KR19990022163A

KR19990022163A - 콜라겐을 주성분으로 하는 생체 적합성의 광학 투명성 중합체물질 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR19990022163A
Application number: KR1019970708642A
Authority: KR
Inventors: 페인골드 블라디미르; 알렉세이브이.오시포프
Original assignee: 알렉세이 브이. 오시포프; 페인골드 블라디미르; 알렉세이브이.오시포프
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-03-25
Also published as: EP0830412A1; AU6170196A; NZ310832A; EP0830412A4; CA2223442A1; JPH11507677A; WO1996040818A1; AU718546B2

Abstract

본 발명은 텔로-콜라겐과 그래프트 중합된 소수성 및 친수성 아크릴계 및/또는 알릴계 단량체의 혼합물의 공중합 생성물을 함유하는 생체 적합성의 중합체에 관한 것이다. 본 발명의 물질은 예컨대 무수정체, 근시 및 원시의 교정에 유용한 변형가능한 렌즈, 예를 들면, 안내 렌즈, 굴절안내 콘택트 렌즈 및 표준 콘택트 렌즈의 제조에 유용하다.

Description

콜라겐을 주성분으로 하는 생체 적합성의 광학 투명성 중합체 물질 및 그 제조 방법

순수한 비-폴리엔계 아크릴레이트 또는 알릴계 단량체를 주성분으로 하는 통상의 중합체는 그것의 표면상에 단백질 흡착을 완화하는 물-용매 이온층을 갖지 않는다. 중합체의 표면상에 물-용매 이온층을 제공하는 것은 바람직하다. 왜냐하면, 그러한 층들은 렌즈와 착용자의 눈의 세포막의 생체 혼화성을 크게 개선시킬 것이기 때문이다.

폴리엔계 물-용매 이온 단량체는 물-용매 층을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 이것은 팽윤에 대한 상기 공중합체의 내성을 감소시킨다. 예를 들면, HEMA와 함께 아크릴아미드 또는 아크릴산을 주성분으로 하는 폴리엔계 공중합체 시스템은 모든 임계값을 넘어서 과도하게 팽윤하는 경향이 있다. 이는 이 시스템내에 함유된 순수한 단독중합체인, 폴리아크릴아미드 또는 폴리아크릴산이 물중에 용해하기 때문에 일어난다. 그러므로, 상기 필수의 물-용매층을 형성할 수 있으며 팽윤에 대한 중합체 내성에 영향을 미치지 않는 중합체를 생성하는 것이 유리하다.

콜라겐의 그래프트-공중합체에 관한 참고문헌은 미국 특허 제 4,338,428 호(1983년, 6월 14일) 및 미국 특허 제 4,452,925 호(1994년 6월 5일)를 포함한다. 이들 특허에서는, 수용성 단량체 및 A 텔로-콜라겐의 시스템이 사용된다. 그러나 이 시스템은 가수분해적으로 안정하지 않으며 광학적으로 투명성이 충분하지 않다. 미국 특허 제 4,452,925 호에서는, 투명성 중합체 제조에 요구되는 특정한 광학적 조건을 언급하지 않았다. 이 특허에 개시된 수용성 A 텔로-콜라겐은 유기 단량체 용액중에서 겔을 형성하는 성능을 갖지 않으므로, 상기 콜라겐은 침전 또는 응집한다.

본 출원은 1994년 7월 22일자로 출원된 미국 특허 출원 일련번호 08/279,303 호의 부분 연속 출원으로 상기 출원은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

본 발명은 소수성 및 친수성 아크릴계 및/또는 알릴계 단량체, 및 글루코프로틴 및 프로테오글루칸으로부터 예비 정화된 텔로-콜라겐의 혼합물의 공중합반응 생성물을 함유하는 생체 적합성의 중합체에 관한 것이다. 상기 물질은 예컨대, 무수정체, 근시 및 원시의 교정에 유용한 소프트 안내 렌즈, 굴절 안내 콘택트 렌즈, 및 표준 콘택트 렌즈의 제조에 유용하다.

본 발명의 목적은 텔로-콜라겐을 주성분으로 하는 생체 혼화가능한 광학 투명성 중합체 물질을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 소수성 및 친수성 아크릴계 및/또는 알릴계 유형-단량체 및 텔로-콜라겐의 혼합물의 공중합반응 생성물을 함유하는 생체 적합성의 중합체를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 콜라겐을 주성분으로 하는, 생체혼화가능하며 광학적으로 투명성이 있는 중합체 물질을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 소수성 및 친수성 아크릴계 및/또는 알릴계 유형-단량체 및 텔로-콜라겐의 혼합물의 공중합반응 생성물을 함유하는 생체 적합성의 중합체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 변형가능한 렌즈의 제조에 사용되는 콜라겐을 주성분으로 하는, 생체 적합성의 중합체 물질을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 광학적으로 투명성이 있으며 생체 적합성의 중합체 물질로 이루어진 변형가능한 렌즈에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 변형가능한 렌즈를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 환자의 눈에 본 발명의 변형가능한 렌즈를 외과수술에 의해 이식함으로써 환자의 무수정체(눈의 렌즈 부재), 근시 또는 원시를 교정하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 생체 적합성의 중합체 물질은 텔로-콜라겐과 그래프트 중합된, 소수성 및 친수성 아크릴계 및/또는 알릴계 단량체의 혼합물의 공중합반응 생성물로서 제조된다. 예를 들면, 하나 이상의 소수성 아크릴계 및/또는 알릴계 단량체를 하나 이상의 친수성 아크릴계 및/또는 알릴계 단량체와 혼합하고, 그 후 수득한 용액을 하나 이상의 친수성 아크릴계 및/또는 알릴계 단량체중에 용해하는 텔로-콜라겐과 혼합한다. 그 후 수득한 물질을 조사하여 본 발명의 생체 적합성의 광학적으로 투명성 있는 중합체 물질을 형성한다.

본 발명에 사용된 텔로-콜라겐이란 돼지의 눈 공막 또는 각막으로부터 얻은 주유형 IV 콜라겐이다. 상기 콜라겐은 천연에서 안정한 폴리엔계로서, 소수성, 히드록실성 및 편극된 아미노-산을 포함한다(Matsumura, T., 아미노-산 조성과 콜라겐 분화간의 관계, Lut. J. Biochem. 3(15):265-274(1972) 및 Traub W., 및 Piez K. A., 콜라겐의 화학 및 구조, 단백질 진보 Chem 25:243-352,(1971)). 본 발명의 시스템내에서 변형된 콜라겐을 사용하는 것은 권할 것이 못된다. 왜냐하면, 이 콜라겐은 시간에 따라 생체 분해되기 때문이다(1990년 12월 18일자 출원된 미국 특허 제 4,978,352 호).

수득한 생체 적합성의 중합체 물질은 소수성 및 친수성 단량체 및 텔로-콜라겐을 주성분으로 하는 탄성 생중합체(bio polymer)이다. 소수성 및 친수성 단량체 중합반응의 생성물은, 친수성 단량체만을 주성분으로 하는 중합체에 비해 증가된 가수분해 안정성 및 훨씬 높아진 굴절율을 보인다.

텔로-콜라겐 분자의 높은 분자량(320,000D), 그것의 크기(1000A이하), 공간내 분자의 무배향성, 굴절율 1.47(Hogen J. J 등., 인체 눈의 조직학, An Atlas and Textbook, 필라델피아, 런던, 토론토(1971)) 및 콜라겐의 기타 특성은 콜라겐만으로 만들어진 광학 투명성 하이드로겔 이식편 제조를 불가능하게 한다. 히드로겔 베이스 물질의 굴절율, 그 수성 지수는 1.336 으로, 이는 실질적으로 콜라겐의 굴절율 1.47과는 달라서 만약 수성 단량체중의 콜라겐 현탁액이 제조되는 경우 결과적으로, 겔의 불투명화를 초래한다.

유기 단량체 혼합물중의 광학적으로 균일한 겔을 제조하기 위해 텔로-펩타이드를 함유하는 텔로-콜라겐을 사용할 필요가 있다. 텔로-펩타이드는 콜라겐 분자들간 상호작용의 기본 원소이다. 이것은 소수성 및 친수성 단량체 혼합물중에서 안정한 겔을 생성하며 이 겔은 침전하거나 응집하지 않는다.

이 시스템내의 광학적 투명성 및 균일성을 증가시키기 위해, 중합체 및 텔로-콜라겐의 굴절율은 거의 같아야 하며 이로써 광선 난반사의 세기는 하기 수학식 1의 렐레이(Reley; U. G. Frolof, Colidle 화학의 경로, Moskva, Chemia, 1989))의 식에 따라, 0에 가까워 진다.

I₀= 입사광의 세기

I = 복사 부피의 단위로서 난반사된 광선의 세기

P_γ= 감지기까지의 거리

w = 광선 난반사 각도

C = 단위부피 당 입자의 농도

λ= 입사광선 파장의 길이

N₁= 입자의 굴절율

N₀= 기초 물질의 굴절율

V = 입자 부피

만약 N₁= N₀이면, 그후 I_P= 0이다. 그러므로, 광선 난반사 세기는 0이다.

본 발명에 사용되는 바람직한 친수성 아크릴 단량체는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)이고, 본 발명에서 사용되는 바람직한 소수성 단량체는 4-메트아릴옥시-2-히드록시벤조페논이다. 텔로-콜라겐은 돼지의 눈 공막 또는 각막으로부터 얻는 것이 바람직하다.

바람직한 실시태양의 상세한 설명

I. 정의

하기한 정의들은 그런 용어에 주어지는 범위를 비롯하여 명확하고 일관된 명세서 및 청구범위의 이해를 제공하는 데 사용한다.

텔로-콜라겐. 텔로-콜라겐(telo-collagen)이란 용어는 본 발명을 위한, 소수성, 히드록실성 및 편극된 아미노산을 함유하는 천연에서 안정한 폴리엔계를 의미한다(Matsumura, T., 아미노-산 조성과 콜라겐 분화간의 관계, Lut. J. Biochem. 3(15):265-274(1972)).

본 발명의 텔로-콜라겐은 주로 유형 IV 텔로-콜라겐, 바람직하게는 돼지 눈의 공막 또는 각막으로부터 제조된 것으로 1000cPS이상의 점도를 갖는다. 본 발명의 텔로-콜라겐은 텔로-펩타이드를 보유하며 약 1.44 내지 1.48의 굴절율을 갖는다.

생체 적합성의 중합체 물질. 생체 적합성의 중합체 물질이란 용어는 하나 이상의 소수성 단량체(아크릴계 및/또는 알릴계 단량체) 및 하나 이상의 친수성 단량체(아크릴계 및/또는 알릴 단량체)를 결합 또는 혼합하고, 수득한 혼합물을 텔로-콜라겐/친수성 단량체/산용액과 그래프트-공중합하므로써 제조되는 물질을 의미한다.

단량체. 단량체란 용어는 반복되는 분자 유니트를 나타내는 것으로, 큰 구조 또는 중합체를 구성한다. 예를 들면, 에틸렌 CH₂=CH₂는 폴리에틸렌, H(CH₂)NH의 단량체이다.

알릴. 알릴이란 용어는 2-프로페닐, 일가 라디칼, CH₂=CHCH₂- 를 의미한다.

유기 산. 유기 산이란 용어는 유기 라디칼을 함유하는 분자들로 이루어진 산을 의미한다. 이러한 산은 예컨대, 포름산(H-COOH), 아세트산(CH₃COOH) 및 시트르산(C₆H₈O₇)를 포함하는 데, 이들 모두는 이온화가능한 -COOH기를 함유한다.

아크릴. 아크릴이란 용어는 아크릴 산으로부터 유도되는 합성 플라스틱 수지를 의미한다.

광학 투명성. 광학 투명성이란 용어는 시각(즉, 시각에 호소하는 광선 세기의 최소량)의 한계에서 또는 시각의 한계를 넘어서 광선 통과를 허용하는 중합체 물질의 성질을 의미한다. COLLAMER을 비롯한 본 발명의 생체 적합성의 중합체 물질은 1.44 내지 1.48의 굴절율을 갖는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.45 내지 1.47, 가장 바람직하게는 1.45 내지 1.46이다. 본 발명의 가장 우수한 유형은 생체 적합성의 중합체 물질 COLLAMER이다.

중합반응. 중합반응이란 용어는 단량체들이 결합하여 중합체를 형성하는 공정을 의미한다. 이런 중합반응은 단량체들이 결합하되, 기타 생성물이 생성되지 않는 첨가중합반응 및 부산물(예, 물)도 형성되는 축합중합반응을 포함할 수 있다. 본 발명이 속한 당해 기술분야의 당업자에 의해 공지된 적당한 중합반응 공정을 용이하게 선택하여 본 발명의 생체 적합성의 중합체 물질을 제조하는 데 사용할 수 있다.

폴리엔. 폴리엔이란 용어는 일련의 공액(교번) 이중결합을 갖는 화학적 화합물, 예를 들면 카로테노이드를 의미한다.

굴절율. 굴절율이란 반투명/투명 물질, 특히 눈 매체 내에서의 굴절정도의 측정값을 의미한다. 상기 굴절율은 공기중의 광선속도와 비교하여 또 다른 매체(예, 본 발명의 중합체 물질)내에서의 공기의 상대적인 속도로 측정된다. 예를 들면, 공기 대 크라운 유리의 경우, 그 굴절율(n)은 1.52이고 공기 대 물인 경우, n은 1.33이다.

인장 강도. 인장강도란 용어는 kPa로 표현되는, 물질이 지탱할 수 있는 최대 응력 또는 하중을 의미한다. COLLAMER을 비롯한 본 발명의 생체 적합성의 중합체 물질은 약 391∼1778 kPa, 바람직하게는 591∼1578 kPa, 더욱 바람직하게는 791∼1378 kPa, 가장 바람직하게는 991∼1178 kPa의 범위내의 인장강도를 갖는다. 본 발명의 물질 COLLAMER는 바람직하게는 1085±493 kPa의 인장강도를 갖는다. 중합체 물질의 인장 강도는 공지된 방법을 사용하여, 당업자에 의해 쉽게 측정될 수 있다.

원시. 원시(h.)란 용어는 단지 수렴하는 광선만이 망막에 초점을 맞출 수 있는 광학적 상태인 遠視(farsightedness/longsightdeness)를 의미한다. 이러한 상태는 하기 (1) 내지 (8)의 원시를 포함한다.

(1) 절대 원시 -- 순응하려는 노력에 의해서는 극복될 수 없는 원시; (2) 축성 원시 -- 안구의 전후방향 직경이 짧아지는 것에 기인한 원시; (3) 만곡 원시 -- 안구의 전방직경의 감소된 굴절에 기인한 원시; (4) 발현 원시 -- 순응에의해 보상될 수 있는 원시; (5) 우발적 원시 -- 발현 원시; (6) 잠재성 원시 -- 총체적 원시와 발현 원시간의 차이; (7) 총체적 원시 -- 모양체근 마비에 의한 순응의 완전한 마비후 측정될 수 있는 원시; (8) 지수 원시 -- 렌즈의 굴절성 감소로부터 일어나는 원시.

근시. 근시란 용어는 눈으로부터 유한 거리의 광선들만이 망막에 초점을 맞추는 광학적 상태인 近視(shortsightedness/nearsightdeness)를 의미한다. 이러한 상태는 하기 (1) 내지 (12)의 근시를 포함한다.

(1) 축성 근시 -- 안구의 신장에 기인한 근시; (2) 만곡 근시 -- 과도한 각막 만곡의 결과인 굴절 오차에 기인한 근시; (3) 변성 근시 -- 병인성 근시; (4) 지수 근시 -- 핵 경화와 같은 렌즈의 굴절성 증가로부터 일어나는 근시; (5) 악성근시 -- 병인성 근시; (6) 야 근시 -- 긴 광선이 망막의 앞에 초점을 맞추기 때문에 통상적으로 정시안에서 발생하는 근시; (7) 병인성 근시 -- 기저부 변화, 후방 포도종 및 정상이하의 교정 시력으로 나타나는 변성 또는 악성 근시, 진행성 근시; (8) 조숙 근시 -- 저체중의 신생아 또는 수정체 후방의 섬유증식과 연관하여 관찰되는 근시; (9) 노인성 수정체 근시 -- 제 2 시; (10) 단순 근시 -- 안구의 전방단편의 굴절력과 길이의 상관의 실패로부터 일어나는 근시; (11) 공간 근시 -- 어떠한 윤곽도 망막상에 맺어지지 않는 경우 발생하는 근시 유형; 및 (12) 전이 근시-- 홍채모양체염 또는 안좌상에 대해 부차적인 순응하는 경련에서 관찰되는 근시.

친수성 알릴계 단량체. 친수성 알릴계 단량체란 용어는 본 발명을 위해 물중에서 용해될 수 있는, 알릴 기를 함유하는 임의의 단량체를 의미한다.

친수성 아크릴계 단량체. 친수성 아크릴계 단량체란 용어는 물중에 용해될 수 있는 아크릴기를 함유하는 임의의 단량체를 의미한다. 예를 들면, HEMA는 친수성기 및 소수성기를 모두 함유하더라도 물중에서 용해될 수 있기 때문에 친수성 아크릴계 단량체이다.

소수성 알릴계 단량체. 소수성 알릴계 단량체란 용어는 본 발명을 위해 물 중에서 용해되지 않는, 알릴 기를 함유하는 임의의 단량체를 의미한다.

소수성 아크릴계 단량체. 소수성 아크릴계 단량체란 용어는 본 발명을 위해 물 중에 용해되지않는 아크릴기를 함유하는 임의의 단량체를 의미한다.

변형가능한 렌즈. 변형가능한 렌즈란 용어는 예를 들면, 근시 또는 원시를 교정하기 위한 변형가능한 임의의 유형을 의미한다. 여기서 렌즈는 본 발명의 물질을 포함한다. 이러한 렌즈는 미국 특허 출원 일련번호 08/318,991 및 08/225,060 에 개시된 것을 포함한다. 이들은 모두 본 명세서에서 참고로 인용한다. 이러한 렌즈는 환자의 눈, 예를 들면 전안방(前眼防)내로, 백내 또는 소구내에 이식하기 위한 안내 렌즈; 환자의 눈, 예를 들면 전안방 또는 소구내에 이식하기 위한 굴절 안내 렌즈; 및 표준 소프트 콘택트 렌즈를 포함한다.

이식. 이식이란 용어는 미국 특허 일련번호 08/195,717, 08/318,991 및 08/220,999 에 개시된 방법에 의해 예를 들면, 미국 특허 일련번호 08/197,604, 08/196,855, 08/345,360 및 08/221,013 에 개시된 외과적 디바이스를 사용하여 환자의 눈내, 예를 들면 전안방내로, 백내 또는 소구내에 본 발명의 렌즈를 도입하는 외과적 방법을 의미한다. 이들 모두는 본 명세서에서 참고로 인용하였다.

본 발명의 친수성 단량체 및 소수성 단량체는 하기 소수성 단량체(들)이 친수성 단량체(들)중에 용해되도록 선택되어야 한다. 친수성 단량체는 소수성 단량체에 대한 용매로서 작용한다. 적당한 단량체는 본 발명에 관한 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다.

적당한 소수성 단량체의 예는 다음과 같다.

1) 4-메타크릴옥시-2-히드록시벤조페논(아크릴계);

2) 에틸-3 벤조일 아크릴레이트(아크릴계);

3) 3-알릴-4-히드록시아세토페논(알릴계);

4) 2-(2'-히드록시-3'-알릴-5'-메틸페닐)-2H-벤조트리아졸(알릴계);

5) N-프로필 메타크릴레이트(아크릴계);

6) 알릴 벤젠(알릴계);

7) 알릴 부티레이트(알릴계);

8) 알릴아니솔(알릴계);

9) N-프로필 메타크릴레이트(아크릴계);

10) 에틸-메타크릴레이트(아크릴계);

11) 메틸 메타크릴레이트(아크릴계);

12) n-헵틸 메타크릴레이트(아크릴계);

적당한 친수성 단량체의 다양한 실시예는 다음과 같다.

1) 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)(아크릴계);

2) 히드록시프로필 메타크릴레이트(아크릴계);

3) 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(아크릴계);

4) 히드록시프로필 메타크릴레이트(아크릴계);

5) 알릴 알코올(알릴계);

6) 폴리(에틸렌 글리콜) 모노메타크릴레이트(아크릴계);

7) 4-히드록시부틸 메타크릴레이트(아크릴계);

8) 알릴 글루콜 카보네이트(알릴계);

II. 콜라겐을 주성분으로 하는 본 발명의 중합체 물질의 제조방법

하기에 본 발명의 생체 적합성의 중합체 물질을 제조하는 바람직한 방법을 개시한다.

단계 1:

친수성 단량체를 산, 특히 포름산과 혼합한다. 친수성 단량체 대 산의 중량비는 약 5:1 내지 약 50:1 의 범위가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 14:1 내지 20:1, 가장 바람직하게는 14:1의 범위이다. 이 용액은 0.2㎛ 필터를 통해 여과되는 것이 바람직하다.

단계 2:

별도의 단계에서, 텔로-콜라겐을 유기산(바람직하게는 포름산)과 혼합하므로써 산성 텔로-콜라겐 용액을 제조한다. 그 용액은 1M 포름산 중 2중량%의 텔로-콜라겐인 것이 바람직하다.

단계 3:

단계 1 및 2로부터 얻은 용액을 그후 함께 혼합하였다. 수득한 용액은 15∼30℃의 온도에서 바람직하게는 약 10 내지 60분 동안, 가장 바람직하게는 20분 동안 혼합한다. 텔로-콜라겐 대 친수성 단량체의 비는 약 1:2 내지 약 1:7이고, 바람직하게는 1:3 내지 1:6이고, 가장 바람직하게는 1:4이다.

단계 4:

별도의 단계에서, 소수성 단량체 및 친수성 단량체를 약 10:1 내지 1:1, 바람직하게는 8:1 내지 3:1, 가장 바람직하게는 5:1의 중량비로 함께 혼합하였다. 그 단량체들을 약 30 내지 90분 동안, 바람직하게는 60분 동안 70 내지 95℃, 바람직하게는 80∼95℃, 가장 바람직하게는 80∼92℃에서 교반하면서 혼합하였다. 수득한 용액을 0.2㎛ 필터를 통해 여과하는 것이 바람직하다.

단계 5:

단계 3 및 4로부터 얻은 용액을 약 1:1 내지 50:1, 바람직하게는 2:1 내지 5:1, 가장 바람직하게는 3:1의 중량비로 함께 혼합하였다. 그 용액을 20분 동안 25∼40℃의 온도에서 가열없이 혼합하는 것이 바람직하다. 혼합은 균질기를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.

단계 6:

단계 5로부터 수득한 물질을 그후 탈기시키는 것이 바람직하다(즉, 원심분리기 또는 본 발명이 속하는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 수단을 사용함).

단계 7:

단계 6으로부터 수득한 물질을 조사하여 건조 및 저장될 수 있는(즉, 그것의 습도 성질에 따라 데시게이터내에 저장) 최종 생성물을 형성하였다. 단계 6으로부터의 물질 또한 조사 전, 냉장고내에, 예컨대 5 내지 10℃에서 저장할 수 있다.

본 발명의 중합체 물질은 시간당 1Mrad(1Mrad = 10Kgray)의 조사하에 0.20 내지 0.80Mrad, 바람직하게는 0.30 내지 0.60Mrad 및 가장 바람직하게는 0.35 내지 0.50Mrad의 총조사량에 대한 텔로-콜라겐 복합체의 용액과 친수성 및 소수성 단량체 간의 상호작용으로부터 얻어진다.

균질기와 같은 터보-유형 혼합기는 적어도 단계 3 및 단계 5의 용액을 혼합하는 데 사용되는 것이 바람직하며 전술한 혼합 시간은 터보-유형 혼합기를 사용하는 것에 기초한다. 당업자라면, 기타 공지된 혼합기 및 혼합 방법, 뿐만 아니라 혼합시간도 쉽게 선택하여 사용할 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 본 발명의 중합체 물질은 두 단계내의 소수성 단량체를 혼합하여 용액 점도를 증가시키므로써 제조되는 데 이때, 단계 1에서는 텔로-콜라겐 복합체 및 포름산과 2-히드록시에틸-메타크릴레이트의 혼합물을 초-콜로이드상태 용액의 안정화제로서 사용하며, 단계 2에서는 하나 이상의 단량체들의 소수성 혼합물을 생성된 겔내로 도입한다.

III. 본 발명의 COLLAMER을 화합하는 표준화된 방법

A. 산성 콜라겐 용액의 제조

1M 산 용액, 바람직하게는 1M 포름산을 제조하였다. 팽윤된 조직의 용해에 요구되는 산 용액의 양은 약 40:0.5 내지 55:2, 바람직하게는 약 45:1 내지약 52:1.5, 가장 바람직하게는 약 50:1의 팽윤한 콜라겐 조직:(공막 또는 각막)산 용액의 비를 사용하여 계산하였다.

그 후 팽윤한 조직을 실온에서 약 10 내지 20분 동안, 바람직하게는 약 15분 동안, 약 2 내지 10 RPM에서, 바람직하게는 약 4∼5 RPM에서 균질기내에 분배하였다. 그 후 생성된 용액을 기공 크기가 100∼150㎛인 깔대기 유리 필터를 통해 여과하고 그 여과액을 그후 기공 크기가 75∼100㎛인 제 2의 깔대기 유리 필터를 통해 여과하였다. 생성된 균일한 용액을 그후 컨테이너내로 주입하였다.

B. 소수성 및 친수성 용액 제조

1. 친수성 단량체, 바람직하게는 HEMA를 소수성 단량체, 바람직하게는 MHBPH와 약 5:1의 중량비로 혼합하고 교반(예, 교반기 고온 플레이트 사용)하면서 80℃∼92℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 가열된 용액을 그후 5.0㎛ 필터를 통해 여과하였다.

2. HEMA를 유기산(바람직하게는 포름산)과 바람직하게는 약 14:1의 중량비로 혼합하였다. 이 혼합물을 약 1:3의 HEMA 용액:콜라겐 용액의 중량비로 제조된 콜라겐 용액(A)에 가하고, 약 20분 동안 실온에서 혼합하였다. 혼합은 6000 RPM의 속도에서 균질기를 사용하여 수행되는 것이 바람직하다.

그 후 B.(1)의 HEMA MHBPH 용액을 적은 분획으로 B.(2)의 HEMA 텔로-콜라겐 용액과 혼합하였다. 그 혼합은 6000 RPM의 속도에서 균질기를 사용하여 수행되는 것이 바람직하다.

C. COLLAMER의 제조

그후 유리 바이알을 파라핀 왁스 약 7mm로 코팅하였다. 그후 B(3)의 용액을 유리 바이알내로 붓고 탈기시켰다(예, 15분 동안 원심분리하여 공기를 제거함). 이어서, 바이알을 5 Kgray에서 조사하였다(참조: 조사전, 바이알을 냉장고내에서, 예컨대 5 내지 10℃에서 저장할 수 있음).

IV. 본 발명의 단량체를 선택하기 위한 지침

본 발명의 소정의 범위(1.44 내지 1.48, 바람직하게는 1.45 내지 1.47, 가장 바람직하게는 1.45 내지 1.46)내에서 굴절율을 갖는 본 발명의 중합체 물질을 얻는 데 필요한 단량체의 적당한 농도를 선택하는 것을 돕기 위해 하기 수학식 2를 사용할 수 있다. 텔로-콜라겐 착물과 공중합하는 단량체는 하기 식을 만족하는 것으로 선택된다.

N = (K_s·N_a) + (1 - K_s)N_p= N_c±0.02

K_s= 팽윤 계수

N_a= 물의 굴절율(1.336)

N_p= 건조 중합체의 굴절율

N_c= 텔로-콜라겐의 굴절율(약 1.45 내지 1.46)

식중, N_p= A( N_i·C_i)

N_i= i-단량체의 굴절율

C_i= i-단량체의 농도

A = 중합반응에 기인한 굴절율 증가 계수

n = 단량체 수

i = 단량체 수

상기 친수성 및 소수성 단량체들은 친수성 단량체가 소수성 단량체에 대한 용매이도록, 즉 소수성 단량체가 친수성 단량체 중에 용해될 수 있는 것으로 선택되어야 한다.

본 발명을 수행하는 방법은 하기한 실시예들을 참고로 본 발명이 속하는 당해 기술분야의 당업자들에 의해 충분히 이해될 수 있을 것이다. 여기서 실시예는 본 발명의 범위 또는 하기한 특허청구의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

실시예 1 : COLLAMER 화합

A. 산성 콜라겐 용액의 제조

배기 후드하에서, 증류수 1ℓ를 3ℓ유리 비이커내로 측정하였다. 그 후 포름산 52g을 비이커내에 가하고 용해될 때 까지 혼합하였다. 그후 조직(돼지의 눈)을 함유하는 팽윤 콜라겐을 하기한 팽윤 조직:산성 용액의 비로 그 산성 용액에 가했다.

	팽윤 조직	산성 용액
1	517.00g	10.21g
2	50.64g	1.00g

그후 혼합물을 냉장고내에서 5℃온도에서 저장하고 그후 실온에서 4-5 RPM 에서 15분 동안 균질기에서 분산하였다.

그후 생성된 용액을 100-150㎛ 의 기공크기를 갖는 깔대기 유리 필터를 통해 여과하였다. 그 후, 그 여과액을 75-100㎛ 의 기공크기를 갖는 깔대기 유리 필터를 통해 여과하였다. 최종 균질한 용액을 그후 250㎖ 컨테이너에 주입하였다.

B. MHBPH 및 HEMA 용액 제조

1. HEMA 527.4g을 MHBPH 106.2g과 혼합하고 교반기 고온 플레이트를 사용하여 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 가열된 용액을 Acro 50-5.0 ㎛ 필터를 통해 여과하였다.

2. 그후 HEMA 1415.6g을 테플론 뚜껑을 갖는 용접 유리 컨테이너내에서 포름산 99.4g과 혼합하였다. HEMA/산 용액 100g 분획을 텔로-콜라겐 용액 333 g내에 가하고 실온에서 20분 동안 혼합하였다. 그 혼합은 6000 RPM의 속도에서 균질기내에서 수행하였다.

3. 그후, HEMA/MHBPH 용액을 HEMA 텔로-콜라겐 용액에 적은 분획으로 가했다. 혼합은 실온에서 10분 동안 균질기내에서 수행하였다.

C. COLLAMER의 제조

유리 바이알을 파라핀 왁스 약 7mm로 코팅하였다. 그후 단계 B(3)의 수득 용액을 유리 바이알내로 붓고 15분 동안 원심분리하여 공기를 제거하였다. 그후, 바이알을 5 Kgray에서 조사하여 본 발명의 물질을 중합 및 가교시켰다.

실시예 2: 생체 적합성의 중합체 광학 투명성 물질의 제조

본 실시예에서는, 돼지의 눈 공막을 사용하였다. 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 300g을 포름산 16g과 혼합하였다. 텔로-콜라겐 50g을, 물 2.5ℓ중의 NaOH 200g 및 Na₂SO₄200g을 사용한 알칼리성 가수분해반응을 통해 공막으로부터 여과 정제하고 100㎛필터를 통해 여과하였다. 그 텔로-콜라겐을 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 및 2-히드록시에틸 메타크릴레이트를 함유하는 포름산 용액과 혼합하였다. 그후 HEMA중에 용해된 4-메타크릴옥시-2-히드록시벤조페논(MHBPH) 20g을 가했다. 이 혼합물을 3.5-5.0 Kgray의 γ복사선으로 조사하여 모든 성분들을 중합 및 가교시켰다.

눈의 수성 매체내로 도입되는 경우 상기 중합된 물질의 팽윤 및 물 흡착을 감소시키기 위해 소수성 단량체를 본 시스템에서 사용하였다. 또한, 수득한 중합체의 굴절율이 텔로-콜라겐의 굴절율과 거의 동일하게 증가하도록 소수성 단량체를 선택하였다.

실시예 3:

실시예 2에서와 동일한 과정을 사용할 수 있으나, 하기한 단량체들로 대체될 수 있다.

1) 에틸-3-벤조일아크릴레이트(소수성 아크릴계 단량체)와,

2) 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), (친수성 아크릴계 단량체).

실시예 4:

1) 3-알릴-4-히드록시에틸아세토페논(소수성 알릴계 단량체)와,

실시예 5:

1) 2-(2'-히드록시-3'-알릴-5'-메틸페닐)-2H-벤조트리아졸(소수성 알릴계 단량체)와,

2) 히드록시프로필 메타크릴레이트, (친수성 아크릴계 단량체).

실시예 6:

1) 메틸 메타크릴레이트(소수성 아크릴계 단량체)와,

2) 히드록시프로필 메타크릴레이트(친수성 아크릴계 단량체).

실시예 7:

실시예 8:

A. COLLAMER 물질의 인장강도 테스트

본 테스트의 목적은 본 발명의 콜라머 물질의 인장 특성을 측정하는 것이다. 이는 인장강도, 영의 모듈러스, 및 파단시 %신장율을 포함한다. 수집된 데이터는 검사를 위한 표준을 구성하는 데 사용하였다. 인장 테스트는 실리콘 인장 테스트와 유사하다. 샘플 기하구조는 상이하나 응력 원리는 동일하였다.

B. 재료

COLLAMER 샘플

인스트론 인장 시험기(모델 1122)

핀세트

로그표

C. 순서

1. 샘플 제조

a. 건조한 재료 샘플들을 고리로 절단하였다. 그 치수는 다음과 같다 :외부직경 = 10 ± 0.1mm, 내부 직경 = 8 ± 0.1mm, 두께 = 1.0 ± 0.01mm. 그 재료를 렌즈의 제조에 사용되는 하기 순서에 따라 제조하였다. 렌즈를 MSOP # 113AG를 따라 수화시켰다.

2. 테스트

a. 인스트론 시험기를 하기한 ESOP 202, RMX-3 슬랩 인발 테스트, Rev B를 따라 인장 표본에 대해 설치하였다. 그 정착물을 조오내에 넣고 크로스 헤드를 위 아래로 이동시키므로써 상단 부분 및 하단 부분이 접촉하도록 정착물을 모았다. 상기 정착물이 접촉할 때, 두 개의 핀 사이는 약 8mm였다. 이것은 조오 분리의 시작 위치이므로, 상기 인스트론 시험기 위치 좌표를 0으로 설정하였다.

b. 하중 다이알을 2kg전 스캐일 출력으로, 크로스헤드 속도를 500mm/분으로그리고 차트 판독기를 500mm/분으로 설정하였다. 차트 속도는 조오 분리에 상응하며 조오 분리를 기록하였다. 그 차트 버튼에는 PEN 및 TIME가 새겨져 있다.

c. 바이알로부터 상기 습윤 테스트 샘플을 제거하고 두 개의 핀 사이에 거의 연신되도록 놓았다. 샘플이 제위치에 놓이는 경우, 크로스헤드 조정 패널상의 UP 버튼을 즉각 누른다. 그후 이 샘플을 파단할 때 까지 적재하였다.

d. 샘플이 파단하는 때에, 크로스헤드 조절 패널상의 STOP을 누른다. 그 후 차트 버튼에 표식된 PEN 및 TIME을 위로 향한 위치에 놓이도록 눌렀다. 그후 크로스헤드 조절 패널상의 RETURN을 눌러서 크로스헤드를 출발 위치로 복귀시켰다.

e. 그후 차트 내에서의 파단 지점은 파단시의 하중(kg) 및 조오분리를 통해 인식된다.

f. 단계 2a 내지 2e를 모든 샘플이 테스트 될 때까지 반복하였다.

C. 데이터

최종 인장 강도에 대한 계산

(1) σ = F/A

상기식 중,

σ = 최종 인장 강도, 파스칼(Pa)

F = 테스트 표본을 파단시키는 데 드는 힘, 뉴튼(N)

A = 표본의 수화된 단면적, 제곱미터(m²)

이 때, δ = 팽윤 인자, 1.17

w = 너비, mm

t = 두께, mm

주어지는 값 :

F = 0.29kg x 9.81m/s²= 2.84 N

A = 2[δ(w) x δ(t)] = 2[(1.17 x 1.0) x (1.17 x 1.0)] = 2.74mm²

mm²으로부터 m²로의 전환 : 2.74 mm²= 2.74 x 10^-6m²

A = 2.74 x 10^-6m²

목적치 :

최종 인장 강도, σ

풀이 :

σ = F/A = 2.84N/2.74 x 10^-6m²= 1038.3kPa

kPa를 psi로 환산하기 위해, 145.04 x 10^-3을 곱한다.

1038.3kPa x 145.04 x 10^-3= 150.6 psi

σ =1038.3kPa 또는 σ = 150.6 psi

%신장율에 대한 계산

(2) δ = 200[L/MC_(rs)]

상기 식중,

δ = 신장율(명시됨), %

L = 명시된 신장율에서의 조오 분리 증가치(mm) 및

MC_(rs)= 테스트 표본의 평균 원주, mm

원주 = πd

주어지는 값 :

L = 41.5mm

MC_(rs)= (πd₁+ πd₂)/2 = (π x 10mm + π x 8 mm)/2 = 28.27 mm

목적치 : 신장율, δ

풀이 :

δ = 200[L/MC_(rs)] = 200[41.5mm/28.27mm] = 293.6%

δ = 293.6%

영의 모듈러스에 대한 계산

(3) E = Pl/Ae

상기식 중,

E = 영의 모둘러스, 파스칼(Pa)

P = 힘, 뉴튼(N)

l = 샘플의 길이, 미터(m)

A = 단면적, 제곱미터(m²)

e = 총 길이 변형, 미터(m)

주어지는 값 :

P = 0.29 kg x 9.81m/s²= 2.84 N

l = 0.008m

A ≒ A = 2[δ(w) x δ(t)] = 2[(1.17 x 1.0) x (1.17 x 1.0)] = 2.74mm²

mm²으로부터 m²로의 전환 : 2.74 mm²= 2.74 x 10^-6m²

A = 2.74 x 10^-6m²

e = 0.0415m

목적치 : 영의 모듈러스, E

풀이 :

E = Pl/Ae = (2.84N x 0.008m)/(0.0415m x 2.74 x 10^-6m²) = 200.2 kPa

kPa를 psi로 환산하기 위해, 145.04 x 10^-3을 곱한다.

199.8 kPa x 145.04 x 10^-3= 29.0 psi

E =199.8kPa 또는 29.0 psi

E. 논의

ESOP #202에 따라 인스트론을 설정하고 눈금을 매겼다. 중앙선들을 정렬하고 두 개의 포스트사이가 약 8mm가 되도록 테스트 정착물들을 모았다. 이것을 0으로 표시하고 테스트후 매번 정착물을 이 위치에 복귀시킨다. 크로스헤드 속도 및 차트 판독기 속도를 500mm/분으로 고정시켰다.

차트 판독기를 0하중에서 고정하고 매 테스트 전에 편향시켰다. 그 차트 판독기는 kg-힘 하중 및 조오 분리를 기록한다. 최종 인장강도를 결정하는 데 하중을 사용하였다(참조 수학식 3, 테스트 데이터 섹션). 상기 응력에서 샘플이 파단하였다. 그 샘플은 표준 게이지 길이를 사용하는 테스트 신장율에 대해 설정하지 않은 것이나, ASTM D412 표준내의 식을 사용하여 신장율을 계산하였다(참조 수학식 4, 데이터 섹션).

표본의 성능은 상기 물질은 탄성이 있으며 파단할 때 까지 응력은 직선 관계로 증가한다는 것을 입증한다. 선형 증가는 하기한 (1) 및 (2) 중 하나일 수 있다. (1) 표본이 내부 직경상에 응력 상승관을 구비할 수 있다. 응력 상승관은 선반-회전되는 외부 직경의 표면 마무리를 갖지 않기 때문에(이는 테스트의 플라스틱 변형 단계동안 상기 물질을 네킹 다운(neck down) 시키지 않을 수 있음) 분쇄 공정을 통해 발생될 것이다. 응력 대부분은 외부 원주상에 존재했던 것 이상의 응력 상승관을 적재한 내부 원주상에 집중된다. (2) 상기 물질은 Kapton 필름과 같은 기타의 플라스틱 물질처럼 네킹 다운하지 않을 수 있다. RMX-3과 같이 반응하되, 단면적은 신장율이 증가함에 따라 작아진다. 이는 후크의 법칙을 나타낸다.

본 발명의 물질은 COLLAMER의 인열 전파에 대한 우수한 내성을 보이는 데, 이는 어떠한 응력 상승관에서도 일어날 것이다. 파단된 부분의 단면적은 편평한 데, 이는 탄성 실패를 나타낸다.

E. 결론

본 발명의 COLLAMER 샘플로부터 얻은 데이터들은 1084.6 kPa의 평균 인장 강도 및 324.9%의 평균 신장율을 보여준다. 평균 인장 강도에 대한 내성은 표준 편차의 ±3배로 계산하여 상한 값 1578kPa(229psi) 및 하한 값 591kPa(86psi)을 준다. 상한 내성값은 395% 신장율이고 하한 내성값은 255%의 신장율이다. 계산을 위해서는 부록 3을 참조한다. 인장 강도 표준은 1085±493kPa(157±71psi)이고, 신장율은 325%±70이다. 영의 모듈러스 표준은 189±25kPa(27±11psi)이다.

F. 참고문헌

인장시 고무의 ASTM D412 특성

ESOP 202 - RMX-3 슬랩 인발 테스트, Rev B.

기계공학에 대한 마크의 표준 핸드북, 9판

인용한 모든 참고문헌은 본 명세서에서 참고로 이용하였다. 이제는 본 발명을 충분히 기술하였으므로, 본 발명의 취지 또는 범위 또는 이것의 어떠한 실시태양에 영향을 미치지 않는 한, 넓은 균등범위의 조건, 파라미터등내에서 본 발명의 범위를 실시할 수 있다는 것은 당업자라면 이해할 것이다.

Claims

하나 이상의 친수성 아크릴계 또는 알릴계 단량체 및 하나 이상의 소수성 아크릴계 또는 알릴계 단량체; 및

텔로-펩티드를 함유하는 텔로-콜라겐을 포함하는, 콜라겐을 주성분으로 하는 생체 적합성의 광학 투명성 중합체 물질로서, 상기 하나 이상의 친수성 아크릴계 또는 알릴계 단량체 및 하나 이상의 소수성 아크릴계 또는 알릴계 단량체는 상기 텔로-콜라겐과 그래프트 중합되어 텔로-콜라겐을 주성분으로 하는 생체 적합성의 광학 투명성 중합체 물질을 형성하는 콜라겐을 주성분으로 하는 생체 적합성의 광학 투명성 중합체 물질.
제 1 항에 있어서, 상기 텔로-콜라겐은 1000cPs이상의 점도를 갖는 중합체 물질.
제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 친수성 아크릴계 또는 알릴계 단량체는 HEMA(아크릴계); 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)(아크릴계); 히드록시프로필 메타크릴레이트(아크릴계); 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(아크릴계); 히드록시프로필 메타크릴레이트(아크릴계); 알릴 알코올(알릴계); 폴리(에틸렌 글리콜) 모노메타크릴레이트(아크릴계); 4-히드록시부틸 메타크릴레이트(아크릴계); 알릴 글루콜 카보네이트(알릴계)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 소수성 아크릴계 또는 알릴계 단량체는 4-메타크릴옥시-2-히드록시벤조페논(MHBPH)(아크릴계); 알릴 벤젠(알릴계); 알릴 부티레이트(알릴계); 4-알릴아니솔(알릴계); 3-알릴-4-히드록시아세토페논(알릴계); 2-(2'-히드록시-3'-알릴-5'-메틸페논-2H-벤조트리아졸)(알릴계); N-프로필 메타크릴레이트(아크릴계); 에틸 메타크릴레이트(아크릴계); 메틸 메타크릴레이트(아크릴계); 에틸-3-벤조일 아크릴레이트(아크릴계); 및 n-헵틸 메타크릴레이트(아크릴계)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 하나 이상의 소수성 단량체는 상기 하나 이상의 친수성 단량체중에 용해되는 것인 중합체 물질.
제 3 항에 있어서, 상기 친수성 단량체는 HEMA이고, 상기 소수성 단량체는 MHBPH인 중합체 물질.
제 1 항에 있어서, 상기 생체 적합성의 광학 투명성 중합체 물질은 1.44 내지 1.48 범위의 굴절율을 갖는 중합체 물질.
제 5 항에 있어서, 상기 굴절율은 1.45 내지 1.47의 범위인 중합체 물질.
제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 생체 적합성의 광학 투명성 중합체 물질은 1.45 내지 1.46 범위의 굴절율을 갖는 중합체 물질.
제 1 항에 있어서,

하나 이상의 친수성 단량체중에 산-텔로-콜라겐 용액을 용해하여 콜라겐/친수성 용액을 형성하는 단계;

하나 이상의 소수성 단량체를 하나 이상의 친수성 단량체중에 용해하여 소수성/친수성 용액을 형성하는 단계;

상기 콜라겐/친수성 및 상기 소수성/친수성 용액을 결합시켜서 용액을 형성하는 단계; 및

상기 수득한 용액을 그래프트-중합하여 본 발명의 콜라겐을 주성분으로 하는 생체 적합성의, 광학 투명성 중합체 물질을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 중합체 물질.
하나 이상의 친수성 단량체중에 산-텔로-콜라겐 용액을 용해하여 콜라겐/친수성 용액을 형성하는 단계;

하나 이상의 소수성 단량체를 하나 이상의 친수성 단량체중에 용해하여 소수성/친수성 용액을 형성하는 단계;

상기 콜라겐/친수성 및 상기 소수성/친수성 용액을 결합시켜서 용액을 형성하는 단계; 및

상기 수득한 용액을 그래프트-중합하여 본 발명의 콜라겐을 주성분으로 하는 생체 적합성의, 광학 투명성 중합체 물질을 형성하는 단계를 포함하는 생체 적합성의, 광학 투명성 중합체 물질을 제조하는 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 그래프트-중합 단계는 상기 수득한 용액을 조사하는 단계를 포함하는 방법.
제 1 항에서 정의한 콜라겐을 주성분으로 하는 생체 적합성의, 광학 투명성 중합체 물질을 포함하는 변형가능한 렌즈.
제 11 항에 있어서, 상기 변형가능한 렌즈는 콘택트 렌즈인 변형가능한 렌즈.
제 11 항에 있어서, 상기 변형가능한 렌즈는 소프트 안내 렌즈인 변형가능한 렌즈.
제 11 항에 있어서, 상기 변형가능한 렌즈는 굴절 안내 렌즈인 변형가능한 렌즈.
환자의 눈에 제 13 항 또는 제 14 항에서 정의한 안내 렌즈를 이식하는 것을 포함하는 무수정체, 근시 또는 원시를 교정하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 중합체 물질은 약 591 kPa 내지 약 1578 kPa의 인장 강도를 갖는 중합체 물질.
제 11 항에 있어서, 상기 변형가능한 렌즈는 약 591 kPa 내지 약 1578 kPa의 인장 강도를 갖는 변형가능한 렌즈.
제 4 항에서 정의한 생체 적합성의, 광학 투명성 중합체 물질을 포함하는 변형가능한 렌즈.