KR19990021864A - 탈모증 치료 및 예방을 위한 국소 외용제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 리포솜에 캡슐화된 비타민 D 유사체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 탈모증의 치료 및 예방을 위한 국소 외용제에 관한 것이다.

Description

탈모증 치료 및 예방을 위한 국소 외용제
본 발명은 리포솜에 캡슐화되는 비타민 D 유사체를 함유하는 것이 특징인 국소적으로 투여될 수 있는, 탈모증의 치료 및 예방용 약물에 관한 것이다.
비타민 D 유사체가 다양한 유형의 탈모증을 치료하는데 사용될 수 있다는 것은 공지되어 있다. 즉, 영국 특허 공개 제GB-A 2 260 903호 및 국제 특허 공개제WO 93/00079호에는 국소적으로 투여될 수 있고, 연고, 크림, 겔 또는 로션 중에 비타민 D 유사체를 함유하는 약물이 기재되어 있다. 이러한 공지된 제형들은, 특히 추가로 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 등의 침투 증진제를 함유하는 경우, 전신 작용을 또한 갖기 때문에, 이들은 목적하는 치료 작용 외에 또한 바람직하지 않은 부작용을 일으킨다. 따라서, 이들은 또한 칼슘 대사에 영향을 미쳐서 특히, 칼슘 과다혈증 및 과칼슘뇨증을 일으킬 수 있다.
본 발명에 따른 국소적으로 투여될 수 있고 리포솜에 캡슐화되는 비타민 D 유사체를 함유하는 약물은 다양한 유형의 탈모증에 우수한 효과를 보장하지만, 앞서 공지된 약물들과는 달리 바람직하지 못한 전신 부작용은 관찰되지 않는다.
본 발명에 따른 약물을 제조하는데 적합한 비타민 D 유사체는 예를 들어, 칼시트리올 (1α,25-디히드록시비타민 D3), 칼시페디올 (25-히드록시비타민 D3), 칼시포트리올 (CAS-1128-00-9), 콜레칼시페롤 (비타민 D3) 및 타칼시톨 (CAS-57333-96-7) 등을 들 수 있다. 또한, 상기 영국 특허 공개 제GB-A 2 260 903호 및 국제 특허 공개 제WO 93/00079호에 기재되어 있는 비타민 D 유사체도 또한 본 발명에 따른 약물의 제조에 적합하다. 예를 들어, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-이소프로필에스테르 등의 국제 특허 공개 제WO 94/07853호에 기재된 화합물도 적합한 비타민 D 유사체로서 바람직하다.
리포솜에 비타민 D 유사체를 캡슐화하기 위해서는, 당 업자에게 공지되어 있는 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 이들 활성 물질 및 리포솜 형성 물질을 유기 용매 중에 용해시키고, 이 용액을 수용액상으로 도입시킨 다음, 임의로 균질화시킨 후 용매를 증류시켜 제거할 수 있다. 비타민 D 유사체에 대하여 중량비로 100 내지 500,000 배량의 리포솜을 형성하는 물질 또는 물질들의 혼합물이 사용된다.
리포솜을 형성하는 적합한 물질들은 특히, 스핀고미엘린, 플라스말로겐, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파디딜세린, 포스파티딜리노시톨 및 카르디올리핀 등의 인지질 또는 이들 지질의 혼합물 [Dr. Otto-Albert Neumueller: Roempps Chemie-Lexikon; Franksche Verlagshandlung (Frankch Publishing House), Stuttgart (DE), 9th Edition, 1991, 3383f 참조] 및 이러한 인지질과 콜레스테롤 및(또는) 충전 담체, 예를 들어 스테아릴아민, 스테아르산 또는 디아세틸포스페이트 등의 혼합물이다.
리포솜 현탁액을 제조하기 위해서는, 통상적으로 수용액상에 대하여 인지질 또는 지질 혼합물을 0.5 내지 10 중량% 사용한다. 적합한 혼합물은 콜레스테롤 60 중량% 및 충전 담체 30 중량% 이하를 함유할 수 있다. 용매로서는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 디에틸 에테르, 아세톤, 클로로포름 및 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
지질은 산화에 민감하기 때문에, 본 발명의 방법은 질소 또는 아르곤 등의 불활성 기체 분위기 하에서 수행하는 것이 바람직하고, 수득된 리포솜 수용액은 아스코르빈산나트륨, 토코페롤 또는 아황산수소나트륨 등의 산화방지제를 첨가시킴으로써 안정화시킨다.
리포솜 수용액은 또한 살균제 등의 추가의 활성 성분, 방부제 및(또는) 완충제를 함유할 수 있다.
리포솜에 비타민 D 유사체를 캡슐화 하는 것은 이러한 유형의 공지된 방법과 동일한 조건하에서 수행될 수 있다 [Pharmazie in unserer Zeit (Pharmacy in Our Time), 11, 1982, 97-108; Pure Appl. Chem., 53, 1981, 2241-2254 참조]. 비타민 D 유사체의 캡슐화는 다중막 및 단일막 리포솜 모두에서 수행될 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 방법에 있어서, 증류시켜 용매를 제거하는 것이 아니라, 이와는 대조적으로 막을 통한 증류 (transmembrane distillation) [Chem. Ing. Techn. (Chem. Eng. Techn.) 56, 1984, 514-521; J. of Membrane Sci., 39, 1988, 45-51; DE-A 33 12 359 참조] 또는 투석증발 (pervaporation) [Swiss Chem., 10, 1988, 45-51; ACS Symposium, 281, 1985, 467-478; Chem. Ing. Techn., 60, 1988, 590-603 참조]의 공지된 방법을 이용하여 용매를 제거시키는 것이 가능하다.
산을 함유하고 상기 방식으로 제조되는 리포솜 현탁액은 물을 사용하여 희석시키고 (희석시키거나), 필요에 따라, 예를 들어 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에어로실 (Aerosil (등록상표): 독일 Degussa AG사 제품), 카보폴 (Carbopol (등록상표): 미국 B. F. Goodrich Chem.사 제품) 등의 농증후화제로 대체하여 쉽게 도포할 수 있는 겔로 제조할 수 있다.
또는, 이와 반대로 또한 현탁액을 동결 건조에 의해 증발 건조시키고 수득된 잔류물을 연고 기재 또는 크림중에 혼입하는 것이 가능하다.
완성된 제약 제제에서의 활성 물질의 최적 농도는 물론 활성 물질 및 생약 제제의 종류에 따라 다르며, 각 경우마다 통상의 예비 시험을 하여 결정하여야만 한다. 일반적으로, 제약 제제 g 당 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 제제 g 당 0.005 내지 0.1 mg의 비타민 D 유사체를 사용한다면 충분할 것이다.
아래의 실시예에 본 발명을 더욱 자세히 설명한다.
실시예 1
(막형성에 이은 고압 균질화법)
PC S 100 (독일 루드빅샤펜 소재 Lipoid KG 제품) 0.9 g, 콜레스테롤 0.1 g 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-이소프로필 에스테르 10 mg을 95% 에탄올 50 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 500 ml 둥근 바닥 플라스크 중에서 회전 증발 건조기를 사용하여 증발 건조시킴으로써, 유리벽에 지질막을 형성하였다. 이 지질막을 2차 증류수 98.9 g에 용해시켰다. 이어서, 얻어진 리포솜 현탁액을 400 MPA 및 25℃에서 고압의 균질기 (Microfluidizer (등록상표), 미국 Microfluid Corp. company사 제품)로 균질화시키고, 0.2 μm 여과기로 여과하였다.
얻어진 리포솜 현탁액은 평균 입도 112 nm의 리포솜을 함유한다. 포스파티딜콜린 함량은 제제 g 당 약 9 mg이고, 캡슐화된 활성 물질의 함량은 제제 g 당 0.1 mg이다.
실시예 2
PC S 100 0.9 g, 콜레스테롤 0.1 g 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-이소프로필 에스테르 10 mg을 95% 에탄올 50 ml 중에 용해시켰다.
이어서, 이 용액을 500 ml 둥근 바닥 플라스크 중에서 회전 증발 건조기를 사용하여 증발 건조시킴으로써, 유리벽에 지질막을 형성하였다. 이 지질막을 2차 증류수 98.9 g에 용해시켰다. 이어서, 얻어진 현탁액을 PCT/DE93/00997호에 기재된 바와 같이, 공극 직경이 5.0, 1.0, 0.4, 0.2, 0.1 및 0.05 μm로 감소되는 Nucleopore (등록상표) 막을 사용하여 고압 압출시켰다.
얻어진 리포솜 현탁액은 평균 입도 94 nm의 리포솜을 함유하였고, 그 밖의 것은 실시예 1에 기재된 제제와 동일한 특성을 갖는다.
실시예 3
(리포솜 현탁액의 제조에 이은 활성 물질의 충전)
PC S 100 0.9 g 및 DSPG 0.1 g, Na (스위스 리스탈 소재 Sygena LTD 제품)를 95% 에탄올 50 ml 중에 용해시키고, 증발 건조시키고, 생성된 지질막을 2차 증류수 99 g에 용해시켰다. 이어서, 실시예 2에 기재된 바와 같이 고압 압출시켰다.
생성된 리포솜 50.0 g을 요오드 플라스크에 넣고, (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-이소프로필 에스테르 2 mg과 혼합시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 공극 직경 0.2 μm의 여과기로 여과시켰다.
이와 같이 얻어진 리포솜 현탁액은 평균 입도 106 nm의 리포솜을 함유한다. 포스파티딜콜린 함량은 g 당 약 9.0 mg이고, 활성 물질 함량은 g 당 0.04 mg이다.
실시예 4
(변형된 역상 증발건조법)
PC E 100 0.5 g 및 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3,24-트리히드록시-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),22-테트라엔-25-카르복실산-이소프로필 에스테르 10 mg을 디에틸에테르 100 ml에 용해시키고, pH 7.4의 0.015 M 수성 트리스 완충액과 혼합시켰다. 이어서, 20 Pa 및 23℃에서 고압 균질기 (Microfluidizer (등록상표), 미국 Microfluid Corp. company사 제품)로 균질화시켰다. 생성된 현탁액은 4,000 Pa 및 23℃에서 회전 증발기로 디에틸 에테르를 제거하고, 얻어진 리포솜 현탁액을 0.45 μm 여과기로 여과하였다.
얻어진 리포솜 현탁액은 평균 입도 200 nm의 리포솜을 함유한다. 포스파티딜콜린 함량은 g 당 약 10 mg이고, 활성 물질 함량은 g 당 0.2 mg이다.
실시예 5 및 6
실시예 1 및 3에 따라 제조된 리포솜 현탁액을 0.18% 파라-히드록시벤질메틸에스테르, 0.02% 파라-히드록시벤질프로필에스테르 및 2% 히드록시에틸셀룰로오스와 혼합하고, 600 rpm으로 5 분 동안 교반시킨 후, 1000 rpm으로 짧게 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 24 시간 동안 교반시켰다.
얻어진 제제는 중간 정도의 유연한 컨시스턴시 (consistency)를 가지며, 이들의 점도는 약 30,000 mPa/s이다. 리포솜은 또한 제제의 수액상에 현탁된다. 이들은 손상되지 않았다.
실시예 7 및 8
(리포솜의 리포겔 제조)
실시예 1 및 2에 따라 생성된 리포솜 현탁액을 동결건조시켰다. 건조된 리포솜 케익을 진동식 분쇄기로 분쇄하고, 생성된 분말을 산화방지제로서 0.02% 제3급 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀 (= BHT)을 함유하는 바셀린으로 이루어진 연고 기재 충분량과 소량씩 분쇄하였다. 완성된 연고 중의 활성 물질의 농도는 g 당 약 0.05 mg이다.

Claims (2)

  1. 탈모증 치료 및 예방용 리포솜에 캡슐화된 비타민 D 유사체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 국소 투여할 수 있는 약물.
  2. 제1항에 있어서, 히드로겔 또는 올레오겔 형태로 존재하는 국소 투여할 수 있는 약물.
KR1019970708338A 1995-05-22 1996-05-22 탈모증 치료 및 예방을 위한 국소 외용제 KR19990021864A (ko)

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