KR19980701996A - Ｇｅ 2270 및 ｇｅ 2270-유사 항생제의 염기성 프롤린-아미드 유도체 - Google Patents

Ｇｅ 2270 및 ｇｅ 2270-유사 항생제의 염기성 프롤린-아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 GE 2270 및 GE 2270-유사 항생제의 염기성 옥사졸린-아미드 유도체 (식 중, GE기는 항생제 중심 분자를 나타냄)에 관한 것이다. 화학식 I로 표시되는 항생제 GE 2270의 아미드 유도체는 주로 그람 양성균에 대해 활성인 항균제이다.
화학식 Ⅰ

Description

ＧＥ 2270 및 ＧＥ 2270-유사 항생제의 염기성 프롤린-아미드 유도체
본 발명은 화학식 I로 표시되는 GE 2270 및 GE 2270-유사 항생제의 염기성 아미드 유도체 또는 그의 제약적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은 수소, (C1-C4)알킬 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌이고,
alk는 (C1-C4)알킬렌 또는 (C2-C5)알킬렌카르보닐이며,
R2는 NR3R4기이거나 (여기서,
R3는 (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬렌, 또는 디(C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬렌이며,
R4는 (C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌 또는 히드록시(C1-C4)알킬렌임)
또는 1개의 질소 원자를 함유하며, 및 질소 및 산소로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬렌, 디(C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로시클 고리이거나, 또는
R1및 alk-R2가 인접한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클 고리를 형성하며, 이 고리는 산소 및 질소로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 (C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌, 히드록시(C1-C4)알킬렌 및 alk2-R5기로부터 선택되는 기로 임의로 치환되며, 여기서
alk2는 (C1-C4)알킬이고,
R5는 NR6R7기이거나 (여기서,
R6는 (C1-C4)알킬 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌이고,
R7은 (C1-C4)알킬 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌임),
또는 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬렌, 디(C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로시클 고리이며,
식의 기는 하기 화학식의 항생제 중심 부분을 나타낸다.
식 중,
W1은 페닐이고,
W2는 히드록시이거나, 또는
W1및 W2가 모두 메틸이며,
X1은 수소 또는 메틸이고,
X2는 수소, 메틸 또는 메톡시메틸렌이되, 단
W1및 W2가 모두 메틸인 경우 X1은 메틸이고 X2는 수소이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물의 카르복실산 및 보호된 카르복실산 유도체, 즉 화학식 I의 화합물의 전구체 (여기서, 아미드기는 -COOY기로 치환되고, Y는 수소 또는 (C1-C4)알킬임)에 관한 것이다.
항생제 GE 2270은플라노비스포라 로시아ATCC 53773의 시료를 배양하거나 또는 그의 변종 또는 변이체를 제조하고 균사체 및(또는) 발효 육즙으로부터 목적하는 항생 물질을 단리함으로써 제조된다.플라노비스포라 로시아ATCC 53773은 토양 시료로부터 단리되어 부다페스트 조약의 규정하에 1988년 6월 14일에 미국 20852 매릴랜드주 록빌 파크론 드라이브 12301에 소재하는 미국 모식균 배양 수집 (American Type Culture Collection, ATCC)에 기탁되었다. 이 균주는 ATCC 53773의 기탁 번호를 부여받았다.
항생제 GE 2270 인자 A는 항생제 GE 2270 착화합물의 주요 성분이다. 항생제 GE 2270 인자 A 및플라노비스포라 로시아ATCC 53773은 미국 특허 제5139778호에 개시되어 있다.
최근, 항생제 GE 2270의 다수의 소 인자들이 단리되었는데, 즉 유럽 특허 출원 공개 제451486호에 개시되어 있는 인자 B1, B2, C1, C2, D1, D2, E 및 T와, 유럽 특허 출원 공개 제529410호에 개시되어 있는 인자 C2a가 그것이다. 또한, GE 2270 인자 A의 분해 생성물, 즉 미국 특허 제5139778호에 개시되어 있는 인자 A1, A2, A3및 H도 알려져 있다.
이들 화합물 중에서 인자 A, B2, C1및 C2가 본 발명의 화합물을 제조하는데 적합한 출발 물질로서 사용될 수 있다.
상기 인자들은 하기 화학식 II로 표시될 수 있다.
식 중,는 상기 정의한 바와 같고, 여기서
W1은 페닐이고 W2는 히드록시이며,
X1가 CH3이고 X2가 CH2OCH3일 때에 인자 A가 결정되고,
X1가 CH3이고 X2가 CH3일 때에 인자 B2가 결정되며,
X1가 CH3이고 X2가 H일 때에 인자 C1이 결정되고,
X1가 H이고 X2가 CH2OCH3일 때에 인자 C2가 결정된다.
이 화학식은 상기 인용된 특허 문헌들에 기재된 화학식 (이것은 특허 문헌에 보고된 물리-화학적 데이터를 바탕으로 하여 부여됨)에 상응하지 않는다는 것에 주목해야 한다. 실제로, GE 2270 인자들의 분해 생성물에 대한 추가의 연구 결과 [P. Tavecchia 등, Jour. of Antib.,47, 제12호 (1994), 제1564-1567면], 추측된 아미노산 서열은 X1및 X2잔기를 갖는 2개의 아미노산이 앞서 보고된 화학식과 비교하여 실제로 반대의 서열을 갖기 때문에 옳지 않다는 결론에 도달하게 되었다. 따라서, 항생제 GE 2270의 구조를 올바르게 표현한 것으로서 화학식 II가 제안되었다.
화학식 IIa의 GE 2270-유사 항생제는 본 명세서에서 참조 문헌으로 인용하는 케이. 시마나까 (K. Shimanaka) 등의 문헌 [Journal of Antibiotics, 제47권, 제668-674면 (단리, 물리-화학적 특성, 항균 활성) 및 제47권, 제1153-1159면 (구조 해명)]에 개시되어 있다.
식 중,GE는 상기 정의한 바와 같고, 여기서 W1및 W2는 모두 메틸이며, X1은 메틸이고 X2는 수소이다.
아미티아미신(amythiamicin) 인자 A라고 불리우는 상기 GE 2270-유사 항생제는아미콜라톱시스(Amycolatopsis) 종 MI481-42F4의 발효 육즙으로부터 단리되었고, 이 균주는 일본의 [National Institute of Bioscience and Human-Technology, Agency of Industrial Science and Technology]에 기탁 번호 FERM P-12739로 기탁되었다.
아미콜라톱시스종 MI481-42F4의 발효는 통상의 영양 배지 중에서 통상의 방법에 따라 수행하며, 아미티아미신 인자 A는 그람 양성균에 대한 항균 활성을 나타낸다. 또한, 이 화합물은 본 발명의 방법에서 출발 물질로서 적합하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 GE 2270 출발 물질이란 용어는 아미티아미신 인자 A 뿐만 아니라 인자 A, B2, C1및 C2와 같은 적합한 임의의 인자를 의미한다.
추가로, 하기 화학식의 GE 2270 유도체의 아미드 유도체가 유럽 특허 출원 공개 제565567호에 개시되어 있다 (이 경우에도 전술한 이유로 기재된 중심 부분의 구조가 옳지 않음).
식 중,GE기는 화학식 II에서 정의한 바와 같고, R 및 R'는 여러 가지 의미를 갖는다.
분명히, 상기 GE 2270의 아미드 유도체는 GE 2270 분자의 2개의 말단 헤테로시클 고리, 즉 옥사졸린과 프롤린 고리가 상기 화학식 중에 존재하지 않는다는 점에서 본 발명의 화합물과 상이하다.
본 발명의 설명에서, 상기 치환기의 정의에 사용된 용어들은 당업계에서 이들에 통상적으로 부여하는 의미를 갖는다. 따라서,
(C1-C4)알킬은 -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH-(CH3)2, -CH2-CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH3및 -C-(CH3)3와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하고,
(C1-C4)알킬렌은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2- 및 -C(CH3)2-CH2-와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 이관능성 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하며,
(C1-C4)알킬렌카르보닐은 -CH2-CO-, -CH2-CH2-CO-, -CH(CH3)-CO-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CH(C2H5)-CO-, -CH(CH3)-CH2-CO-, -CH(C2H5)-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CO-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CO- 및 -C(CH3)2-CH2-CO-와 같이 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 이관능성 카르보닐기를 의미하고,
히드록시(C1-C4)알킬렌은 -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH(CH3)-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH(CH3)-CH2-OH, -CH2-CH(CH3)-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, -CH(CH3)-CH2-CH2-OH, -CH2-CH(CH3)-CH2-OH, -CH2-CH2-CH(CH3)-OH, 및 -C(CH3)2-CH2-OH와 같이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알칸올기를 의미하며,
디(C1-C4)알킬아미노는 -N-(CH3)2, -N(CH3)(CH2-CH3), -N(CH2-CH3)2, -N(CH3)(CH2-CH2-CH3), -N(CH2-CH3)(CH2-CH2-CH3), -N(CH2-CH2-CH3)2, -N(CH3)[CH-(CH3)2], -N(CH2-CH3)[CH-(CH3)2], -N(CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3), -N(CH2-CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3), -N(CH2-CH2-CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3), -N(CH2-CH2-CH2-CH3)2및 -N(CH2-CH2-CH2-CH3)[CH-(CH3)2]와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 2개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환된 아미노기를 의미하고,
R2또는 R5의 정의에 따른 5 또는 6원 헤테로시클 고리는
와 같은 헤테로시클 고리이며, 여기서 A는 치환기 R2의 경우 수소 또는 히드록시(C1-C4)알킬렌이고 치환기 R5의 경우 수소만을 의미하며,
R1및 alk-R2기가 함께 형성하는 5 또는 6원 헤테로시클 고리는
와 같은 헤테로시클 고리이며, 여기서 A1은 수소이거나 또는 전술한 바와 같은 헤테로시클 고리의 임의의 치환기이다.
상기 화학식 I 및 II를 비교하면, GE 2270 인자들은 정해진 분자 키랄성을 갖고서 천연적으로 생성되는데, 본 발명에 따르면 화학식 I의 화합물은 옥사졸린과 프롤린 고리 사이의 결합에 대하여 두가지 키랄성을 갖는 것들이 얻어질 수 있다. 대부분의 경우에는 (출발 물질 또는 본 발명의 화합물의) 2개의 에피머의 항균 활성이 거의 동일하지만, 몇몇 경우에는 특정 균주 (예: 연쇄상 구균)에 대하여, 천연의 것에 해당하는 키랄성을 갖는 화합물이 항균 활성이 약간 더 높은 것으로 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 바람직한 화합물 군은 화학식 Ia의 화합물이다.
식 중,GE기, R1, alk 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
다른 바람직한 화합물 군은 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서GE기는 W1이 페닐이고 W2가 히드록시이며 X1이 메틸이고 X2가 메톡시메틸렌이며, R1, alk 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서
GE기가 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
R1이 수소 또는 (C1-C4)알킬이며,
alk가 (C1-C4)알킬렌 또는 (C2-C5)알킬렌카르보닐이고,
R2가 NR3R4기이거나 (여기서,
R3는 (C1-C4)알킬이고,
R4는 (C1-C4)알킬 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌임),
또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 (C1-C4)알킬 및 히드록시(C1-C4)알킬렌으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로시클 고리이거나, 또는
R1및 alk-R2가 인접한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클 고리를 형성하며, 이 고리는 추가의 질소 원자를 임의로 함유하고 (C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌 및 alk2-R5기로부터 선택되는 기로 임의로 치환되며, 여기서
alk2는 (C1-C2)알킬이고,
R5는 NR6R7기이거나 (여기서,
R6는 (C1-C4)알킬이고,
R7은 (C1-C4)알킬 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌임),
또는 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클 고리인 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서
GE기가 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
R1이 수소 또는 (C1-C2)알킬이며,
alk가 (C1-C3)알킬렌 또는 (C2-C3)알킬렌카르보닐이고,
R2가 NR3R4기이거나 (여기서,
R3는 (C1-C3)알킬이고,
R4는 (C1-C3)알킬 또는 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌임),
또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 (C1-C2)알킬 및 히드록시(C1-C2)알킬렌으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로시클 고리이거나, 또는
R1및 alk-R2가 인접한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클 고리를 형성하며, 이 고리는 추가의 질소 원자를 임의로 함유하고 (C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌 및 alk2-R5기로부터 선택되는 기로 임의로 치환되며, 여기서
alk2는 (C1-C2)알킬이고,
R5는 NR6R7기이거나 (여기서,
R6는 (C1-C2)알킬이고,
R7은 (C1-C2)알킬 또는 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌임),
또는 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클 고리인 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서
GE기는 W1이 페닐이고 W2가 히드록시이며 X1이 메틸이고 X2가 메톡시메틸렌이며,
R1이 수소 또는 (C1-C2)알킬이고,
alk가 (C1-C3)알킬렌이며,
R2가 NR3R4기이거나 (여기서,
R3는 (C1-C3)알킬이고,
R4는 (C1-C3)알킬 또는 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌임),
또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 (C1-C2)알킬 및 히드록시(C1-C2)알킬렌으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로시클 고리이거나, 또는
R1및 alk-R2가 인접한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클 고리를 형성하며, 이 고리는 추가의 질소 원자를 임의로 함유하고 (C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌 및 alk2-R5기로부터 선택되는 기로 임의로 치환되며, 여기서
alk2는 (C1-C2)알킬이고,
R5는 NR6R7기이거나 (여기서,
R6는 (C1-C2)알킬이고,
R7은 (C1-C2)알킬 또는 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌임),
또는 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클 고리인 화합물이다.
화학식 I에 정의된 바와 같은 -N(R1)alkR2기의 예로는 다음의 것들을 들 수 있다.
식 중,
m 및 n은 1, 2, 3 또는 4이고,
p, q 및 t는 0, 1, 2 또는 3이며,
r 및 s는 0 또는 1이다.
-N(R1)alkR2기의 바람직한 예로는 다음의 것들을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 염을 형성할 수 있다.
구체적으로, -N(R1)alkR2기가 아민 관능기를 추가로 함유하는 화학식 I의 화합물은 산 부가염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 부가염은 제약적으로 허용되는 산 부가염이다.
제약적으로 허용되는 산 부가염이란 생물학적 제조 및 제형화의 관점에서 의학 진료에 적합하고 동물 성장 촉진의 용도에 적합한 산과의 염을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 대표적인 적합한 산 부가염으로는 유기 및 무기 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 숙신산, 시트르산, 아스코르브산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 무크산, 글루탐산, 캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 도데실술폰산 (에스톨산), 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등과의 표준 반응에 의해 형성된 염이 포함된다.
본 발명의 화합물의 유리된 아미노 또는 비(非)-염의 상응하는 부가염으로의 전환 및 그 반대, 즉 본 발명의 화합물의 부가염의 상응하는 비-염 또는 유리된 아미노 형태로의 전환은 당업계에 알려져 있으며 이들도 본 발명에 포함된다. 단지 주의해야 할 것은 (옥사졸린 고리의 개방을 막기 위하여) 부가염을 제조할 때에 pH가 4∼5보다 낮은 용액을 피하고, (키랄 중심 상의 에피머화를 막기 위하여) 염기를 유리시킬 때에 pH가 8∼9보다 높은 용액을 피해야 한다는 것이다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은 비-염 형태를 수성 용매에 용해시키고 약간의 몰과량의 선택된 산을 첨가함으로써 상응하는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이어서, 생성된 용액 또는 현탁액을 동결건조시켜서 목적하는 염을 회수한다. 몇몇 경우에는 동결건조하는 대신에 유기 용매로 추출시키고 소량의 분리된 유기상으로 농축시키고 비용매를 첨가하여 침전시킴으로써 최종 염을 회수할 수 있다.
최종 염은 유기 용매에 불용성인 반면 비-염 형태가 가용성인 경우에는, 선택된 산을 화학량론적 양 또는 약간의 몰과량으로 첨가한 후 비-염 형태의 유기 용액으로부터 여과함으로써 회수할 수 있다.
비-염 형태는 상응하는 산 염을 수성 용매에 용해시킨 후 중화시켜서 비-염 형태를 유리시킴으로써 제조할 수 있다. 이 후, 이것을 예를 들면 유기 용매로 추출하거나 또는 선택된 산을 첨가하고 상기한 바와 같이 마무리 처리함으로써 다른 산 부가염으로 전환시킨다.
중화시킨 후에 탈염 공정이 필요한 경우에는 통상의 탈염 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 조절된 다공성 폴리덱스트란 수지 (예: Sephadex LH 20) 또는 실란화 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피를 편리하게 사용할 수 있다. 목적하지 않는 염을 수용액으로 용출시킨 후, 물과 극성 또는 비극성 유기 용매의 혼합물, 예를 들면 아세토니트릴/물 50:50으로부터 약 100% 아세토니트릴까지의 직선 구배 또는 계단식 구배를 사용하여 목적 생성물을 용출시킨다.
당업계에 알려져 있는 바와 같이, 제약적으로 허용되는 산 또는 제약적으로 허용되지 않는 산을 사용한 염 형성이 편리한 정제 기술로서 사용될 수 있다. 염 형태의 화학식 I의 화합물은 제조 및 단리된 후에 상응하는 비-염 또는 제약적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
몇몇 경우, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 물 및 친수성 용매 중에 보다 더 잘 용해될 수 있고 증가된 화학적 안정성을 갖는다. 약제 투여에 적합한 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 화합물이 갖는 물 또는 친수성 용매 중의 양호한 용해도 및 안정성은 일반적으로 유리하다.
그러나, 화학식 I의 화합물과 이들의 염의 특성의 유사성의 관점에서, 본원에서는 화학식 I의 화합물의 생물학적 활성을 다룰 때에 언급되는 것들이 그의 제약적으로 허용되는 염에도 적용되며 또한 그 반대로도 적용된다.
본 발명의 화합물의 적합한 제조 방법 (이하, 방법 A라고 부름)은
(a) 화학식 III의 화합물을 축합제의 존재하에 불활성 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식 IV의 적합한 세린아미드와 반응시키고,
식 중,GE기는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
식 중, R1, alk 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
b) 얻어진 화학식 IIIa의 화합물의 세린 잔기를 세린-옥사졸린 고리화를 위하여 적합한 고리화제로 고리화하는 것을 포함한다.
방법 A에 따르면, 최종 화합물의 키랄성은 사용되는 세린아미드 반응물의 키랄성에 의해 결정된다 (세린 키랄 중심의 배위를 유지함). 따라서, 천연의 것에 해당하는 키랄성을 갖는 아미드 유도체를 수득하기 위해서는 L-세린아미드가 사용될 것이다.
방법 A에 따른 축합 반응에 유용한 불활성 유기 비양성자성 용매는 반응 공정을 불리하게 방해하지 않고 항생제 출발 물질을 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있는 것들이다.
이러한 용매의 예로는 유기 아미드, 글리콜 및 다가 알코올의 에테르, 포스포르아미드, 술폭시드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 예로는 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 헥사메틸포스포르아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직하게는 디메틸포름아미드 (DMF)가 사용된다.
본 발명의 방법에서 축합제는 유기 화합물에서 및 특히 펩티드 합성에서 아미드 결합을 형성하기에 적합한 것이다.
축합제의 대표적이고 바람직한 예로는 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 포스포르아지데이트, 예를 들면 디페닐-포스포르아지데이트 (DPPA), 디에틸-포스포르아지데이트, 디(4-니트로페닐)-포스포르아지데이트, 디모르폴릴-포스포르아지데이트 및 디페닐포스포로클로리데이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄헥사-플루오로포스페이트 (PyBOP)를 들 수 있다. 바람직한 축합제는 DPPA이다.
축합제는 일반적으로 예를 들면 항생제 GE 2270 출발 화합물의 양의 1.1 내지 1.5배와 같이 약간의 몰과량으로 사용되는데, 1.2배가 바람직하다.
본 발명의 방법에 따르면, 화학식 IV의 세린아미드는 통상적으로 약간 과량으로 사용된다.
일반적으로, 1 내지 1.5배의 몰과량이 사용되며 1.2배의 몰과량이 바람직하다.
계속되는 아미노화를 위하여, 화학식 IV의 세린아미드는 항생제 출발 물질의 카르복시 관능기와 염을 형성할 수 있어야 한다. 그러려면 다량의 세린아미드를 사용해야 하기 때문에, 이런 경우에는 반응 혼합물에 염-형성성 염기를 항생제 출발 물질에 대하여 적어도 등몰량으로, 바람직하게는 2 내지 3배의 몰과량으로 첨가하는 것이 편리하다.
이러한 염-형성성 염기의 예로는 3급 유기 지방족 또는 지환족 아민, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민 (TEA), N-메틸 피롤리딘 또는 피콜린과 같은 헤테로시클릭 염기 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 IV의 세린아미드는 염산염, 트리플루오로아세테이트 등과 같은 상응하는 산 부가염으로서 반응 매질 중에 편리하게 도입될 수 있다. 실제로, 적어도 몇몇 경우에는, 화학식 IV의 염화된 세린아미드 (이것은 이후에 상기 언급된 염기로 동일 반응계에서 유리됨)를 사용하는 것이 바람직한데, 특히 염이 상응하는 유리 아민보다 더 안정한 경우에 그러하다. 이 경우, 화학식 IV의 세린아미드를 그의 염으로부터 유리시킬 수 있는 염기를 적어도 2배의 몰비, 바람직하게는 2 내지 3배 몰과량으로 사용한다. 또한, 이 경우에 적합한 염기는 상기 예시된 것들과 같은 3급 유기 지방족 또는 지환족 아민, 바람직하게는 TEA이다.
반응 온도는 특정 출발 물질 및 반응 조건에 따라서 크게 달라질 것이다. 일반적으로, 반응은 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행되며, 바람직하게는 약 0 ℃에서 출발하여 반응 중에 혼합물이 실온에 도달하게 한다.
반응 시간도 다른 반응 파라미터에 따라서 크게 달라진다. 일반적으로, 농축은 약 5 내지 24 시간 내에 완결된다.
일반적으로, 반응 과정은 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라서 TLC 또는 바람직하게는 HPLC에 의해 관찰한다. 이들 분석 결과를 기준으로 하여, 당업자는 반응 과정을 평가하고 반응이 멈추었을 때를 결정하여 자체 공지된 기술에 따라 반응 혼합물을 마무리 처리할 수 있을 것이다. 예를 들면, 반응 혼합물을 화학식 IVa의 화합물을 부가염으로서 침전시키기 위하여 염기성 수용액에 부을 수 있다. 염기성 용액은 목적하는 화합물의 염을 그의 화학적 구조를 변화시키지 않고서 침전시킬 수 있는 pH를 가져야 한다. 일반적으로, pH는 8 내지 10 범위이며, 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등과 같은 무기 염기의 수용액을 사용하여 얻어진다. 정제 단계는 바람직하게는 고리화 반응 후에 수행되기 때문에 화학식 IVa의 화합물은 상기 염기성 용액을 여과 및 증발시킨 후 조대한 형태로 수득된다. 그러나, 정제된 생성물을 원하는 경우에는 자체 공지된 분리 및 정제 기술을 사용할 수 있는데, 예를 들면 용매를 사용한 추출법, pH 변화에 의한 침전법, 비용매 등의 첨가에 의한 침전법 등을 칼럼 크로마토그래피에 의한 기타의 분리 및 정제법과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에서 단계 b), 즉 세린-옥살린 고리화 단계는 당업계에 자체 공지된 방법에 따라 행한다.
바람직한 실시 태양에 따르면, 화학식 IIIa의 화합물을 메톡시카르보닐술파모일-트리에틸암모늄 히드록시드 분자내염 [버제스 시약 (Burgess reagent)]과 반응시킨 후 반응 혼합물을 환류시켜서 옥살린 고리화를 행한다.
보다 상세하게는, 수득된 화학식 IIIa의 화합물을 산소 첨가된 유기 비양성자성 용매 중에서 과량 (약 3:1 내지 15:1)의 버제스 시약과 반응시켜서, 버제스 시약의 상응하는 술파모일 에스테르를 수득한다.
산소 첨가된 유기 비양성자성 용매의 예로는 포화된 직쇄 또는 시클릭 에테르 또는 글리콜 에테르를 들 수 있다. 이러한 용매의 바람직한 예로는 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산이 있다. 임의로, 반응물의 용해도를 높이기 위하여 디클로로메탄 (CH2Cl2), 클로로포름과 같은 염소화된 용매를 반응 혼합물에 첨가할 수도 있다.
임의로, 목적하지 않는 부반응을 피하기 위하여 반응 혼합물에 염기를 첨가할 수도 있다. 적합한 염기의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민 (TEA), N-메틸 피롤리딘과 같은 3급 유기 지방족 또는 지환족 아민, 또는 피콜린과 같은 헤테로시클릭 염기 등을 들 수 있는데, TEA를 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 특정 출발 물질 및 반응 조건에 따라서 크게 달라질 것이다. 일반적으로, 반응은 18 ℃ 내지 30 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
반응 시간도 다른 반응 파라미터에 따라서 크게 달라지는데, 일반적으로 반응은 약 4 내지 20 시간 내에 완결된다.
일반적으로, 반응 과정은 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라서 TLC 또는 바람직하게는 HPLC에 의해 관찰한다.
반응이 종결된 후에, 반응물을 급냉시키기 위하여 2급 또는 3급 알코올을 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 알코올은 반응하지 않은 버제스 시약과 반응할 수 있고 올레핀계 화합물, 바람직하게는 저비등점 올레핀으로 전환될 수 있어야 한다. 따라서, 이소프로판올, tert-부탄올, 1-메틸-프로판올, 1,1-디메틸-프로판올, 1,2-디메틸-프로판올, 1-에틸-프로판올과 같은 2급 또는 3급 (C3-C5)알코올이 적합하게 사용되며, 이소프로판올을 사용하는 것이 바람직하다.
이어서, 옥사졸린을 고리화하기 위하여 반응 혼합물을 환류시킨다. 환류 시간 및 온도는 주로 반응 혼합물 중에 존재하는 용매에 따라서 달라진다. 예를 들면, 저비등점 용매 (예: 알코올, 염소화된 용매)를 환류 전에 제거하면, 보다 높은 환류 온도가 얻어진다. 따라서, 환류 혼합물 중에 존재하는 용매의 종류에 따라서 온도는 50 ℃ 내지 80 ℃에서 달라질 것이다. 일반적으로, 환류 온도가 높을수록 환류 시간은 더 짧아지는데, 따라서 환류 시간은 20 내지 5 시간에서 달라질 것이다.
이 경우에도 반응 과정은 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라서 TLC 또는 바람직하게는 HPLC에 의해 관찰한다. 이들 분석 결과를 기준으로 하여, 당업자는 환류를 중단하는 때를 결정하여 자체 공지된 기술에 따라 반응 혼합물을 마무리 처리할 수 있을 것이며, 이 기술로는 상술한 바와 같이 용매를 사용한 추출법, pH 변화에 의한 침전법, 비용매 등의 첨가에 의한 침전법 등을 플래쉬 크로마토그래피 (예를 들면 용출제로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 행함), 역상 크로마토그래피 또는 중성 산화알루미늄 상의 크로마토그래피 (용출제로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물 사용)와 같은 칼럼 크로마토그래피에 의한 기타의 분리 및 정제법과 함께 사용할 수 있다.
항생제 GE 2270 인자 A3에 상응하는 화학식 III의 출발 물질 (여기서,GE기는 W1이 페닐이고 W2가 히드록시이며 X1이 메틸이고 X2가 메톡시메틸렌임) 및 그의 제조를 위한 가수분해 방법은 미국 특허 제5139778호에 개시되어 있다.
일반적으로, 상기 언급된 가수분해 조건은 완충된 또는 완충되지 않은 수성 산 매질 및 극성 유기 용매의 혼합물의 사용을 포함한다. 반응 온도는 사용된 산의 세기 및 농도와 같은 인자에 따라 달라지며 일반적으로는 -10 ℃ 내지 90 ℃이다. 또한, 반응 시간은 온도, 산의 세기 및 농도와 같은 인자에 따라 크게 달라지는데, 일반적으로는 수 분 내지 수 시간일 수 있다.
일반적으로, 온화한 가수분해 조건, 예를 들면 보다 짧은 반응 시간 및 보다 낮은 온도 또는 보다 낮은 산의 세기 또는 농도가 사용되는 경우에는 정상적으로는 항생제 GE 2270 인자 A1이 얻어지며, 보다 엄격한 가수분해 조건 하에서는 항생제 GE 2270 인자 A2가 얻어진다. 항생제 GE 2270 인자 A3을 얻기 위해서는 훨씬 더 엄격한 가수분해 조건이 필요하다. 인자 A2는 희석된 알칼리를 사용하여 염기성 가수분해시킴으로써 인자 A3로 전환될 수도 있다.
GE 2270 인자 A 대신에 GE 2270 인자 B2, C1, C2또는 아미티아미신 인자 A로부터 출발하여 상기 방법을 사용하면 각각의 화학식 III의 출발 물질이 얻어진다.
화학식 Ⅳ의 세린아미드는 이. 그로스(E. Gross) 및 제이. 마이엔호퍼(J. Meienhofer)의 문헌 [The Peptides, 제3권, Academic Press, 뉴욕, 1981] 및 엠. 보단스키(M. Bodanszky) 및 에이. 보단스키(A. Bodanszky) 등의 문헌 [The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 하이델베르크 베를린, 1984]과 같은 다수의 참조 문헌에 기재되어 있는 자체 공지된 펩티드 합성 기술에 따라 제조된다.
일반적 방법으로서, 먼저 N-보호된 L-프롤린을 목적하는 화학식 IVa의 아민과 반응시킨 후, 얻어진 L-프롤린아미드를 탈보호시키고 N-보호된 세린과 반응시켜서 목적하는 N-보호된 출발 물질을 얻는다. 상기 언급한 바와 같이, 천연의 것에 해당하는 키랄성을 갖는 화학식 I의 아미드 유도체를 원하는 경우에는, L-세린아미드가 사용될 것이며, 따라서 프롤린아미드를 N-보호된 L-세린과 반응시킨다.
식 중, R1, alk 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
당업계에 알려져 있는 바와 같이, 아미노화 반응은 축합제 (예: 디페닐포스포르아지데이트, DPPA와 같은 포스포르아지데이트)의 존재하에 수행될 수 있거나 또는 N-보호된 아미노산은 활성화된 에스테르 (예: 펜타플루오로페닐, N-히드록시숙신이미드 또는 1-히드록시-벤조티아졸 에스테르)의 형태로 반응될 수 있다.
상술한 방법의 양 단계에 사용되는 보호기는 펩티드 합성에서 일반적으로 사용되는 것들이다. 바람직하게, 세린의 N-보호는 t-부톡시카르보닐 (BOC) 또는 벤질옥시카르보닐 (cbz)과 같이 산성 또는 중성 가수분해 조건 하에서 쉽게 제거될 수 있는 보호기로 수행된다.
바람직하게, 세린아미드의 N-탈보호화는 목적하지 않는 부산물의 형성을 피하기 위하여 GE 2270 출발 물질을 사용한 아미노화 반응 직전에 수행한다.
화학식 IVa의 아민은 시판 중인 화합물이거나 또는 문헌 [Comprehensive Organic Synthesis, 제8권, 1991, Pergamon Press] 등의 다수의 참조 문헌들에 개시되어 있는 자체 공지된 기술에 따라 제조된다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법 (이하, 방법 B라고 부름)은 화학식 V의 화합물을 양성자성 유기 용매 중에서 상기 정의한 바와 같은 화학식 IV의 세린아미드와 반응시키는 것이다.
식 중,GE기는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
이 경우에도 방법 A에서와 마찬가지로, 최종 화합물의 키랄성은 사용되는 세린아미드 반응물의 키랄성에 의해 결정된다 (세린 키랄 중심의 배위를 유지함).
바람직한 양성자성 유기 용매는 반응 공정을 불리하게 방해하지 않고 항생제 출발 물질을 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있는 것들이다. 이러한 용매의 바람직한 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, 이소-부탄올 및 이들의 혼합물과 같은 (C1-C4)알코올이다.
바람직하게는, GE 2270 출발 물질의 용해도를 증가시키기 위하여 최소량의 비양성자성 유기 용매도 첨가하는데, 이 경우에 바람직한 용매는 염소화된 용매, 특히 바람직하게는 디클로로메탄이다.
또한, 화학식 IV의 세린아미드는 바람직하게는 산 부가염 형태로 사용되기 때문에, 상기 정의된 바와 같은 염기를 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 염기의 총량은 세린아미드의 염화된 아민기의 수에 따라서 달라지는데, 염화된 아민기의 당량수를 n이라고 할 때 약 n-1 당량의 염기를 첨가하는 것이 일반적이다.
상기 염기의 예로는 상술한 바와 같이 트리메틸아민, 트리에틸아민 (TEA), N-메틸 피롤리딘과 같은 3급 유기 지방족 또는 지환족 아민 또는 피콜린과 같은 헤테로시클릭 염기 등을 들 수 있으며, TEA가 바람직하다.
반응 온도는 특정 출발 물질 및 반응 조건에 따라서 크게 달라질 것이다. 일반적으로, 반응은 15 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하며, 실온에서 행하는 것이 편리하다.
반응 시간도 기타의 반응 파라미터에 따라서 크게 달라지는데, 일반적으로 농축은 약 20 내지 40 시간 내에 완결된다.
일반적으로, 반응 과정은 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라서 TLC에 의해, 또는 바람직하게는 HPLC에 의해 관찰한다. 이들 분석 결과를 기준으로 하여, 당업자는 반응 과정을 평가하고 반응을 중단해야 할 때를 결정하여 자체 공지된 기술에 따라 반응 혼합물을 마무리 처리할 수 있는데, 이 기술로는 상술한 바와 같이 용매를 사용한 추출법, pH 변화에 의한 침전법, 비용매 등의 첨가에 의한 침전법 등을 플래쉬 크로마토그래피 (예를 들면 용출제로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 행함), 역상 크로마토그래피 또는 중성 산화알루미늄 상에서의 크로마토그래피 (용출제로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용함)에 의한 기타의 크로마토그래피 분리 및 정제법과 함께 사용할 수 있다.
화학식 V의 출발 물질의 적합한 제조 방법은 본 명세서에 참조 문헌으로 인용하는 유럽 특허 출원 제565567호에 개시되어 있다. 항생제 GE 2270 인자 A2(상기 인용된 미국 특허 제5139778호에 개시된 바와 같이 제조됨) 또는 GE 2270 인자 B2, C1, C2또는 아미티아미신 인자 A의 상응하는 유도체는 유기 양성자성 용매, 바람직하게는 (C1-C4)알코올, 특히 바람직하게는 메탄올의 존재 하에서 암모니아와 반응된다. 약 2 내지 4 일, 바람직하게는 3 일 후에, 용액을 증발시키고 잔류물을 상기 자체 공지된 기술에 따라 마무리 처리함으로써 하기 화학식의 전형적인 아미드 유도체를 수득한다.
수득된 화합물을 다시 유기 비양성자성 용매 중에서 버제스 시약의 용액과 반응시킨다. 적합한 용매는 THF 또는 디옥산과 같은 시클릭 또는 글리콜 에테르 또는 디클로로메탄 (CH2Cl2) 또는 클로로포름과 같은 염소화된 용매, 또는 이들의 혼합물이며, THF/CH2Cl2의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 전술한 바와 같이 염기를 반응 혼합물에 임의로 첨가하는데, 트리에틸아민이 바람직하게 사용된다.
임의로, 12 내지 20 시간 후에, 바람직하게는 16 시간 후에, 추가의 버제스 시약을 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.
반응 온도는 기타의 반응 파라미터들에 따라서 달라지는데, 18 ℃ 내지 30 ℃일 수 있고 바람직하게는 실온이다.
반응 시간도 기타의 반응 파라미터에 따라서 크게 달라지는데, 일반적으로 반응은 버제스 시약을 마지막으로 첨가한 후 약 12 내지 36 시간 내에 완결된다.
일반적으로, 반응 과정은 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라서 TLC 또는 바람직하게는 HPLC에 의해 관찰한다. 이들 분석 결과를 기준으로 하여, 당업자는 반응을 중단해야 할 때를 결정하여 자체 공지된 기술에 따라 반응 혼합물을 마무리 처리할 수 있는데, 이 기술로는 상술한 바와 같이 용매를 사용한 추출법, pH 변화에 의한 침전법, 비용매 등의 첨가에 의한 침전법 등을 플래쉬 크로마토그래피 (예를 들면 용출제로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 행함)와 같은 추가의 크로마토그래피 분리 및 정제법과 함께 사용할 수 있다.
이렇게 하여, 하기 화학식의 상응하는 니트릴 유도체가 얻어지는데, 이 후에 이것을 바람직하게는 염소화된 조용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름)의 존재 하에서 에탄올에 용해시키고, 용액을 약 0 ℃까지 냉각시킨 후, 건조 HCl을 용액을 통해 4 내지 8 시간, 바람직하게는 6 시간 동안 버블링시킨다.
반응 혼합물을 약 4 ℃에서 10 내지 18 시간 동안 방치한 후에, 과량의 HCl을 중화시키기 위하여 염기성 완충 용액에 붓는 것이 바람직한데, pH가 10 미만인 상기 용액은 일반적으로는 포스페이트 또는 카르보네이트 완충액, 바람직하게는 카르보네이트 완충액, 특히 바람직하게는 중탄산나트륨의 포화 수용액이다.
침전된 고체를 상기의 자체 공지된 기술에 따라서 마무리 처리함으로써 화학식 Ⅴ의 목적하는 출발 물질을 수득한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법 (이하, 방법 C라고 부름)은 화학식 VI의 화합물을 불활성 유기 용매 및 축합제의 존재 하에서 화학식 IVa의 아민과 반응시키는 것이다.
식 중,GE기는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
식 중, R1, alk 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
유용한 불활성 유기 비양성자성 용매는 방법 A에서 정의한 바와 같다.
축합제의 종류 및 양도 방법 A의 축합 반응에서 정의한 바와 같다.
화학식 VI의 출발 물질은 그의 염화된 형태, 바람직하게는 알칼리 금속염, 특히 바람직하게는 나트륨염으로 사용되는 것이 바람직하다. 따라서, 화합물을 그의 염으로부터 유리시키기 위하여 반응 혼합물에 강산을 첨가하는 것이 편리한데, 일반적으로는 2배 과량의 산 당량을 첨가하는 것이 바람직하다. 강산의 예로는 할로겐화수소산 또는 황산, 바람직하게는 염산을 들 수 있다.
전술한 바와 같이, 반응 혼합물에 염-형성성 염기를 첨가하는 것이 바람직하며, 이러한 염기의 종류 및 양은 상기 정의된 강산의 존재에 따라서, 및 상기 정의된 파라미터들 (즉, 반응 아민의 양 및 염화된 아민의 사용량)에 따라서 달라지는데, 상기 산이 존재하는 경우에는 반응 혼합물에 산의 각 당량에 대하여 염기를 적어도 1 당량 추가로 첨가한다.
반응 온도는 특정 출발 물질 및 반응 조건에 따라서 크게 달라질 것이다. 일반적으로, 반응은 15 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하며, 실온에서 행하는 것이 편리하다.
반응 시간도 기타의 반응 파라미터에 따라서 크게 달라질 것이다. 일반적으로, 축합 반응은 약 10 내지 16 시간 내에 완결된다.
일반적으로, 반응 과정은 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라서 TLC 또는 바람직하게는 HPLC에 의해 관찰한다. 이들 분석 결과를 기준으로 하여, 당업자는 반응 과정을 평가하고 반응을 중단해야 할 때를 결정하여 자체 공지된 기술에 따라 반응 혼합물을 마무리 처리할 수 있는데, 이 기술로는 상술한 바와 같이 용매를 사용한 추출법, pH 변화에 의한 침전법, 비용매 등의 첨가에 의한 침전법 등을 플래쉬 크로마토그래피 (예를 들면 용출제로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 행함), 역상 크로마토그래피 또는 중성 산화알루미늄 상에서의 크로마토그래피 (용출제로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용함)에 의한 기타의 크로마토그래피 분리 및 정제법과 함께 사용할 수 있다.
화학식 VI의 출발 물질의 적합한 제조 방법은 화학식 V의 출발 물질의 용액을 바람직하게는 염소화된 조용매 (예: 디클로로메탄, 클로로포름)의 존재 하에 에탄올 중에서 L-세린 (C1-C4)알킬 에스테르 염, 바람직하게는 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 반응시키는 것이다. 반응 온도는 15 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 약 실온이며, 반응 시간은 3 내지 5 일, 바람직하게는 약 4 일이다.
이어서, 반응 혼합물을 자체 공지된 기술에 따라서 마무리 처리하고, 수득된 고체를 공지된 크로마토그래피 기술, 바람직하게는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 화학식의 화합물을 수득한다.
식 중, Z는 (C1-C4)알킬이다.
이어서, 상기 화합물을 불활성 유기 용매 (예: 알킬아미드, 알킬니트릴, 포화된 직쇄 또는 시클릭 에테르, 글리콜 에테르, 포스포르아미드, 염소화된 용매 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 디옥산) 중에 용해시키고, 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 강염기로 가수분해하여 상응하는 카르복실산 나트륨염을 얻고, 이것을 예를 들면 비용매, 바람직하게는 에틸 에테르를 첨가하여 자체 공지된 기술에 따라 회수할 수 있다.
이 후, 가수분해 후에 2개의 에피머의 혼합물인 생성 화합물을 축합제의 존재 하에 불활성 비양성자성 유기 용매 중에서 L-프롤린 (C1-C4)알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸 에스테르와 반응시키는데, 유기 용매 및 축합제는 방법 A의 축합 반응에서 앞서 정의한 바와 같다.
임의로, 상기 정의한 바와 같은 염-형성성 염기 및 강산도 반응 혼합물에 첨가된다. 반응 온도는 15 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 약 실온이며, 반응 시간은 10 내지 16 시간이다. 이어서, 반응 혼합물을 자체 공지된 기술에 따라서 마무리 처리하고, 수득된 고체를 공지된 크로마토그래피 기술, 바람직하게는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 화학식의 화합물을 수득한다.
식 중, Z'는 (C1-C4)알킬이다.
생성된 화합물을 최종적으로 유기 용매 (예: 알킬아미드, 알킬니트릴, 포화된 직쇄 또는 시클릭 에테르, 글리콜 에테르, 포스포르아미드, 염소화된 용매 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 디옥산) 중에 용해시키고, 알칼리 또는 알칼리 토금속 히드록시드, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 강염기로 가수분해하여 상응하는 카르복실산 나트륨염을 얻고, 이것을 예를 들면 비용매, 바람직하게는 에틸 에테르를 첨가하여 자체 공지된 기술에 따라 회수할 수 있다.
이렇게 하여 얻은 출발 물질은 일반적으로 2개의 에피머의 혼합물이다. 이 혼합물을 분리하거나 또는 아민과의 축합 반응에 그대로 사용하여 본 발명의 화합물의 에피머 혼합물을 수득할 수 있다.
필요에 따라, 에피머 혼합물은 (축합 반응 전 또는 후에) 역상 HPLC, 중성 또는 염기성 산화알루미늄 상에서의 크로마토그래피 또는 키랄상 위에서의 HPLC와 같은 자체 공지된 기술에 의해 분리될 수 있다.
하기 목록은 본 발명의 몇가지 전형적인 화합물의 구조식을 나타내며, 이들의 항균 활성 및 제조 방법은 아래에 기재하였다. 모든 화합물의 중심 부분, 즉GE기는 항생제 GE 2270 인자 A에 해당한다. 모든 화합물은 S 에난티오머에 해당하는 3s를 제외하고는 에난티오머 혼합물 (R, S 에난티오머)이다.
본 발명의 화합물의 항균 활성은 일련의 시험관 내 표준 시험에 의해 증명할 수 있다.
최소 억제 농도 (MIC)를 0.01% (w/v)의 소 혈청 알부민 (BSA)의 존재하에서 미세 육즙 희석법에 의해 측정하였다. BSA는 비. 골드스타인(B. Goldstein) 등의 문헌 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy,37(1993), 제741-745면]에도 기재되어 있는 바와 같이 본 발명의 화합물이 마이크로티터(microtiter) 격벽의 플라스틱 표면에 부착될 가능성을 피하기 위하여 희석물에 첨가하는 것이다.
접종물은프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes) 및박테로이즈 프라길리스(Bacteroides fragilis) (105CFU/㎖)를 제외하고는 104CFU/㎖로 하였다.
MIC는헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae),피. 아크네스,비. 프라길리스(48 시간)를 제외하고는 18 내지 24 시간 후에 판독하였다.
모든 미생물은 37 ℃에서 배양하였고,에이취. 인플루엔자(H. influenzae)는 5% CO2분위기 중에서, 혐기균은 N2-CO2-H2(80:10:10) 혼합물 중에서, 기타의 세균은 공기 중에서 배양하였다.
성장 배지로는 포도상 구균 및엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)의 경우 옥소이드 이소-센시테스트(Oxoid Iso-Sensitest) 육즙; 연쇄상 구균의 경우 디프코 토드 헤윗(Difco Todd Hewitt) 육즙;에이취. 인플루엔자의 경우 디프코 뇌 심장 주입 육즙 + 1% 디프코 서플리먼트(Difco Supplement) C; 혐기균의 경우 디프코 윌킨스-챌그렌(Difco Wilkins-Chalgren) 육즙을 사용하였다.
몇몇 미생물에 대한 MIC를 하기 표 I에 기재한다.
균주 내부 코드 화합물의 MIC (㎍/㎖)
1 2 3 3s 4 5 6 7 8 9
황색포도상구균 L165 0.06 0.06 0.03 0.06 0.06 0.06 0.13 0.06 0.06 0.06
표피포도상구균 ATCC 12228 L147 n.t. n.t. 0.13 0.13 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
스타필로코쿠스 헤몰릴리쿠스 L602 n.t. n.t. 0.13 0.13 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
스타필로코쿠스 피오게네스 L49 0.5 0.5 0.5 0.25 4 1 2 1 4 8
스타필로코쿠스 뉴모니아 L44 0.13 0.13 0.13 0.13 0.25 0.25 0.25 0.13 0.25 0.5
스타필로코쿠스 산구이스 L1721 0.25 0.25 0.25 0.13 0.5 0.25 0.5 0.5 0.5 2
스타필로코쿠스 아갈락티아 L310 n.t. n.t. n.t. 0.5 4 n.t. n.t. 4 8 8
엔테로코쿠스 파에칼리스 ATCC 7080 L149 n.t. n.t. 0.03 0.06 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
프로피오니박테륨 아크네스 ATCC 6919 L1014 n.t. n.t. 0.03 0.03 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
박테로이즈 프라길리스 ATCC 25285 L1011 n.t. n.t. 8 8 n.t. n.t. n.t. n.t. n.t. n.t.
헤모필루스 인플루엔자 ATCC 19418 L970 16 16 8 8 n.t. 128 128 n.t. n.t. n.t.
균주 내부 코드 화합물의 MIC (㎍/㎖)
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
황색포도상구균 L165 0.13 0.06 0.06 0.13 0.13 0.06 0.13 0.06 0.06 0.06 0.13
표피포도상구균 ATCC 12228 L147
스타필로코쿠스 헤몰릴리쿠스 L602
스타필로코쿠스 피오게네스 L49 4 4 2 4 2 8 4 4 8 0.5 4
스타필로코쿠스 뉴모니아 L44 0.25 0.25 0.25 0.5 0.13 1 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5
스타필로코쿠스 산구이스 L1721 0.5 0.5 0.25 1 0.25 2 1 0.5 2 2 1
스타필로코쿠스 아갈락티아 L310 8 4 2 8 4 16 8 8 8 16 8
또한 화합물 3s를 다수의 임상적 단리물에 대해 시험하였다. 포도상 구균 단리물에 대해서는 MIC가 0.5 ㎍/㎖보다 크지 않았으며; 황색 포도상 구균 단리물에 대해서는 MIC가 1.0 ㎍/㎖보다 크지 않았고; 장내 구균 단리물에 대해서는 MIC가 0.13 ㎍/㎖보다 크지 않았다.
본 발명의 화합물의 항균 활성은 생쥐에서의 실험적 패혈증에서도 확인된다.
대조군 및 처리군에는 체중이 18 내지 22 g인 10 마리의 CD-1 생쥐 [챨스 리버(Charles River)]가 포함된다.
2군의 면역반응성 생쥐를 황색 포도상 구균 (L819) 또는스타필로코쿠스 피오게네스(L49)의 배양물을 펩톤화된 무균 염수로 하룻밤 희석시켜서 제조한 세균 현탁액 0.5 ㎖로 복막내 감염시키고, 1군의 호중구 감소성 생쥐를엔테로코쿠스 파에칼리스(L1139)의 배양물을 펩톤화된 무균 염수로 하룻밤 희석시켜서 제조한 세균 현탁액 0.5 ㎖로 복막내 감염시킨다.
접종물은 미처리된 동물이 48 시간 이내에 패혈증으로 사망하도록 조정한다. 피검 화합물을 황색 포도상 구균으로 감염시킨 직후에 1회, 또는스타필로코쿠스 피오게네스또는엔테로코쿠스 파에칼리스로 감염시킨 직후 및 5 시간 후에 2회 정맥내 투여한다. 7 일째되는 날에, 각 투약량에서 생존한 동물의 백분율로부터 스피어맨(Spearman) 및 크레버(Kraeber)의 방법 [D.J. Finney Statistical Methods in Biological Assay, Griffin, 제524면, 1952]에 따라서 ED50(㎎/㎏)을 산출한다.
화합물 3s에 대한 ED50(㎎/㎏/투약량)은 다음과 같다.
실험적 패혈증에서의 화합물 3s의 ED50
균주 ED50
황색 포도상 구균 (L819) 1.5
스타필로코쿠스 피오게네스스 (L49) 7
엔테로코쿠스 파에칼리스 (L1139) 0.67
본 발명의 화합물들은 그 특징의 관점에서 사람 또는 동물 치료용 약제 제조에서 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
특히, 화학식 I의 항생제 GE 2270의 아미드 유도체는 주로 그람 양성균에 대해 활성인 항균제이다.
따라서, 본 발명의 항생 물질의 주요 치료 조치는 이들에 민감한 미생물의 존재에 관련된 감염의 치료에서 이루어진다.
치료란 용어는 예방, 치유 및 회복을 포괄하는 것이다.
이러한 치료를 받는 환자는 영장류를 포함한 동물, 특히 사람, 및 말, 소, 돼지, 양, 가금류 및 일반적인 애완 동물과 같은 기타의 포유 동물이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약적으로 허용되는 담체와 혼합되어 투여될 수 있고, 다른 항균제와 병용하여 투여될 수도 있다. 병용 요법은 먼저 투여된 활성 화합물의 치료 효과가 완전히 사라지기 전에 나중의 활성 화합물을 투여하는 방식으로 활성 화합물들을 순차적, 동시적 및 별개로 투여하는 것을 포함한다.
활성 성분의 투약량은 환자의 종류, 연령 및 상태, 특정 활성 성분 및 투여를 위해 선택된 조성물, 투여 계획 등의 다수의 인자들에 따라 달라진다.
환자로부터 단리된 미생물의 감도를 측정하기 위한 실험적 시험은 적합한 투약량을 선택하기 위한 유용한 정보를 제공할 수도 있다.
일반적으로, 유효한 항균적 투약량은 단일의 단위 제형으로서 사용된다.
이들 제형의 반복적 시용, 예를 들면 1일 2 내지 6회가 일반적으로 바람직하다. 유효한 투약량은 일반적으로 1일 체중 1 ㎏ 당 0.5 내지 50 ㎎이다.
여하튼, 주치의는 주어진 상황에서 주어진 환자에 대한 최적의 투약량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 당업계에 자체 공지된 방법에 따라서 액체 부형제를 함유하는, 비경구 투여에 적합한 조성물로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 주사용 제형에 적합한 부형제의 예로는 물, 수성 부형제 (예: 덱스트로즈 주사), 수 혼화성 용매 (예: 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등) 및 비수성 부형제 (예: 옥수수유, 면실유, 땅콩유 및 참깨유와 같은 비휘발성 기름)을 들 수 있다. 임의로, 주사용 제제는 계면 활성제 (예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트 또는 폴리에톡실레이트 피마자유), 용액을 안정화시키기 위한 완충제 (예: 시트레이트, 아세테이트 및 포스페이트) 및(또는) 산화방지제 (예: 아스코르브산 또는 중아황산나트륨)을 추가로 함유할 수 있다.
예를 들면, 전형적인 비경구 투여용 조성물은 최종 제제 단위 ㎖ 당 본 발명의 화합물을 5 내지 50 ㎎ 함유한다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 주사용 물 중에서 임의로 10 내지 20%의 계면 활성제 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 또는 폴리옥시에틸렌 수소 첨가 피마자유 유도체일 수 있음)와 혼합되어 제형화되며, 임의로 상기 조성물은 프로필렌 글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, tert-부틸-N-히드록시카르바메이트, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-부탄디올, 에틸 올레이트, 테트라히드로푸르푸릴-폴리에틸렌-글리콜 200, 디메틸 이소소르바이드, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제를 10 내지 20%의 양으로 추가로 함유할 수 있다. 바람직한 가용화제는 프로필렌 글리콜이다.
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 시판 중이며 이들 중 몇몇은 트윈(Tween)이라는 상품명으로 판매되고 있다. 이들은 또한 폴리소르베이트라는 상표명으로도 알려져 있다. 이들의 예로는 폴리소르베이트 20, 21, 40, 60, 65, 80, 81 및 85가 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에는 폴리소르베이트 80 (소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체)가 바람직하다.
폴리옥시에틸렌 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 수소 첨가 피마자유도 시판 중에 있다. 이들 중 몇몇은 크레모포르(Cremophor)라는 상품명으로 판매되고 있다. 이러한 화합물의 예로는 크레모포르 EL (폴리에톡실레이트화된 피마자유), 크레모포르 RH 40 (폴리에톡실레이트화된 수소 첨가 피마자유), 크레모포르 RH 60 (PEG 60 수소 첨가 피마자유) 또는 에뮬포르(Emulphor) EL-719 (폴리옥시에틸레이트화된 식물성 유)로서 알려져 있는 것이 있다.
필요에 따라서는 제제의 pH를 적합한 완충제를 사용하여 조절할 수 있는데, 편리하게는 TRIS (즉, 트리히드록시메틸아미노메탄), 포스페이트 또는 아세테이트 완충제를 사용할 수 있다.
비경구 투여에 특히 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물을 부형제 없이 증류수에 용해된 염화된 형태로 함유하는 것이다.
이러한 제제의 예로는 다음의 것을 들 수 있다.
화합물 35 50 ㎎
주사용 물 1 ㎖
아세트산으로 pH 5가 되게 함.
생성물의 가용화를 돕기 위해 pH를 약 5의 값으로 조정하되, 분자의 옥사졸린 고리의 가수분해가 일어날 가능성이 있기 때문에 4.5 미만이 되지 않도록 하는 데에 주의를 기울여야 한다.
본 발명 화합물을 적합한 부형제와 혼합된 상태로 함유하는 비경구 투여용 조성물의 예로는 다음의 것들을 들 수 있다.
A) 화합물 3s 100 ㎎
프로필렌 글리콜 1 ㎖
주사용 물 충분량 5 ㎖
포스페이트 완충액 pH 8∼8.5
B) 화합물 3s 50㎎
크레모포르 RH 40 1 g
주사용 물 충분량 10 ㎖
포스페이트 완충액 pH 8∼8.5
추가의 제약 조성물로는 완전한 또는 손상된 피부 또는 점막 위에 국소 적용하는데 적합한 조성물이 있다. 이러한 조성물의 예로는 분제, 연고제, 크림제 및 로션제가 있다. 이들 조성물 중의 부형제는 유성 연고제 베이스 (예: 세틸 에스테르 왁스, 올레산, 올리브유, 파라핀, 경랍, 전분 글리세라이트); 흡수성 연고 베이스 (예: 무수 라놀린, 친수성 석유), 에멀젼 연고 베이스 (예: 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 스테아르산), 수용성 연고 베이스 (예: 글리콜 에테르, 및 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(옥시-1,2-에탄디일)-알파-히드로-오메가-히드록시-옥타데카노에이트, 폴리소르베이트 및 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트를 포함한 그의 유도체)와 같은 제약적으로 허용되는 유용한 부형제이다.
이들 조성물은 방부제와 같은 기타의 공지된 부형제를 함유할 수 있고, 레밍톤(Remington)의 문헌 [Pharmaceutical Sciences, 제17판, 1985, Mack Publishing Co.]와 같은 참조 문헌에 보고되고 당업계에 알려져 있는 방법에 의해 제조된다.
바람직한 국소용 제제는 본 발명의 화합물을 1 내지 10%의 양으로 함유하는 연고제이다.
인체 및 수의학적 치료에서 약제로서의 이들의 용도 이외에, 본 발명의 화합물은 동물 성장 촉진제로서 사용될 수도 있다.
이 목적상, 본 발명의 화합물은 적합한 공급물 중에서 경구 투여된다. 정확한 사용 농도는 정상적인 양의 공급물을 소모했을 때에 성장 촉진제 중의 활성제를 유효량으로 제공하는데 필요한 농도이다.
본 발명의 활성 화합물을 동물 공급물에 첨가하는 것은 바람직하게는 유효량의 활성 화합물을 함유하는 적합한 공급물의 예비 혼합물을 제조한 후 예비 혼합물을 완전 규정식 내에 도입함으로써 이루어진다.
별법으로, 활성 성분을 함유하는 중간 농축물 또는 공급 보강물을 공급물 중에 배합시킬 수 있다.
상기 공급물의 예비 혼합물 및 완전 규정식을 제조 및 투여하는 방법은 문헌 [Applied Animal Nutrition, W.H. Freedman and Co., 미국 샌프란시스코, 1969] 또는 [Livestock Feeds and Feeding O and B books, 미국 오레곤주 코발리스, 1977]과 같은 참조 문헌들에 개시되어 있다.
본 발명을 예시하기 위하여 하기 실시예를 기재한다.
방법 A- GE 2270 인자 A3(제조예 3 참조)와 L-세린아미드 (제조예 19 참조)와의 반응 및 후속의 고리화 반응
실시예 A1
화합물 3s의 제조
DMF 10 ㎖ 중의 GE 2270 인자 A31 mmol의 용액에 0 ℃에서 TEA 2.2 mmol, DPPA 1.2 mmol을 교반하면서 첨가하였다. 온도를 실온까지 승온시키고 4.5 시간 후에, 제조예 19에 따라 제조한 선택된 L-세린아미드의 염산염 1.2 mmol 및 TEA 3 mmol을 DMF 3 ㎖에 용해시킨 용액을 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시킨 후 0.06M NaHCO3수용액 200 ㎖ 중에 부었다. 침전물을 여과하여 모으고 공기 중에서 건조시킨 후 용출제로서 4% 내지 10% MeOH를 함유하는 CH2Cl2을 사용하여 실리카겔 60 (400 내지 230 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용출을 용이하게 하기 위하여 0.1% 내지 1% (v/v)의 TEA를 용출제에 첨가할 수도 있다. 농축 생성물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체를 에틸 에테르로 완전히 세척하여 농축 생성물을 백색 분말로서 얻었다.
건조 CH2Cl23 ㎖ 중의 메톡시카르보닐술파모일-트리에틸암모늄 히드록시드 분자내염 (버제스 시약)의 용액 5 mmol을 실온에서 아르곤 분위기 하에 건조 테트라히드로푸란 (THF) 30 ㎖ 중의 상기 농축 생성물 1 mmol의 교반 용액에 6 시간에 걸쳐 적가하였다. 버제스 시약의 첨가를 마칠 때에, 농축 생성물의 소멸 및 보다 더 친수성인 부가물의 형성을 HPLC에 의해 조절하고, 이어서 이소프로판올 30 ㎖를 첨가하여 과량의 시약을 급냉시켰다. 실온에서 2 시간 동안 계속 교반한 후 반응 혼합물을 (약 70 ℃에서) 6 시간 동안 환류시켜서 옥사졸린 고리를 고리화하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후 조대한 반응 혼합물을 용출제로서 CH2Cl2중의 2.5% 내지 5% MeOH를 사용하여 중성 산화알루미늄 등급 I [머크(Merk)] 상에서 정제시켰다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 감압 하에서 증발 건조시켜서 고체를 얻었고, 이것을 용출제로서 4% 내지 10% MeOH를 함유하는 CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 60 (400 내지 230 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 용출을 용이하게 하기 위하여 0.1% 내지 1% (v/v)의 TEA를 용출제에 첨가할 수도 있다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 증발시켰다. 고체를 에틸 에테르로 완전히 세척하여 표제 화합물을 미세 분말로서 얻었다.
방법 B- 출발 물질 GE III (제조예 6 참조)와 L-세린아미드 (제조예 19 참조)와의 반응
실시예 B1
화합물 3s의 제조
무수 에탄올 35 ㎖ 중의 출발 물질 GE III 1 mmol의 용액에 CH2Cl23.5 ㎖ 및 TEA 3 mmol, 제조예 19에 따라 제조한 L-세린아미드 3 mmol을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 약 30 시간 후, 반응 혼합물을 0.06M NaHCO3수용액 100 ㎖ 중에 붓고, 형성된 고체를 원심분리에 의해 단리하고, 추가의 물로 세척한 후 수적의 메탄올을 함유하는 CH2Cl2중에 취하였다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발시켜서 고체를 얻었고, 이것을 용출제로서 CH2Cl2중의 2.5% 내지 5% MeOH를 사용하여 중성 산화알루미늄 등급 I (머크) 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 감압 하에서 증발 건조시켜서 고체를 얻었고, 이것을 용출제로서 4% 내지 10% MeOH를 함유하는 CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 60 (400 내지 230 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 용출을 용이하게 하기 위하여 0.1% 내지 1% (v/v)의 TEA를 용출제에 첨가할 수도 있다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체를 에틸 에테르로 완전히 세척하여 표제 화합물을 미세 분말로서 얻었다.
방법 C- 출발 물질 GE VII (제조예 10 참조)와 선택된 아민과의 반응
실시예 C1
화합물 3 (에피머 혼합물)의 제조
DMF 30 ㎖ 중의 화합물 GE VII 1 mmol의 나트륨염의 교반 용액에 TEA 4 mmol 및 1N HCl 수용액 2 mmol을 실온에서 첨가하였다. 2, 3 분 후에, 선택된 아민 1.5 mmol 및 DPPA 1.2 mmol을 첨가하고 하룻밤 계속 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 150 ㎖에 붓고 형성된 고체를 원심분리에 의해 단리시키고 물로 세척한 후 수적의 메탄올을 함유하는 CH2Cl2중에 취하였다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜서 고체를 얻었고, 이것을 용출제로서 CH2Cl2중의 2.5% 내지 5% MeOH를 사용하여 중성 산화알루미늄 등급 I (머크) 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체를 에틸 에테르로 완전히 세척하여 표제 화합물을 미세 분말로서 얻었다.
실시예 C2
화합물 1 내지 19 (에피머 혼합물)의 제조
DMF 9.7 ㎖ 중의 화합물 GE VII 0.1 mmol의 나트륨염의 교반 용액에 TEA 0.4 mmol 및 1N HCl 수용액 0.2 mmol을 실온에서 첨가하였다. 2, 3 분 후에, 선택된 아민의 0.2M DMF*용액 0.2 mmol 및 DPPA의 0.12M DMF 용액 0.14 mmol을 동일 온도에서 첨가하고 하룻밤 계속 교반시켰다.
*선택된 아민의 염 (히드로클로라이드, p-톨루엔술포네이트, 트리플루오로아세테이트 등)을 사용하는 경우에는, 선택된 아민의 염 0.2 mmol을 먼저 물 0.1 ㎖에 용해시킨 후, 염기를 유리시키기에 충분한 TEA를 첨가하고 DMF를 사용하여 최종 부피를 1 ㎖가 되게 한다.
상기 실시예에 따라 얻은 화합물을 하기 방법에 따라서 이들의 HPLC 체류 시간에 의해 특성화하였다.
- 칼럼: RP18 (머크) 5 ㎛
- 용출제:
A상: 암모늄 포르메이트 0.05M;
B상: 아세토니트릴
- 구배:
분 0 2 15 25
%B 40 40 80 80
2 내지 15 분: A 중의 B의 선형 구배
- 유속: 0.7 ㎖/분
- 검출: UV, 254 ㎚ 및 310 ㎚.
화합물 체류 시간 화합물 체류 시간
1 13.0; 13.9 11 13.2; 14.4
2 12.6; 13.4 12 11.1; 11.4
3 12.5; 13.5 13 10.9
3s 12.5 14 10.5; 10.9
4 12.5 15 13.9
5 12.7; 12.4 16 12.0
6 12.5; 12.7 17 12.4; 13.2
7 11.5; 11.9 18 9.6; 9.9
8 13.4 19 10.9
9 14.0; 14.5 20 14.5; 15.1
10 11.9
또한, 화합물 3 및 3s를1H-NMR 스펙트럼, FAB-MS 스펙트럼 및 UV 스펙트럼에 의해 특성화하였으며, 그 방법 및 데이터를 다음에 기재한다.
1 H-NMR스펙트럼은 용매로서 DMSO-d6(헥사중수소디메틸술폭시드)를 사용하여 브루커(Bruker) AM500 또는 AMX 600 분석계로 기록하였다 (s=단일선, br=브로드한 단일선, d=이중선, dd=이중선의 이중선, t=삼중선, m=다중선).
화합물 3
1H-NMR (DMSOd6) δ(ppm): 0.84 (d, 3H); 0.87 (d, 3H); 0.95 (br, 6H); 1.35 (dd, 1H); 2.25-1.85 (m, 5H); 2.47 (d, 3H); 2.58 (s, 3H); 2.65-2.30 (m, 4H); 2.70 (dd, 1H); 3.38 (s, 3H); 3.55-3.00 (m, 4H); 3.80 (m, 2H); 3.98 (dd, 1H); 4.28 (m, 2H); 4.57 (dd, 1H); 4.79 (dd, 1H); 4.97 (s, 2H); 5.00 (dd, 1H); 5.20 (dd, 1H); 5.25 (m, 2H); 5.30 (dd, 1H); 6.00 (d, 1H); 7.40-7.20 (m, 7H); 7.75 (br, 1H); 8.27 (m, 2H); 8.41 (m, 2H); 8.53 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.65 (m, 2H); 8.98 (d, 1H).
화합물 3s
1H-NMR (DMSOd6) δ(ppm): 0.85 (d, 3H); 0.87 (d, 3H); 0.92 (br, 6H); 1.35 (dd, 1H); 2.20-1.86 (m, 5H); 2.47 (d, 3H); 2.58 (s, 3H); 2.63-2.32 (m, 4H); 2.71 (dd, 1H); 3.38 (s, 3H); 3.52-3.04 (m, 4H); 3.79 (m, 2H); 4.00 (dd, 1H); 4.28 (m, 2H); 4.57 (dd, 1H); 4.81 (dd, 1H); 4.95 (s, 2H); 5.03 (dd, 1H); 5.20 (dd, 1H); 5.25 (m, 2H); 5.30 (dd, 1H); 6.01 (d, 1H); 7.40-7.20 (m, 7H); 7.77 (br, 1H); 8.27 (m, 2H); 8.40 (m, 2H); 8.55 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.65 (m, 2H); 8.96 (d, 1H).
FAB-MS스펙트럼은 3단계 4중극 분석계 TSQ 700 핀닌건(Finningan)을 사용하여 수득하였다.
화합물 3 FAB-MS m/z 1389 (MH+, 100%);
화합물 3s FAB-MS m/z 1389 (MH+, 100%).
UV흡수 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 분광계 모드. 람다(Mod. Lamda) 16 (200∼800 ㎚)을 사용하여 기록하였다.
화합물 3 UV(MeOH) λmax=310 (E1%, 1 ㎝. =247.2);
화합물 3s UV(MeOH) λmax=310 (E1%, 1 ㎝. =245.6);
출발 물질의 제조
항생제 GE 2270 출발 물질의 제조
제조예 1: GE 2270 인자 A
GE 2270 인자 A는 미국 특허 제5202241호에 개시된 바와 같이플라노비스포라 로시아ATCC 53773의 발효에 의해 제조하였다. 인자의 회수 및 단리는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
제조예 2: GE 2270 인자 A2
4'-데[4-[[2-(아미노카르보닐)-1-피롤리디닐]카르보닐]-4,5-디히드로-2-옥사졸릴]-4'-[[(옥타히드로-1,4-디옥소피롤로-[1,2-a]피라진-3-일)메톡시]카르보닐] GE 2270 인자 A
GE 2270 인자 A2는 미국 특허 제5139778호에 개시된 바와 같이 GE 2270 인자 A로부터 조절된 산 가수분해에 의해 제조한다.
제조예 3: GE 2270 인자 A3
4'-카르복시-4'-데[4-[[2-(아미노카르보닐)-1-피롤리디닐]카르보닐]-4,5-디히드로-2-옥사졸릴] GE 2270 인자 A
GE 2270 인자 A3는 미국 특허 제5139778호에 개시된 바와 같이 GE 2270 인자 A2로부터 조절된 염기성 가수분해에 의해 제조한다.
제조예 4: 출발 물질 GE I
4'-(아미노카르보닐)-4'-데[4-[[2-(아미노카르보닐)-1-피롤리디닐]카르보닐]-4,5-디히드로-2-옥사졸릴] GE 2270 인자 A
항생제 GE 2270 인자 A21 mmol을 메탄올 10 ㎖ 중의 NH3의 포화 용액에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 3 일간 방치한 후 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 2 ㎖ 중에 취하고 물을 사용하여 표제 화합물을 침전시키고 여과시키고 공기 중에서 건조시켰다. 에틸 에테르로 완전히 세척하여 표제 화합물 GE I을 백색 분말로서 수득하였다.
제조예 5: 출발 물질 GE II
4'-시아노-4'-데[4-[[2-(아미노카르보닐)-1-피롤리디닐]카르보닐]-4,5-디히드로-2-옥사졸릴] GE 2270 인자 A
건조 CH2Cl25 ㎖ 중의 버제스 시약 3.5 mmol의 용액을 실온에서 건조 CH2Cl215 ㎖, 무수 THF 20 ㎖ 및 TEA 2.25 ㎖ 중의 화합물 GE I 1 mmol의 잘 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 16 시간 후 추가의 버제스 시약 1 mmol을 소량씩 첨가하고 실온에서 추가로 24 시간 동안 계속 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발 건조시키고, 조대한 고체를 용출제로서 CH2Cl2/MeOH 95:5를 사용하여 실리카 겔 60 (400 내지 230 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
제조예 6: 출발 물질 GE III
4'-데[4-[[2-(아미노카르보닐)-1-피롤리디닐]카르보닐]-4,5-디히드로-2-옥사졸릴]-4'-(에톡시이미노메틸) GE 2270 인자 A
화합물 GE II 1 mmol을 무수 에탄올 80 ㎖ 및 CHCl38 ㎖에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 6 시간 동안 이 용액을 통해 건조 HCl을 버블링시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 4 ℃에서 하룻밤 방치시키고, 용매를 감압하에서 적은 부피로 증발시켰다. 이어서, 농축된 용액을 Na2CO3포화 수용액에 조심스럽게 붓고, 생성된 침전물을 원심분리하고 물로 2회 세척한 후, 생성물의 가용화를 돕기 위해 최소량의 에탄올을 함유하는 클로로포름에 재용해시켰다. 이 후, 생성된 용액을 분리용 깔대기로 옮겨 수성층을 제거하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜서 백색 고체를 수득하였고, 이것을 에테르로 연화처리하고 여과시켰다. 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
제조예 7: 출발 물질 GE IV
9'-데[[2-(아미노카르보닐)-1-피롤리디닐]카르보닐]-9'-(메톡시카르보닐) GE 2270 인자 A
무수 에탄올 35 ㎖와 CH2Cl23.5 ㎖의 혼합물 중의 화합물 GE III 1 mmol의 용액에 L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 1.5 mmol을 아르곤 분위기하에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 4 일 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 조물질을 용출제로서 CH2Cl2/MeOH 95:5를 사용하여 실리카 겔 60 (400 내지 230 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 8: 출발 물질 GE V
4'-(R,S)-카르복시-4'-데[[2-(아미노카르보닐)-1-피롤리디닐]카르보닐] GE 2270 인자 A
디옥산 35 ㎖ 중의 화합물 GE IV 1 mmol의 용액에 1N NaOH 2 mmol을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 15 분 후 에틸 에테르를 첨가하여 표제 화합물을 침전시키고 여과하여 모았다. 표제 화합물의 나트륨염을 백색 분말로서 수득하였다.
제조예 9: 출발 물질 GE VI
9'-(R,S)-13'-데-(아미노카르보닐)-13'-(메톡시카르보닐) GE 2270 인자 A
DMF 25 ㎖ 중의 화합물 GE V 1 mmol의 용액에 TEA 4 mmol, 1N HCl 수용액 0.5 ㎖, L-프롤린 메틸 에스테르 1.5 mmol 및 DPPA 1.7 mmol을 실온에서 교반하면서 순서대로 첨가하였다. 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 80 ㎖에 붓고 침전물을 여과하여 모았다. 고체의 가용화를 돕기 위해 고체를 수적의 MeOH를 함유하는 소량의 CH2Cl2중에 취하고, Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발 건조시켰다. 용출제로서 CH2Cl2/MeOH 95:5를 사용하여 실리카 겔 60 (400 내지 230 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
제조예 10: 출발 물질 GE VII
9'-(R,S)-13'-카르복시-13'-데(아미노카르보닐) GE 2270 인자 A
디옥산 30 ㎖ 중의 화합물 GE VI 1 mmol의 용액에 1N NaOH 2.3 mmol을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 4 시간 후, 에틸 에테르를 첨가하여 표제 화합물을 침전시키고 이것을 여과하여 모았다. 표제 화합물의 나트륨염을 담황색 분말로서 수득하였다.
아민 출발 물질의 제조
이하, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용되는 특정 아민의 제조 방법을 기재하겠으며, 이 아민은 상업적으로 구입할 수 없다.
제조예 11: 화합물 13을 위한 아민
건조 DMF 30 ㎖ 중의 N-Cbz-사르코신 (노바바이오켐) 2.0 g(8.96 mmol), N,N,N'-트리메틸-에틸렌디아민 (알드리치) 1.25 ㎖(9.86 mmol) 및 트리에틸아민 1.40 ㎖(9.86 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. DPPA 2.2 ㎖(9.86 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 500 ㎖에 붓고 1N NaOH를 첨가하여 pH를 11로 조정하고, 수성상을 에틸 에테르 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 염화메틸렌/메탄올 8/2를 사용하여 실리카 겔 60 (400 내지 230 메쉬) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 N-Cbz-사르코신아미드를 유상물로서 수득하였다.
메탄올 40 ㎖ 중의 상기 제조된 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 N-Cbz-사르코신아미드 2.0 g(6.51 mmol) 및 10% 목탄 상 팔라듐 200 ㎎의 현탁액을 실온에서 대기압 하에 1 시간 동안 수소화 반응시켰다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 농축시켜서 보호되지 않은 순수한 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 사르코신아미드를 유상물로서 수득하였다.
제조예 12: 화합물 14를 위한 아민
건조 DMF 30 ㎖ 중의 N-Boc-L-알라닌 N-히드록시-숙신이미드 에스테르 (노바바이오켐) 2.0 g(7 mmol) 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (알드리치) 1.0 ㎖(7.7 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 후 물 600 ㎖에 붓고 탄산나트륨을 사용하여 pH를 9로 조정하고 수성상을 에틸 에테르 (2 x 400 ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시켜서 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 N-Boc-L-알라닌아미드를 무색 유상물로서 수득하였다.
상기 제조된 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 N-Boc-L-알라닌아미드 1.7 g (6.23 mmol)을 0 ℃에서 무수 TFA 10 ㎖에 용해시킨 후 5 분간 교반시켰다. 저온에서 용매를 진공 농축시키고 유상 생성물을 에틸 에테르로 수차례 세척한 후, 조대한 트리플루오로아세테이트 염을 물 10 ㎖에 용해시키고, 1N NaOH를 사용하여 수용액의 pH를 11로 조정하고, 이어서 생성물을 CH2Cl2(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 진공 중에서 농축 건조시켜서 순수한 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 L-알라닌아미드 트리플루오로아세트산 염을 점착성 유상물로서 수득하였다.
제조예 13: 화합물 15를 위한 아민
건조 THF 15 ㎖ 중의 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민-사르코신아미드 (제조예 11 참조) 750 ㎎(4.33 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 수소화리튬알루미늄 495 ㎎(13 mmol)을 한 번에 첨가하고, 온도를 환류 온도로 하여 6 시간 동안 계속 환류시켰다. 0 ℃까지 냉각시킨 후 에틸 아세테이트 1.5 ㎖ 및 2.5 M NaOH 6 ㎖(1.2 당량)을 조심스럽게 첨가한 후 고체 MgSO4를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 15 분간 교반시킨 후 여과시켰다. 용매를 농축시킨 후 순수한 N-(2-디메틸아미노에틸)-N-(2-메틸아미노에틸)-메틸아민을 유상물로서 수득하였다.
제조예 14: 화합물 16을 위한 아민
1-벤질피페라진 (알드리치) 9 ㎖(50 mmol) 및 탄산칼륨 14 g(0.1 mol)을 실온에서 무수 에탄올 300 ㎖ 중의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 히드로클로라이드 (알드리치) 15.8 g(0.1 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고 용매를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 유상물에 물 300 ㎖를 첨가하였다. CH2Cl2200 ㎖로 추출시킨 후, 유기상을 물 200 ㎖로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시켜서 1-벤질-4-치환된 피페라진을 유상물로서 수득하였다.
95% 에탄올 300 ㎖ 중의 상기 제조된 1-벤질-4-치환된 피페라진 9.0 g(35 mmol) 및 10% 목탄 상 팔라듐 3 g의 현탁액을 대기압 하에 실온에서 6 시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 용액을 감압하에서 건조 농축시켜서 탈벤질화된 생성물을 유상물로서 수득하였다.
제조예 15: 화합물 17을 위한 아민
반응은 N-Cbz-사르코신 (노바바이오켐) 2.0 g(8.96 mmol)을 1-메틸피페라진 (알드리치) 986 ㎎(9.86 mmol)과 축합시킨 후 Cbz-보호기를 제거하여 목적 화합물을 유상물로서 수득함으로써 제조예 11에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 이어서 이것을 제조예 13에 기재된 바와 같이 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜서 목적 트리아민을 유상물로서 수득하였다.
제조예 16: 화합물 18을 위한 아민
반응은 N-Cbz-사르코신 (노바바이오켐) 2.0 g(8.96 mmol)을 N-(2-히드록시에틸) 피페라진 (알드리치) 1.28 g(9.86 mmol)과 축합시킨 후 Cbz-보호기를 제거하여 목적 화합물을 유상물로서 수득함으로써 제조예 11에 기재된 바와 같이 수행하였으며, 이어서 이것을 제조예 13에 기재된 바와 같이 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜서 목적 트리아민알코올을 유상물로서 수득하였다.
제조예 17: 화합물 19를 위한 아민
1-(4-모르폴리노카르보닐메틸)-피페라진 2.13 g(10 mmol)을 제조예 13에 기재된 바와 같이 환원시켜서 목적 트리아민을 유상물로서 수득하였다.
제조예 18: 화합물 20을 위한 아민
건조 DMF 5 ㎖ 중의 (S)-(-)-2-피롤리돈-5-카르복실산 (알드리치) 500 ㎎(3.87 mmol), N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (알드리치) 0.54 ㎖(4.26 mmol) 및 트리에틸아민 0.60 ㎖(4.26 mmol)의 용액에 DPPA 0.95 ㎖(4.26 mmol)을 실온에서 교반하에 첨가하였다. 1 시간 동안 계속 교반시킨 후 혼합물을 에틸 에테르 100 ㎖에 부었다. 침전된 고체를 여과하고 추가의 에틸 에테르 20 ㎖로 세척하고 공기 중에서 건조시켜 목적 농축 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
상기 기재된 화합물 560 ㎎(2.62 mmol)을 제조예 13에 기재된 바와 같이 환원시켜서 목적 트리아민을 유상물로서 수득하였다.
세린아미드 출발 물질의 제조
제조예 19: 화합물 3s를 제조하기 위한 실시예 A1 및 B1에 사용된 L-세린아미드 출발 물질의 제조
EtOAc 1.8 ℓ 중의 Cbz-L-프롤린 (노바바이오켐) 145.0 g(0.58 mol) 및 N-히드록시숙신이미드 (알드리치) 66.9 g(0.58 mol)의 혼합물을 N2분위기 하에서 교반하면서 -5 ℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -5 ℃로 유지시키면서 상기 용액에 EtOAc 265 ㎖ 중의 DCC 132.1 g(0.64 mol)의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 온도를 주위 온도로 승온시키고 추가로 3 시간 동안 계속 교반시켰다. 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하여 제거하고 여과물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
N-Cbz-L-프롤린 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 상기 제조된 용액에 N,N-디에틸-에틸렌디아민 (알드리치) 67.6 g(0.58 mol)을 실온에서 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 18 시간 후 형성된 고체를 여과하여 제거하고 필터 상에서 EtOAc 300 ㎖로 세척하고 여액을 1.04M HCl 725 ㎖로 추출하였다. 수성 추출물을 얼음조로 냉각시키고, 1M NaOH를 조심스럽게 첨가하여 pH가 10이 되게 한 후 CH2Cl2(4 x 730 ㎖)로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하고 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 하에서 증발 건조시켜서 유상물을 수득하고, 이것을 Et2O 60 ㎖ 및 헥산 2 ℓ로 교반하면서 희석시켰다. 실온에서 18 시간 동안, 및 얼음조 내에 1 시간 동안 방치시킨 후, 고체 생성물을 여과하여 제거시키고 헥산/Et2O (2 x 200 ㎖)의 9:1 빙냉 혼합물로 세척하고 주위 온도에서 공기 건조시켜서 N,N-디에틸에틸렌-디아민 N-Cbz-L-프롤린아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
자기 교반기, 온도계 및 연속적 N2퍼지를 구비한 1 ℓ의 3목 플라스크에 10% Pd/C 5 g을 채웠다. 촉매를 물 20 ㎖로 적신 후 포름산암모늄 13.6 g(0.22 mol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 메탄올 189 ㎖ 중의 상기 제조된 N,N-디에틸에틸렌-디아민 N-Cbz-L-프롤린아미드 50 g(0.14 mol)의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 30 분 후, 반응을 종결시키고 촉매를 여과하여 제거하고 필터 위에서 추가의 메탄올 (4 x 25 ㎖)로 세척하고 여액을 감압 하에서 증발 건조시켜서 N,N-디에틸에틸렌디아민-L-프롤린아미드를 유상물로서 수득하였다.
무수 DMF 250 ㎖ 중의 N-Cbz-L-세린 (노바바이오켐) 100 g(0.42 mol) 및 펜타플루오로페닐 (알드리치) 84.7 g(0.46 mol)의 혼합물을 N2하에서 교반하면서 -10 ℃까지 냉각시켰다. 이 용액에, 반응 혼합물을 -10 ℃로 유지시키면서 무수 DMF 125 ㎖ 중의 DCC 95.0 g(0.46 mol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 내지 -5 ℃에서 추가로 30 분간 교반시킨 후, 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 3.76 ℓ에 부었다. 15 분간 교반시킨 후, 침전된 고체를 여과시키고 필터 상에서 물 (3 x 500 ㎖)로 세척하고 실온에서 공기 건조시켰다. 이어서, 고체를 EtOAc 1 ℓ에 넣고 잔류 고체 (주로 디시클로헥실우레아)를 여과하여 제거하고 추가의 EtOAc (3 x 150 ㎖)로 세척하였다. 합친 EtOAc 용액들을 감압 하에서 증발 건조시켰다.
잔류 고체를 고온의 CH2Cl23.2 ℓ에 용해시켰다. 고온의 용액을 중력 여과시키고, 고체가 결정화할 때까지 용매를 비등시켰다. 결정화된 고체를 여과하고 주위 온도에서 공기 건조시켜서 N-Cbz-L-세린 펜타플루오로페닐 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
CH2Cl2500 ㎖ 중의 N,N-디에틸에틸렌디아민-L-프롤린아미드 63.1 g(0.30 mol)의 용액을 자기 교반기, 온도계 및 연속적 N2퍼지를 구비한 2 ℓ의 3목 플라스크에 채웠다. 용액을 교반하면서 고체로서 N-Cbz-L-세린 펜타플루오로페닐 에스테르 121.6 g(0.30 mol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반시킨 후, 1N NaOH 105 ㎖, 이어서 2 x 210 ㎖로 세척하였다. 유기상을 분리시키고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에서 증발 건조시켰다. 유리상 생성물을 Et2O 200 ㎖로 희석시키고 혼합물을 30 ℃로 승온시켰고, 고체가 형성되기 시작하였다. 모든 유리가 고체화된 후, 혼합물을 펜탄 200 ㎖로 희석시켰다. 고체를 여과하여 제거하고 펜탄으로 세척한 후 실온에서 공기 건조시켜 고체를 수득하였고 이것을 Et2O 250 ㎖ 중에 슬러리화하였다. 고체를 여과하여 제거하고 실온에서 공기 건조시켜서 목적 N-Cbz-L-세린아미드를 백색 분말로서 수득하였다.
세린아미드를 사용하기 직전에 Cbz-보호기의 탈보호화를 행하였다.
메탄올 90 ㎖ 중의 상기 제조된 N-Cbz-L-세린아미드 5.0 g(11.52 mmol) 및 10% 목탄 상 팔라듐 500 ㎎의 현탁액을 20% 메탄올성 HCl 4.6 ㎖의 존재 하에서 대기압 하에 실온에서 1 시간 동안 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 필터 상에서 메탄올 (2 x 100 ㎖)로 세척하고 용매를 감압 하에서 증발 건조시켰다. 납상 고체를 Et2O로 연화 처리하여 목적 세린아미드 염산염을 백색 고체로서 수득하였다.

Claims (31)

  1. 화학식 I로 표시되는 GE 2270 및 GE 2270-유사 항생제의 염기성 아미드 유도체 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    식 중,
    R1은 수소, (C1-C4)알킬 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌이고,
    alk는 (C1-C4)알킬렌 또는 (C2-C5)알킬렌카르보닐이며,
    R2는 NR3R4기이거나 (여기서,
    R3는 (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬렌 또는 디(C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬렌이며,
    R4는 (C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌 또는 히드록시(C1-C4)알킬렌임)
    또는 1개의 질소 원자를 함유하며, 및 질소 및 산소로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬렌, 디(C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로시클 고리이거나, 또는
    R1및 alk-R2가 인접한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클 고리를 형성하며, 이 고리는 산소 및 질소로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 (C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌, 히드록시(C1-C4)알킬렌 및 alk2-R5기로부터 선택되는 기로 임의로 치환되며, 여기서
    alk2는 (C1-C4)알킬이고,
    R5는 NR6R7기이거나 (여기서,
    R6는 (C1-C4)알킬 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌이고,
    R7은 (C1-C4)알킬 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌임),
    또는 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬렌, 디(C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로시클 고리이며,
    식의 기는 하기 화학식의 항생제 중심 부분을 나타낸다.
    식 중,
    W1은 페닐이고,
    W2는 히드록시이거나, 또는
    W1및 W2가 모두 메틸이며,
    X1은 수소 또는 메틸이고,
    X2는 수소, 메틸 또는 메톡시메틸렌이되, 단
    W1및 W2가 모두 메틸인 경우 X1은 메틸이고 X2는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II로 표시되는 화합물.
    화학식 II
    식 중, R1, alk, R2및GE기는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    GE기가 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 수소 또는 (C1-C4)알킬이며,
    alk가 (C1-C4)알킬렌 또는 (C2-C5)알킬렌카르보닐이고,
    R2가 NR3R4기이거나 (여기서,
    R3는 (C1-C4)알킬이고,
    R4는 (C1-C4)알킬 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌임),
    또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 (C1-C4)알킬 및 히드록시(C1-C4)알킬렌으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로시클 고리이거나, 또는
    R1및 alk-R2가 인접한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클 고리를 형성하며, 이 고리는 추가의 질소 원자를 임의로 함유하고 (C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌 및 alk2-R5기로부터 선택되는 기로 임의로 치환되며, 여기서
    alk2는 (C1-C2)알킬이고,
    R5는 NR6R7기이거나 (여기서,
    R6는 (C1-C4)알킬이고,
    R7은 (C1-C4)알킬 또는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬렌임),
    또는 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클 고리인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    GE기가 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 수소 또는 (C1-C2)알킬이며,
    alk가 (C1-C3)알킬렌 또는 (C2-C3)알킬렌카르보닐이고,
    R2가 NR3R4기이거나 (여기서,
    R3는 (C1-C3)알킬이고,
    R4는 (C1-C3)알킬 또는 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌임),
    또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 (C1-C2)알킬 및 히드록시(C1-C2)알킬렌으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로시클 고리이거나, 또는
    R1및 alk-R2가 인접한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클 고리를 형성하며, 이 고리는 추가의 질소 원자를 임의로 함유하고 (C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌 및 alk2-R5기로부터 선택되는 기로 임의로 치환되며, 여기서
    alk2는 (C1-C2)알킬이고,
    R5는 NR6R7기이거나 (여기서,
    R6는 (C1-C2)알킬이고,
    R7은 (C1-C2)알킬 또는 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌임),
    또는 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클 고리인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    GE기는 W1이 페닐이고 W2가 히드록시이며 X1이 메틸이고 X2가 메톡시메틸렌이며,
    R1이 수소 또는 (C1-C2)알킬이고,
    alk가 (C1-C3)알킬렌이며,
    R2가 NR3R4기이거나 (여기서,
    R3는 (C1-C3)알킬이고,
    R4는 (C1-C3)알킬 또는 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌임),
    또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 (C1-C2)알킬 및 히드록시(C1-C2)알킬렌으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로시클 고리이거나, 또는
    R1및 alk-R2가 인접한 질소 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로시클 고리를 형성하며, 이 고리는 추가의 질소 원자를 임의로 함유하고 (C1-C2)알킬, 디(C1-C2)알킬아미노, 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌 및 alk2-R5기로부터 선택되는 기로 임의로 치환되며, 여기서
    alk2는 (C1-C2)알킬렌이고,
    R5는 NR6R7기이거나 (여기서,
    R6는 (C1-C2)알킬이고,
    R7은 (C1-C2)알킬 또는 디(C1-C2)알킬아미노(C1-C2)알킬렌임),
    또는 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클 고리인 화합물.
  6. a) 화학식 III의 화합물을 축합제의 존재하에 불활성 비양성자성 유기 용매 중에서 화학식 IV의 세린아미드 또는 그의 산 부가염과 반응시키고,
    화학식 III
    식 중,GE기는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
    화학식 IV
    식 중, R1, alk 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    b) 얻어진 화학식 IIIa의 화합물의 세린 잔기를 적합한 고리화제로 고리화하여 화학식 I의 목적 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    화학식 IIIa
  7. 제6항에 있어서, 단계 a)의 반응 혼합물에 염-형성성 염기를 추가로 첨가하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 염-형성성 염기가 3급 유기 지방족 또는 지환족 아민 또는 헤테로시클릭 염기인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 단계 a)의 불활성 유기 용매가 유기 아미드, 글리콜 및 다가 알코올의 에테르, 포스포르아미드, 술폭시드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 불활성 유기 용매가 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 헥사메틸포스포르아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  11. 제6항에 있어서, 축합제가 디페닐-포스포르아지데이트, 디에틸-포스포르아지데이트, 디(4-니트로페닐)-포스포르아지데이트, 디모르폴릴-포스포르아지데이트, 디페닐포스포로클로리데이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄헥사-플루오로포스페이트로부터 선택되는 방법.
  12. 제6항에 있어서, 단계 b)의 세린 고리화는 화학식 IIIa의 화합물을 산소 첨가된 유기 비양성자성 용매 중에서 메톡시카르보닐술파모일-트리에틸암모늄 히드록시드 분자내염 [버제스 시약 (Burgess reagent)]과 반응시키고, 반응된 혼합물을 환류시킴으로써 수행되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 산소 첨가된 유기 비양성자성 용매가 테트라히드로푸란 및 디옥산으로부터 선택되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 반응 혼합물에 염소화된 용매를 추가로 첨가하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 반응 혼합물에 염-형성성 염기를 추가로 첨가하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 연이어서 2급 또는 3급 (C3-C5) 알코올을 반응 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키는 방법.
  17. 화학식 V의 화합물을 양성자성 유기 용매 중에서 화학식 IV의 세린아미드 또는 그의 산 부가염과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    화학식 V
    식 중,GE기는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 IV
    식 중, R1, alk 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  18. 제17항에 있어서, 반응 혼합물에 염-형성성 염기를 추가로 첨가하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 염-형성성 염기가 3급 유기 지방족 또는 지환족 아민 또는 헤테로시클릭 염기인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 양성자성 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 부탄올, 이소-부탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  21. 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염기 부가염을 불활성 유기 용매 중에서 축합제의 존재하에 화학식 IVa의 아민 또는 그의 산 부가염과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    화학식 VI
    식 중,GE기는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
    화학식 IVa
    식 중, R1, alk 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
  22. 제21항에 있어서, 화학식 VI의 화합물을 염화된 형태로 사용하는 경우에 반응 혼합물에 강산을 추가로 첨가하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 반응 혼합물에 염-형성성 염기를 추가로 첨가하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 염-형성성 염기가 3급 유기 지방족 또는 지환족 아민 또는 헤테로시클릭 염기인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 불활성 유기 용매가 유기 아미드, 글리콜 및 다가 알코올의 에테르, 포스포르아미드, 술폭시드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  26. 제21항에 있어서, 불활성 유기 용매가 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 헥사메틸포스포르아미드, 디메틸술폭시드, 디옥산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  27. 제21항에 있어서, 축합제가 디페닐-포스포르아지데이트, 디에틸-포스포르아지데이트, 디(4-니트로페닐)-포스포르아지데이트, 디모르폴릴-포스포르아지데이트, 디페닐포스포로클로리데이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄헥사-플루오로포스페이트로부터 선택되는 방법.
  28. 하기 화학식의 화합물.
    식 중, Z'는 (C1-C4)알킬이고,GE는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  29. 약제로서 사용하기 위한 제1항, 제2항, 제3항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  30. 항균제를 제조하기 위한 제1항, 제2항, 제3항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약적으로 허용되는 담체와 혼합된 형태로 함유하는 제약 조성물.
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