디이소시아네이트(MDI) 및 1,6-헥사메틸렌디이소시아네이트(HMDI)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 디이소시아네이트로부터 유도된 2가 잔기인 거대단량체.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, T가 자유 라디칼에 의해 중합될 수 없는 1가 말단 그룹인 거대단량체.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, T가 수소, 임의로 치환된 알킬 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 거대단량체.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 III의 거대당량체.
    화학식 III
    CH2=C(CH3)COOC2H4NHCO-PDMS-CONH-R-NHCO-PDMS-H
    상기 화학식 III에서,
    PDMS는 분자량 범위가 800 내지 3000인 비스하이드록시알콕시알킬폴리디메틸실록산의 잔기이고,
    R은 TMHMDI의 트리메틸헥사메틸렌 성분이다.
  16. 비스하이드록시알킬 또는 알콕시 알킬 말단화 폴리디메틸실록산을 중합성 그룹에 대한 전구체 및 임의의 결합 그룹에 대한 전구체와 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 거대단량체의 제조방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 거대단량체를 중합시키는 단계를 포함하는 중합체의 제조방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 거대단량체를 공중합시키는 단계를 포함하는 중합체의 제조방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 거대단량체를 단독중합시키는 단계를 포함하는 중합체의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 거대단량체가 하나 이상의 용매의 존재하에 중합되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 용매가 에스테르, 알콜, 에테르 및 할로겐화 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 용매가 이소프로필 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 2-(트리플루오로메틸)-2-프로판올, 트리클로로트리플루오로에탄 및 퍼플루오로-1,3-디메틸사이클로헥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  23. 제18항에 있어서, 거대단량체가 아크릴로일, 메타크릴로일, 스티릴, 아크릴아미도, 아크릴아미도알킬, 우레탄메타크릴레이트 또는 이의 임의의 치환된 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 에틸렌성 불포화 그룹을 포함하는 하나 이상의 공단량체, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 기타 거대단량체 및 이들의 혼합물과 공중합되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 공단량체가 디하이드로퍼플루오로옥틸 아크릴레이트, 1,1-디하이드로플루오로부틸 아크릴레이트, 트리스(트리메틸실릴옥시)프로필 메타크릴레이트 또는 아크릴레이트, 아민 함유 공단량체(예: N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 N,N-디메틸아미노에틸-아크릴아미드) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  25. 제18항, 제23항 및 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 거대단량체가 각각 중합 제형에 0 내지 60부의 범위로 존재하는 하나 이상의 공단량체와 공중합되는 방법.
  26. 제18항, 제23항, 제24항 및 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 거대단량체가 각각 중합 제형에 0 내지 40부의 범위로 존재하는 하나 이상의 공단량체와 공중합되는 방법.
  27. 제17항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조된 중합체.
  28. 제1항에 따르는 거대단량체를 포함하는 중합체.
  29. 제17항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조된 중합체로부터 제조된 안과용 장치.
  30. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 거대단량체를 포함하는 안과용 장치.
  31. 제30항에 있어서, 콘택트 렌즈인 안과용 장치.
  32. 안과용 장치를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 거대단량체의 용도.
  33. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 거대단량체를 임의의 용매, 광개시제 및 임의의 공단량체와 혼합하여 중합 혼합물을 형성하는 단계(a),
    중합 혼합물을 질소로 세정하는 단계(b),
    중합 혼합물을 금형의 반쪽 요면(concave)에 충전시키는 단계(c),
    충전된 금형을 밀폐, 고정시키는 단계(d),
    충전된 금형을 자외선 조사시키는 단계(e) 및
    반쪽 금형을 분리하고 안과용 장치를 추출하는 단계(f)를 포함하는, 제29항 또는 제30항에 따르는 안과용 장치의 제조방법.
  34. 제17항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 방법으로 제조한 중합체로부터 제조된 소프트 콘택트 렌즈.
  35. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따라 중합된 거대단량체를 포함하는 소프트 콘택트 렌즈.
  36. 소프트 콘택트 렌즈를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 거대단량체의 용도.
  37. 제17항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따라 제조된 중합체로부터 제조되는 인공 각막.
  38. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 중합된 거대단량체를 포함하는 인공 각막.
  39. 인공 각막을 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 중합된 거대단량체의 용도.
  40. 상기한 실시예 중의 어느 하나를 참조하여 기재한 바와 같은 거대단량체.
  41. 상기한 실시예 중의 어느 하나를 참조하여 기재한 바와 같은 거대단량체의 제조방법.
  42. 상기한 실시예 중의 어느 하나를 참조하여 기재한 바와 같은 중합체의 제조방법.
  43. 상기한 실시예 중의 어느 하나를 참조하여 기재한 바와 같은 중합체.
  44. 상기한 실시예 중의 어느 하나를 참조하여 기재한 바와 같은 소프트 콘택트 렌즈.
  45. 상기한 실시예 중의 어느 하나를 참조하여 기재한 바와 같은 소프트 콘택트 렌즈의 제조방법.
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