JPH11507677A

JPH11507677A - コラーゲンを基材とした光学的に透明な生体適合性ポリマー材料及びその製造方法

Info

Publication number: JPH11507677A
Application number: JP9502151A
Authority: JP
Inventors: フェインゴールド，ブラジミル; ブイオジポフ，アレクセイ
Original assignee: フェインゴールド，ブラジミル; ブイオジポフ，アレクセイ
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-07-06
Also published as: AU718546B2; NZ310832A; WO1996040818A1; EP0830412A1; EP0830412A4; KR19990022163A; AU6170196A; CA2223442A1

Abstract

(57)【要約】本発明は生体適合性のポリマーであり、テロコラーゲンとグラフト重合された、疎水性及び親水性アクリル並びに／又はアリルモノマーの混合物の共重合生成物を含む。本発明の材料は変形可能なレンズ、例えば眼内レンズ、屈折眼内レンズ、若しくは、例えば無水晶体症、近視及び遠視の矯正に有用である標準コンタクトレンズの製造に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】コラーゲンを基材とした光学的に透明な生体適合性ポリマー材料及びその製造方法関連出願本出願は、１９９４年７月２２日に出願された米国特許出願第０８/２７９，３０３号の一部継続出願であり、米国特許出願第０８/２７９，３０３号の全てを援用して本文の記載の一部とする。発明の分野本発明は、疎水性及び親水性のアクリル並びに／又はアリルモノマーの混合物と、グルコプロテイン及びプロテオグルコースから予め精製されたテロコラーゲンとの共重合生成物を含む生体適合性ポリマーに関する。この材料は、例えば無水晶体症、近視及び遠視の矯正に有用な軟質な眼内レンズ、屈折眼内コンタクトレンズ及び標準的なコンタクトレンズの製造に有用である。発明の背景純粋な非ポリエン性のアクリレート又はアリルモノマーを基材とした通常のポリマーは、ポリマー表面上に、タンパク質の吸収に対して緩衝される水-溶媒(wa tersolvent)イオン層を有さない。水-溶媒イオン層はコンタクトレンズの受容者の眼細胞膜とコンタクトレンズの生体適合性を大いに改良するであろうから、ポリマー表面上に上記層があることが望ましい。ポリエン性の水-溶媒イオンモノマーは水-溶媒層を製造するために使用され得る。しかし、これは上記共重合体の、膨潤に対する抵抗を低減する。例えば、アクリルアミド、又はＨＥＭＡを含むアクリル酸を基材としたポリエン性の共重合体の系は、全ての境界を越えて過剰膨潤する傾向を持つ。これは、この系に含まれる純粋なホモポリマー、ポリアクリルアミド又はポリアクリル酸が水中で溶解するために生じる。それゆえ、このような重要な水-溶媒層を形成することができ、且つ膨潤に対するポリマーの抵抗に影響を及ぼさないであろうポリマーを製造することが有益である。コラーゲンのグラフト共重合体に関する参考文献は米国特許第４,３８８,４２８号（１９８３年６月１４日）及び米国特許第４,４５２,９２５号（１９９４年６月５日）を含む。これらの特許においては、水-溶媒モノマー及びＡテロコラーゲンの系が使用されている。しかし、この系は加水分解に安定でなく、且つ光学的にあまり透明でない。米国特許第４,４５２,９２５号においては、透過性のポリマーの製造に必要な特別の光学的条件について何も記載されていない。該特許において開示された水-溶媒Ａテロコラーゲンは有機モノマー溶液内でゲルを形成するための素質を有さず、従ってコラーゲンは沈殿又は凝固する。発明の開示本発明の目的は、テロコラーゲンを基材とした、光学的に透明な生体適合性ポリマー材料を提供することにある。本発明のさらなる目的は、疎水性及び親水性のアクリル並びに／又はアリル型モノマーの混合物とテロコラーゲンとの共重合生成物を含む生体適合性ポリマーを提供することにある。本発明の目的は、コラーゲンを基材とした、光学的に透明な生体適合性ポリマー材料の製造方法を提供することにある。本発明のさらなる目的は、疎水性及び親水性のアクリル並びに／又はアリル型モノマーの混合物と、テロコラーゲンとの共重合生成物を含む生体適合性ポリマーの製造方法を提供することにある。本発明は、変形可能なレンズの製造において使用するための、コラーゲンを基材とした生体適合性ポリマー材料の製造方法に向けられている。本発明は、また、本発明の光学的に透明な生体適合性ポリマー材料から構成された変形可能なレンズに向けられている。さらに本発明は、変形可能なレンズの製造方法に向けられている。本発明は、また、本発明の変形可能なレンズを患者の眼内に外科移植することにより患者の無水晶体症(眼のレンズの欠乏)、近視、又は遠視を矯正する方法に向けられている。本発明に従う生体適合性ポリマー材料は、テロコラーゲンとグラフト重合される、疎水性及び親水性のアクリル並びに／又はアリルモノマーの混合物の共重合生成物として製造される。例えば、一以上の疎水性アクリル及び／又はアリルモノマーを一以上の親水性アクリル及び又はアリルモノマーと混合し、次いで、得られた溶液を、一以上の親水性アクリル及び／又はアリルモノマー中に溶解したテロコラーゲンと混合する。次いで、得られた材料に照射し、本発明の光学的に透明な生体適合性ポリマー材料を形成する。本発明に使用されるテロコラーゲンは、本質的に豚の眼強膜又は角膜から得られるIV型コラーゲンである。該コラーゲンは疎水性の、ヒドロキシル基の、且つ分極したアミノ酸を含む、天然に安定なポリエンである(Ｔ．マツムラによる「アミノ酸組成物とコラーゲン分化の関係」、Lut.J.Biochem.3(15):265-274頁(1972 年)、並びにＷ．トラウブ及びＫ．Ａ．ピエズによる「コラーゲンの化学及び構造」、Advances in Protein Chem 25:243-352頁(1971年))。変性コラーゲンは経時的に生分解する（１９９０年１２月１８日付与の米国特許第４,９７８,３５２号）ため、本発明に従う系において、変性コラーゲンを使用することは妥当ではない。得られる生体適合性ポリマー材料は、疎水性及び親水性モノマー混合物並びにテロコラーゲンを基材とした弾性のある生重合体（バイオポリマー）である。疎水性及び親水性水性モノマーの共重合生成物は、親水性モノマーのみを基材とするポリマーと比較した場合、より高度の加水分解安定性、及び遙かに高い屈折率を示す。テロコラーゲン分子の高分子量(３２０,０００Ｄ)、分子の寸法(１０００Ａまで)、空間における分子の不整列、屈折率１.４７(Ｊ．Ｊ．ホーガンらによる「人間の眼の組織学」、An Atlas and Textbook、フィラデルフィア、ロンドン、トロント(１９７１年))、及びコラーゲンのその他の特性が、コラーゲンのみから生成される光学的に透明なヒドロゲル移植材料を製造することを不可能にしている。ヒドロゲル基材物質の屈折率である水性度数は１．３３６に等しく、それは実質的にコラーゲンの屈折率１.４７と異なり、もし、水性モノマー中でコラーゲン懸濁液が製造されると、ゲルの乳白化を生じる結果となる。有機モノマーの混合物において光学的に均質なゲルを製造するためには、テロペプチドを含むテロコラーゲンを利用することが必要である。テロペプチドはコラーゲン分子間の相互作用の基礎要素である。これは疎水性及び親水性モノマーの混合物中で安定なゲルを製造し、このゲルは沈殿も凝固もしない。この系における光学的透明性及び均質性を増大するために、レリーの方程式（Ｕ．Ｇ，フロロフによる、Course of Colidle Chemistry、モスクワケミア、( １９８９年)）に従って、光拡散強度がゼロに近くなるようにポリマー及びテロコラーゲンの屈折率は、ほぼ等しくなければならない。ここで、Ｉ＝Ｉ₀｛２４π³(Ｎ₁ ²−Ｎ₀ ²／Ｎ₁ ²＋２Ｎ₀ ²)・(Ｃ・Ｖ²／λ⁴Ｐ_r)・(１＋ＣＯＳ²ｗ)｝Ｉ₀＝入射光の強度；Ｉ＝放射量の単位としての拡散光の強度；Ｐ_r＝検知器までの距離；ｗ＝光拡散角度；Ｃ＝容量単位あたりの粒子濃度； λ＝入射光波長；Ｎ₁＝粒子の屈折率；Ｎ₀＝基礎物質の屈折率；及びＶ＝分子量である。もし、Ｎ₁＝Ｎ₀であるとＩ_p＝０である。従って、拡散光の強度はゼロである。本発明で使用するための好ましい親水性アクリルモノマーは２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）であり、本発明で使用するための好ましい疎水性モノマーは４−メタクリロキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノンである。テロコラーゲンは豚の眼の強膜又は角膜から生成されることが好ましい。好ましい具体例の詳細な説明１．定義以下の定義は、明細書及び請求の範囲を明確に且つ矛盾なく理解するために与えられるものであり、上記用語に付与される範囲を含む。テロコラーゲン；用語「テロコラーゲン」は、本発明のために意図された用語であり、疎水性であり、ヒドロキシル化し且つ分極したアミノ酸を含む天然に安定なポリエン（Ｔ．マツムラによる「アミノ酸組成物とコラーゲンの分化の関係」、Lut.J.Biochem 3(15):265-274頁(1972年)）を意味する。本発明におけるテロコラーゲンは、好ましくは豚の眼の強膜又は角膜から製造された、本質的にIV型のテロコラーゲンであり、１０００センチポイズ（ｃP）以上の粘度を有する。本発明におけるテロコラーゲンはテロペプチドを保持し、約１.４４から１.４８の屈折率を有する。生体適合性ポリマー材料；術語「生体適合性ポリマー材料」は、一以上の疎水性のモノマー(アクリル及び／又はアリルモノマー)と、一以上の親水性モノマー(アクリル及び／又はアリルモノマー)とを交ぜ合せ又は混合し、且つ得られた混合物をテロコラーゲン／親水性モノマー／酸性溶液とグラフト共重合することにより製造される材料を意味する。モノマー；用語「モノマー」は、繰り返しにより巨大構造又はポリマーを構成する分子単位を意味する。例えばエチレンＣＨ₂＝ＣＨ₂は、ポリエチレン、Ｈ (ＣＨ₂)_nＨのモノマーである。アリル；用語「アリル」は２−プロペニルの一価の基、ＣＨ₂＝ＣＨＣＨ₂− を意味する。有機酸；用語「有機酸」は有機基を含む分子から組成される酸を意味する。このような酸は、例えば蟻酸(Ｈ−ＣＯＯＨ)、酢酸（ＣＨ₃ＣＯＯＨ）及びクエン酸（Ｃ₆Ｈ₈Ｏ₇）であり、それらは全てイオン化可能な−ＣＯＯＨ基を含む。アクリル；用語「アクリル」はアクリル酸から誘導された合成プラスチック樹脂を意味する。光学的に透明；術語「光学的に透明」は、視覚の閾値（すなわち、視覚をもたらす光強度の最小量）以上の光の透過を可能にするポリマー材料の特性を意味する。ＣＯＬＬＡＭＥＲを含む本発明の生体適合性ポリマー材料は、好ましくは、１．４４から１．４８の範囲の屈折率を有し、さらに好ましくは１．４５から１．４７の、及び最も好ましくは１．４５から１．４６の範囲の屈折率を有する。本発明の最良の形態は生体適合性ポリマー材料ＣＯＬＬＡＭＥＲである。重合；用語「重合」はモノマーが結合してポリマーを形成する工程を意味する。上記重合は、モノマーが結合し且つ他の生成物が生成されない「付加重合」、及び副生物（例えば水）もまた形成される「縮合重合」を含むことができる。本発明が属する分野の通常の能力を有する者（当業者）は、本発明における生体適合性ポリマー材料の製造のために既知の好適な重合工程を容易に選択及び採用することができる。ポリエン；用語「ポリエン」は一連の共役（交互）二重結合を有する化合物の系、例えばカロチノイドを意味する。屈折率；術語「屈折率」は、半透明な／透明な物質、特に視覚媒体における屈折度の測定値を意味する。「屈折率」は、空気中における光の速度と比較した、別の媒体（本発明におけるポリマー材料のような）における光の相対速度として測定される。例えば、空気対クラウンガラスの場合、屈折率（ｎ）は１．５２であり空気対水の場合ｎ＝１．３３である。引張強さ；術語「引張強さ」は、材料が耐え得る最大の応力又は荷重を意味し、ｋＰａ（キロパスカル）で表される。ＣＯＬＬＡＭＥＲを含む本発明における生体適合性ポリマー材料は、約３９１〜１７７８ｋＰａの範囲の、好ましくは５９１〜１５７８ｋＰａの範囲の、さらに好ましくは７９１〜１３７８ｋPａの、最も好ましくは９９１ｋＰａから１１７８ｋＰａの範囲の引張強さを有する。本発明における材料ＣＯＬＬＡＭＥＲは、好ましくは１０８５±４９３ｋＰａの引張強さを有する。ポリマー材料の引張強さは、当業者により既知の方法を用いて容易に求められる。遠視；用語「遠視」（ｈ.）は、遠視／遠視眼、すなわち長い又は遠い視覚を意味し、それは収束光線のみを網膜上の焦点に到達させることができる光学的条件である。この条件は以下のものを含む。(1)絶対ｈ.--調節の努力によって克服されることができない；(2)軸ｈ.--眼球の前後直径の短縮によるｈ.；(3)曲率ｈ.--眼球の前方直径の低減した屈折よるｈ.；(4)顕在ｈ.--調節によって補整されることができるｈ.；(5)偶発的ｈ.--顕在ｈ.；(6)潜在ｈ--総計と顕在との差異のｈ.；及び(7)総計ｈ.--毛様体筋麻痺による調節の完全な麻痺の後に求められる；(8)指数ｈ.--レンズの屈折性の低下から生じるｈ. 近視；用語「近視」（ｍ）は「近眼であること；近視であること；近い又は短い視界；眼からの距離が限定された光線のみが網膜上に焦点を合わせる光学的条件」を意味する。上記条件は以下のものを含む。 (1)軸性ｍ.--眼球の伸長によるｍ；(2)彎曲ｍ.--角膜の過剰な彎曲から生じる屈折誤差によるｍ.；(3)変性ｍ.--異常ｍ.；(4)指数ｍ.--核硬化症におけるような、レンズの屈折性の増大から生じるｍ；(5)悪性ｍ.--異常ｍ.；(6)夜間ｍ.-- 長い光線が眼網膜の前で焦点を合わせるために、通常では正常視の眼に生じるｍ .；(7)異常ｍ.--変性の又は悪性のｍ.,眼底の変化、後極ブドウ膜腫及び、正常以下の矯正された視力により特色づけられる進行性のｍ.；(8)早熟ｍ.--出産時に低体重がの幼児に観察されるか又は水晶体後線維増殖と連合するｍ；(9)老年性レンズｍ.透視；(10)単純ｍ.--前区の屈折力と眼球の長さとの相関関係の不全から生じるｍ；(11)空間ｍ.--網膜上に輪郭の像が造られないときに生じるｍ；及び(12)暫定ｍ.--虹彩毛様体炎又は眼の挫傷に続いて生じる調節性の痙縮に観察されるｍ。親水性アリルモノマー；用語「親水性アリルモノマー」は、本発明のために意図された用語であり、水に可溶な、アリル基を含む任意のモノマーを意味する。親水性アクリルモノマー；術語「親水性アクリルモノマー」は、水に可溶な、アクリル基を含む任意のモノマーを意味する。例えば、ＨＥＭＡは、疎水基及び親水基の両方を含むが、水中で可溶性であるため、親水性アクリルモノマーである。疎水性アリルモノマー；用語「疎水性アリルモノマー」は、本発明のために意図された用語であり、水に可溶でなく、アリル基を含む任意のモノマーを意味する。疎水性アクリルモノマー；用語「疎水性アクリルモノマー」は、本発明のために意図された用語であり、水に可溶でなく、アクリル基を含む任意のモノマーを意味する。変形可能なレンズ；用語「変形可能なレンズ」は、例えば、遠視又は近視を矯正するための、任意のタイプの変形可能なレンズを意味し、レンズは本発明における材料を含む。上記レンズは米国特許出願第08/318,991号及び米国特許出願第08/225,060号に開示されたレンズを含む。これらの出願の全てを援用して本文の記載の一部とする。上記レンズは、患者の眼内へ、例えば前眼房、嚢又は溝内へ移植するための眼内レンズ；患者の眼内へ、例えば前眼房又は溝内へ移植するための屈折眼内レンズ；及び標準的な軟質コンタクトレンズを含む。移植；用語「移植」は本発明におけるレンズを患者の眼内へ、例えば前眼房内、嚢又は溝内へ、米国特許第出願第08/195,717,08/318,991及び08/220,999に開示された方法により、例えば米国特許第08/197,604，08/196,855，08/345,360 及び08/221,013に開示された外科的装置を用いて挿入する外科的方法を意味する。これらの出願の全てを援用して本文の記載の一部とする。本発明における親水性モノマー及び疎水性モノマーは疎水性モノマーが親水性モノマー中で可溶であるように選択されなくてはならない。親水性モノマーは疎水性モノマーの溶剤として働く。好適なモノマーは本発明が属する分野の当業者によって容易に選択されることができる。好適な疎水性モノマーの例は：１）４−メタクリロキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン(アクリル)；２）エチル−３ベンゾイルアクリレート(アクリル)；３）３−アリル−４−ヒドロキシアセトフェノン(アリル)；４）２−(２'−ハイドロキシ−３'−アリル−５'−メチルフェニル)−２Ｈ− ベンゾトリアゾール(アリル)；５）Ｎ−プロピルメタクリレート（アクリル）６）アリルベンゼン(アリル)；７）アリルブチレート(アリル)；８）アリルアニソール(アリル)；９）Ｎ−プロピルメタクリレート(アクリル)；１０）エチル−メタクリレート(アクリル)；１１）メチルメタクリレート(アクリル)；１２）ｎ−ヘプチルメタクリレート（アクリル）を含む。好適な親水性モノマーの種々の例は：１）２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）(アクリル)；２）ヒドロキシプロピルメタクリレート(アクリル)；３）２−ヒドロキシエチルメタクリレート；(アクリル) ４）ヒドロキシプロピルメタクリレート(アクリル)；５）アリルアルコール(アリル)；６）ポリ(エチレングリコール)_nモノメタクリレート(アクリル)；７）４−ヒドロキシブチルメタクリレート(アクリル)；８）アリルグルコールカーボネート（アリル）を含む。 II．コラーゲンを基材とした本発明のポリマー材料の製造方法以下は本発明に従う生体適合性ポリマー材料の好ましい製造方法の説明である。工程１：親水性モノマーを酸、特に蟻酸と混合する。親水性モノマー対酸の重量比は、約５：１から約５０：１の範囲が好ましく、１４：１から２０：１の範囲がさらに好ましく、且つ１４：１が最も好ましい。この溶液は０．２マイクロのフィルターを通して濾過することが好ましい。工程２：独立した工程において、テロコラーゲンを有機酸（好ましくは蟻酸）と混合することにより、酸性テロコラーゲン溶液を調製する。溶液は１Ｍ（モル）の蟻酸中テロコラーゲン２重量％が好ましい。工程３：次いで、工程１及び２から得られる溶液を混合する。得られた溶液を、１５〜３０℃の温度で、好ましくは約１０分から６０分間、最も好ましくは２０分間混合する。テロコラーゲン対親水性モノマーの比率は約１：２から１：７であり、好ましくは１：３から１：６であり、最も好ましくは１：４である。工程４：独立した工程において、疎水性モノマーと親水性のモノマーを、重量比約１０：１から１：１、好ましくは８：１から３：１、最も好ましくは５：１で混合する。モノマーを約３０分から９０分間、好ましくは６０分間、７０℃から９５℃ で、好ましくは８０℃〜９５℃で、及び最も好ましくは８０℃９２℃で攪拌して混合する。得られた溶液を０．２ミクロンのフィルターを通して濾過することが好ましい。工程５：工程３及び４で得られた溶液を、重量比約１：１から５０：１の範囲、好ましくは２：１から５：１の範囲、及び最も好ましくは３：１で混合する。この溶液を２０分間、加熱せずに２５〜４０℃の温度で混合することが好ましい。混合はホモジナイザーを用いて行うことが好ましい。工程６：次いで、工程５から得られる材料をガス抜きすることが好ましい(すなわち、遠心処理、又は本発明が属する分野の当業者に良く知られた他の方法を用いる) 。工程７：工程６から得られる材料を（放射線）照射して最終生成物を形成し、それを乾燥し貯蔵することができる(すなわち、材料の感湿性によりデシケーターに貯蔵する)。また、工程６から得られる材料を、照射する前に、例えば５℃から１０ ℃の冷却器に貯蔵することができる。本発明に従うポリマー材料は、１メガラッド／時の放射の下でテロコラーゲン複合体溶液と、親水性及び疎水性モノマーとの間の相互作用から得られ、総放射線量は０．２０から０．８０メガラッド、好ましくは０．３０から０．６０メガラッド、及び最も好ましくは０．３５から０．５０メガラッド（１メガラッド＝１０キログレイ）である。ホモジナイザーのようなターボ型ミキサーが少なくとも工程３及び５の溶液を混合するために使用されることが好ましく、前述の混合時間はターボ型ミキサーの使用に基づいている。当業者は、時間の範囲と同様に、他の既知のミキサー及び方法を容易に選択し且つ使用することができる。好ましい具体例において、本発明におけるポリマー材料は、溶液粘度を増大するために２つの段階において疎水性モノマーを混合することにより製造される。第１段階ではテロコラーゲン複合体、並びに、蟻酸及び２−ヒドロキシエチルメタクリレートの混合物が超コロイド状態溶液の安定剤として使用され、第２段階では少なくとも１つのモノマーの疎水性配合物が、生成されたゲルに導入される。 III．本発明におけるＣＯＬＬＡＭＥＲの配合のための標準化された方法Ａ．酸性コラーゲン溶液の調製１モルの酸性溶液、好ましくは１モルの蟻酸を調製する。膨潤組織が溶解するために必要な酸性溶液の量を、膨潤コラーゲン組織：（強膜または角膜）酸性溶液の比率、約４０：０.５から５５：２、好ましくは約４５：１から約５２：１. ５、最も好ましくは約５０：１を用いて計算する。次いで膨潤組織をホモジナイザー内に分配し、約１０分から２０分間、好ましくは約１５分間、約２ｒｐｍから１０ｒｐｍ、好ましくは４〜５ｒｐｍの割合で、室温にて均質化する。次いで生成された溶液を、１００〜１５０ミクロンの細孔寸法を備える漏斗ガラスフィルターを通して濾過し、次いで濾液を、７５〜１００ミクロンの細孔寸法を備える第２の漏斗ガラスフィルターを通して濾過する。次いで生成された均質な溶液を容器に移す。Ｂ．疎水性及び親水性溶液の調製１．疎水性モノマー、好ましくはＨＥＭＡを、疎水性モノマー、好ましくはＭＨＢＰＨと約５：１の重量比で混合し、攪拌しながら（例えば攪拌熱板を使用して）８０℃から９２℃で１時間加熱する。次いで、加熱した溶液を、５．０ミクロンのフィルターを通して濾過する。２．ＨＥＭＡを有機酸（好ましくは蟻酸）と、好ましくは約１４：１の重量比で混合する。この混合物を、生成したコラーゲン溶液（Ａ）に、ＨＥＭＡ溶液：コラーゲン溶液が重量比約１：３になるように加え、且つ室温で約２０分間混合する。混合は６０００ｒｐｍの速度のホモジナイザーを使用して行われることが好ましい。３．次いでＢ.（１）のＨＥＭＡＭＨＢＰＨ溶液の少量を、Ｂ.（２）のＨＥＭＡテロコラーゲン溶液と混合する。混合はホモジナイザー内で１０分間、室温で行われることが好ましい。Ｃ．ＣＯＬＬＡＭＥＲの生成次いでガラス管壜を約７ｍｍのパラフィン蝋で塗被する。次いでＢ（３）の溶液をガラス管壜に注入し且つガス抜きをする(例えば１５分間遠心分離して空気を除去する)。その後、管壜を５キログレイで照射する。(注：照射の前に管壜を冷却器内に、例えば５℃から１０℃で貯蔵することができる。) IV．本発明におけるモノマーを選択するためのガイダンス以下の式を使用して、本発明において望ましい範囲の屈折率（１．４４から１．４８、好ましくは１．４５から１．４７、及び最も好ましくは１．４５から１．４６）を有する、本発明におけるポリマー材料を得るために必要な、適切なモノマー濃度の選択の助けとすることができる。テロコラーゲン複合体と共重合するモノマーは以下のように選択される。Ｎ＝(Ｋ_s・Ｎ_a)＋(１−Ｋ_s)Ｎ_p＝Ｎ_c±０．０２Ｋ_s＝膨潤係数Ｎ_s＝水の屈折率（１．３３６）Ｎ_p＝乾燥ポリマーの屈折率Ｎ_c＝テロコラーゲンの屈折率（約１．４５から１．４６）Ｎ_i＝ｉモノマーの屈折率Ｃ_i＝ｉモノマーの濃度Ａ＝重合による屈折率の増大係数ｎ＝モノマー数ｉ＝モノマー番号疎水性及び親水性モノマーは、親水性モノマーが疎水性モノマーのための溶媒であるように、すなわち疎水性モノマーが親水性モノマー中で可溶であるように、選択されなくてはならない。本発明を遂行する手段及び方法は、以下の例を参照することにより本発明が属する分野の当業者にさらに十分に理解され得るのであり、例は、いかなる場合においても本発明の範囲及び本発明に示された請求の範囲を限定するものではない。例例１：ＣＯＬＬＡＭＥＲの配合Ａ．酸性コラーゲン溶液の調製排気フードの下で、蒸留水１リットルを計量し３リットルのガラスビーカー内に入れた。次いで蟻酸５２グラムをビーカー内に加え溶解するまで混合した。次いで膨潤コラーゲンを含む組織（豚の眼から）を酸性溶液に、膨潤組織：酸性溶液を以下の比率で加えた。膨潤組織酸性溶液１． 517.00グラム 10.21グラム２． 50.64グラム 1.00グラム次いで混合物を温度５℃の冷却器内に貯蔵し、その後ホモジナイザー内で４〜５ｒｐｍで１５分間、室温で分散させた。次いで生成した溶液を１００〜１５０ミクロンの細孔寸法を備える漏斗ガラスフィルターを通して濾過した。その後、濾液を７５〜１００ミクロンの細孔寸法を備える漏斗ガラスフィルターを通して濾過した。次いで最終的な均質溶液を２５０ｍｌの容器に移した。Ｂ．ＭＨＢＰＨ及びＨＥＭＡ溶液の調製１．ＨＥＭＡ５２７．４ｇをＭＨＢＰＨ１０６．２ｇと混合し、且つ攪拌熱板を用いて８０℃で１時間加熱した。加熱溶液をＡｃｒｏ５０−５．０ミクロンのフィルターを通して濾過した。２．次いでＨＥＭＡ１４１５．６ｇを蟻酸９９．４ｇと、テフロン蓋を備えた気密ガラス容器内で混合した。ＨＥＭＡ／酸性溶液１００ｇ部分をテロコラーゲン溶液３３３ｇに加え、室温で２０分間混合した。混合はホモジナイザー内で６０００ｒｐｍの割合で行った。３．次いでＨＥＭＡ／ＭＨＢＰＨ溶液を少量、ＨＥＭＡテロコラーゲン溶液に加えた。混合をホモジナイザー内で室温で１０分間行った。Ｃ．ＣＯＬＬＡＭＥＲの生成ガラス管壜を約７ｍｍのパラフィン蝋で塗被した。次いで工程Ｂ（３）で得られた溶液をガラス管瓶に注入し１５分間遠心分離して空気を除去した。次いで管壜を５キログレイで照射して材料を重合し且つ架橋させた。例２：光学的に透明な生体適合性ポリマー材料の調製この例では豚の眼の強膜を使用した。２−ヒドロキシエチルメタクリレート３００ｇを蟻酸１６ｇと混合した。テロコラーゲン５０ｇを、水２．５リットル中でＮａＯＨ２００ｇ及びＮａ₂ＳＯ₄２００ｇを用いてアルカリ加水分解により強膜から濾過精製し、１００ミクロンのフィルターを通して濾過した。テロコラーゲンを、２−ヒドロキシエチルメタクリレート及び２−ヒドロキシエチルメタクリレートを含む蟻酸溶液と混合した。次いで、ＨＥＭＡ中で溶解した４−メタクリロキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（ＭＨＢＰＨ）２０ｇを加えた。この混合物に３．５〜５．０キログレイの範囲のガンマ線を放射し、全ての成分を重合し且つ架橋した。疎水性モノマーを、この系に用いて、重合材料を眼の水性媒体に導入するときに水を吸収して膨潤することを低減した。さらに、疎水性モノマーは、得られるポリマーの屈折率を増大してテロコラーゲンの屈折率とほぼ同一にするように選択した。例３：以下のモノマーを代用可能であることを除き、例２における操作と同一の操作を用いることができる。１）エチル−３−ベンゾイルアクリレート(疎水性アクリルモノマー)、及び２）２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）(親水性アクリルモノマー) 例４：以下のモノマーを代用可能であることを除き、例２における操作と同一の操作を用いることができる。１）３−アリル−４−ヒドロキシアセトフェノン(疎水性アリルモノマー)、及び２）２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）(親水性アクリルモノマー) 例５：以下のモノマーを代用可能であることを除き、例２における操作と同一の操作を用いることができる。１）２−(２'−ヒドロキシ−３'−アリル−５'−メチルフェニル)−２Ｈ−ベンゾトリアゾール(疎水性アリルモノマー)、及び２）ヒドロキシプロピルメタクリレート（親水性アクリルモノマー）例６：以下のモノマーを代用可能であることを除き、例２における操作と同一の操作を用いることができる。１）メチルメタクリレート(疎水性アクリルモノマー)、及び２）ヒドロキシプロピルメタクリレート（親水性アクリルモノマー）例７：以下のモノマーを代用可能であることを除き、例２における操作と同一の操作を用いることができる。１）２−(２'−ヒドロキシ−３'−アリル−５'−メチルフェニル)−２Ｈ−ベンゾトリアゾール(疎水性アリルモノマー)、及び２）ヒドロキシプロピルメタクリレート（親水性アクリルモノマー）例８：Ａ．ＣＯＬＬＡＭＥＲ材料の引張強さ試験この試験の目的は本発明におけるＣＯＬＬＡＭＥＲ材料の引張特性を求めることであった。引張特性は、引張強さ、ヤング率、及び破損時の伸び率を含む。収集したデータは検査に関する基準を構成するために使用した。引張試験はシリーコン引張試験と同様である。試料の形状寸法は異なるが応力原理は同一のままである。Ｂ．材料ＣＯＬＬＡＭＥＲ試料インストロン引張試験機（モデル１１１２）ピンセット記録帳Ｃ．手順１．試料の調製ａ．乾燥材料試料を環状に切断した。寸法は、外径＝１０±０．１ｍｍ、内径＝８±０.１ｍｍ、厚み＝１．０±０．０１ｍｍである。材料を、レンズ製造のために用いる操作に従って調製した。レンズをＭＳＯＰ＃１１３ＡＧに従って水和した。２．試験ａ．インストロン試験機をＥＳＯＰ２０２、ＲＭＸ−３スラブ引張試験、概要Ｂに従って引張試験片のために調整した。掴み具をジョー内へ配置し、且つ掴み具のクロスヘッドを上下に移動させることにより掴み具を頂部と底部とが接触するように集めた。掴み具が接触しているとき２つのピンの間は約８ｍｍであった。これはジョーの分離の始動位置であり、それゆえインストロン位置座標をゼロに設定した。ｂ．荷重ダイヤルを最大目盛出力の２ｋｇに、クロスヘッド速度を５００ｍｍ／分に、及び記録紙記録計を５００ｍｍ／分に設定した。記録紙の速度はジョーの分離と対応しジョーの分離を記録した。「ペン」及び「時間」と記された記録紙ボタンを押下げた。ｃ．湿潤試験試料を試料の管壜から取出し２つのピンの間にほぼ引張するように配置した。試料を配置した直後に、クロスヘッド制御盤上の「上昇」ボタンを押した。次いでこの試料に荷重をかけて破壊した。ｄ．試料が破壊したとき、クロスヘッド制御盤上の「停止」ボタンを押した。次いで「ペン」及び「時間」と記された記録紙ボタンを、それらが上昇位置になるように押下げた。次いでクロスヘッド制御盤上の「戻し」を押してクロスヘッドを始動位置に戻した。ｅ．次いで、破壊時の荷重（ｋｇ）及びジョーの分離が示されて記録紙中に破壊点が記された。ｆ．工程２ａから２ｅを繰り返して全試料を全て試験した。Ｃ．データ極限引張強さの計算（１） σ＝Ｆ／Ａここで： σ=極限引張強さ、パスカル（Ｐａ）Ｆ＝試験試料片を破壊するために必要な力、ニュートン（Ｎ）Ａ＝試験片の水和横断面積、平方メートル（ｍ²） δ＝膨潤因子、１．１７ｗ＝幅、ｍｍｔ＝厚み、ｍｍ前提：Ｆ＝0.29ｋｇ×9.81ｍ／ｓ²＝2.84ＮＡ＝２[δ(w)×δ(t)]＝2[(1.17×1.0)×(1.17×1.0)]＝2.74ｍｍ² ｍｍ²からｍ²への換算：２．７４ｍｍ²＝２．７４×１０^-6ｍ² Ａ＝２．７４×１０^-6ｍ² 求めるもの：極限引張強さ、σ 解： σ＝Ｆ／Ａ＝２．８４Ｎ／２．７４×１０^-6ｍ²＝１０３８．３ｋＰａ１４５．０４×１０^-3を掛けることによりｋＰａからｐｓｉに換算する１０３８．３ｋＰａ×１４５．０４×１０^-3＝1５０．６ｐｓｉ σ＝１０３８．３ｋＰａ又はσ＝1５０．６ｐｓｉ伸び率パーセントの計算（２）δ＝２００[Ｌ／ＭＣ_(TS)] ここで： δ＝伸び率(規定)、パーセントＬ＝規定の伸び率でのジョー分離の増大、(ｍｍ)、及びＭＣ_(TS)＝試験試料片平均円周、ｍｍ、円周＝πｄ前提：Ｌ＝４１．５ｍＭＣ_(TS)＝(πｄ₁＋πｄ₂)/２＝(π×１０ｍｍ＋π×８ｍｍ)/２＝２８．２７ｍｍ求めるもの：伸び率、δ 解： δ＝２００[Ｌ／ＭＣ_(Ts)]＝２００[４１．５ｍｍ／２８．２７ｍｍ] ＝２９３．６％ δ＝２９３．６％ヤング率の計算（３）Ｅ＝Ｐｌ／Ａｅここで：Ｅ＝ヤング率、パスカル（Ｐａ）Ｐ＝力、ニュートン、(Ｎ) ｌ＝試料の長さ、メーター（ｍ）Ａ＝横断面積、平方メートル、(ｍ₂) ｅ＝総縦方向変形、メートル、(ｍ)。前提：Ｐ＝０．２９ｋｇ×９．８１ｍ／ｓ²＝２．８４Ｎｌ＝０．００８ｍＡ＝Ａ＝２[δ(w)×δ(t)]＝２[(1.17×1.0)×(1.17×1.0)]＝2.74ｍｍ² ｍｍ²からｍ²への換算：２．７４ｍｍ²＝２．７４×１０^-6ｍ² Ａ＝２．７４×１０^-6ｍ² ｅ＝0.0415ｍ求めるもの：ヤング率、Ｅ解：Ｅ＝Ｐｌ／Ａｅ＝(2.84Ｎ×.008ｍ)／(.0415ｍ×2.74×10^-6ｍ²)＝20 0.2kPa １４５．０４×１０^-3を掛けることによりｋＰａからｐｓｉに換算する１９９．８ｋＰａ×１４５．０４×１０^-3＝２９．０ｐｓｉＥ＝1９９．８ｋＰａ又は２９．０ｐｓｉＥ．考察インストロン試験機を設置し、ＥＳＯＰ＃２０２に従って検量した。試験掴み具を、中心線を位置合わせしてポスト間が約８ｍｍであるように収束した。これはゼロと表示され、掴み具をこの位置に毎試験後戻した。クロスヘッド速度及び記録紙記録計速度を５００ｍｍ／分に設定した。記録計記録紙を、各試験の前に荷重及び指針の振れがゼロであるように設定した。記録計記録紙はキログラム荷重及びジョー分離を記録した。荷重は、試料が破壊するときの応力である、極限引張強さ（試験データ部、式１参照）を求めるために用いられる。標準ゲージ長さを用いて試料を設定して伸び率を試験したのではなく、ＡＳＴＭＤ４１２標準における式を用いて伸び率を計算する（データ部、式２参照）。試験片の性能は、材料が弾性であり、且つ破壊まで線形の割合で増大する応力を有することを証明した。線形の増大は以下２つのうちの１つであることができる：（１）試験片が内径上に応力上昇部ライザーを有することが可能である。微粉砕工程が旋削外径の表面仕上を持たないため、応力上昇部が微粉砕工程によりもたらされるであろう。；これは、材料を試験の塑性変形段階の間にネックダウン(neck down)させないようにし得る。応力の大部分は内周に集中し、それは応力が外周にかかると仮定した場合よりもより大きい応力上昇部ライザーを荷重する；（２）材料は、カプトンフィルムのような他のプラスチック材料のようにネックダウン（塑性変形）しないであろう。材料は、ＲＭＸ−３のように反応しフックの法則に示されるように、横断面積が伸び率の増大に従いより小さくなる。本発明におけるは、任意の応力上昇部で起こるであろう、引裂に対するＣＯＬＬＡＭＥＲの十分な抵抗を示した。破壊部分の横断面（積）は平坦であり、弾性破壊を示していた。Ｅ．結論本発明のＣＯＬＬＡＭＥＲ試料から得られた複合データは、平均引張強さ１０８４．６キロパスカル(ｋＰａ)、及び平均伸び率３２４．９パーセント（％）を示した。平均引張強さに対する許容差を標準偏差の±３倍と計算して、上限許容差１５７８ｋＰａ（２２９ｐｓｉ）及び下限許容差５９１ｋｐａ（８６ｐｓｉ）を示した。伸び率に対する許容差も同様に計算される。上限許容差は伸び率３９５％であり下限許容差は伸び率２５５％と計算される。計算のための付属書類３を参照せよ。引張強さ標準は１０８５±４９３ｋＰａ（１５７±７１ｐｓｉ）であり、伸び率は３２５±７０％である。ヤング率の標準は１８９±２５ｋＰａ（２７±１１ｐｓｉ）である。Ｆ．参考文献ＡＳＴＭＤ４１２引張におけるゴムの特性ＥＳＯＰ２０２−ＲＭＸ−３スラブ引張試験、概要ＢＭark's Ｓtandard Ｈandbook for Ｍechanical Ｅngineers 第９版例証した参考文献の全ての援用して本文の記載の一部とする。以上、本発明を十分に説明してきたが、条件、パラメーター等の広範且つ均等な範囲内で、発明の又は発明のいずれの具体例の精神若しくは範囲に影響を及ぼすことなく発明を実行し得ることが当業者に理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／４８５，２５２ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／４８５，２５３ (32)優先日 1995年６月７日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者オジポフ，アレクセイブイアメリカ合衆国 92653 カリフォルニア州，ラグーナヒルズ，ロスアリソス 24531 ナンバー315

Claims

【特許請求の範囲】１．コラーゲンを基材とした光学的に透明な生体適合性ポリマー材料であって、一以上の親水性アクリル又はアリルモノマー、及び一以上の疎水性アクリル又はアリルモノマーと、テロペプチドを含むテロコラーゲンとを含み、上記一以上の親水性アクリル又はアリルモノマー及び上記一以上の疎水性アクリル又はアリルモノマーが、上記テロコラーゲンとグラフト重合されて、コラーゲンを基材とした光学的に透明な生体適合性ポリマーを形成しているポリマー材料。２．上記テロコラーゲンが１０００ｃＰ以上の粘度を有する請求項１に記載のポリマー材料。３．上記一以上の親水性アクリル又はアリルモノマーが、ＨＥＭＡ(アクリル)；２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）(アクリル)；ヒドロキシプロピルメタクリレート(アクリル)；２−ヒドロキシエチルメタクリレート(アクリル)；ヒドロキシプロピルメタクリレート(アクリル)；アリルアルコール(アリル )；ポリ(エチレングリコール)_nモノメタクリレート(アクリル)；４−ヒドロキシブチルメタクリレート(アクリル)；アリルグルコールカーボネート（アリル）から成る群から選択され、上記一以上の疎水性アクリル又はアリルモノマーが、４−メタクリロキシ−２ −ヒドロキシベンゾフェノン（ＭＨＢＰＨ）(アクリル)；アリルベンゼン(アリル)；アリルブチレート(アリル)；４−アリルアニソール(アリル)；３−アリル −４−ヒドロキシアセトフェノン(アリル)；２−(２'−ヒドロキシ−３'−アリル−５'−メチルフェノン−２Ｈ−ベンゾトリアゾール)(アリル)；Ｎ−プロピルメタクリレート(アクリル)；エチル−メタクリレート(アクリル)；メチルメタクリレート(アクリル)；エチル−３−ベンゾイルアクリレート(アクリル)；及びｎ −ヘプチルメタクリレート（アクリル）から成る群から選択され；上記一以上の疎水性モノマーが上記一以上の親水性モノマー中で可溶である請求項１に記載のポリマー材料。４．上記親水性モノマーがＨＥＭＡであり上記疎水性モノマーがＭＨＢＰＨである請求項３に記載のポリマー材料。５．上記光学的に透明な生体適合性ポリマー材料が１．４４から１．４８の範囲の屈折率を有する請求項１に記載のポリマー材料。６．上記屈折率が１．４５から１．４７の範囲である請求項５に記載のポリマー材料。７．上記光学的に透明な生体適合性ポリマー材料が１．４５から１．４６の範囲の屈折率を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリマー材料。８．請求項１に記載のポリマー材料であって、酸性テロコラーゲン溶液を一以上の親水性モノマー中に溶解してコラーゲン／親水性溶液を形成することと；一以上の疎水性モノマーを一以上の親水性モノマー中に溶解して疎水性／親水性溶液を形成することと；上記コラーゲン／親水性溶液と上記疎水性／親水性溶液とを交合して得られる溶液を形成することと；上記得られた溶液をグラフト重合して、コラーゲンを基材とする光学的に透明な生体適合性ポリマー材料を形成することを含む方法により製造されるポリマー材料。９．光学的に透明な生体適合性ポリマー材料の製造方法であって、酸性テロコラーゲン溶液を一以上の親水性モノマー中に溶解してコラーゲン／親水性溶液を形成することと；一以上の疎水性モノマーを一以上の親水性モノマー中で溶解して疎水性／親水性溶液を形成することと；上記コラーゲン／親水性溶液と上記疎水性／親水性溶液とを交合して得られる溶液を形成することと；上記得られた溶液をグラフト重合してコラーゲンを基材とする光学的に透明な生体適合性ポリマー材料を形成することを含むポリマー材料の製造方法。１０．上記グラフト重合の工程が上記得られる溶液を放射線照射することを含む請求項９に記載の方法。１１．請求項１に記載の、コラーゲンを基材とする光学的に透明な生体適合性ポリマー材料を含む変形可能なレンズ。１２．上記変形可能レンズがコンタクトレンズである請求項１１に記載の変形可能なレンズ。１３．上記変形可能なレンズが軟質の眼内レンズである請求項１１に記載の変形可能なレンズ。１４．上記変形可能なレンズが屈折眼内レンズである請求項１１に記載の変形可能なレンズ。１５．請求項１３又は１４のいずれか一項の眼内レンズを上記患者の眼内に移植することを含む、無水晶体症、近視又は遠視を患う患者における該症状を矯正するための方法。１６．上記ポリマー材料が約５９１ｋＰａから約１５７８ｋＰａの引張強さを有する請求項１に記載のポリマー材料。１７．上記変形可能なレンズが約５９１ｋＰａから約１５７８ｋＰａの引張強さを有する請求項１１に記載の変形可能なレンズ。１８．請求項４に記載の光学的に透明な生体適合性ポリマー材料を含む、変形可能な眼内レンズ。