KR19990016977A - 신규 세팔로스포린계 수용성 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 구조식( I )로 표시되는 난용성 세파계 항생물질의 신규 수용성 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 탄소수 1 내지 3의 저급 포화알콜이며, R2페닐 또는 4-히드록시페닐기이며, R3는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기 또는 할로겐 원자이며, X는 엘-알지닌 또는 엘-리진이다.
Description
제 1 도는 본 발명의 엔-히드록시메틸 세파드록실의 리진염의 NMR 차트이며,
제 2 도는 본 발명의 엔-히드록시메틸 세파클러의 리진염의 NMR차트이다.
본 발명은 다음 구조식( I )로 표시되는 난용성 세파계 항생물질의 신규 수용성 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 탄소수 1 내지 3의 저급 포화알콜이며, R2는 페닐기 또는 4-히드록시페닐기이며, R3는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기 및 할로겐 원자이며, X는 엘-알지닌 또는 엘-리진이다.
광범위 항균스펙트럼을 갖는 세파계 항생제 중 물에 난용성이어서 흡수율이 떨어지는 것은 물론 주사투여가 불가능한 항생제가 있다. 본 발명은 이들 항생제의 광범위한 항균력을 그대로 유지하면서 경구투여시 흡수율을 높이고, 주사제로 적합한 용해도를 나타내며 특히 용해후 pH가 인체투여에 적합하여 정맥주사가 가능하게 되는 수용성 유도체를 제공하는 것이다.
세팔렉신의 리진염이나 엘-리진염의 제조방법은 특허공고제 88-691(출원번호81-3861호)에 기재되어 있다. 이 방법에 의하면 세팔렉신을 5~10℃에서 물에 현탁시키고 포르말린을 가한 다음 리진수용액과 반응시키고 -70℃의 예비동결기에서 동결시킨 다음 동결건조시켜서 제조하고 있다.
본 발명은 원료를 물이나 저급알콜에서 반응시킨 후 염기성 아미노산을 가해 생성된 반응혼합물에 비용매를 가하여 생성된 분말을 여곽 건조한다.
일반식( I )로 나타내는 엔-히드록시메틸 세팔로스포린계의 리진염의 반응식을 나타내면 다음과 같다.
제 1 방법
(1)염기성 아미노산염의 제조
구조식 (Ⅱ)의 세팔로스포린계 항생물질과 염기성 아미노산인 엘-알긴산 또는 엘-리진을 물 또는 저급알콜의 유기용매 중에서 반응시켜서 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조한다.
식중에서 R2, R3, 및 X는 상술한 바와 같다.
(2)엔-히드록시알킬 화합물의 제조
구조식(Ⅲ)의 화합물과 저급 알데히드를 반응시켜서 구조식(I')의 화합물을 제조한다.
제 2 방법
(1)엔-히드록시알킬 화합물의 제조
구조식(Ⅱ)의 화합물에 저급 알데히드를 반응시켜서 구조식(Ⅳ)를 제조한다.
구조식(Ⅳ) 중에서 R1, R2, 및 R3는 상술한 바와 같다.
(2)염기성 아미노산염의 제조
구조식(Ⅳ)의 화합물에 엘-알지닌 및 엘-리진을 물 또는 저급알콜 하에서 반응시켜서 일반식(I)의 목적물질을 얻는다.
이하 본 발명을 실시예로서 더욱 상세히 설명한다.
(실시예 1)
엔-히드록시메칠 세파드록실 리지네이트 제조 ;
실온에서 세파드록실 일수화물 5g(13.11mmol)과 엘-리진 1.916g(13.11mmol)에 증류수 25밀리리터를 가하여 용해시킨 후 37% 포르말린용액 1.064g을 가하고 20분 교반하였다. 이 용액에 에테르를 서서히 적가하여 생성된 미황색 침전을 여취하여 6.97g(수율 : 95.5%)을 얻었다.
용해도 : 물에 가용성이다.
그 NMR차트는 제1도와 같다.
(실시예 2)
엔-히드록시메칠 세파클러 리지네이트의 제조 ;
실온에서 증류수 25밀리리터에 세파클러 일수화물 5g(12.96mmol)과 엘-리진 1.895g(12.96mmol)을 가하여 용해시킨 후, 37% 포르말린용액 1.05g을 서서히 가하고 20분 교반하였다. 이 용액에 에테르를 가하여 생성된 분말을 여취하여 6.92g(수율 : 95.2%)을 얻었다.
용해도 : 물에 가용성이다.
그 NMR차트는 제2도와 같다.
(실험예 1)
물에 대한 용해도 실험:
실온에서 엔-히드록시메틸메틸세파드록실 리지네이트 1g에 물 1ml를 가하였을 때 엔-히드록시메틸세파드록실 리지네이트는 완전히 용해되었다.
(실험예 2)
물에 대한 용해도 실험:
실온에서 엔-히드록시메틸세파클러 리지네이트 1g에 물 1ml를 가하였을 때 엔-히드록시메틸세파클러 리지네이트는 완전히 용해되었다.
(비교예)
항생물질 기준 및 시험방법에 의하여 세파드록실 및 세파클로의 용해도를 측정하였을 때는 각각 80ml 및 30-40ml이었다.
본 발명의 화합물을 항생물질 기준 및 시험방법에 의하여 엔-히드록시메틸 세파클러 리지네이트 및 엔-히드록시메틸 세파드록실 리지네이트의 용해도를 각각 측정하였을 때에는 각각 0.6ml 및 0.8ml이었다. 따라서 본 발명의 화합물은 세파클러 및 세파드록실에 비하여 60-100배의 용해도를 나타내어 경구투여가 곤란하거나 위장관장애가 있는 환자에게도 투여가 가능한 주사제의 개발이 가능해졌다.
(실험예 3)
급성독성실험:
(1) 실험동물:
ICR계 마우스(체중 20-24g)
(2) 실험재료:
본 발명의 실시예 1 및 2의 화합물을 생리식염수에 녹여 실험동물에 투여하였다.
(3) 급성독성실험(LD50):
ICR계 마우스를 7마리를 1군으로 하여 엔-히드록시메틸서파클러 리지네이트는 마우스 체중 kg당 4g, 엔-히드록시메틸세파드록실 리지네이트는 마우스 체중 kg 당 10g을 복강 내 투여하고 7일간 관찰하였다. 그 결과는 다음의 표 1과 같다.
(실험예 4)
화합물의 활성측정:
(1) 실험재료 및 방법:
가) 실험재료:
1)배지: 항생물질 배지 1
2)바실루스 섭틸리스(Bacillus subtilis) ATCC6633
스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC6538P
스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes) ATCC19615
에스체리챠 콜라이(Escherichia coli) ATCC1495
마이크로코커스 루데우스(Micrococcus luteus) ATCC9341
나)실험방법:
1)시험관대내에 시험관을 배열하고 각 시험관에 항생물질 배지 3을 3ml씩 분주하고 일련번호를 붙인다.
2)본 발명의 항균제용액 3ml를 제 1시험관에 가하여 잘 혼합한 다음 3ml씩 분취하여 제 2시험관에 옮겨 잘 혼합한 후 다시 3ml를 제 3시험관에 옮긴다. 이러한 조작을 제 10시험관까지 하여 2배씩 단계적으로 희석계열을 만든다.
3)9cm의 플레이트에 살균한 항생물질 배지1 배지와 항균제 농도를 9 : 1의 비율이 되도록 원하는 농도의 항균제를 넣어 잘 교반한 후 플레이트에 붓는다.
4)18시간 정도 항생물질 배지 3에 배양한 시험균을 적절한 농도로 희석하여 동일한 농도로 조절한다.
5)시험균을 표준 백금이로 1회 취하여 항균제가 들어 있는 플레이트에 접종한다.
6) 37도(섭씨)에서 18시간 배양한 후 2배씩 단계적으로 희석하여 접종한 플레이트를 일렬로 나열하여 육안으로 관찰하여 성장이 억제된 항균제의 최저 발육저지농도(MIC50)을 정한다.
그 결과는 다음의 표 2와 같다.
(실험예 5)
세파클러 및 세파드록실과 본 발명의 화합물과의 효능비교실험:
실험예 4에 준하여 세파드록실과 세파클러 및 본 발명의 엔-히드록시메틸세파클러 리지네이트 및 엔-히드록시메틸 세파드록실 리지네이트의 MIC90을 비교실험 하였다. 그 결과는 다음의 표 3과 같다.
이상의 결과로부터 확인되는 바와 같이 본 발명의 신규의 화합물은 효능은 기존의 세파클러 및 세파드록실과 거의 동등하며, 물에 대한 용해도가 대단히 커서 유용한 주사제로 사용될 수 있음이 확인된다.
Claims (3)
- 구조식(I)로 표시되는 신규 세팔로스포린계 수용성 유도체.상기 식에서,R1은 탄소수 1 내지 3의 저급 포화알콜이며, R2페닐 또는 4-히드록시페닐기이며, R3는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기 또는 할로겐 원자이며, X 는 엘-알지닌 또는 엘-리진이다.
- 다음 구조식(Ⅱ)의 세팔로스포린계 항생물질에 엘-알지닌 또는 엘-리진을 반응시켜서 얻어진 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물에 저급 알데히드를 반응시켜서 다음 주조식(I)의 세팔로스포린계 수용성 유도체를 제조하는 방법.상기 식중에서 R1, R2, R3및 X는 청구범위 제 1항에서와 같다.
- 다음 구조식 (Ⅱ)의 화합물에 저급 알데히드를 반응시켜서 얻어진 다음 구조식 (Ⅳ)의 화합물을 엘-알지닌 또는 엘-리진과 반응시켜서 다음 구조식 (I)의 세팔로스포린계 수용성 유도체를 제조하는 방법.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970039708A KR100226273B1 (ko) | 1997-08-20 | 1997-08-20 | 신규 세팔로스포린계 수용성 유도체 및 그의 제조방법 |
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| KR19990016977A true KR19990016977A (ko) | 1999-03-15 |
| KR100226273B1 KR100226273B1 (ko) | 1999-10-15 |
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