KR19980702927A - 테트라아자시클로알칸의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고리원소가 12개 내지 16개인 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법으로서, 본 발명의 제조방법은 (i) 테트라아자알칸을 브리지 형성제와 반응시켜서 상기 테트라아자알칸의 4개 아민 질소원자를 브리지-형성기와 커플링시킴으로써 3환식의 융합 중간체를 제조하는 단계; (ii) 상기 3환식 융합 중간체의 고리 융합 부위에 있는 3차 아민 질소 원자들로부터 알칸디일리덴 브리지-형성기를 탈-커플링시킴으로써, 상기 중간체를 반응시켜 상기 3환식 융합 중간체의 외측 고리내에 있는 2차 아민 질소원자들 사이에 알킬렌 브리지를 도입시키는 단계; 및 (iii) 상기 브리지-형성기를 필요한 곳에서 탈-커플링시켜서 거대고리 테트라아자시클로알칸을 제조하는 단계로 이루어진다.
Description
자기공명 영상화 분야에 있어서, 지금까지 시클렌-유도 마크로시클릭 킬레이트제의 다양한 란탄 화합물 킬레이트제가 제안되어 왔다. 그중에서도 GdHP -D03A(Squibb사의 ProHance) 및 GdDOTA(Guerbet사의 Dotarem)는 상업적 구입이 가능하다. 이러한 마크로 고리 킬레이트제는 콘트라스트-발생 파라마그네틱 금속 이온과 특히 안정한 킬레이트 복합체를 형성하므로, 금속 이온의 적절한 생물학적 분포 및 제거를 달성하는 담체로서 적합하다.
시클렌 자체(1,4,7,10-테트라시클로도데칸)는 상기 거대고리 킬레이트의 제조에 있어서 관건이 되며 상당히 가격이 비싼 중간체이다.
시클렌의 테트라아자 마크로사이클의 제조는, 다양한 합성 경로에 의해, 예컨대 Tweedle의 EP-A-232751호 및 EP-A-292689호에 개시된 바와 같이 디아민:디아민 또는 트리아민:모노아민의 고리 축합반응에 의해서 이루어질 수 있다. 이러한 축합반응은, 고리내의 질소가 토실 또는 메실기로 보호되는 N-치환된 시클렌 유도체를 제조하게 되는데, 상기 기들은 시클렌을 알킬화시키기 전에 제거되어야 거대고리 킬레이트제를 제조할 수 있게 된다. 토실기 제거 반응은, 황산을 사용하여 상업적으로 유리하지 않은 경로로 고온처리하는 단계를 포함한다. 토실기 제거 반응은 또한, 수일간의 시간동안 클로로포름으로 계속적으로 추출하는 단계를 필요로 하므로, 환경학적으로 바람직하지 않은 방법이다. 메실화 반응과 탈메실화 반응은 난이도가 비슷하며, 상업적 규모에 바람직하지 않은 방법이다.
본 발명자들은 우선, 출발물질의 질소원자 4개를 브리지(bridge)형성제에 커플링시켜 3환식 중간체를 제조한 후, 상기 중간체를 테트라아자-거대고리 화합물로 변환시키는 방법에 의해, 예컨대 시클렌과 같은 거대고리 테트라아자시클로알칸을 제조할 수 있다는 것을 알게 되었다.
효과에 있어서, 단일분자 또는 다분자 형태인 3환식 중합체내 브리지-형성 기는, 고리를 폐쇄시키는 고리화 반응에 적합한 구성에 초기의 아크릴 테트라민의 말단 질소를 제공하는 주형으로서 작용할 수 있다. 결국, 한가지 구체예에 있어서, 브리지-형성 기 자체는, 말단의 질소들간에 브리지를 형성시키는 분자 하위단위체를 제공하여 테트라아자-거대고리를 형성시킬 수 있다.
본 발명은 테트라아자시클로알칸, 특히 시클렌 및 고리가 포화된 시클렌 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
따라서, 일면에 있어서, 본 발명은 다음의 단계들로 이루어지는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법을 제공하는 것이다:
(i) 테트라아자알칸을 브리지 형성제와 반응시켜서 상기 테트라아자알칸의 4개 아민 질소원자를 브리지-형성기와 반응시킴으로써 3환식의 융합 중간체를 생성시키는 단계;
(ii) 상기 3환식 융합 중간체의 고리 융합 부위에 있는 3차 아민 질소 원자들로부터 알칸디일리덴(alkanediylidene) 브리지-형성기를 탈-커플링시킴으로써, 상기 중간체를 반응시켜 상기 3환식 융합 중간체의 외측 고리내에 있는 2차 아민 질소원자들 사이에 알킬렌 브리지를 도입시키는 단계; 및
(iii) 필요에 따라, 상기 브리지-형성기를 탈-커플링시켜서 거대고리 테트라아자시클로알칸을 제조하는 단계.
본 발명의 방법은 특히 시클렌 및 치환된 시클렌의 제조방법에 관한 것으로서, 이하에서는 본 발명을 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조방법을 위주로 설명하기로 한다. 다른 테트라아자시클로도데칸, 특히 고리의 구성원이 13개 내지 16개인 화합물은 상기 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있으며, 이에 따른 유사한 제조방법도 본 발명의 범위내에 속하게 된다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 방법에 따라 제조된 거대고리 테트라아자시클로도데칸은 편의상 다음의 구조식(I)으로 나타낼 수 있는데,
상기 식에서, R은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고, X는 CH2, CHR 또는 카르보닐기이다.
본 발명의 방법에 따른 공정중에 형성된 3환식 중간체는 다음과 같은 5,5,5 또는 5,6,5의 3환식 구조(상기 수자는 각각의 융합 고리의 고리원자 번호를 지칭함)를 가지는 것이 바람직한데,
상기 식에서, Y는 탄소원자 또는 금속 이온이다. 상기 중간체의 골격 탄소원자는 필요에 따라 예컨대 R기로 치환될 수 있다.
수소가 아닌 R기의 예로서는 히드록시기로 임의치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 아릴기(예를 들어 페닐기), 카르복시기, 인산기, 또는 이것들의 에스테르 또는 아미드류가 있다.
3환식 중간체의 형성은, 이것이 브리지-형성기와 반응하여 테트라아자 거대고리를 제조하는데 필요한 말단 질소 원자를 정위시키거나, 사슬 중간의 질소로부터 5,6,5 중간체의 C2브리지를 탈커플링시킴으로써 테트라아자 거대고리로의 직접적 변환을 허용하므로, 본 발명의 방법에 있어서 특히 중요한 일면이다.
본 발명의 방법에 있어서, 최초의 단계로서는 다음과 같이 글리옥살과 반응시켜 5,6,5 3환식 중간체를 제조하는 단계가 바람직하다:
테트라아민 출발 화합물상의 골격 탄소는 필요에 따라, 말단부 질소와 마찬가지로 수소 이외의 R 기로 치환될 수 있다.
5,6,5 3환식 중간체로부터 테트라아자 거대고리로의 변환은 다음과 같이 다양한 방법으로 달성될 수 있다:
(A) C2브리지를 도입시키도록 작용하는 2관능성 브리지-형성제, 예컨대 할로아세틸할로겐 화합물, 할로겐화 알릴 에폭시드, 또는 다음 식의 화합물과 같은 2관능성 브리지-형성제와 반응시키는 방법:
LvCHRCHRLv
상기 식에서, Lv는 예컨대 할로겐 원자(예컨대 염소나 브롬) 또는 예를 들어 OMs, OTs와 같은 술포닐옥시기와 같이 변위가 가능한 이탈기이다. 상시 반응에 이어서, 예컨대 히드록실아민이나 예컨대 HBr과 같은 산과 반응시켜서 C2브리지-형성기의 탈커플링 반응을 수행하였다. 반응 공정을 상세하게 나타내면 다음과 같다:
(B) 글리옥살과 반응을 시킨 후에, 팔라듐상의 촉매적 수소첨가반응 및 C2브리지-형성기의 탈커플링 반응을 수행한다. 상기 탈커플링 반응은 상기 (A)에서와 같은 방법으로 수행할 수 있다. 반응공정의 순서는 다음과 같다:
(C) 글리옥살과 테트라아민 반응 후에, 테트라아자 거대 분자는 예를 들어 다음과 같은 반응 순서를 사용하여 원-포트(one-pot) 반응을 수행한다:
(D) 예를 들어 Cu2+또는 Ni2+로 금속첨가 반응을 시킨 후에 예를 들어 수소첨가반응이나 시안화물 처리에 의한 탈금속반응을 수행하여, 중앙부의 브리지-형성기를 부분적으로 탈커플링시키는 반응을 수행한다. 이러한 방법으로, C2브리지-형성 반응을 최종 거대고리의 하위단위체내로 변형시킬 수 있다. 상기 반응의 순서는 다음의 반응으로 상세하게 나타낼 수 있다:
5,6,5 3환식 중간체 이외에도, 본 발명의 방법에는 다른 3환식 중간체들이 포함될 수 있으며, 특정의 구체예에 있어서는, 1개의 탄소 브리지-형성기를 도입시켜서 다음의 5,5,5 중간체를 제공할 수 있다:
상기 식에서, 골격 탄소는 수소 이외의 R 기에 의해 선택적으로 치환시킬 수 있다.
상기 공정은 특히 테트라아자알칸 출발 물질을 예컨대 C(OC2H5)4와 같은 알킬오르토카보네이트와 다음과 같이 반응시켜서 수행할 수 있다:
그 다음에는, 1 및 4번 질소를 커플링시키고 C1브리지를 탈커플링시켜서 테트라아자시클로알칸을 제조할 수 있다. 1 및 4번 질소의 커플링은, 상기 (A)에 기재된 2관능성 시약과의 반응을 포함할 수 있고, 또는 상기 질소 원자중 하나로부터 연결된 관능적 치환기, 예를 들어 알콕시카르보닐메틸기를 고리화시키는 단계를 포함할 수 있다. 적절한 반응식은 다음과 같다:
(E) 5,5,5 중간체를 2관능성 브리지-형성제와 반응시키고나서, 예컨대 다음 반응식을 사용하여 C1브리지를 탈커플링시킨다:
(F) 외측 고리에 있는 질소 원자에 연결된 관능기를 예컨대 다음과 같이 고리화시킨다:
연결된 보호 카르복시메틸기는 초기의 비-고리형 테트라아자알칸 시약내에 존재하거나 3환식 중간체의 알킬화 반응에 의해 유도될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 다음의 반응식이 사용될 수 있다:
5,5,5 중간체는, 5,5,8 중간 단계의 거대고리 합성과정중에 고리-질소의 단일치환 가능성을 제공하기 때문에 특히 유리하다. 그러므로, 5,5,8
과 수분의 반응은 단일-포르밀 생성물을 제공하는 반면, 알킬화제와의 반응은, 예컨대 황산을 사용한 산 처리에 의해서 N-모노알킬화 시클렌으로 변환될 수 있는 N-모노알킬화 5,5,8 화합물을 수득할 수 있게 한다:
상기 반응식에서, R1은 선택적으로 치환된 알킬기이다.
상기 방법으로 도입된 알킬기는 최종 생성물에 필요한 기이거나, 예를 들어 다른 고리의 질소 원자가 치환된 후, 후속 제거될 수 있는 아민 보호기일 수 있다. 만일 제거된 후에는, 보호되지 않은 질소 원자는 필요에 따라 알킬화되어 다른 알킬기를 도입시킬 수 있다. 이 방법은 Nycomed Salutar and Schering에 의해 최근에 제안된 예컨대 HPDO3A 및 DO3A 2합체와 같은 DO3A 및 DO3A 유도체의 제조방법에 있어서 특히 바람직하다. 상기 시클렌 유도체에 있어서, 3개의 고리 질소 원자는 1가지 형태의 치환체를 가지고 있고, 제 4의 질소 원자는 치환되지 않았거나 다른 형태의 치환기로 치환되어 있다.
본 발명의 방법에 있어서 초기 단계의 제 3의 대안적 단계는, 4개의 질소 원자를 4원 공동작용(tetracoordination)에 의해 금속 이온, 예를 들어 Gd(III) 또는 Dy(III)와 같은 란탄 화합물과 브리지-연결시키는 방법이다. 이렇게 해서 제조된 5,5,5 중간체를, 말단의 아민 질소와 함께 커플링시키는 작용제와 반응시켜서 테드라아자 거대고리를 형성시킨다.
이러한 맥락에서 상기 (A)에서 설명된 2관능성 작용제를 사용할 수 있으며, 또다른 선택은, 5,5,5 금속-함유 중간체를 포름알데히드 및 황화수소와 반응시킨 후에 탈황반응시키는 것이다(포스핀이나 라니 니켈을 사용하여).
상기 5,5,5 금속 중간체 변환은 다음의 반응공정들로 설명하기로 한다:
(G) 2관능성 브리지형성제와 반응시킨 후, 다음과 같이 금속을 제거한다:
(H) 포름알데히드 및 황화수소와 반응시킨 후, 다음과 같이 탈황반응 및 탈금속반응을 시킨다:
또다른 합성 경로에 있어서, 상기 경로(A)의 C2중앙-브리지 고리형 테트라아민은, 디아민 출발물질로부터 제조될 수 있다.
상기 유사반응에 있어서, 출발물질은 테트라아민이 아닌 디아민이고 브리지가 형성된 중간체는 5,6,5 3환식 화합물이 아닌 6,6 2환식 화합물이므로, 상기 경로 (A)에는 1개가 아닌 2개의 N-N 브리지가 삽입되어야 한다. 상기 경로 (A')는 다음과 같다:
상기 디아민 탄소는, 수소가 아닌 R 기를 가지며, 상기 경로 (A)에 연루된 다른 2관능성 브리지 형성제는 디브로모에탄 대신에 사용될 수 있다.
상기 반응 개략도는 본 발명의 또다른 일면을 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 또다른 일면은 다음과 같은 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법을 제공하는 것이다:
(i) 디아민을 브리지 형성제와 반응시켜 아민의 4개 질소 원자를 브리지 형성기와 커플링시킴으로써 융합 2고리 중간체를 제조하는 단계;
(ii) 상기 중간체를 반응시켜서, 커플링된 아민의 질소들간에 알킬렌 브리지를 도입시킴으로써 융합 4환식 중간체를 제조하는 단계; 및
(iii) 상기 브리지 형성기를 탈커플링시켜서 거대고리 테트라아자시클로알칸을 제조하는 단계.
본 발명의 방법에 따라 거대고리 테트라아자시클로알칸을 제조하고, 필요에 따라 고리의 카르보닐기 수를 감소시킨 다음, N-알킬화 반응을 수행하여 원하는 킬레이트화제를 제조한다. 거대고리 골격구조내에 원하는 알킬기나 치환된 알킬기를 도입시키는 N-알킬화 단계는, 예를 들어 R2-Hal(상기 식에서, Hal은 예컨대 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자이고, R2는 예를 들어 히드록시기나 알콕시기로 선택적으로 치환된 알킬기, 또는 예컨대 카르복시아미드기 또는 카르복실기 또는 인산기(에스테르기로 선택적으로 보호됨)이다)과의 반응을 포함하는 통상의 알킬화 기술을 사용하여 수행할 수 있다. R2내의 알킬기는 편의상 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 있으며, 킬레이트기는 α- 또는 β- 탄소원자상에 있는 것이 바람직하다. 만일 보호된 킬레이트기가 상기의 태양으로 도입된다면, 상기 킬레이트기는 예를 들어 에스테르 분해에 의해 금속첨가반응에 유용한 기를 생성시킴으로써 순차적으로 탈보호될 수 있다.
거대고리 킬레이트제의 금속첨가반응은 통상의방법에 의해, 예를 들어 MR 콘트라스트 작용제에 관해 특허 문헌(예를 들어, EP-A-71564, EP-A-130934, EP-A-165728, EP-A-258616, WO-A-86/06605, 등을 참조)상에 개시된 방법들을 사용하여 수행할 수 있다.
복합체를 형성시킬 금속 이온의 선택은, 킬레이트 복합제의 최종적 사용 목적에 따라 달라지게 된다. 특히 바람직한 것은, 원소번호 22 내지 32, 42 내지 44, 49 및 57 내지 83번의 금 속의 이온이며, 그중에서도 Gd가 바람직하다.
킬레이트를 MR 콘트라스트 작용제로 사용하는 경우에는, 킬레이트 금속 종이 원자번호 21 내지 29, 42, 44, 또는 57 내지 71인 전이금속이나 란탄 화합물의 파라마그네틱 이온이다. Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn 및 Fe의 복합체가 바람직하며, Gd3+, Mn2+및 Dy3+가 특히 바람직한 이온이다. MRI내의 콘트라스트 작용제로 사용하기 위해서는, 방사성은 불필요하고 바람직하지도 않은 것이므로, 상기 파라마그네틱 금속 종이 방사성을 가지지 않은 것이 바람직하다.
상기 킬레이트 복합제를 X-선이나 초음파 콘트라스트제로 사용하는 경우에, 상기 금속으로서는, 원자번호가 37 이상, 바람직하게는 50 이상인 비-방사성 금속이 바람직하고, 예컨대 Dy3+가 있다.
상기 금속 킬레이트를 신티그래피 또는 방사성 치료법에 사용하는 경우에는, 상기 킬레이트화 금속종은 방사성이어야 함은 물론, 예컨대 사용할 수 있는99mTc 또는111In과 같이 착물 형성이 가능한 통상의 모든 방사성 동위원소들을 사용할 수 있다. 방사선 요법용 킬레이트화 금속으로서는 예를 들어153Sm,67Cu 또는90Y이 있다.
상기 시약의 정의에 있어서는, 다른 언급이 없는 한, 알킬기는 탄소 원자수가 1개 내지 6개, 특히 1개 내지 4개인 것이 바람직하고, 선택적으로 치환된 알킬기는 아릴기(특히 페닐기 및 치환된 페닐기), 히드록시기, 옥소기, 아미노기 및 알콕시기, 또는 예컨대 R2에 대하여 기재된 킬레이트기 또는 치환된 킬레이트기가 바람직하다.
본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된 것들은 모두 본 명세서에서 전적으로 참조하였다. 이하에서는 비제한적 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1 : 글리옥살과 트리에틸렌테트라아민의 축합반응
10g(61mmol)의 트리에틸렌테트라아민 1수화물과 200ml의 순수 에탄올을 플라스크에 넣었다. 이 용액에 8.9g(61mmol)의 40% 수성 글리옥살을 넣었다. 실온에서 밤새 휘저은 다음, 용매를 증발시켜서, 5,6,5 3환식 고리 생성물1을 호박색 오일(순도 75 내지 80%)로서 얻었다. 이 물질을 다음 공정에 직접 사용하였다.
실시예 2 : 디브로모에탄과 화합물 1의 축합반응
미정제 화합물1을 10 부피부의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 상기 용액에 1.5 몰 당량의 디브로모에탄을 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간동안 휘저었다. 감압하에서 용매와 초과량의 디브로모에탄을 제거시킨 후, 플래쉬 크로마토그래피 방법(실리카 겔/CH3CN:NH3:EtOH)으로 생성물2를 단리시켰다. 화합물2의 수율은 화합물1을 기준으로 약 70%였다.
실시예 3 : 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 3 (시클렌)
상기 화합물을 약 20 부피부의 순수 에탄올 및 10 몰 당량의 히드록시아민에 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 16시간동안 환류시켰다. 서서히 냉각을 수행하여 화합물3이 퇴색한 백색 침전물로 제공되었고, 여과 및 냉각 에탄올로 세척하여 수집하였다. 화합물3의 수율은 화합물2를 기준으로 80%였다.
실시예 4:
트리에틸렌테트라아민을 순수 에탄올내에서 에틸오르토탄산염(C(OEt)4)과 반응시켰다. 형성된 5,5,5 3환식 중간체4를 몇개의 배취들로 나누고 후속 실시예에서 사용하였다.
실시예 5:
5,5,5 3환식 중간체 4를 질소 분위기하에서 DMF내의 1,2-디브로모에탄과 반응시켜서 5,5,5,5 융합 4환식 중간체5를 제조하고, 이것을 산성 수용액으로 처리하여 시클렌3을 수득하였다.
실시예 6
5,5,5-3환식 중간체4를 HCl로 처리하고, 그 다음에 ClCH2CHO 및 NaBHCN으로 처리하여 시클렌3을 얻었다.
실시예 7:
5,5,5-3환식 중간체4를 HCl로 처리하고, 그 다음에 ClCH2COCl로 처리하여 시클렌3을 얻었다. 5,5,8 3환식 중간체 6을 형성시킨 다음, 수소화 리튬 알루미늄으로 환원시켜서 시클렌3을 수득하였다.
실시예 8:
1당량의 트리에틸렌테트라아민을 2당량의 글리옥살과 함께 물속에서 반응시켰다. 형성된 C2-브리지-형성 5,6,5,6 4환식 중간체7을 NaBHCN으로 환원시켜서 5,6,5,6 4환식 생성물8을 수득하고, 그 다음에 이것을 히드록실 아민과 반응시켜서 중앙의 C2브리지를 제거하였다.
실시예 9:
5,5,5-3환식 중간체4를 1,2-디브로모에탄으로 처리하고 나서, 그 다음에 NaBHCN으로 환원시켜서 5,5,8 3환식 중간체9를 얻었다.
실시예 10
질소 분위기하에서, 5,5,8 3환식 중간체9를 염화 벤질로 N-벤질화시키고 황산으로 처리하여 모노-N-벤질시클렌10을 수득하였다. N-벤질기는 일시적 보호기로서 작용하여 잔류의 고리 질소의 치환 이후에 제거됨으로써, DO3A 또는 DO3A 유사체를 수득시킨다. 그러나, N-벤질화 대신에, 예컨대 히드록시알킬기를 도입시키는 것과 같은 다른 N-알킬화 반응을 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
실시예 11
N-벤질시클렌10을 pH 10의 수산화나트륨 수용액내에서 브로모아세트산과 반응시켜 N-벤질 DO3A11을 수득하였다. 필요에 따라, 브로모아세트산 대신에 t-부틸 브로모아세트산염 또는 벤질 브로모아세트산염을 사용할 수도 있다.
Claims (28)
- 고리원소가 12개 내지 16개인 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법으로서,(i) 테트라아자알칸을 브리지 형성제와 반응시켜서 상기 테트라아자알칸의 4개 아민 질소원자를 브리지-형성기와 커플링시킴으로써 3환식의 융합 중간체를 제조하는 단계;(ii) 상기 3환식 융합 중간체의 고리 융합 부위에 있는 3차 아민 질소 원자들로부터 알칸디일리덴 브리지-형성기를 탈-커플링시킴으로써, 상기 중간체를 반응시켜 상기 3환식 융합 중간체의 외측 고리내에 있는 2차 아민 질소원자들 사이에 알킬렌 브리지를 도입시키는 단계; 및(iii) 상기 브리지-형성기를 필요한 곳에서 탈-커플링시켜서 거대고리 테트라아자시클로알칸을 제조하는 단계을 포함하는 것을 특징으로 하는, 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 다음 화학식 I의 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법:상기 식에서, R은 수소 또는 치환될 수 있는 알킬기이고, X는 각각 독립적으로 CH2, CHR 또는 카르보닐기이다.
- 제 1항에 있어서, 상기 단계 (i)을 수행하여 다음 화학식의 3환식 중간체 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법:상기 식에서, Y는 탄소 원자 또는 금속 이온이고, R은 수소 또는 치환될 수 있는 알킬기이며, 골격 탄소는 R기에 의해 치환될 수 있다.
- 제 1항에 있어서, 상기 단계 (i)을 수행하여 다음 화학식의 3환식 중간체 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법:상기 식에서, Y는 탄소 원자 또는 금속 이온이고, R은 수소 또는 치환될 수 있는 알킬기이며, 골격 탄소는 R기에 의해 치환될 수 있다.
- 제 2항에 있어서, 화학식 I의 거대고리 테트라아자시클로도데칸을 제조하여 제 3항 또는 제 4항에 정의된 3환식 중간체를 수득하는 방법의 (i) 단계에 사용된 테트라아자알칸이 1,9-디아미노-3,6-디아자옥탄이고, 상기 화합물 말단의 아민 질소와 골격 탄소가 수소가 아닌 상기 R 기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 4항에 있어서, 상기 단계(i)이 트리에틸렌테트라아민을 글리옥살과 반응시켜서 상기 3환식 중간체를 수득하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 6항에 있어서, 상기 3환식 중간체를, C2브리지-형성기를 도입시키도록 작용하는, 할로아세틸할로겐 화합물, 할로겐화 알릴 에폭시드 또는 다음 식의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2관능성 브리지-형성제와 반응시킨 후에, C2브리지-형성기의 탈커플링 반응을 수행하는 방법:LvCHRCHRLv상기 식에서, L은 변위가 가능한 이탈기이고 R은 수소 또는 치환될 수 있는 알킬기이다.
- 제 1항에 있어서, C2브리지-형성기의 탈커플링 반응이 히드록실아민 또는 산과의 반응에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 4항에 있어서, 상기 3환식 중간체를 글리옥살과 반응시켜 C2브리지-형성기를 도입시킨 후에 C2브리지-형성기를 탈커플링시키는 반응에 의해 상기 거대고리 테트라아자시클로알칸으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 8항에 있어서, 트리에틸렌테트라아민을 글리옥살과 반응시키고 원-포트 방식으로 환원 및 탈커플링시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 3환식 중간체가 트리에틸렌테트라아민과 알킬오르토카보네이트와의 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 3항에 있어서, Y가 탄소원자인 상기 3환식 중간체로부터 상기 거대고리 테트라아자시클로알칸으로 변환시키는 공정이, 3환식 중간체를 2관능성 브리지-형성제와 반응시킨 후에 Y의 C1브리지-형성기와 탈커플링시키는 반응에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 3항에 있어서, Y가 탄소이고 1개의 N-부착된 R기가 보호된 카르복시기인 3환식 중간체를 고리화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 3항에 있어서, Y가 탄소원자인 상기 3환식 중간체로부터 상기 거대고리 테트라아자시클로알칸으로 변환시키는 공정이, 3환식 중간체를 2관능성 브리지-형성제와 반응시킨 후에 Y의 C1브리지-형성기와 탈커플링시키는 반응에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 3항에 있어서, Y가 탄소이고 1개의 N-부착된 R기가 보호된 카르복시기인 3환식 중간체를 고리화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 3환식 중간체를, Y의 C1브리지-형성기를 탈커플링시키기 전에 알킬화제와의 반응에 의해 N-모노알킬화된 다음 화학식의 5,5,8 중간체로 변환시키는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법:상기 식에서, 골격 탄소는 R기로 치환되어 있다.
- 제 15항에 있어서, 상기 탈커플링 작용에 의해 제조된 N-모노알킬화 거대고리 테트라아자시클로알칸을 다시 알킬화제와의 반응에 의해 N-알킬화시킴으로써 하기 화학식의 화합물을 제조한 다음, R1기의 제거반응, 및 N-부착된 R3기를 도입시키는 작용을 하는 제 3의 알킬화작용기와의 반응에 의한 N-알킬화반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법:상기 식에서, R1및 R2는 알킬기로 치환될 수 있고, R1및 R2는 서로 상이하고, 거대고리의 골격탄소는 R기에 의해 치환될 수 있으며, R3는 치환된 알킬기이고, R3및 R2는 서로 상이하다.
- 제 3항에 있어서, Y가 금속이온인 3환식 중간체를, 2관능성 브리지-형성제와 반응시킨 후, 탈금속반응시킴으로써 거대고리 테트라아자시클로알칸으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 3항에 있어서, Y가 금속이온인 3환식 중간체를, 포름알데히드 및 황화수소와 반응후에 탈금속반응시킴으로써 거대고리 테트라아자시클로알칸으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법으로서, (i) 테트라아자알칸을 브리지 형성제와 반응시켜서 상기 테트라아자알칸의 4개 아민 질소원자를 브리지-형성기와 커플링시킴으로써 3환식의 융합 중간체를 제조하는 단계; (ii) 상기 3환식 융합 중간체의 고리 융합 부위에 있는 3차 아민 질소 원자들로부터 알칸디일리덴 브리지-형성기를 탈-커플링시킴으로써, 상기 중간체를 반응시켜 상기 3환식 융합 중간체의 외측 고리내에 있는 2차 아민 질소원자들 사이에 알킬렌 브리지를 도입시키는 단계; 및 (iii) 상기 브리지-형성기를 필요한 곳에서 탈-커플링시켜서 거대고리 테트라아자시클로알칸을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 알킬화제가 화학식: R2Hal로 표시되고, 상기 식에서 Hal은 수소원자, R2는 히드록시기나 알콕시기, 또는 에스테르기로 보호될 수 있는 킬레이트기에 의해 치환가능한 알킬기인 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 20항에 있어서, N-알킬화 거대고리 테트라아자시클로알칸을 순서대로 금속처리하는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 20항에 있어서, 상기 금속처리가 상자성 전이금속이나 란탄계열 금속이온을 사용하는 것을 특징으로하는 거대고리 테트라아자시클로알칸 제조방법.
- 제 22항에 있어서, Y가 금속이온인 3환식 중간체를, 2관능성 브리지-형성제와 반응시킨 후, 탈금속반응시킴으로써 거대고리 테트라아자시클로알칸으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 19항에 있어서, Y가 금속이온인 3환식 중간체를, 포름알데히드 및 황화수소와 반응후에 탈금속반응시킴으로써 거대고리 테트라아자시클로알칸으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 24항에 있어서, 상기 3환식 중간체를 거대고리 테트라아자알칸으로 변환시킨 다음, 상기 거대고리 테트라아자알칸을 알킬화제와 반응시켜 N-알킬화시키는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 24항에 있어서, 상기 알킬화제가 화학식: R2Hal로 표시되고, 상기 식에서 Hal은 수소원자, R2는 히드록시기나 알콕시기, 또는 에스테르기로 보호될 수 있는 킬레이트기에 의해 치환가능한 알킬기인 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
- 제 26항에 있어서, N-알킬화 거대고리 테트라아자시클로알칸을 순서대로 금속처리하는 것을 특징으로 하는 거대고리 테트라아자시클로알칸의 제조방법.
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