KR19990022593A - 흡수용품에서 세균 분비 단백질의 억제 방법 - Google Patents

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Abstract

그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는 유효량의 에테르, 아민 또는 아미드 조성물을 단독으로 또는 배합물로 포함하는 월경 탐폰과 같은 체액 흡수용 흡수용품이 개시되어 있다. 에테르 조성물은 화학식: R1-O-R2(상기 식에서, R1은 탄소 원자수 8 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2는 알콜, 폴리알콕실화 술페이트염 및 폴리알콕실화 술포숙시네이트염으로부터 선택된 것임)으로 나타내어지는 것이다. 아민 화합물은 화학식 (a)(상기 식에서, R3는 탄소 원자수 약 8 내지 약 18의 알킬기이고, R4및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 히드록실, 카르복실 및 카르복실산염, 및 이미다졸린으로부터 선택된 하나 이상의 치환체 부분이 있을 수 있는 탄소 원자수 1 내지 약 18의 알킬기로부터 선택된 것임)의 것이다. 아민 화합물은 화학식 (b)(상기 식에서, 카르보닐 탄소를 포함하는 R7은 탄소 원자수 8 내지 18의 알킬기이고, R8및 R9은 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 에스테르, 에테르, 아민, 히드록실, 카르복실, 카르복실산염, 술포네이트, 술포네이트염 및 그의 배합물로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있는 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬기로부터 선택된 것임)의 것이다. 또한, 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질 생성의 억제 방법이 개시되어 있다.

Description

흡수용품에서 세균 분비 단백질의 억제 방법
인체 배출물의 흡수를 위한 일회용 흡수성 고안품이 널리 사용되고 있다. 통상 이러한 일회용 고안품은 전형적으로 의도된 소비자 용도에 맞게 규정된, 원하는 모양으로 형성된 흡수체의 압축된 덩어리이다. 월경 탐폰 분야에서, 이 고안품은 여성의 월경기간동안 일반적으로 배출되는 체액의 흡수를 위해 체강에 삽입되도록 되어 있다.
여성의 몸안에는 질 및 생리학적으로 관련된 영역들을 건강한 상태로 유지하는 복잡한 과정이 존재한다. 초경 연령과 폐경 연령 사이에 있는 여성에 있어서 정상의 질은 다양한 미생물들을 위한 생태계를 제공한다. 질 내에 존재하는 박테리아는 주로 미생물 형태이다. 대부분의 여성은 질 배출물 1 그램당 약 109개의 박테리아를 가지고 있다. 질의 박테리아 플로라는 호기성과 혐기성 박테리아로 구성되어 있다. 더 일반적으로 분리된 박테리아는 락토바실러스 (Lactobacillus)종, 코리네박테리아, 가드네렐라 바기날리스 (Gardnerella vaginalis), 스타필로코커스 (Staphylococcus)종, 펩토코커스 (Peptococcus)종, 호기성과 혐기성 스트렙토코컬 (Streptococcal)종 및 박테로이드 (Bacteroides)종이다. 경우에 따라 질로부터 분리된 다른 미생물들은 효모 (칸디다 알비칸스), 프로토조아 (트리코모나스 바가날리스), 미코플라즈마 (미코플라즈마 호미니스), 클라미디아 (클라미디아 트라코마티스) 및 바이러스 (헤르페스 심플렉스)를 포함한다. 이런 후자의 유기체들은 그들이 비록 증상들을 야기시키지 않고 적은 숫자로 존재할 수 있다 하더라도, 일반적으로 질염과 성병에 연관되어 있다.
생리적, 사회적 및 특이체질적 요인이 질 안에 존재하는 박테리아의 양과 종류에 영향을 미친다. 생리적 요인들에는 연령, 월경 주기 및 임신이 포함된다. 예를 들면, 월경 주기 동안에 질 안에 존재하는 질 플로라는 락토바실리, 코리네박테리움, 우레아플라즈마 및 미코플라즈마를 포함할 수 있다. 사회적, 특이체질적 요인들은 산아 제한의 방법, 성적 행위, 전신의 질병 (예를 들면 당뇨병) 및 약물 치료를 포함한다.
질에서 생성되어지는 박테리아 단백질과 대사 산물은 다른 미생물들과 인간 숙주에게 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 월경 주기 사이에 질은 약 3.8에서 약 4.5의 pH범위를 갖는 중간 산성이다. 이 pH 범위는 일반적으로 정상 플로라의 유지를 위한 가장 좋은 조건으로 간주되어진다. 이 pH에서 질은 균형 잡힌 생태 환경에서 보통 감염에 대한 보호 및 내성을 제공하는 유익한 역할을 하며 질이 스타필로코커스 아우레우스 같은 특정 종류의 박테리아에게 부적합하도록 하는 수많은 종류의 미생물을 갖는다. 낮은 pH는 락토바실리의 성장과 그들의 산성 산물 생성의 결과이다. 질 안에서 미생물은 과산화수소와 다른 박테리아 종을 대상으로 하는 살균제와 같은 항생 화합물들을 생성할 수 있다. 한가지 예는 락토신인데 이것은 다른 종류의 락토바실리와 대항하는 락토바실리의 유사 박테리오신 생성물이다.
몇 가지 미생물 생성물은 인간 숙주에 영향을 미칠지도 모른다. 예를 들면, 스타필로코커스 아우레우스는 엔테로톡신, 중독 충격 증후군 독소-1 (TSST-1) 및 프로타아제와 리파아제와 같은 효소를 포함하는 다양한 종류의 세균 분비 단백질을 그의 환경에 생성하고 분비한다.
스타필로코커스 아우레우스는 월경 연령의 건강한 여성 중의 약 16%정도의 질에서 발견되어진다. 질로부터 분리된 스타필로코커스 아우레우스의 약 25%는 TSST-1을 생성할 수 있다. TSST-1과 스타필로코커스 엔테로톡신은 인체에서 중독 충격 증후군 (TSS)을 유발하는 것으로 확인되어졌다.
TSS의 증상은 일반적으로 열, 설사, 구토 및 발진에 이어 혈압의 급강하를 포함한다. 전신의 생체 기관 마비도 이 병에 걸린 사람들의 약 6%에서 발생한다. 스타필로코커스 아우레우스는 단순히 미생물이 질 강으로 침입한 결과로써 TSS를 일으키지는 않는다. 대신 스타필로코커스 아우레우스가 성장하고 증가하면서 중독 충격 증후군 독소-1 (TSST-1;동의어:발열성의 엑소톡신C와 엔테로톡신F)을 생산할 수 있다. 혈류에 들어간 후에야만 TSST-1 독소는 전신적으로 활동하며 중독 충격 증후군으로 인한 증상을 보인다.
월경액은 pH 약 7.3 이다. 월경기간중 질의 pH는 중성으로 변하며 약알칼리성이 될 수도 있다. 이런 변화는 성장이 산성 환경에 의해서 억제되었던 미생물에게 증식의 기회를 허용한다. 예를 들면, 스타필로코커스 아우레우스는 월경과 월경 사이에 수집된 스웝으로부터 보다 월경 중의 질의 스웝으로부터 더 빈번하게 분리되어진다.
탐폰 심지에 하나 이상의 생물정역학적, 살균성 및 해독성 화합물을 혼입함으로써 병원성 미생물 및 월경에 의해 발생하는 TSS를 감소시키거나 제거하려는 수많은 시도들이 있어 왔다. 예를 들면, L-아스코르브산이 월경 중에 여성의 질에서 발견되는 독소를 해독시키기 위해 탐폰에 넣어졌다.
탐폰 심지에 글리세릴 트리아세테이트를 혼입하는 것도 제안되어 왔다. 글리세롤 트리아세테이트는 에스테라아제의 효소 작용에 의해서 글리세롤과 아세테산으로 쉽게 분해된다. 에스테라아제는 질의 피막과 월경액에 존재한다. 에스테라아제의 효소 작용은 pH가 알칼리성일 때 더 활동적이며, pH의 환경에 따라 조절된다. 월경 중에 질의 pH는 알칼리성으로 변하기 때문에 에스테라아제의 효소 활성은 자동적으로 증가되며 글리세릴 트리아세테이트를 공격한다. 이것은 아세트산을 빨리 내어놓으며, pH와 에스테라아제의 효소 활성을 감소시킨다. 그러나 월경액은 잘 완충되며, 아세트산은 월경액의 pH 저하에 효력이 없다.
다른 사람들은 다가 지방족 알콜의 모노에스테르와 디에스테르와 탄소 원자수 8 내지 18의 지방산을 혼입시켜 왔다. 예를 들면, 글리세롤 모노라우레이트 (GML)는 스타필로코커스 아우레우스 엔테로톡신과 TSST-1의 생성을 억제하기 위해 사용되어져 왔다. 그러나 위에서 설명한 바와 같이 에스테라제는 질 피막과 월경액에 풍부하게 존재한다. 박테리아에 의해 생성된 에스테라아제와 리파아제와 결합한 이 에스테라아제는 에스테르를 효소적으로 분해하여 비효율적인 화합물로 만들 수 있다.
지금까지 당업자들은 에스테르 화합물에 대한 리파아제와 에스테라아제의 영향을 인식하지 못했다. 따라서, 탐폰 심지와 같은 흡수용품에, 질 영역에 존재하는 정상 플로라를 해롭게 할만큼 충분히 높은 농도로, 1종 이상의 에스테르 화합물이 첨가되었는지도 모른다. 자연적인 상태가 변할 때, 병원균들에 의한 과도한 성장이 질염으로 알려진 증세를 야기할 수 있다.
따라서, TSST-1과 같은 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 효과적으로 억제하고, 효소 리파아제와 에스테라아제에 의해 거의 영향받지 않으며, 질에서 발견되는 정상 플로라를 거의 변화시키지 않을 화합물이 혼입된 흡수용품에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
간단히 말해서, 본 발명은 1종 이상의 에테르 화합물이나 아민이나 아미드조성물 같은 질소 함유 화합물의 유효량이 단독으로 또는 배합되어 월경 탐폰과 같은 흡수 용품에 혼입될 때, 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성이 거의 억제되는 발견을 기초로 한다.
본 발명의 에테르 화합물은 하기 화학식으로 나타내어진다.
R1-O-R2
상기 식에서, R1은 탄소 원자수 8 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2는 알콜, 폴리알콕실화 술페이트염 및 폴리알콕실화 술포숙시네이트염으로부터 선택된 것이다. 이런 에테르 화합물이 월경 탐폰과 같은 흡수용품에 혼입되어질 때 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질 생성이 거의 억제되어진다.
본 발명의 아민 화합물은 하기 화학식으로 나타내어진다.
상기 식에서 R3은 탄소 원자수 약 8 내지 약 18의 알킬기이고, R4및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 탄소 원자수 1 내지 약 18의 알킬기로부터 독립적으로 선택된 것이다. R4와 R5의 알킬기는 히드록실, 카르복실 및 카르복실산염 및 이미다졸린으로부터 선택된 하나 이상의 치환체 부분을 포함할 수 있다. 질소 함유 화합물이 아민염을 포함한다는 것 역시 본 발명의 범위에 속한다. 아민 화합물 및 그의 염이 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는데 효과적이라는 사실이 관찰되었다.
본 발명의 아미드 화합물은 하기 화학식으로 나타내어진다.
상기 식에서, 카르보닐 탄소를 포함하는 R7은 탄소 원자수 8 내지 18의 알킬기이고, R8및 R9은 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬기로부터 선택된 것이다. R8및 R9의 알킬기는 에스테르, 에테르, 아민, 히드록실, 카르복실, 카르복실산염, 술포네이트, 술포네이트염으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명의 일반적인 목적은, 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 억제하는 흡수용품을 제공하는 것이다. 본 발명의 보다 특정한 목적은 스타필로코커스 아우레우스에 의한 TSST-1과 엔테로톡신 B의 생성을 거의 억제하는 1종 이상의 에테르, 아미드 또는 아민 화합물이 단독으로 또는 배합되어 혼입된 월경 탐폰을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 질관에 존재하는 평상시의 플로라의 균형을 현저하게 깨지 않으면서 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는 1종 이상의 에테르, 아미드 및 아민 화합물이 단독으로 또는 배합되어 혼입된 월경 탐폰을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 흡수용품에서 그램 양성균에 의해 생성되는 세균 분비 단백질의 생성의 억제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적과 이점 및 그 것에 관한 수정은, 첨부된 청구의 범위로 한정된 본 발명의 개념과 동떨어지지 않는 한 당업자들에게 명백하게 이해될 것이다.
본 발명은 질 탐폰이나 생리대와 같은 흡수용품에서 세균 분비 단백질의 억제 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 흡수용품에 에테르 화합물, 아미드 화합물 및 아민 화합물을 단독으로 또는 배합물로 혼입시키는 방법 및 이들 화합물의 그램 양성균에 대한 효과에 관한 것이다.
본 발명이 월경 탐폰과 연관하여 자세하게 설명되어지겠지만, 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 억제가 유익할 만한 경우에 사용되는 의료용, 치과용, 외과용 및(또는) 비강용과 같은 생리대, 팬티 라이너, 성인용 실금 내의, 기저귀, 의료용 붕대, 탐폰처럼 다른 일회용 흡수용품에도 적용될 수 있다는 것이 당업자들에게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명에 사용되기 적합한 질 탐폰은 보통 천연 및 합성 섬유를 포함하는 흡수성 섬유가 질 강에 쉽게 삽입되어질 수 있는 크기의 단일체로 압축되어져 만들어진다. 질 탐폰은 요구되는 흡수 용량을 제공하기에 충분히 큰 재질부를 갖기 위해 보통 긴 원통형으로 만들어지지만, 다양한 모양으로도 만들어질 수 있다. 탐폰은 압축된 형태가 일반적으로 선호되지만, 압축될 수도 안 될 수도 있다. 탐폰은 흡수성 섬유와 비흡수성 섬유를 모두 포함한 다양한 섬유 블렌드로 만들어지는데, 이것은 적당한 커버나 포장지를 갖거나 갖지 않기도 한다.
특정 에테르 화합물이 그램 양성균으로 배출되는 분비 단백질의 생성, 더 자세하게는 스타필로코커스 아우레우스 박테리아로부터의 TSST-1과 엔테로톡신 B의 생성을 거의 억제할 수 있다는 것을 본 발명에 이르러 밝혀 내었다. 본 발명의 에테르 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
R1-O-R2
상기 식에서, R1은 탄소 원자수 8 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2는 알콜, 폴리알콕실화 술페이트염 및 폴리알콕실화 술포숙시네이트염으로부터 선택된 것이다.
여기서 유용한 에테르 화합물의 알킬기나 R1부분은 포화 및 불포화 지방산 화합물로부터 유도되어질 수 있다. 적합한 화합물에는 C8-C18지방산이 포함되는데, 바람직하게는 지방산으로는 제한 없이 탄소 쇄 길이가 각각 8, 10, 12, 14, 16 및 18인 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산이 있다. 가장 바람직한 물질은 카프르산, 라우르산 및 미리스트산이다.
바람직한 불포화 지방산은 1 또는 2개의 cis-형 이중 결합이 있는 것 및 이런 물질들의 혼합물이다. 적당한 물질로는 미리스트올레산, 팔미트올레산, 리놀렌산 및 그의 혼합물이 있다.
R2부분은 본 발명의 에테르 화합물에서의 사용을 위해 에톡실화 또는 프로폭실화될 수 있는 지방족 알콜인 것이 바람직하다. 적당한 지방족 알콜에는 글리세롤, 수크로스, 글루코스 소르비톨, 소르비탄 및 그의 유도체가 포함된다. 바람직한 에톡실화 또는 프로폭실화 알콜로는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 글리콜이 있다.
지방족 알콜은 종래의 에톡실화 또는 프로폭실화 화합물과 기술로 에톡실화 또는 프로폭실화 되어질 수 있다. 그 화합물은 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드 및 그 혼합물로 이루어진 군과 유효한 물질을 제공하는 비슷한 고리 모양의 화합물로부터 선택되어지는 것이 바람직하다. 에톡실화 화합물은 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되어지는 것이 가장 바람직하다.
R2부분은 또한 폴리알콕실화 술페이트와 폴리알콕실화 술포숙시네이트염을 포함할 수 있다. 그 염은 하나 이상의 양이온을 가질 수 있다. 바람직하게는, 그 양이온은 나트륨, 칼륨 또는 둘 다이다.
본 발명의 바람직한 에테르 화합물에는 라우레스-3, 라우레스-4, 라우레스-5, PPG-5 라우릴 에테르, 1-0-도데실-rac-글리세롤, 나트륨 라우레스 술페이트, 칼륨 라우레스 술페이트, 디나트륨 라우레스 (3) 술포숙시네이트, 디칼륨 라우레스 (3) 술포숙시네이트 및 폴리에틸렌 옥시드 (2) 소르비톨 에테르가 포함된다.
본 발명에 따라서, 탐폰은 스타필로코커스 아우레우스 박테리아에 노출될 때, TSST-1의 생성을 거의 억제하는 유효한 양의 에테르 화합물을 포함한다. 유효한 양은 흡수체 1 g당 약 0.005 밀리몰 이상인 것으로 밝혀졌다. 에테르 화합물은 흡수체 1 g당 약 0.005 밀리몰 내지 약 2 밀리몰의 양으로 존재하는 것이 바람직하고, 흡수체 1 g당 약 0.005 밀리몰 내지 약 0.2 밀리몰 사이에 존재하는 것이 더 바람직하다. 화합물이 단종으로 쓰였지만, 당업자들은 이것이 복수종을 포함한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 즉, 흡수용품은 1종 이상의 에테르 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 특정 질소 함유 화합물은 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질 생성, 보다 구체적으로 스티필로코커스 아우레우스 박테리아로부터 TSST-1과 엔테로톡신 B 의 생성을 거의 억제할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 질소 함유 화합물은 아민과 하기 화학식을 가진 그의 염이다.
상기 식에서, R3은 탄소 원자수 약 8 내지 약 18의 알킬기이고, R4와 R5는 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 탄소 원자수 1 내지 약 18의 알킬기로부터 선택된 것이다. R4와 R5알킬기는 히드록실, 카르복실 및 카르복실산염, 및 이미다졸린으로부터 선택된 하나 이상의 치환체 부분이 있을 수 있다. 본 발명의 아민 화합물은 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는 데 효과적이다.
본 발명에 중요한 것은 R3부분이 탄소 원자수 약 8 내지 약 18의 알킬기라는 것이다. 알킬기는 제한 없이 탄소 쇄 길이가 각각 8, 10, 12, 14, 16 및 18인 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산을 포함하는 지방산으로부터 유도되는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 물질은 카프르산, 라우르산 및 미리스트산이다. 바람직한 불포화 지방산은 1 또는 2개의 cis-형 이중 결합이 있는 것 및 이런 물질들의 혼합물이다. 적당한 물질로는 미리스트올레산, 팔미트올레산, 리놀렌산 및 그의 혼합물이 있다.
R4와 R5알킬기는 또한 히드록실, 카르복실 및 카르복실산염으로부터 선택된 하나 이상의 치환체 부분이 있을 수 있으며, R4는 이중 결합을 통하여 R5부분의 알파 탄소에 연결되어 치환된 이미다졸린을 형성하는 질소를 포함하는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 카르복실산염은 나트륨, 칼륨 또는 둘 다로부터 선택된 하나 이상의 양이온을 가질 수 있다. R3-R5알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 포화 또는 불포화기일 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 아민 화합물은 염일 수 있다. 그 염은 하기 화학식으로 나타내어진다.
상기 식에서, R3는 아민과 연결된 양이온기이고, 탄소 원자수 약 8 내지 약 18의 알킬기로부터 유도된다. R3는 폴리알킬옥실화 알킬 술페이트인 것이 바람직하다. R6부분은 R4와 R5에 대해 상기에서 설명한 것과 같다. R3-R6알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 포화 또는 불포화기일 수 있다. 아민염을 대표하는 바람직한 화합물은 TEA 라우레스 술페이트이다.
흡수용품이나 그 것의 커버에 혼입될 수 있는 본 발명의 바람직한 아민 화합물로는 TEA 라우레스 술페이트, 라우르아민, 라우르아미노 프로피온산, 나트륨 라우르이미노디프로피온산, 라우릴 히드록시에틸 이미다졸린과 그의 혼합물이 있다.
본 발명에 따라서, 탐폰은 스타필로코커스 아우레우스 박테리아에 노출될 때, TSST-1의 생성을 거의 억제하는 유효한 양의 질소 함유 화합물을 포함한다. 유효한 양은 흡수체 1 g당 아민 화합물 약 1×(10-5) 밀리몰 이상인 것으로 밝혀졌다. 아민 화합물은 흡수체 1 g당 약 0.005 밀리몰 내지 약 2 밀리몰의 양으로 존재하는 것이 바람직하고, 흡수체 1 g당 약 0.005 밀리몰 내지 약 0.2 밀리몰 사이에 존재하는 것이 더 바람직하다. 화합물은 단종으로 쓰였지만, 당업자들은 이것이 복수종을 포함한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 즉, 흡수용품은 1종 이상의 아민 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시 양태에서, 질소 함유 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
상기 식에서, 카르보닐 탄소를 포함하는 R7은 탄소 원자수 8 내지 18의 알킬기이고, R8및 R9은 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 에스테르, 에테르, 아민, 히드록실, 카르복실, 카르복실산염, 술포네이트, 술포네이트염으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있는 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬기로부터 선택된 것이다.
카르보닐 탄소를 포함하는 알킬 부분은 포화 및 불포화 지방산 화합물로부터 유도될 수 있다. 적합한 화합물에는 C8-C18지방산이 포함되고, 지방산은 제한없이 탄소 쇄 길이가 각각 8, 10, 12, 14, 16 및 18인 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산을 포함하는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 물질은 카프르산, 라우르산 및 미리스트산이다.
바람직한 불포화 지방산은 1 또는 2개의 cis-형 이중 결합이 있는 것 및 이런 물질들의 혼합물이다. 적당한 물질로는 미리스트올레산, 팔미트올레산, 리놀렌산 및 그의 혼합물이 있다.
R8및 R9부분은 같거나 다를 수 있으며, 수소및 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬기로부터 선택된 것이다. R7-R9알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 포화 또는 불포화기일 수 있다. R8및(또는) R9가 적어도 2개 탄소의 탄소쇄를 갖는 알킬기일 때, 알킬기는 에스테르, 에테르, 아민, 히드록실, 카르복실, 카르복실산염, 술포네이트, 술포네이트염으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 그 염은 나트륨, 칼륨 또는 둘 다로부터 선택된 하나 이상의 양이온을 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 아미드 화합물에는 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 라우르아미드 MEA, 라우르아미드 DEA, 라우르아미도프로필 디메틸아민, 디나트륨 라우르아미도 MEA 술포숙시네이트 및 디나트륨 라우로암포디아세테이트가 포함된다.
본 발명에 따라서, 탐폰은 스타필로코커스 아우레우스 박테리아에 노출될 때, TSST-1의 생성을 거의 억제하는 유효한 양의 질소 함유 화합물을 포함한다. 유효한 양은 흡수체 1 g당 아미드 화합물 약 5×(10-4) 밀리몰 이상인 것으로 밝혀졌다. 아민 화합물은 흡수체 1 g당 약 0.005 밀리몰 내지 약 2 밀리몰의 양으로 존재하는 것이 바람직하고, 흡수체 1 g당 약 0.005 밀리몰 내지 약 0.2 밀리몰 사이에 존재하는 것이 더 바람직하다. 화합물은 단종으로 쓰였지만, 전문가들은 이것이 복수종을 포함한다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 즉, 흡수용품은 1종 이상의 아미드 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 적합한 어떤 형태로도 만들어지고 적용되어질 수 있지만, 제한없이 수용액, 로션, 발삼, 젤, 고약, 연고, 환약, 좌약 등과같은 형태로 만들어지는 것이 바람직하다.
이 조성물은 원하는 흡수용품에 억제제를 적용하는 종래의 방법을 사용하여 흡수용품에 적용되어질 수 있다. 예를 들면, 별개의 포장지가 없는 단일체 탐폰은 억제제가 들어있는 액체 처리조에 직접 담갔다가 필요하다면 공기 건조하여 휘발성 용매를 제거할 수 있다. 압축 탐폰의 경우, 그 구성 요소중 어느 요소의 함침은 압축전에 이루어져야 한다. 탐폰 재료에 혼입된 조성물은 일시적으로 또는 헐겁게 접착되어 있거나 묶여있거나 이것들의 조합일 수 있다. 여기서 사용되어진 용어 일시적 접착은 조성물이 탐폰 재료에서 이동될 수 있다는 것을 의미한다.
탐폰의 전체 흡수체에 억제제를 함침시키지 않아도 된다. 경제적이나 기능적으로 가장 최적의 결과는, 사용중에 가장 유효하게 사용될 바깥쪽 표면이나 그 근처에 물질을 집중시키면 얻을 수 있다.
상기의 실질적인 억제성을 갖는 조성물은 제약상 허용 가능하고 상용성의 요구되는 적용에 유용한 통상의 담체 물질을 1종 이상 추가적으로 포함할 수 있다. 이 담체는 조성물에 사용된 물질을 상호 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 따라서, 본 조성물에 사용되기에 적합한 담체 물질에는 연고, 로션, 크림, 고약, 에어로졸, 좌약, 겔 등의 기재로서 화장품 및 의약 분야에서 사용되는 잘 알려진 것들이 포함된다.
본 발명의 억제 조성물은 제약 조성물에서 통상적으로 발견되는 부가적인 구성 성분을 그 분야의 관행적인 방법과 관행적인 기술 수준에 의해 추가적으로 채용할 수 있다. 예컨데, 본 조성물은 보충적인 항균제, 구충제, 진양제, 수검제, 국부 마취제, 항염제 등과 같은 추가적인 병용요법용 제약 활성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명은 구체적인 다음의 실시예들을 살펴봄으로써 잘 이해될 수 있다. 이들 실시예들은 본 발명을 실시하는데 지침을 제공하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 한계 범위로 해석되어서는 안된다. 또한, 다양한 변경 또는 개량이 가능할 것인 바, 이는 당업자에게 자명한 것으로 본 발명의 권리 범위로부터 벗어나지 않는다.
실시예 1-3
TSST-1 생성에 대한 시험 화합물의 효능은, 활성 화합물을 밀리몰/밀리리터 (mM/ml)로 표현되는 소정 농도의 코닝 (Corning) 50 ml의 원뿔형 폴리스티렌 튜브에 있는 각 시험 화합물의 성장 배지 10 ml에 둠으로써 결정되었다. 이 폴리스티렌 튜브는, 미국 60085-6787 일리노이주 맥가우 파크 와우켄간 로드 1430 소재의 박스터 다이아그노스틱스사 (Baxter Diagnostics Incorporated)의 사이언티픽 프로덕트부 (Scientific Products Division)로부터 입수 가능하다.
상기 성장 배지는 다음과 같이 준비되었다. 즉, 뇌 심장 침출물 브로쓰 (Brain heart infusion broth, BHI) (미국 21030 메릴랜드주 콕키스빌 소재의 벡톤 딕킨슨 마이크로바이올러지 시스템 (Becton Dickinson Microbiology Systems)으로부터 입수가능)를 제조업자의 용법에 따라 용해시키고 살균하였다. 이 BHI 브로쓰 90 ml에 우태아 혈청 (fetal bovine serum, FBS, 미국 63178-9916 미주리주 세인트루이스 피오 박스 14508 소재의 시그마 케미칼 캄퍼니 (Sigma Chemical Company)로부터 입수가능) 10 ml를 보충하였다. 이 BHI-FBS 혼합물에 염화마그네슘 육수화물의 0.02 몰 살균용액 (시그마 케미칼 캄퍼니로부터 입수가능) 1 ml을 가하였다. 또 상기 BHI-FBS 혼합물에 L-글루타민 0.027 몰 살균용액 (시그마 케미칼 캄퍼니로부터 입수가능) 1 ml를 가하였다.
시험 화합물이 수용해성 또는 수혼화성이 아닌 경우에는 이소프로판올 10 ml에 요구되는 농도의 50배로 용해시킨 다음, 성장 배지 10 ml에 요구되는 최종 농도로 희석시켰다. 시험 화합물은 없고, 이소프로판올을 동등량 함유한 성장 배지 튜브를 대조용으로 준비하였다.
시험 화합물을 함유한 성장 배지 튜브의 접종을 위한 준비에서는 접종 브로쓰을 다음과 같이 준비하였다. 즉, 스타필로코커스 아우레우스 (MN8)을 양 (sheep)의 혈액 아가 플레이트에 놓고 37℃에서 배양시켰다. 본 실시예에서의 시험 유기체는, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 미유니버시티 오브 미네소타 메디컬 스쿨 (University of Minnesta Medical School)의 미생물학과의 패트 쉬리버트 박사 (Dr. Pat Schlievert)로부터 입수하였다. 24시간 배양후 살균 접종 루우프에 의해 3 내지 5개의 콜로니를 각각 채취하여 성장 배지 10 ml를 접종하는데 사용하였다. 접종된 성장 배지 튜브는 S/P (등록상표) diSPo (등록상표) 플러그 (박스터 다이아그노스틱스사의 사이언티픽 프로덕트부로부터 입수)로 막은 다음, 5 vol%의 CO2를 함유한 대기상태의 37℃에서 배양하였다. 배양 24시간후 배양물을 배양기로부터 채취하여 S/P 브랜드 와류 혼합기 (S/P brand Vortex Mixer)에서 잘 혼합하였다. 성장 배지 10 ml를 포함한 두번째 튜브는 상기 24시간 배양물 0.5 ml로 접종사킨 다음, 5 vol%의 CO2를 함유한 대기상태의 37℃에서 다시 배양시켰다. 배양 24시간후 배양물을 배양기로부터 채취하여 S/P 브랜드 와류 혼합기에서 잘 혼합하였다. 시험 화합물을 포함한 각 성장 배지 튜브와 이소프로판올 함유 또는 미함유 성장대조용 튜브를 상기와 같이 준비된 접종브로쓰 0.1 ml로 접종시켰다. 성장 배지 1 ml당 초기 콜로니 형성 유니트 (CFU)는 대략 1×107이었다. 이 튜브를 S/P diSPo 플러그로 막아서 CO25 vol%를 함유한 대기상태의 37℃에서 배양하였다. 24시간 배양후 튜브를 배양기로부터 제거하여 이 배양액을 스타필로코커스 아우레우스의 콜로니 유니트 형성 개수를 검사하고, 하기의 방법에 따른 TSST-1 분석을 위해 준비하였다.
배양후 1 ml당 콜로니 형성 유니트 개수는 표준 플레이트 계수법에 의해 결정하였다. 이 배양액 브로쓰는 원심분리한 다음 그 상층액을 아크로디스크 (Acrodisc;등록상표) 시린지 필터 유닛 (박스터 다이아그노스틱스사의 싸이언티픽 프로덕트부로부터 입수)으로 여과,살균하였다. 생성액을 분석할 때까지 -80℃에서 냉동시켰다.
1 ml당 TSST-1의 양은 비경쟁적이면서 효소가 샌드위치 연결된 면역흡수분석 (ELISA)에 의해 결정하였다. 배양액 샘플과 TSST-1 비교표준은 3중으로 분석하였다. 사용한 분석방법은 다음과 같다. 즉, 토끼 폴리클론 항-TSST-1 IgG (#LTI-101), 호오스래디쉬 퍼록시다아제 (horseradish peroxidase)에 결합된 토끼 폴리클론 항-TSST-1 IgG (#LTC-101), TSST-1 (#TT-606), 및 항-TSST-1가 유리상태로 된 표준 토끼 혈청 등 4개의 시약을, 미국 34231 플로리다주 사라소타 커티스 애비뉴 7165 소재의 톡신 테크놀로지사 (Toxin Technology inc)로부터 구입하였다. 폴리클론 토끼 항-TSST-1 IgG (#LTI-101) 62 ㎕을 적절히 희석하여 1:100 희석액이 650nm로 흡수도 0.4가 되도록 흡수시켰다. 이것을 pH 9.6의 0.5몰 탄산염 완충액 6.5 ml에 넣고, 이 용액 100 ㎕을 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트 (#439454) (Nunc Denmark로부터 입수)의 내부 웰 (well)안에 피펫으로 넣었다. 이 프레이트를 덮고 37℃에서 밤새 배양하였다. 비결합 항독소는 0.5 vol/vol%의 트윈 20 (PBS-Tween) (시그마 케미칼 캄퍼니로부터 입수)을 함유한 인산염 완충 염수 (pH 7.2, 0.011몰 NaH2PO4및 0.9 wt/vol% NaCl) (모두 시그마 케미칼 캄퍼니로부터 입수)로 3회 세척하여 제거하였다. 이 플레이트는 소 혈청 알부민 (BSA, 시그마 켈미칼 캄퍼니로부터 구입) 1wt/vol% 용액 100 ㎕로 처리하여 덮은 다음 37℃에서 1시간동안 배양하였다. 비결합 BSA는 PBS-트윈으로 6회 세척하여 제거하였다. 1 내지 10 ng/ml로부터 PBS-트윈으로 연속적으로 희석된 TSST-1 비교 표준, 최종 농도 10 vol/vol%의 표준 토끼 혈청으로 처리된 시험 샘플, 및 대조용 시약을 100 ml 피펫하여 그들 각각의 웰에 넣었다. 그후 37℃에서 2시간동안 배양한 다음 3회 세척하여 비결합 독소를 제거하였다. 호오스래디쉬 퍼록시다아제에 결합되고 제조자의 지침에 따라 희석된 상기 토끼 폴리클론 항-TSST-1 IgG을 100 ml 부피로 상기 각 마이그로티터 웰에 추가하였다. 이 플레이트는 덮어서 37℃에서 1시간동안 배양하였다.
배양한 다음 상기 플레이트를 PBS-트윈으로 6회 세척하였다. 그후 0.075몰 시트르산나트륨 (pH 4.0), 0.6 밀리몰 2,2'-아지노-비스-(3-에틸벤즈티아졸린-6-술폰산) 디암모늄염, 및 0.009 vol/vol% 과산화수소 (시그마 케미칼 캄퍼니로부터 구입)로 구성되는 용액으로 상기 웰들을 처리하였다. 각 웰에서의 색반응의 강도는 바이오텍 모델 EL 340 마이크로 플레이트 리더 (Bio Tek Model EL 340 microplate reader) (OD405nm)와 카이네티칼 (Kineticalc;등록상표) 소프트웨어 (바이오텍 인스트루먼트 Inc.로부터 구입)을 사용하여 내내 측정하였다. 시험 샘플에서의 TSST-1 농도는 각 분석과정 동안에 유도한 비교 독소 퇴화 방정식으로부터 예측하였다.
상기 에테르, 아민 및 아미드 화합물의 TSST-1 생성 억제 효율은 다음의 표 1, 2, 3에 각각 나타내었다.
화합물 mM 시험 화합물 CFU/ml ELISA:TSST-1ng/ml
성장대조용 없음 3.3×109 381.8
1-0-도데실-rac-글리세롤 10.67 1.2×109 19.8
라우레스-3 9.03 2.4×108 3.7
라루레스-4 10.20 2.4×108 2.3
나트륨 라루레스 술페이트 10.65 2.9×103 ND
PPG-5 라루레스-5 7.35 2.0×108 1.6
디나트륨 라우레스 술포숙시네이트 9.84 3.4×108 2.3
ND : 미검출
상기 표의 화합물 (상업명) 목록과 그 활성 화합물 비율, 및 제조업자는 다음과 같다.
1-0-도데실-rac-글리세롤, 100%, 시그마 케미칼 캄퍼니, 미국 63178-9916 미주리주 세인트 피.오 박스 14508.
라우레스-3, (트리콜 (Trycol) 5966), 97%, 헨클 코퍼레이션 (Henkle Corporation), 에머리 그룹 (Emery Group), 미국 45232 오하이오주 신시내티 에스트 애비뉴 4900.
라우레스-4, (트리콜 5882), 100%, 헨클 코퍼레이션, 미국 19002 펜실바니아주 앰블러 브룩사이드 애비뉴 300.
나트륨 라우레스 술페이트, (스탠다폴 (Standapol) ES-2), 25%, 헨클 코퍼레이션.
PPG-5 라우레스-5, (아에톡살 (Aethoxal) B), 100%, 헨클 코퍼레이션.
디나트륨 라우레스 술포숙시네이트, (스탠다풀 (Standapul) SH124-3), 39%, 헨클 코퍼레이션.
본 발명에 따르면, 상기 표 1의 데이터는, 스타필로코커스 아우레우스 MN8이 대조용과 비교하여 에테르 화합물이 존재하는 경우에 TSST-1을 현저히 적게 생성하였음을 보여준다. 에테르 화합물은 약95%로부터 99.6% 이상까지의 범위의 엑소톡신 생성량을 감소시켰다. 그런데, 생성된 독소량이 현저히 감소하였지만, 대부분의 경우 에테르 화합물은 스타필로코커스 아우레우스 세포의 숫자를 실질적으로 감소시키지 않았다.
화합물 mM 시험 화합물 CFU/ml ELISA:TSST-1ng/ml
성장대조용 없음 2.5×109 153.2
라우르이미노 프로피온산 10.67 미성장 1.1
0.43 미결정* 24.21
나트륨 라우르이미노디프로피온산 10.67 1.0×103 1.1
2.15 미결정 2.9
라우릴 히드록시에틸이미다졸린 10.67 미성장 1.1
0.43 미결정 85.9
TEA 라우레스 술페이트 10.67 6.2×102 1.1
2.15 미검출 4.7
라우르아민 10.67 미성장 1.1
2.15 미결정 77.0
스타필로코커스 아우레우스가 배양브로쓰에서 성장하였고, 그 성장량은 결정되지 않았음.
상기 표의 화합물 (상업명)목록과 그 활성 화합물 비율, 및 제조업자는 다음과 같다.
라우르이미노 프로피온산, (맥캄 (Mackam) 151L), 40%, 맥른타이어 그룹 리미티드 (Mclntyre Group, LTD), 미국 60466 일리노이주 유니버시티 파크 가버너즈 하이웨이 1000.
나트륨 라우르이미노디프로피온산, (데리패트 (Deriphat) 160-C.), 30%, 헨클/코스파 (Henkle/Cospha), 코스파 그룹 (Cospha Group), 미국 19002 펜실바니아주 앰블러 블룩사이드 애비뉴 300.
라우릴 히드록시에틸 이미다졸린, (셔코졸린 (schercozoline) L), 셔 케미컬스 인크 (Scher Chemical Inc.), 미국 07012 뉴저지주 클립톤 피오 박스 4317 인더스트리얼 웨스트.
TEA 라우레스 술페이트, (술포켐 (Sulfochem) TLES), 39%, 켐론 (Chemron), 미국 93447 캘리포니아주 파소-로우블즈 피오 박스 2299.
라우르아민, (도데실아민), 99%, 알드리쉬 (Aldrich), 미국 53233 위스콘신주 밀워키 세인트 폴 애비뉴 1001 웨스트.
본 발명에 따르면, 상기 표 2의 데이터는, 스타필로코커스 아우레우스 MN8이 대조용과 비교하여 아민 화합물이 존재하는 경우에 TSST-1을 현저히 적게 생성하였음을 보여준다. 아민 화합물은 약 86%로부터 99.4% 이상까지의 범위의 엑소톡신 생성량을 감소시켰다.
화합물 mM 시험 화합물 CFU/ml ELISA:TSST-1ng/ml
성장대조용 없음 3.1×109 381.8
라우르아미드 MEA 10.67 1.5×109 51.6
나트륨 라우로일 사르코시네이트 10.70 1.4×103 1.1
디나트륨 라우로암포디아세테이트 10.74 3.5×108 2.9
디나트륨 라우르아미도 MEA 술포숙시네이트 10.71 9.1×108 1.2
상기 표의 화합물 (상업명)목록과 그 활성화합물 비율, 및 제조업자는 다음과 같다.
라우르아미드 MEA, (콤펄란 (Comperlan) LNN), 98.5%, 헨클 코퍼레이션, 미국 19002 펜실바니아주 앰블러 브룩사이드 애비뉴 300.
나트륨 라우로일 사르코시네이트, (햄포실 (Hamposyl) L-30), 30%, 햄프셔 케미칼 컴퍼니 (Hampshir Chmical Co.), 미국 02173 메릴랜드주 렉싱톤 하이덴 애비뉴 55.
디나트륨 라우로 암포디아세테이트, (맥캄 2-L), 50%, 맥른타이어 그룹, 미국 60466 일리노이주 유니버스티 파크 가버너스 하이웨이 1000.
디나트륨 라우르아미도 MEA 술포숙시네이트, (맥카나트 (Mackanate) LM-40), 40%, 맥른타이어 그룹, 미국 60466 일리노이주 유니버스티 파크 가버너스 하이웨이 1000.
본 발명에 따르면, 상기 표 3의 데이터는, 스타필로코커스 아우레우스 MN8이 대조용과 비교하여 아미드 화합물이 존재하는 경우에 TSST-1을 현저히 적게 생성하였음을 보여준다. 아미드 화합물은 약 86%로부터 99.6% 이상까지의 범위의 엑소톡신 생성량을 감소시켰다.
실시예 4-6
스타필로코커스 아우레우스의 제2 분비 단백질의 생성 감소에 있어서 시험 화합물의 효율은, 엔테로톡신 B의 생성자로 알려진 스타필로코커스 아우레우스 HOCH를 이용하여 결정하였다. 본 실시예에서의 시험 유기체는 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 유니버시티 오브 미네소타 메디칼 스쿨의 미생물학과의 패트 쉬리버트 박사로부터 입수하였다. 스타필로코커스 아우레우스 HOCH의 성장에 대한 시험 화합물의 효능평가와 배양물여액의 제조를 위한 실험방법은 상기 실시예 1, 2, 3에서 설명한 것과 같다.
1 ml당 스타필로코커스 아우레우스 엔테로톡신 B의 양은 웨스턴 블롯 분석법에 의해 결정하였다. 배양액 및 스타필로코커스 엔테로톡신 B (SEB) 비교 표준의 샘플은 3회 분석하였다. 채용한 방법은, 문헌 (A Rapid, Sensitive Methed for Detection of Alkaline Phosphate-Conjugated Anti-Antibody on Western Blots, M.S. Blake, K.H. Johnston, G.J. Russell-Jones, and E.C. Gotschlich, Analytical Biochemistry 136: 175-179, 1984)에 기술된 것과 유사하다. 그 기재내용은 본 발명에서 참고문헌으로 채택한다. 엔테로톡신 B는, 나트륨 도데실 술페이트-폴리아크릴아미드 겔 (SDS-PAGE) 전기영동에 의해 시험 샘플에서의 다른 단백질로부터 분리시켰다. 그 상층 겔은 14% 아크릴 아미드 겔을 사용했고, 하층 분리 겔은 14% 아크릴 아미드 겔을 포함했다. 이 상층 겔은 퇴적 겔 상부의 15.5cm 영역의 20 레인 (lane)을 포함하는 콤 (comb)에 의해 준비하였다. 이상에서 준비된 바와 같은, 저분자량 SDS-PAGE 표준 (바이오래드 (BioRad, #161-0305) (미국 94547 캘리포니아주 헤르쿨레스 알프레드 노벨 드라이브 2000에 소재하는 바이오래드 래모라토리스 (BioRad Laboratories)로부터 구입가능), SEB (#BT-202) (톡신 테크놀fh지 인코퍼레이티드 (Toxin Technoly, Incoporated)로부터 구입), 및 배양 추출물은 로딩완충액 (loading buffer)과 1:1로 각각 혼합하였다. 이 로딩완충액은 30 vol/vol% 글리세롤, 15 vol/vol% 메르캅토에탄올, 7 wt/vol% 나트륨도데실 술페이트, 0.0036 wt/vol% 브롬페놀 블루, 및 0.76 wt/vol% 트리즈마 염기를 함유하고 pH 6.8이었다. 상기 혼합물들을 5분동안 끓인 다음, 각 혼합물 25 ㎕를 레인 (lane)상으로 배치하였다. 상기 SDS-PAGE 겔은 90분동안 또는 다이 프런트 (dye front)가 퇴적 겔을 통과할 때까지 60-80볼트로 전기영동시켰고, 추가적으로 2.5시간 동안 160-170볼트로, 0.61 wt/vol% 트리스 염기, 2.85 wt/vol% 글리신, 0.1 wt/vol% SDS ,pH 7.85의 전기영동완충액으로 전기영동시켰다. 단백질은 바이오-래드 트랜스-블롯 셀 (Bio-Rad Trans-Blot (등록상표) cell)에서, 밤새 대략 15시간, 200 mA에서 니트로셀루로오스 전사막 (#Ba85, 쉬라이셔 앤드 쉴 인크 (Schleicher and schull, Inc.))로 이동하였다. 그 전사 완충액은 0.3 wt/vol% 트리스 염기, 1.4wt/vol% 글리신, 20vol/vol% 메탄올,pH 7.6으로 구성되어 있다.
상기 니트로셀룰로오스 막은, 비특이성 반응을 막기 위해 0.02 몰 트리스 완충액중 3% wt/vol% 겔라틴 0.5 몰 NaCl, pH 7.5 (TBS)으로 처리한 다음, TBS-0.05vol/vol% 트윈 20 (TBS-Tween)으로 37℃, 45분간 세척하였다. 그후 막은, 0.05 ml 토끼 폴리클론 항-SEB IgG (#LBI-202, 톡신 테크놀로지 인코퍼레이티드로부터 입수가능)을 함유하는 TBS-트윈 50 ml에 37℃, 1.5시간동안 침수시켰다.
상기 막은 TBS-트윈에서 2회 세척한 후, 알칼리 포스페이타아제에 결합된 염소 항-토끼 IgG 25 ㎕을 함유한 TBS-트윈 용액 50 ml에서 37℃, 1.5시간동안 두번째로 침수시켰다. 막은 TBS-트윈에서 2회, TBS에서 2회 세척하였다. 상기 블롯은, 5-브로모-4-클로로인돌릴 포스페이타아제 2mg, N,N 디메틸 포름아미드 100 ㎕, 0.15 몰 바르비톨 완충액 18 ml, pH 9.2, 니트로블루 테트라졸륨 2mg, 및 MgCl2.6H2O 2몰 용액 40 ㎕ (이상 시그마 케미칼 캄퍼니로부터 구입가능)로 구성되는 반응용액으로 전개시켰다. 반응을 냉수 세척으로 중단시켰다. 시험 화합물의 존재하에서 생성된 SEB 양은 SEB의 연속 희석에 의해 형성된 오염도에 견주어 측정하였다.
상기 에테르, 아민 및 아미드 화합물의 엔테로톡신 B의 생성억제 효율은 다음의 표 4, 5, 6에 각각 나타내었다.
화합물 mM 시험 화합물 CFU/ml 웨스턴 블롯:SEBmg/ml
성장대조용 없음 1.0×109 0.8
1-0-도데실-rac-글리세롤 10.67 7.0×108 0.8
라우레스-3 9.03 8.3×108 ND
라우레스-4 10.20 7.5×108 ND
나트륨 라우레스술페이트 2.13 1.2×107 ND
PPG-5 라우레스-5 7.35 6.4×108 ND
디나트륨 라우레스 술포숙시네이트 9.84 2.1×107 ND
ND : 미검출, 0.16 mg/ml
본 발명에 따르면, 상기 표 4의 데이터는, 스타필로코커스 아우레우스 HOCH가 대조용과 비교하여 에테르 화합물이 존재하는 경우에 SEB를 적게 생성하였음을 보여준다. 그런데, 생성된 독소량은 실질적으로 감소하였지만, 에테르 화합물은 스타필로코커스 아우레우스 세포 개수를 현저히 감소시키지는 못했다.
화합물 mM 시험 화합물 CFU/ml 웨스턴 블롯:SEBng/ml
성장대조용 없음 7.0×109 0.8
라우르이미노 프로피온산 10.67 미성장 미검출
0.43 미결정* 미검출
나트륨 라우르이미노디프로피온산 10.67 1.3×103 미검출
2.15 미결정 미검출
라우릴 히드록시에틸이미다졸린 10.67 미성장 미검출
0.43 미결정 미검출
TEA 라우레스 술페이트 10.67 5.6×102 미검출
2.15 미검출 미검출
라우르아민 10.67 미성장 미검출
2.15 미결정 0.2
* 스타필로코커스 아우레우스는 배양 브로쓰에서 성장했고, 그 성장량은 결정되지 않았다.
본 발명에 따르면, 상기 표 5의 데이터는, 스타필로코커스 아우레우스 HOCH가 아민 화합물이 존재하는 경우에 SEB를 현저히 적게 생성하였음을 보여준다. 대조용과 비교하여 아민 화합물은 독소 생성량을 검출가능한 범위인 0.16 mg/ml 이하로 감소시켰다.
화합물 mM 시험 화합물 CFU/ml ELISA:TSST-1ng/ml
성장대조용 없음 1.5×109 0.8
라우르아미드 MEA 10.67 3.7×108 미검출
나트륨 라우로일 사르코시네이트 10.70* 1.7×103 미검출
디나트륨 라우로암포디아세테이트 10.74 1.2×108 미검출
디나트륨 라우르아미드 MEA 술포숙시네이트 10.71 1.2×108 미검출
* SEB는 0.43 밀리몰 농도의 소듐 라우로일 사르코시네이트에서 추적되지 않고, 플레이트 계산은 수행되지 않았다.미검출 = 0.16mg/ml
본 발명에 따르면, 상기 표 6의 데이터는, 스타필로코커스 아우레우스 HOCH가 대조용과 비교하여 아미드 화합물이 존재하는 경우에 SEB를 현저히 적게 생성하였음을 보여준다. 그런데, 생성된 독소량은 검출가능 수준 이하로 감소하였지만, 아미드 화합물의 농도는 스타필로코커스 아우레우스 세포 개수의 감소가 거의 없도록 조정할 수 있다. 아미드 화합물은 독소 생성량을 검출가능한 범위인 0.16 mg/ml 이하로 감소시켰다.
본 발명의 또 다른 측면은 흡수용품에서 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 탐폰과 같은 흡수용품을 상기한 억제 조성물 1 또는 2종 이상과 접촉시키는 단계, 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성이 억제되도록 흡수용품을 배치시키는 단계를 포함한다. 이 흡수용품은 섬유 또는 커버재료에 흡수 또는 도포된 상기 억제 조성물을 1 또는 2종 이상 포함할 수 있다. 바람직하게는 TSST-1 및 엔테로톡신 B의 생성이 억제된다.
이상에서 본 발명은 구체적인 실시예를 들어 설명하였지만, 이상의 설명으로부터 다양한 변경 또는 개량이 당업자에 자명함은 물론이다. 따라서 이러한 개량 및 변경예들은 모두 본 발명의 청구범위에 속하게 될 것이다.

Claims (66)

  1. 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는 데에 효과적인 유효량의 하기 화학식
    R1-O-R2
    (상기 식에서, R1은 탄소 원자수 8 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2는 알콜, 폴리알콕실화 술페이트염 및 폴리알콕실화 술포숙시네이트염으로부터 선택된 것임)의 에테르 화합물을 함유하는 흡수용품.
  2. 제1항에 있어서, 알킬기가 포화기인 흡수용품.
  3. 제1항에 있어서, 알킬기가 불포화기인 흡수용품.
  4. 제1항에 있어서, 상기 알킬기가 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산으로부터 선택된 것인 흡수용품.
  5. 제1항에 있어서, 상기 알콜이 지방족 알콜인 흡수용품.
  6. 제5항에 있어서, 상기 지방족 알콜이 글리세롤, 글리콜, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 소르비탄 및 그의 유도체로부터 선택된 것인 흡수용품.
  7. 제6항에 있어서, 상기 글리콜이 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 그의 배합물로부터 선택된 것인 흡수용품.
  8. 제1항에 있어서, 상기 술페이트염 및 상기 술포숙시네이트염의 양이온 부분이 나트륨, 칼륨 및 그의 배합물로부터 선택된 것인 흡수용품.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 라우레스-3, 라우레스-4, 라우레스-5, PPG-5 라우릴 에테르, 1-O-도데실-rac-글리세롤, 나트륨 라우레스 술페이트, 칼륨 라우레스 술페이트, 디나트륨 라우레스 (3) 술포숙시네이트, 디칼륨 라우레스 (3) 술포숙시네이트 및 폴리에틸렌 옥시드 (2) 소르비톨 에테르로부터 선택된 것인 흡수용품.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 흡수체 1 g 당 0.005 약 밀리몰 이상의 양으로 존재하는 흡수용품.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 흡수체 1 g 당 약 0.005 밀리몰 내지 약 2 밀리몰의 양으로 존재하는 흡수용품.
  12. 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는 데에 효과적인 유효량의 하기 화학식
    R1-O-R2
    (상기 식에서, R1은 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산으로부터 선택된 탄소 원자수 8 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2는 알콜, 폴리알콕실화 술페이트염 및 폴리알콕실화 술포숙시네이트염으로부터 선택된 것임)의 에테르 화합물을 함유하는 흡수용품.
  13. 제12항에 있어서, 알킬기가 포화기인 흡수용품.
  14. 제12항에 있어서, 알킬기가 불포화기인 흡수용품.
  15. 제12항에 있어서, 상기 알콜이 지방족 알콜인 흡수용품.
  16. 제15항에 있어서, 상기 지방족 알콜이 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 소르비탄 및 그의 유도체로부터 선택된 것인 흡수용품.
  17. 제12항에 있어서, 상기 술페이트염 및 상기 술포숙시네이트염의 양이온 부분이 나트륨, 칼륨 및 그의 배합물로부터 선택된 것인 흡수용품.
  18. 제12항에 있어서, 상기 화합물이 흡수체 1 g 당 0.005 약 밀리몰 이상의 양으로 존재하고, 상기 화합물이 라우레스-3, 라우레스-4, 라우레스-5, PPG-5 라우릴 에테르, 1-O-도데실-rac-글리세롤, 나트륨 라우레스 술페이트, 칼륨 라우레스 술페이트, 디나트륨 라우레스 (3) 술포숙시네이트, 디칼륨 라우레스 (3) 술포숙시네이트, 폴리에틸렌 옥시드 (2) 소르비톨 에테르 및 그의 배합물로부터 선택된 것인 흡수용품.
  19. 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아로부터 TSST-1 및 엔테로톡신 B의 생성을 거의 억제하는 데에 효과적인 유효량의 하기 화학식
    R1-O-R2
    (상기 식에서, R1은 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산으로부터 선택된 탄소 원자수 8 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2는 지방족 알콜, 폴리알콕실화 술페이트염 및 폴리알콕실화 술포숙시네이트염으로부터 선택된 것이고, 여기서 상기 지방족 알콜은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 소르비탄 및 그의 유도체로부터 선택된 것임)의 에테르 화합물을 함유하는 흡수용품.
  20. 제19항에 있어서, 상기 술페이트염 및 상기 술포숙시네이트염의 양이온 부분이 나트륨, 칼륨 또는 둘 모두로부터 선택된 것인 흡수용품.
  21. 제19항에 있어서, 상기 화합물이 라우레스-3, 라우레스-4, 라우레스-5, PPG-5 라우릴 에테르, 1-O-도데실-rac-글리세롤, 나트륨 라우레스 술페이트, 칼륨 라우레스 술페이트, 디나트륨 라우레스 (3) 술포숙시네이트, 디칼륨 라우레스 (3) 술포숙시네이트 및 폴리에틸렌 옥시드 (2) 소르비톨 에테르로부터 선택된 것인 흡수용품.
  22. 흡수용품을 유효량의 하기 화학식
    R1-O-R2
    (상기 식에서, R1은 탄소 원자수 8 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R2는 알콜, 폴리알콕실화 술페이트염 및 폴리알콕실화 술포숙시네이트염으로부터 선택된 것임)의 에테르 화합물과 접촉시키고, 이 흡수용품을 1종 이상의 그램 양성균에 노출시키는 것을 포함하는, 흡수용품에서 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질 생성의 억제 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 에테르 화합물이 라우레스-3, 라우레스-4, 라우레스-5, PPG-5 라우릴 에테르, 1-O-도데실-rac-글리세롤, 나트륨 라우레스 술페이트, 칼륨 라우레스 술페이트, 디나트륨 라우레스 (3) 술포숙시네이트, 디칼륨 라우레스 (3) 술포숙시네이트 및 폴리에틸렌 옥시드 (2) 소르비톨 에테르로부터 선택된 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 흡수용품이 월경 탐폰인 방법.
  25. 병원성 유기체로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는 데에 효과적인 유효량의 아민 화합물을 함유하는 흡수용품.
  26. 제25항에 있어서, 상기 유기체가 그램 양성균인 흡수용품.
  27. 제26항에 있어서, 상기 그램 양성균이 TSST-1 및 엔테로톡신 B를 생성하는 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아인 흡수용품.
  28. 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는 데에 효과적인 유효량의 하기 화학식
    (상기 식에서, R3는 탄소 원자수 약 8 내지 약 18의 알킬기이고, R4및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 히드록실, 카르복실 및 카르복실산염, 및 이미다졸린으로부터 선택된 하나 이상의 치환체 부분이 있을 수 있는 탄소 원자수 1 내지 약 18의 알킬기로부터 선택된 것임)의 질소 함유 화합물을 함유하는 흡수용품.
  29. 제28항에 있어서, 상기 R3-R5알킬기가 직쇄기인 흡수용품.
  30. 제28항에 있어서, 상기 R3-R5알킬기가 분지쇄기인 흡수용품.
  31. 제28항에 있어서, R3가 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산으로부터 수득되는 알킬기로부터 선택된 것인 흡수용품.
  32. 제28항에 있어서, 상기 카르복실산염이 나트륨, 칼륨 또는 둘 모두로부터 선택된 양이온 부분인 흡수용품.
  33. 제28항에 있어서, R3및 R4가 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하는 흡수용품.
  34. 제28항에 있어서, R4가 이중 결합을 통하여 상기 R3부분의 알파 탄소에 연결되어 치환된 이미다졸린을 형성하는 질소를 포함하는 것인 흡수용품.
  35. 제28항에 있어서, 상기 질소 함유 화합물이 라우르아민, 라우르아미노 프로피온산, 나트륨 라우르이미노디프로피온산, 라우릴 히드록시에틸 이미다졸린 및 그의 혼합물로부터 선택된 것인 흡수용품.
  36. 제28항에 있어서, 상기 화합물이 흡수체 1 g 당 약 1 × (10-5) 밀리몰 이상의 양으로 존재하는 흡수용품.
  37. 제28항에 있어서, 상기 화합물이 흡수체 1 g 당 약 0.005 밀리몰 내지 약 2 밀리몰의 양으로 존재하는 흡수용품.
  38. 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는 데에 효과적인 유효량의 하기 화학식
    (상기 식에서, R3 +는 탄소 원자수 약 8 내지 약 18의 알킬기로부터 유도된 양이온기이고, R4-R6는 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 히드록실, 카르복실 및 카르복실산염, 및 이미다졸린으로부터 선택된 하나 이상의 치환체 부분이 있을 수 있는 탄소 원자수 1 내지 약 18의 알킬기로부터 선택된 것임)의 질소 함유 염을 함유하는 흡수용품.
  39. 제38항에 있어서, 상기 질소 함유 염이 TEA 라우레스 술페이트인 흡수용품.
  40. 흡수용품을 유효량의 하기 화학식
    (상기 식에서, R3는 탄소 원자수 약 8 내지 약 18의 알킬기이고, R4및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 히드록실, 카르복실 및 카르복실산염, 및 이미다졸린으로부터 선택된 하나 이상의 치환체 부분이 있을 수 있는 탄소 원자수 1 내지 약 18의 알킬기로부터 선택된 것임)의 질소 함유 화합물과 접촉시키고, 이 흡수용품을 1종 이상의 그램 양성균에 노출시키는 것을 포함하는, 흡수용품에서 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질 생성의 억제 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 질소 함유 화합물이 TEA 라우레스 술페이트, 라우르아민, 라우르아미노 프로피온산, 나트륨 라우르이미노디프로피온산, 라우릴 피리디늄 클로라이드, 라우릴 히드록시에틸 이미다졸린 및 그의 혼합물로부터 선택된 것이고, 상기 화합물이 상기 탐폰의 흡수체 1 g 당 약 5 × (10-4) 밀리몰 이상의 양으로 존재하는 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 그램 양성균이 TSST-1을 생성하는 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아인 방법.
  43. 제40항에 있어서, 상기 그램 양성균이 엔테로톡신 B를 생성하는 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아인 방법.
  44. 흡수용품을 유효량의 TEA 라우레스 술페이트, 라우르아민, 라우르아미노 프로피온산, 나트륨 라우르이미노디프로피온산, 라우릴 피리디늄 클로라이드, 라우릴 히드록시에틸 이미다졸린 및 그의 혼합물로부터 선택된 질소 함유 화합물과 접촉시키고, 이 흡수용품을 1종 이상의 그램 양성균에 노출시키는 것을 포함하는, 흡수용품에서 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질 생성의 억제 방법.
  45. 병원성 유기체로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는 데에 효과적인 유효량의 질소 함유 화합물을 함유하는 흡수용품.
  46. 제45항에 있어서, 상기 질소 함유 화합물이 아미드인 흡수용품.
  47. 제45항에 있어서, 상기 병원성 유기체가 그램 양성균인 흡수용품.
  48. 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는 데에 효과적인 유효량의 하기 화학식
    (상기 식에서, 카르보닐 탄소를 포함하는 R7은 탄소 원자수 8 내지 18의 알킬기이고, R8및 R9은 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 에스테르, 에테르, 아민, 히드록실, 카르복실, 카르복실산염, 술포네이트, 술포네이트염 및 그의 배합물로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있는 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬기로부터 선택된 것임)의 질소 함유 화합물을 함유하는 흡수용품.
  49. 제48항에 있어서, 상기 R7-R9의알킬기가 직쇄기인 흡수용품.
  50. 제48항에 있어서, 상기 R7-R9의알킬기가 분지쇄기인 흡수용품.
  51. 제48항에 있어서, 카르보닐 탄소를 포함하는 R7이 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산으로부터 선택된 것인 흡수용품.
  52. 제48항에 있어서, 상기 카르복실 및 상기 술포네이트염의 양이온 부분이 나트륨, 칼륨 및 그의 배합물로부터 선택된 것인 흡수용품.
  53. 제48항에 있어서, 상기 화합물이 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 라우르아미드 MEA, 라우르아미드 DEA, 라우르아미도프로필 디메틸아민, 디나트륨 라우르아미도 MEA 술포숙시네이트, 디나트륨 라우로암포디아세테이트 및 그의 혼합물로부터 선택된 것인 흡수용품.
  54. 제48항에 있어서, 상기 화합물이 흡수체 1 g 당 약 5 × (10-4) 밀리몰 이상의 양으로 존재하는 흡수용품.
  55. 제48항에 있어서, 상기 화합물이 흡수체 1 g 당 약 0.005 밀리몰 내지 약 2 밀리몰의 양으로 존재하는 흡수용품.
  56. 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질의 생성을 거의 억제하는 데에 효과적인 유효량의 하기 화학식
    (상기 식에서, 카르보닐 탄소를 포함하는 R7은 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산으로부터 수득된 탄소 원자수 8 내지 18의 알킬기이고, R8및 R9은 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 에스테르, 에테르, 아민, 히드록실, 카르복실, 카르복실산염, 술포네이트, 술포네이트염 및 그의 배합물로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있는 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬기로부터 선택된 것임)의 질소 함유 화합물을 함유하는 흡수용품.
  57. 제56항에 있어서, 상기 카르복실산염의 양이온 부분이 나트륨, 칼륨 또는 둘 모두로부터 선택된 것인 흡수용품.
  58. 제56항에 있어서, 상기 술포네이트염의 양이온 부분이 나트륨, 칼륨 또는 둘 모두로부터 선택된 것인 흡수용품.
  59. 제56항에 있어서, 상기 화합물이 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 라우르아미드 MEA, 라우르아미드 DEA, 라우르아미도프로필 디메틸아민, 디나트륨 라우르아미도 MEA 술포숙시네이트, 디나트륨 라우로암포디아세테이트 및 그의 혼합물로부터 선택된 것인 흡수용품.
  60. 제56항에 있어서, 상기 화합물이 흡수체 1 g 당 약 5 × (10-4) 밀리몰 이상의 양으로 존재하는 흡수용품.
  61. 흡수용품을 유효량의 질소 함유 화합물과 접촉시키고, 이 흡수용품을 1종 이상의 그램 양성균에 노출시키는 것을 포함하는, 흡수용품에서 그램 양성균으로부터 배출되는 분비 단백질 생성의 억제 방법.
  62. 제61항에 있어서, 질소 함유 화합물이 하기 화학식
    (상기 식에서, 카르보닐 탄소를 포함하는 R7은 탄소 원자수 8 내지 18의 알킬기이고, R8및 R9은 같거나 다를 수 있으며, 수소이거나, 에스테르, 에테르, 아민, 히드록실, 카르복실, 카르복실산염, 술포네이트, 술포네이트염 및 그의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있는 탄소 원자수 1 내지 약 12의 알킬기로부터 선택된 것임)의 화합물인 방법.
  63. 제61항에 있어서, 상기 흡수용품이 월경 탐폰인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 화합물이 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 라우르아미드 MEA, 라우르아미드 DEA, 라우르아미도프로필 디메틸아민, 디나트륨 라우르아미도 MEA 술포숙시네이트, 디나트륨 라우로암포디아세테이트 및 그의 혼합물로부터 선택된 것이고, 상기 화합물이 상기 탐폰의 흡수체 1 g 당 약 5 × (10-4) 밀리몰 이상의 양으로 상기 탐폰에 존재하는 방법.
  65. 제61항에 있어서, 상기 그램 양성균이 TSST-1을 생성하는 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아인 방법.
  66. 제61항에 있어서, 상기 그램 양성균이 엔테로톡신 B를 생성하는 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아인 방법.
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