KR19980023947A

KR19980023947A - 모니터링 방법

Info

Publication number: KR19980023947A
Application number: KR1019970004642A
Authority: KR
Inventors: 마이클 캐트; 키쓰 메이
Original assignee: 산드라 에드워즈; 유니레버 엔.브이
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-02-17
Publication date: 1998-07-06
Also published as: US6403380B1; EP0833160B1; BR9701002A; PL318688A1; MX9701240A; AU1473897A; CZ41097A3; JPH10104231A; DE69619236D1; ZA971121B; US20020137220A1; ATE213333T1; AU742946B2; CA2197388A1; EP0833160A1

Abstract

에스트라디올 또는 그의 대사산물과 같은 분석 물질의 체액 농도를 절대치 또는 상대치로 측정하는 것을 포함하는, 현주기에서 대략적으로 월경의 종료시에 행해지는 농도의 측정치가 28일 주기 중 배란기 약 3일 전 일반적인 여성 피검체의 체액에서 발견되는 전형적인 체액 농도를 나타낸다면 현주기가 곧 가임기인 것을 나타내는 것을 특징으로 하는, 여성 배란 주기의 가임기의 시작을 경고하는 방법에 관한 것이다. 분석 물질이 E3G인 경우, E3G 농도 측정은 월경 시작일로부터 계산된 현주기의 4 내지 7일째 중 하루 이상 행해지고, E3G 측정치가 약 25 내지 약 35 ng/㎖ 범위에서 선정된 임계 농도와 동일하거나 그 이상인 농도라면 곧 가임기를 나타낸다.

Description

모니터링 방법

본 발명은 자성 (雌姓) 포유 동물, 특히 여성의 배란 주기를 모니터링하기 위한 방법에 관한 것이다.

최근 몇십년 동안 배란 주기의 상태를 나타내는 생리학적 파라미터를 모니터링하는, 자연적인 가족 계획을 고취하기 위한 방법을 유도하는 많은 연구가 있어왔다. 본 발명자들은 유럽 특허 명세서 EP-A-706346 에서 뇨중 에스트라디올 또는 그의 대사산물, 특히 에스트론-3-글루쿠로나이드 (E3G)를 측정하여 가임기의 시작을 경고하는 방법을 특별히 기재했다. 유럽 특허 명세서 EP-A-656118, EP-A-656119 및 EP-A-656120에 관련 방법들이 기재되어 있다. 연관된 테스트 장치 및 테스트 키트 (kit)가 상기 명세서 및 국제 특허 명세서 WO 95/13531 및 WO 96/09553에 기재되어 있다. 상기 선행 발명의 주 목적은 각각 다른 개체 사이 및 동일 개체에서 어느 한 주기와 다른 한 주기 사이의 배란 주기 파라미터에 있어서의 편차를 허용하는 모니터링 방법을 제공하는 것이다. 특히, 피임을 위해 이같은 편차에도 불구하고 신뢰할 수 있는 가임성 인식을 제공해야 한다.

확실히 정상 주기 (평균 28일)인 여성군 중에서도, 일부 여성들은 가끔 또는 자주 극히 짧은 주기를 나타낼 수 있다. 전체 주기는 20 또는 21, 또는 심한 경우 더욱 짧은 간격으로 압축될 수 있다. 가임기 (정자가 생육할 수 있는 시간을 고려함)가 예외적으로 일찍 시작될 수 있다. 가임기의 임박한 시작 지표로서, E3G 또는 유사한 대사산물의 뇨중 농도의 증가를 찾는 모니터링 방법에서, 가임기의 매우 이른 시작을 동반하는 매우 짧은 주기는 쉽게 인식되지 않는다. 즉, 더욱더 정확성을 기하기 위해, 예상밖의 짧은 주기와 부합되는 안전장치 매카니즘이 필요하다.

본 발명의 목적은 에스트라디올 또는 그의 대사산물과 같은 분석 물질의 체액 농도를 절대치 또는 상대치로 측정하는 것을 포함하는, 현주기에서 대략적으로 월경의 종료시에 행해지는 농도의 측정치가 28일 주기 중 배란기 약 3일 전 일반적인 여성 피검체의 체액에서 발견되는 전형적인 체액 농도를 나타낸다면 현주기가 곧 가임기인 것을 나타내는 것을 특징으로 하는, 여성 배란 주기의 가임기의 시작을 경고하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의해, 본 발명자들은 주기의 6일째 또는 약 6일째에 행해지는 체액 테스트가 이 시점에서 기대되는 농도와 현저히 다른 가임-관련 분석 물질의 농도를 나타낸다면 이 주기가 곧 가임기인 것을 나타내는 여성 배란 주기를 모니터링하는 방법을 제공한다. 에스트라디올 및 그의 대사산물을 예로 들어, 월경 시작으로부터 계산된 주기의 약 5 내지 7일에, 에스트라디올 및 체내에서 순환하고 뇨 및 다른 체액에서 분비되는 그의 대사산물의 양이 주기적 변환중에서 최저 농도이거나 그에 가깝고, 이로부터 며칠 후 그 양이 임박한 배란을 나타내는 농도로 증가된다고 지금까지 이해되어 왔다. 이것이 정상 상태이지만, 예외가 있다.

본 발명은 에스트라디올 또는 그의 대사산물과 같은 분석 물질의 체액 농도를 절대치 또는 상대치로 측정하는 것을 포함하는 여성 배란 주기의 가임기의 시작을 경고하는 방법을 제공하는 것으로, 현주기에서 대략적으로 월경의 종료시에 행해지는 농도의 측정치가 28일 주기 중 배란기 약 3일 전 일반적인 여성 피검체의 체액에서 발견되는 전형적인 체액 농도를 나타낸다면, 현주기가 곧 가임기인 것을 나타내는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 특정 실시 태양은 E3G의 뇨중 농도를 절대치 또는 상대치로 측정하는 것을 포함하는, 여성 배란 주기의 가임기의 시작을 경고하는 방법으로, 대략적으로 월경의 종료시에 행해지는 E3G 측정치가 약 25 내지 약 35 ng/㎖의 범위에서 선택된 역치 농도와 동일하거나 그 이상임을 나타낸다면, 현주기가 곧 가임기인 것을 나타내는 것을 특징으로 한다.

E3G 농도 측정이 행해지는 가장 적합한 시간은 월경의 시작으로부터 계산된 현 주기의 4일 내지 7일째 중 하루 이상, 가장 바람직하게는 약 6 일째이다.

다른 실시 태양에서, 본 발명은 분석 물질의 농도가 주기의 가임기가 다가옴에 따라 변하고, 이 농도를 현 주기의 4 내지 8일에 걸치는 간격중에 측정하여 분석 물질의 체액 농도 변화를 측정하는 것을 포함하는 포유류 배란 주기의 가임 상태를 모니터링하는 방법을 제공하는 것으로, 측정치가 동일한 개체에서 1회 이상의 이전 주기에서 측정된 것을 기준으로 배란기 약 3일 전에 기대되는 것과 적어도 동일한 농도라면, 곧 가임기가 시작되는 것을 나타내는 것을 특징으로 한다. 정상적으로, 상기 방법은 에스트라디올 또는 E3G와 같은 그의 대사산물의 체액 농도에 있어서의 변화를 측정하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 가임기의 시작 경고로서 주기의 초기에 현주기의 6일째 또는 약 6일째에 상대치 또는 절대치로 측정되는 E3G의 뇨중 농도의 변화를 측정하는 것을 포함하는 여성 배란 주기의 가임 상태를 모니터링하는 방법을 제공하는 것으로, 현주기의 6일째 또는 약 6일째의 E3G 농도가 1회 이상의 이전 주기중 배란기 약 3일전 동일한 개체에서 수득된 농도와 적어도 동일하다면, 현주기에서 곧 가임기가 시작되는 것을 나타내는 것을 특징으로 한다.

단지 설명을 위해, 본 발명을 뇨중 분석 물질, 특히 E3G (에스트론-3-글루쿠로나이드) 및 LH (루테인화 호르몬)의 측정과 관련하여 기술하고자 한다.

전술된 에스트론-3-글루쿠로나이드 이외에, 본 발명을 위해 시험될 수 있는 에스트라디올 대사산물은 에스트라디올-3-글루크로나이드, 에스트라디올-17-글루쿠로나이드, 에스트리올-3-글루쿠로나이드, 에스트리올-16-글루쿠로나이드 및 (주로 인간 이외의 개체에 대해) 에스트론-3-술페이트를 포함한다. 다음의 설명에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명은 배란 주기의 상태에 관련해서 중요한 다른 분석 물질의 체액 농도의 측정치로부터 유도되는 데이타를 용이하게 사용할 수 있다. 일반적으로, 가장 적합한 분석 물질은 호르몬 및 그의 대사산물이다. 여포 자극 호르몬 (FSH : follicle stimulating hormone)이 한 예이다. 비교적 이용하기 쉬운 대체 체액의 예는 타액, 요부액, 땀, 피지, 누액 및 질액이 있다. 원칙적으로, 혈액과 같은 내액을 사용할 수 있으나 이들은 침습술에 의해서만 용이하게 취할 수 있으므로 일반적으로 바람직하지 않다.

당업자는 또한 선택된 분석 물질 또는 분석 물질의 체액 농도는 필요한 경우 물론 절대치로 측정될 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다는 것을 인식할 수 있다. 일반적으로, 실제 농도에 관련된 수치 데이타로 변환 가능한 신호를 제공하는 방식으로 분석 물질을 분석하여 상기 데이타가 주기중의 상이한 단계에서 얻어진 유사한 데이타와 비교하여 실제 농도에 중요한 변화가 발생하였는지의 여부를 결정할 수 있으면 충분하다. 따라서, 이하의 명세서 및 청구범위 중에서 분석 물질의 농도가 언급되는 경우, 이 표현은 광범위하게 해석되어야 한다.

본 발명의 이점중 한 예는 분석 물질, 특히 에스트라디올 또는 그의 대사산물의 체액 농도를 테스트하는 것을 포함하는 개개의 자성 포유류 피검체의 가임 상태를 모니터링하는 방법으로, 이 방법에서 현주기를 포함하는 1 내지 7일에 걸치는 간격중 상기 테스트를 적어도 1회 행하여 현주기에 대한 기준 농도값 또는 신호를 설정하며, 상기 테스트를 현주기에서 이후에 행할 수도 있고, 얻어진 농도값 또는 신호를 기준값 또는 신호와 비교하여 정상 주기중 임박한 배란을 나타내는 변화를 알아낸다. 본 발명은 일반적이지 않은 짧은 주기를 검출하기 위해 가치있는 안전장치를 제공하여 상기 방법을 보충한다.

더욱 구체적인 예는 에스트라디올 또는 그의 대사산물의 체액 농도를 테스트하고 임박한 배란을 나타내는 증가된 농도의 존재 여부를 확인하기 위해 기준값 또는 신호와 상기 테스트 결과를 비교하는 것을 포함하는 개개의 여성의 현 가임 상태를 모니터링하는 방법일 수 있고, 여기서 현주기에 대한 기준값 또는 신호는 현주기를 포함하는 4 내지 7일에 걸치는 간격 중에, 바람직하게는 5일째 및 (또는) 6일째에 동일한 개체에서 체액 농도를 1회 이상 테스트하여 설정되고, 테스트를 계속하거나, 더욱 바람직하게는 현주기의 9일째 또는 약 9일째에 시작하고 이후에 적어도 매일 매일을 기초해서 적어도 현저히 증가된 농도가 검출될 때까지 테스트를 계속하고, 현주기의 상태는 현저히 증가된 농도가 검출된 날로부터 시작한 간격 및 적어도 연속적인 12일 동안 또는 주기의 종료 (예컨대, 월경의 시작) 증거가 얻어질때까지에 대해 가임성인 것을 나타낸다. 상기 방법을 임의로 개량시키기 위해, 현저한 농도의 증가가 15일째 또는 15일 전에 검출되지 않으면, 적어도 14일 동안, 바람직하게는 15일 동안, 15일 직후 또는 더 일찍인 경우 주기 종료의 증거가 얻어질 때까지 계속되는 간격 동안 가임성인 것을 나타낸다.

상기 방법을 이용하여 하기를 포함하는 여성 피임법이 유도된다:

a) 현주기에 대한 기준값 및 기호를 설정하기 위해 현주기를 포함한 4 내지 7일에 걸치는 간격 중에, 바람직하게는 5일째 및 (또는) 6일째에 1회 이상 자성 파트너 중의 에스트라디올 또는 그의 대사산물의 뇨중 농도를 테스트한다;

b) 바람직하게는 현주기의 9일째 또는 약 9일째에 시작하고 현주기의 15일 (바람직하게는 14일)이 될때까지 계속하여, 적어도 매일 매일에 기초하여 뇨중 농도를 다시 테스트한다;

c) 현저히 증가된 뇨중 농도가 검출되는 날 직후 적어도 12일 동안 지속되는 간격 동안 보호되지 않은 성교를 피하거나, 15일 (바람직하게는 14일)까지 현저히 증가된 뇨중 농도가 검출되지 않으면 15일 (바람직하게는 14일) 직후 적어도 14일, 바람직하게는 15일 동안 지속되는 간격 동안 보호되지 않은 성교를 피하고, 둘 중 어느 경우에서든 주기 종료 (예컨대, 월경의 시작)의 증거가 얻어지는 경우 간격이 임의로 종료된다.

일반적으로, 개개의 자성 포유류 피험체의 가임 상태를 모니터링하는 전형적인 방법은 이전-배란기중 배란 주기의 상태에 관한 적어도 하나의 중요한 분석 물질의 체액 농도를 테스트하는 것을 포함하고, 여기서 상기 분석 물질에 대한 테스트를 월경의 시작으로부터 계산된 현주기를 포함하는 1일 (1일은 월경이 처음 관찰되는 날임) 내지 7일에 걸치는 간격 중에 1회 이상 행하여 현주기에서 상기 분석 물질에 대한 기준 농도값 또는 신호를 설정하고, 이후 주기중 배란이 일어날 것 같은 날 전에 1회 이상 (일반적으로 반복적임, 예컨대 매일매일) 테스트하고, 이후에 얻어지는 분석 물질 농도값 또는 신호 또는 반복된 테스트값을 기준 농도값 또는 신호와 비교하여 임박한 배란을 나타내는 농도 변화가 일어나고 있는지 또는 이전 테스트 이후로 일어났는지를 측정한다.

즉, 개개 여성 피험체의 가임 상태를 모니터링하는 방법은 이전-배란기중 배란 주기의 상태와 관련하여 1종 이상의 중요한 분석 물질의 체액 농도를 테스트하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 상기 분석 물질에 대한 테스트를 월경의 시작으로부터 계산된 현주기를 포함하는 1일 (1일은 월경이 처음 관찰되는 날임) 내지 7일에 걸치는 간격 중 1회 이상 행하여 현주기에서 상기 분석 물질에 대한 기준 농도값 또는 기호를 설정하고, 이어서 적어도 5일, 더욱 바람직하게는 적어도 6일에서 시작한 날의 기간 중, 동일한 각각의 피험체에서 1회 이상의 이전 배란 주기에 걸쳐 실질적인 배란이 일어나는 평균 일수 전의 일수 중에 1회 이상 (일반적으로 반복적으로, 예컨대 매일 매일) 테스트하고, 상기 기간중 수득된 분석 물질 농도값 또는 기호를 기준 농도값 또는 기호와 비교하여 임박한 배란을 나타내는 농도 변화가 일어나고 있는지 또는 이전 테스트 이후에 일어났는지는 결정한다. 일반적으로, 반복된 테스트는 평균 배란일의 약 9일 전보다 일찍 시작될 필요는 없다.

바람직하게는, 농도 기준값은 포함하는 4 내지 7일에 걸치는 간격 중 행해지는 테스트, 더욱 바람직하게는 5일째 및 (또는) 6일째에서 행해지는 테스트, 가장 바람직하게는 6일째에 행해지는 단독 테스트로부터 설정된다.

농도 기준값이 설정되는 날 안전장치 역치와 같거나 보다 큰것으로 관찰될 때, 주기가 곧 가임기인 것을 나타낸다. 실질적인 배란일, 또는 가임기의 종료를 나타내기 위해 사용되는 다른 파라미터를 측정하기 위해 체액 테스트는 다음 몇일간 계속되어야 한다.

분석 물질이 에스트라디올 또는 그의 대사산물일 때 특히 적절한, 임박한 배란을 나타내는 분석 물질 농도의 현저한 변화는 일반적으로 기준 농도 [r] 대 테스트 농도 [i]의 비가 1.5 ≤ [i]/[r] ≤ 2.5 의 척도를 따를 때 관찰된다.

특히, 분석 물질이 E3G이고 6일째에 기준값이 설정될 경우의 척도는 [i]/[r] ≥ 2이다.

농도 데이타가 수득되는 방법에 의해 선택된 분석 포맷이 실질적인 농도에 반비례하는 신호를 산출한다면, 경쟁적인 분석의 경우에서와 같이 숙련자는 [i] 및 [r] 신호 사이의 관계가 상기의 것의 역임을 알 수 있다.

농도 기준값의 설정 및 반복되는 테스트의 개시 사이에 적어도 하루, 더욱 일반적으로는 며칠의 간격이 있음이 일반적으로 고찰되고, 이같은 간격 중에 테스트를 행할 필요는 없다. 즉, 하나의 선택 사항에 있어서, 사용자는 3 주기의 초기 단계에서, 예컨대 6일째에 단독 테스트를 행하고, 며칠후 바람직하게는 이같은 주기에서 가임기의 종기를 나타내는 것을 포함하는 가임기를 식별하기 위해 충분한 정보가 유도된 후 종료되는, 상대적으로 단순한 반복되는 스케쥴, 예컨대 매일 매일의 테스트를 시작한다. 전형적으로, 이같은 테스트의 종료는 LH 급상승일 또는 이후 몇일 내에 행해져서 주기의 나머지가 무테스트 상태가 된다.

용이하게는, 체액은 뇨액일 수 있다. 즉, 매우 적합한 분석 물질은 에스트라디올 또는 에스트론-3-글루쿠로나이드와 같은 그의 대사산물이다.

평균 배란일은 예컨대 적어도 3회 중에, 더욱 바람직하게는 적어도 5회의 연속된 이전의 주기 중에 수집된 데이타로부터 유도될 수 있다.

이상적으로는, 평균 배란일은 현주기를 위한 테스트 스케쥴을 계산하기 위해 사용되고, 이는 적어도 바로 직전의 주기 중 수득되는 데이타로부터 유도된다.

특히 용이한 방법은 현주기 바로 직전의 고정된 수의 연속되는 주기로 이루어진 롤링 기준 베이스로부터 수득되는 데이타로부터 평균 배란일을 결정하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 롤링 기준 베이스는 바로 직전의 3 내지 12회, 더욱 바람직하게는 5 또는 6회의 주기로 이루어진다. 이같은 롤링 기준 베이스를 가짐으로써, 관련된 개체의 배란 발생에서의 임의의 점진적 드리프트를 포착할 수 있고, 다음의 반복 테스트 개시일의 배정을 계산할 수 있다.

상기 방법을 행하기 위해, 사용자는 상기 체액에서 상기 1 종 이상의 분석 물질의 농도 (상대값 또는 절대값)를 측정하기 위한 1종 이상의 테스트 장치와 상기 시간 간격 동안 사용자에게 상기 테스트를 개시할 것을 안내하는 지첨서 및 사용자가 1회 이상의 이전의 배란 주기 동안 실제 배란이 발생한 날짜의 정보로부터 상기 시간 간격 및 (또는) 정확한 테스트 개시일을 유도해낼 수 있게 하는 수단으로 이루어진 테스트 키트를 구비할 수 있다. 상기 키트는 복수개의 1회용 체액 테스트 장치 및 상기 테스트 장치를 사용하여 행해진 테스트 결과를 해독하고 해석하는 수단을 포함할 수 있다. 에컨대, 사용자가 단일 배란 주기중 포함된 1회용 테스트 장치 모두를 사용하도록 상술한 임의의 방법에서 사용하기 위한 1회용 체액 테스트 장치의 관련된 보충 팩이 있을 수 있다.

상기 방법의 이점은 체액 분석 물질 농도를 측정함으로써만 유도되는 데이타를 사용하여 배란 주기를 효과적으로 모니터링할 수 있다는 것이다. 상기 데이타를 다른 파라미터와 결합시킬 필요는 없다. 특히, 상기 데이타를 기초적인 체온의 일상적인 측정값으로 보충시킬 필요는 일반적으로 없다.

현주기의 초기에 얻어진 데이타로부터의 농도 기준값을 사용하여, 상기 방법은 검정할 필요가 없고 바탕선 기준값이 테스트하의 피험체에 대해 확실히 개별적이다. 이로인해 일일 측정치를 기준으로 미리 제안된 방법에 비해 이전 배란 농도의 현저한 변화를 더욱 명확히 나타낼 수 있다.

임박한 배란의 경고를 위해 선택되는 분석 물질은 중요하지 않으나, 단 분석 물질은 정상 환경하에서 테스트 개시 (여기서 측정된 바와 같음)와 현주기에서 실질적인 배란전의 안전 시간 사이의 시간 간격 내에서 검출 가능한 농도 변화를 보여준다.

상기 설명을 뇨중의 호르몬 E3G, 루테인화 호르몬 (LH), 및 프레그난디올-3-글루크로나이드 (P3G)에 관해서 기재하지만, 예컨대 혈액 또는 타액 내에서 발견되는 호르몬 에스트라디올 및 프로게스테론과 같은 다른 생화학적 표지에 관련해서 상기 방법의 원리를 사용될 수 있음을 쉽게 알 수 있다. 본 발명의 방법은 여성이 알 수 있거나, 용이하게 알 수 있는 여성의 가임성 수준의 다른 생리학적 신호, 예컨대 다른 체액 중의 표지의 관측과 조합하여 사용될 수 있다.

바람직한 방법은 LH의 농도를 측정하는 것이지만, 경우에 따라 공지의 화학적 또는 생리학적 파라미터에 의해 배란일을 결정할 수 있다. LH 급상승이 관찰되면, 배란이 임박하다고 말할 수 있다. 또한, 배란이 발생되는 배란 주기의 날을 장래의 참조를 위해 기록할 수 있다. LH 급상승이 관찰되고, 따라서 배란일이 정확히 결정되는 경우, 피험체가 4일 이후 (배란 후 3일 후) 더이상 임신이 가능하지 않음을 사용자에게 매우 확실하게 알려줄 수 있다. 실제적인 목적을 위해, 20 mIU/㎖의 뇨중 LH 농도는 사실상 모든 환경하에서, LH 급상승을 나타내는 일반적인 역치로서 간주될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 LH 급상승은 배란에 앞서 LH 농도의 극적인 상승을 의미한다. 또한, 본 기술분야에서 LH 최대치, 즉 LH의 피크 농도로 인용된다. 대부분의 개체에서, 배란 주기가 매일 모니터링되는 경우, 이들은 모든 실용적인 목적을 위해 동시적이다. 그러나, 아마도 20%의 개체군에서, LH의 실제 피크 농도는 주 농도 상승을 수반하는 날까지 관측되지 않는다. 본 발명의 목적을 위해서, 본 발명자들은 임계 파라미터로서 관측 가능한 상승을 우선하였다.

대안적으로, 또는 이에 더하여 가임기의 종료는 현주기에서 에스트라디올 (또는 그의 대사산물) 농도를 바탕으로 나타낼 수 있다. 용이하게는, 피크 농도값 이후의 규정일에 나타낼 수 있다. 뇨중 E3G의 피크 농도가 예컨대, LH 급상승보다 덜 용이하게 관찰되므로, E3G 피크는 예컨대 [i]/[r] 2.5, 바람직하게는 ≥ 3의 관계에 의해 결정되는 역치를 참조하여 결정될 수 있고, 현주기에서 사용되는 테스트 형태중 상기 관계가 처음 만족되는 날에 피크가 생긴것으로 간주된다. E3G 신호가 실제 농도에 역으로 비례한다면 역관계가 적용될 것이다. 몇몇 예에서, 이것은 임박한 배란을 나타내는 현저한 E3G 상승이 관찰되는 날과 동일한 날일 수 있다. E3G 피크가 관찰될 때, 가임기는 6일째에, 더욱 안전하게는 7일째 또는 8일째 이후에 종결되는 것으로 간주될 수 있다. 본 실시 태양에서, 본 발명은 에스트라디올/대사산물 분석으로부터 유도된 데이타만을 기준한 현주기에서의 가임성을 모니터링하는 방법의 선택을 제공한다.

가임기의 종기 (정확하게, 배란일은 아니지만)를 예측하기 위한 또 다른 방법은 뇨중 호르몬 P3G의 농도를 측정하는 것이다. P3G는 황체기의 시작까지 뇨중에서 비교적 낮은 농도이며, 이후 그 농도가 꽤 급격히 증가한다. 따라서, 일단 P3G의 증가된 농도를 검출하는 경우, 그 주기의 황체기, 즉 종기 불임기가 시작됨을 사용자에게 알려줄 수 있다. 뇨중 P3G 농도의 증가된 양은 현재 및 (또는) 1회 이상의 이전 주기 동안에 택한 데이타에 기초할 수 있다. 증가된 P3G 농도가 예를 들면, 검출된 P3G의 농도가 동일한 월경 주기에서의 이전 네번의 기록된 P3G 농도의 합보다 크거나, 3,500 ng/㎖ 보다 큰 경우, 이 두 역치 중 어느 것이 낮거나 먼저 달성되는 것에 관계없이 기록될 수 있다. 일단 증가된 P3G 농도가 기록되면, 피험체는 그가 그 배란 주기의 잔여 기간 동안 불임이라는 것을 알 수 있다.

필요한 경우, LH 또는 P3G의 검출은 한 호르몬이 다른 호르몬의 백업 (back up) 으로서 작용하여 피험체가 배란 주기의 종기까지 불임이라는 것을 피험자에게 알려주는 유발 인자로서 사용될 수 있다. 그러나, LH의 검출이 P3G를 사용했을 때보다 정확한 배란일의 보다 정확한 결정이 가능하기 때문에 LH의 검출이 배란이 발생했는지 또는 발생하려는지의 여부의 제1 지표로서 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 목적에 적합한 뇨중 호르몬 대사산물과 같은 체액 분석 물질을 검출하는 방법은 본 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 바람직한 실시 태양에서, 분석 물질은 영국 특허 GB 2204398 및 유럽 특허 출원 EP-A-383619에 개시된 분석법 및 장치에 의해 검출된다.

본 발명의 방법이 뇨 성분의 측정에 의존하는 경우, 이는 뇨 시료를 사용하여 수행될 수 있다. 뇨 성분을 측정할 수 있는 각종 면역 분석 기법이 이용될 수 있다. 계심봉 및 크로마토그래프 스트립과 같은 각종 고상 테스트 장치가 문헌에 기재되어 있으면, 뇨중 분석 물질 결정에 사용하기에 용이하게 적합하게 할 수 있다. 장치는 적어도 역치 밴드에서 예를 들면 E3G와 같은 분석 물질의 상대적 농도를 나타낼 수 있어야 한다. 가정에서 사용하기에 용이하게 적합화될 수 있는 간편한 분석 기술의 예가 예를 들면 유럽 특허 제0225054호, 동 제0183442호, 동 제0186799호 및 영국 특허 제2204398호에 기재되어 있다. 단지 뇨와 접촉시키는 것이 필요하고, 예를 들면 뇨중 분석 물질이 더 많아질수록 점차 양성을 보이는 스트립 상의 일련의 테스트 대역에 의해, 반정성적(半定性的) 형태로 분석 결과를 제공하는 영국 특허 제22404398호에 기재된 것과 같은 1회용 분석 스트립이 사용될 수 있다. E3G 및 LH를 모두 검출하기 위한 이상적인 스트립-포맷 분석은 WO 96/09553에 상세히 기재되어 있다. 단일 스트립보다는, 상이한 분석 물질 역치에서 대응하는 다수의 스트립이 사용될 수 있다. 또한, 시각적으로 판독 가능한 정량 분석은 예를 들면, 효소 표지 분석을 사용하여, 표면 상에서 가시화된 (예를 들면, 착색된) 영역 또는 전방부의 진형 (예, 레이디얼 확산)에 기초할 수 있다.

보다 정교한 실시 태양에서, 기록 장치는 예를 들면 분석 스트립으로부터 흡수율 또는 형광성을 측정하고, 뇨 분석의 결과를 판독하기 위한 수단을 통합할 수 있다. 이는 분석 물질의 농도에 대해 정확한 수치 표시를 제공하여 본 방법의 정확도를 증가시킬 수 있다. 광학 전도를 사용하는 이상적인 측정 시스템은 WO 95/13531에 상세히 기재되어 있다.

2종 이상의 분석 물질이 동시에 측정되는 임의의 실시 태양에서, 필요한 경우 상기 측정은 예를 들면, 다수의 분석 스트립, 또는 상이한 분석 물질의 농도를 독립적으로 검출할 수 있는 단일 스트립이 포함된 장치와 같은 단일 체액 테스트 장치를 사용하여 수행될 수 있다.

분석 물질의 농도의 융합, 기억 및 취급, 뿐만 아니라 본 발명에서 언급된 장치의 바람직한 전자 특성의 제공, 및 상기 데이타에 기초한 장래 배란 주기의 예측을 할 수 있는 기록 장치의 상세한 전자 공학적 측면은 상기 장치에서 고려해야할 요소 및 장치가 사용자를 위해 제공해야할 정보를 인지하고 있는 전자 공학 분야의 당업자에 의해 용이하게 제공될 수 있다. 상기 상세한 전자 공학적 측면은 본 발명을 구성하지 않는다. 그러나, 단지 예로서 EP-A-806346 및 WO 95/13531을 참조할 수 있다.

적합한 역치의 결정

예로서 E3G를 택하고, 하기 데이타를 54명의 여성이 9 주기에 걸쳐 이른 아침의 뇨 시료를 제공하는 시행 프로그램으로부터 얻었다. 통상적인 EIA 분석에 의해 시료를 E3G 및 LH의 농도에 대해 분석하였다. 평균 결과는 하기와 같았다.

배란에 대한 일수	E3G 농도 (ng/㎖)
0	47.5
-1	40.1
-2	31.3
-3	23.3
-4	18.9
-5	15.3
-6	13.6
-7	12.0
-8	10.9
-9	10.2
-10	9.7

LH 급상승 다음날 배란이 일어난 것으로 간주되었다. -10일은 주기의 전형적인 6일이었다.

상기 연구로부터, 예외적으로 짧은 주기의 가능성에 대해 6일째의 안정 장치로서 작용하는 적합한 E3G 역치는 약 30 ng/㎖, 즉 그 수치가 -3일째 이른 아침의 농도를 초과하지만 -2일째 이른 아침의 농도 미만임을 결론지었다. 실험적인 오류를 고려할 때, 25 내지 35 ng/㎖ 범위 내에서 선택된 수치는 적합할 것이고, 선택된 실질적인 수치는 단주기를 검출 못할 위험성 및 정상 주기에서 지나친 주의로 인해 불필요한 비안전 일수를 유도하는 알고리듬을 피하려는 요구 사항 사이의 균형점이었다.

실시예

하기 실시예는 625쌍의 지원자들이 뇨 호르몬 테스트 키트를 사용하여 배란 주기의 가임기를 결정하고, 피임의 단독 수단으로서 상기 가임성 인식에 의존하여 1996년 영국에서 행해진 신뢰성있는 테스트를 통해 얻어진 정보를 기준으로 한다. 뇨 분석 물질은 W0 95/13531에 기재된 테스트 스틱을 사용하여 측정된 E3G 및 LH였다. EP-A-706346에 기재된 원리에 따라, E3G에 대한 기준선 농도를 각 주기의 6일째에 정하였고, E3G의 현저한 증가를 가임기 시작의 경고로서 사용하였으며; 이것은 가임기가 이전 주기를 기준으로한 가장 유망한 LH 급상승일 3일 전에 자동적으로 나타내는 캘린더 (calender) 계산에 의해 보완되었다. 많은 예에서 임신이 되었다. 테스트의 완료시, 전자 모니터를 반송시키고, 그의 메모리를 컴퓨터에 전송시켜 테스트 내력을 평가하고 원치않는 임신에 대한 원인을 파악할 수 있었다.

WO 96/09553에 따라, 경쟁 분석 포맷을 사용하여 뇨중 E3G 농도를 측정하였다. 분석 장치에 의해 나타난 신호 (테스트 스트립의 적절한 영역을 통한 광학적 전송의 퍼센트)는 뇨 시료에서의 실질적인 E3G 농도에 반비례하였다. 0.83 % (w/v) 염수 및 0.1 % (w/v) 소듐 아지드와의 0.01 M 포스페이트 완충액에 용해된, 시그마 화학사 (Sigma Chemical Co) (생성물 코드 E 1752)에 의해 제공되는 고순도의 결정성 에스트론-3-글루쿠로나이드 (E₁-3-G)를 사용하여 E3G 분석을 표준화하였다.

테스트 일수의 분석시, 적절한 주기가 기대되는 것보다 훨씬 짧으므로 몇경우 임신이 되었고, 알고리듬이 확실히 가임기를 나타내기 전에 실질적으로 가임기에 이미 들어섰음이 명백해졌다.

하기 3 가지 실시예는 테스트중 임신이되는 지원자에 대한 적절한 테스트 데이타를 보여주며, 여기서 임신은 예외적인 짧은 주기의 결과인 것으로 반추되었다. 각 예에서, 20% 미만의 E3G 신호 전송이 6일째 기록되면 가임기의 임박한 선언이 압도적으로 요구되면 임신을 피할 수 있는 것으로 알려졌다.

상기 테스트를 위해 사용되는 테스트 키트에서, E3G 분석에 대한 20% 전송 수준은 30 ± 5 ng/㎖의 E3G 완충액 농도와 동일하였다. 상기 테스트 결과에 따라, 25 내지 35 ng/㎖ 범위내에서 선택되고 주기의 6일째 또는 약 6일째에 적용되는 안전장치 E3G 농도는 예상밖의 짧은 주기의 결과에 대한 보호수단을 제공할 것이다.

실시예 1

주기	길이	LH 급상승일
1	26	14
2	25	x
3	26	14
4	24	x
5	25	14
6	27	13
7	32	x
8	26	13
9	P	11 임신 주기

제 9 주기는 임신 주기이고, LH 급상승은 연속적인 관찰에 있어서 가장 초기이다.

임신 주기에서 상기 지원자에 대한 테스트 신호는 하기와 같았다.

일수	6	9	10	11	12	13	14	15
LH	2	2	5	15	5	4	3	5
E3G	18	16	11	14	15	21	15	16

상기 주기에서, 가임기의 시작은 10일째로 나타났다. 불행히도, 이것은 본 지원자가 7, 8 및 9일째의 명백히 안전한 시기에 비보호하에서 성교할 것을 허용하였다. 지원자는 상기 주기에서 임신하였고, 이같은 행위중 하나의 결과로서 임신될 가능성이 컸다.

6일째 20 %T의 역치를 부여하여, 즉시 가임기의 시작을 나타내는 시스템이 유도되었다.

실시예 2

주기	길이	LH 급상승일
1	31	17
2	28	x
3	28	14
4	30	17
5	29	17
6	29	15
7	31	17
8	P	14

임신 주기는 앞서 관찰된 모두 동일한 가장 이른 LH 급상승을 갖고, 이같은 개체에 대한 정상값보다 더 짧은 주기이다.

임신 주기에서 테스트 신호 프로파일은 하기와 같다.

일수	6	11	12	13	14	15	16	17
LH	4	6	6	5	17	9	7	6
E3G	20	16	12	14	13	14	16	18

가임기의 시작은 12일째로 나타내었다.

LH 급상승 전 9일째에 유일한 성교가 있었다 (3, 4, 5일째 성교가 있었으나, 납득할만한 과학적 지식에 따라 이것은 정자가 생존하는 LH 급상승으로부터 너무 떨어져있었다).

6일째의 20 %T의 역치를 부여하여, 즉시 가임기가 나타났고, 사용자에게 9일째의 가장 유력한 성교를 피할것을 조언하였다.

실시예 3

주기	길이	LH 급상승일
1	30	16
2	24	x
3	24	12
4	26	13
5	P	11 임신 주기

다시 LH 급상승은 연속적인 관찰에 있어서 가장 초기이다.

임신 주기에서 신호 프로파일은 하기와 같다.

일수	6	8	9	10	11	12	13	14
LH	4	1	0	6	13	9	5	0
E3G	15	25	20	13	10	14	20	18

가임기의 시작은 10일째로 나타내었다. 성교 행위는 모두 명백히 안전기인 4, 6, 7, 8 및 9일째에 있었다.

6일째의 20 %T의 절대 역치를 부여함으로써, 가임기의 시작이 6일째로 나타났고 이로 인해 6, 7, 8 및 9일째에 성교하지 말것을 조언하였다. 4일째의 성교는 LH 급상승일, 즉 정자가 생존하는 배란일로부터 너무 멀었다.

본 발명에 의해, 정상 주기의 여성에게도 나타날 수 있는 예상밖의 짧은 배란 주기를 모니터링하여, 가임기의 이른 시작을 인식함으로써 원치 않는 임신을 막을 수 있다.

Claims

에스트라디올 또는 그의 대사산물과 같은 가임 상태를 나타내는 분석 물질의 체액 농도를 절대치 또는 상대치로 측정하는 것을 포함하는, 현주기에서 대략적으로 월경의 종료시에 행해지는 농도의 측정치가 28일 주기 중 배란기 약 3일 전에 일반적인 여성 피검체의 체액에서 발견되는 전형적인 체액 농도를 나타낸다면 현주기가 곧 가임기인 것을 나타내는 것을 특징으로 하는, 여성 배란 주기의 가임기의 시작을 경고하는 방법.
제1항에 있어서, 에스트론-3-글루쿠로나이드 (E3G)의 뇨중 농도를 측정하는 방법.
E3G의 뇨중 농도를 절대치 또는 상대치로 측정하는 것을 포함하는, 대략적으로 월경의 종료시에 행해지는 E3G 측정치가 약 25 내지 약 35 ng/㎖의 범위에서 선택된 역치 농도와 동일하거나 그 이상임을 나타낸다면 현주기가 곧 가임기인 것을 나타내는 것을 특징으로 하는, 여성 배란 주기의 가임기의 시작의 경고를 제공하는 방법.
제3항에 있어서, E3G 농도 측정을 월경의 시작으로부터 계산된 현주기의 4일 내지 7일째 중 하루 이상 행하는 방법.
분석 물질의 농도가 주기의 가임기가 다가옴에 따라 변하고, 이 농도를 현주기의 4 내지 8일에 걸치는 간격중에 측정하여 분석 물질의 체액 농도 변화를 측정하는 것을 포함하고, 측정치가 동일한 개체에서 1회 이상의 이전 주기에서 측정된 것을 기준으로 배란기 약 3일 전에 기대되는 것과 적어도 동일한 농도라면 곧 가임기가 시작되는 것을 나타냄을 특징으로 하는, 포유류 배란 주기의 가임 상태를 모니터링하는 방법.
제5항에 있어서, 에스트라디올 또는 E3G와 같은 그의 대사산물의 체액 농도의 변화를 측정하는 것을 포함하는, 여성 배란 주기에 적용되는 방법.
가임기의 시작 경고로서 주기의 초기에 현주기의 6일째 또는 약 6일째에 상대치 또는 절대치로 측정되는 E3G의 뇨중 농도의 변화를 측정하는 것을 포함하는, 현주기의 6일째 또는 약 6일째의 E3G 농도가 1회 이상의 이전 주기중 배란기 약 3일전 동일한 개체에서 수득된 농도와 적어도 동일하다면, 현주기에서 곧 가임기가 시작되는 것을 나타냄을 특징으로 하는 여성 배란 주기의 가임 상태를 모니터링하는 방법.