KR102666387B1 - 광역학 치료용 장치 - Google Patents
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Abstract
신체의 체강 또는 중공 장기, 예컨대 방광의 광역학 치료에 사용하기 위한 장치로서, 상기 장치는 상기 체강 또는 중공 장기의 내부 표면의 비정상, 장애, 또는 질병의 광역학 치료에서 사용된다.
Description
본 발명은 신체의 체강(body cavity) 또는 중공 장기(hollow organ), 예컨대 방광의 광역학 치료에 사용하기 위한 장치, 및 상기 체강 또는 중공 장기의 내부 표면의 비정상, 장애, 또는 질병의 광역학 치료에서의 이러한 장치의 사용에 관한 것이다.
광역학 치료(Photodynamic treatment, PDT)는 전암성 질환(pre-cancerous condition), 암 및 비암성 질병(non-cancerous disease), 예컨대 감염 및 염증의 치료를 위한 비교적 새로운 방법이다. PDT는 관심 영역에 감광제 또는 이의 전구체를 투여하는 것을 포함한다. 감광제 또는 이의 전구체는 세포 내로 흡수되며, 여기서 감광제의 전구체는 감광제로 전환된다. 관심 영역이 빛에 노출되면, 감광제는 일반적으로 기저 단일항 상태(ground singlet state)에서 여기된 단일항 상태(excited singlet state)로 여기된다. 그 후 계간 전이(intersystem crossing)를 거쳐 더욱 오래 지속되는 여기된 삼중항 상태가 된다. 기저 삼중항 상태의 조직 내에 존재하는 소수의 화학종 중 하나는 분자 산소이다. 감광제와 산소 분자가 근접하면, 감광제를 기저 단일항 상태로 이완시키고, 여기된 단일항 상태 산소 분자를 생성하는 에너지 전달이 일어날 수 있다. 단일항 산소는 매우 공격적인 화학종이며 모든 인접한 생물분자와 매우 빠르게 반응할 것이다.
궁극적으로, 이러한 파괴적인 반응은 세포사멸(apoptosis) 또는 괴사(necrosis)를 통하여 세포를 죽일 것이며, 이에 따라 예를 들면 암 세포가 선택적으로 사멸된다. 메커니즘이 아직 완전히 이해되지는 못했지만, 연구 결과에 따르면 임상 결과, 예컨대 암 세포에 대한 선택성은 암 세포에 의한 선택적인 흡수 때문이 아니다. 오히려, 모든 세포 유형에서 비슷한 수준의 흡수가 있으나, 악성 세포와 일반적으로 염증 또는 감염된 세포와 같은 대사 활성 세포에서는 전환 및 제거 과정이 다르며, 이는 암 조직과 정상 조직 사이에 농도 구배를 유발한다.
다양한 감광제 및 감광제의 전구체가 해당 분야에 공지되어 있으며 개시된다.
전형적인 감광제는 염료 예컨대 히페리신(hypericin) 및 PVP 히페리신, 소랄렌(psoralen), 포르피린 예컨대 헤마토포르피린, 프로토포르피린, 유로포르피린, 코프로포르피린, 벤조포르피린 또는 듀테로포르피린, 특히 포토프린(Photofrin)® (포르피머 소듐), 포토산 III 또는 베르테포르핀; 박테리오클로린 및 이소클로린 예컨대 클로린 e6를 비롯한 클로린, 탈라포르핀 또는 테모포르핀 및 프탈로시아닌 예컨대 알루미늄- 및 실리콘 프탈로시아닌을 포함한다.
전형적인 감광제 전구체는 5-아미노레불린산(5-ALA) 및 이의 특정 유도체, 예를 들어 5-ALA N-유도체 또는 5-ALA 에스테르를 포함한다. 이러한 화합물은 감광제인 프로토포르피린 IX (PpIX)와 같은, 세포내로 전환된 프로토포르피린이다. 현재 5-ALA 또는 5-ALA 에스테르를 포함하는 여러 의약품이 PDT에 대하여 임상적으로 사용되고 있다. 그 중 하나는 광선 각화증(actinic keratosis)과 기저 세포 암종(basal cell carcinoma)의 광역학 치료를 위해 5-ALA 메틸 에스테르(Galderma, 스위스)를 포함하는 크림 형태의 국소 피부 제품인 Metvix®이다. 또다른 공지된 제품은 5-ALA를 함유하며 광선 각화증의 광역학 치료를 위한 용액인 Levulan Kerastick® (DUSA Pharmaceuticals, 캐나다)이다.
방광에서 암을 발견하기 위해 5-ALA 에스테르를 임상적으로 사용하는 것은 공지되어 있다. 공지된 기술에서, 5-ALA 헥실 에스테르를 함유하는 용액인 Hexvix® (Photocure ASA, 노르웨이)를 방광에 주입하고 방광 표면을 청색광에 노출시킨다. 반응으로, PpIX는 적색 형광을 나타내어 검출된다. 암 세포는 정상 세포보다 높은 형광을 나타내므로 암 병변을 감지 할 수 있다. 이러한 기술은 광역학 진단(photodynamic diagnosis, PDD)으로 알려져 있다.
5-ALA, 5-ALA 헥실 에스테르 및 몇몇 또 다른 감광제 예컨대 포토프린(Photofrin)®이 방광 암의 광역학 치료를 위한 전임상 및 임상 연구에 실험적으로 사용되어왔다(다음을 참조: N. Yavari et al., Can J Urol. 2011, 18(4), 5778-86). 방광에서 표재성 암 병변의 관리는 어려운데: 약간 공격적이라고 생각하면, 상기 질병은 수 년 동안 재발하여 방광 기능의 점진적 상실을 유발할 수 있으며; 반면에 공격적일 경우, 침습성 종양으로 진행하여 이러한 사안의 최대 1/3의 사망을 초래할 수 있다. 표준 요법은 또 다른 유형의 국소 화학요법 또는 면역요법, 즉 미토마이신 C 또는 바실러스 칼메테 구에린(bacillus Calmette-Guerin, BCG)과 같은 방광에 주입되는 시약과 함께, 경요도 방광 절제술(transurethral bladder resection, TUR)을 통한 암 병변의 절제 및/또는 모든 가시적 암의 방전요법(fulguration)에 기반한다. 그렇지만, 이러한 요법은 특정 환자에서는 실패하며 따라서 PDT와 같은 대안적인 치료법이 필요하다.
방광의 내부 표면, 즉 방광 벽은 매끄럽지 않으며, 방광 벽이 접혀서 생성되는 주름(rugae)으로 알려진 일련의 융기로 구성된다. 주름의 기능은 필요시 방광이 팽창하도록 하는 것이다. 방광이 가득 차지 않은 경우, 주름은 조직 내에서 접혀 있다. 그렇지만, 방광이 소변으로 가득 참에 따라, 방광은 주름을 펼침으로써 팽창한다. 방광이 다시 비워지면, 다시 접히고 주름은 이전 크기로 증가한다. 방광 PDT의 경우, 이들 주름으로 인하여 어려움이 있는데 왜냐하면 전체 방광 벽이 빛에 노출되어 이에 따라 암 병변이 제외되지 않아야 하기 때문이다.
일부 선행 기술에서, 이러한 문제는 다음과 같이 해결되었다: 방광을 충분한 양의 식염수로 채워서 매끄러운 방광 벽을 생성하거나(R. Skyrme et al., BJU Int. 2005, 95(5), 1206-1210) 또는 방광을 넓혀 접히지 않도록 하기에 충분한 플러싱 압력(flushing pressure)으로 전체 PDT 과정 동안 식염수의 연속적 관개(continuous irrigation)를 유지하였다(A. Johansson et al., Proc. of SPIE Vol. 7380, 73801 S1-S9, 2009).
이들 두 과정은 매우 번거로운데, 왜냐하면 방광 크기/부피가 환자마다 다르므로 PDT 과정 이전에 각각의 환자에 대하여 충전 양 및 연속적 관개를 위한 플러싱 압력이 결정되어야 하고 방광 부피가 일반적으로 치골상부 초음파에 의해 PDT 과정 동안 조절되어야 한다(예컨대 R. Waidelich et al., Urology 2003, 61 (2), 332-337 참조). 또한, 방광에 식염수를 도입 또는 순환시키기 위해 하나 이상의 루멘(lumen)이 존재하므로 장비의 복잡성이 증가하며 이에 따라 환자는 PDT 동안 전신 마취를 필요로 하거나(R. Waidelich, supra 참조) 또는 척추 마취를 필요로 할 수 있다(R. Skyrme et al., BJU Int. 2005, 95(5), 1206-1210).
일부 경우에 있어서 새로운 의료 장치가 제안되었다. R. Waidelich, supra에서, 카테터(catheter)는 방광 내에 카테터를 고정시키기 위한 폴레이 풍선(Foley balloon)을 갖추고 있으며 광섬유는 표면을 매끄럽게 유지하기 위해 식염수로 관개하는 동안 내부 표면을 가로 질러 빛을 분산 시키도록 의도된 산란 막대에 빛을 공급한다. 또 다른 제안(W. Beyer, Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 36 (1996) 153-156)은 두 개의 동심원의 투명 풍선을 사용하는 방광 PDT용 라이트 어플리케이터(light applicator)를 사용한다. 물에 의해 팽창된 바깥쪽 풍선은 방광을 채우고 바깥 벽에 닿아, 매끄러운 표면이 되도록 펼친다. 안쪽 풍선은 산란 매질과 같은 지방 에멀젼으로 채워져서 원뿔형 끝단을 갖춘 광 섬유로부터 빛을 퍼뜨린다.
전술한 선행 기술의 장치에서 신체 외부의 광원이 사용되어 빛이 광섬유를 통하여 신체 내의 지점으로 전송되며, 그 후 광섬유의 끝단을 통해 및/또는 또 다른 확산기 형태 장치를 통해 확산되거나 산란된다. 이러한 유형의 시스템에서 빛의 균일한 분배를 간단하게 관리하는 것을 달성하기 어렵다. 또한, 신체 외부의 비교적 고-전력 및 고-강도 광원의 요구는 의료 인력이 필요 PDT를 수행하도록 하기 위하여 전문 장비 및 추가 교육이 필요하다는 것을 의미한다.
선행 기술의 광섬유를 관통하는 빛은 항상 일반적으로 카테터의 종축을 따라 전방 방향으로, 즉 종축의 방향을 따라 원위 방향으로 진행할 것이다. 결과적으로, 체강 또는 중공 장기 내부 표면의 전체에 걸쳐 커버리지를 제공하기 위해 모든 방향으로 빛을 투사하는 것은 빛 방향의 비교적 복잡한 재분배를 요구하며 체강 또는 중공 장기의 입구에서 내부 표면에 빛을 비추는 것은 어렵다. 대조적으로, 앞서 제안된 장치에서, 광원을 신체 내에 위치시키고 서로 다른 영역에 배치된 복수의 발광 소자(light emitting element)를 사용함으로써, 매우 균일한 분포 및 비교적 단순한 설계를 동반하면서 중공 장기 또는 체강의 입구를 포함하여 요구되는 모든 방향으로 빛을 유도할 수 있다. 놀랍게도, 이러한 방식으로 신체 내에 배치된 발광 소자는 요구되는 빛의 파장 및 강도를 용이하게 제공 할 수 있는 반면, 매우 소형이어서 예를 들어 방광의 치료 및 요도를 통한 접근을 위하여, 심지어 비교적 작은 카테터가 사용될 때 카테터 장치에 의해 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 장치는 또한 충분히 작고 유연하여 전신 마취(더 크고 더 단단한 장치에 대하여 필요함)가 아니라 단지 국소 마취로 사용할 수 있다.
전술한 선행 기술에서, 광섬유를 따라 전송되면서 필요한 강도에서 필요한 파장을 발생하기 위해 요구되는 광원은 일반적으로 예를 들어 레이저 또는 고전력 크세논 쇼트 아크 램프일 것이 필요하다. 전술한 바와 같이 이는 비교적 복잡한 장비이며 종종 의료 인력이 쉽게 활용하지 못할 수도 있을 뿐만 아니라, 추가적인 교육, 안전 예방조치 및/또는 안정 장비를 요구한다.
첫 번째 양태에 따르면 본 발명은 신체의 체강 또는 중공 장기의 광역학 치료에서 사용하기 위한 카테터 장치를 제공하며 상기 카테터 장치는 다음을 포함한다: 종축을 가지며 체강 또는 중공 장기 내로 삽입되는 원단부, 상기 원단부는 다음을 포함함: 체강 또는 중공 장기 내부에서 팽창되어 체강 또는 중공 장기의 외벽을 넓히기 위한 팽창 및 위치설정용 풍선, 및 상기 카테터 장치가 사용중일 때 상기 체강 또는 중공 장기 내에 있도록 상기 원단부 상에 배치된 광원; 여기서 상기 광원은 다음을 하도록 구성된 복수의 발광 소자를 포함함: 상기 원단의 제1 영역으로부터 상기 종축 방향을 따라 원위 방향으로 빛을 전방으로 투사하며, 상기 원단의 제2 영역으로부터 종축의 외측으로 빛을 투사하며, 상기 제2 영역은 상기 팽창 및 위치설정용 풍선 내에 적어도 부분적으로 존재함, 그리고 상기 원단의 제3 영역으로부터 상기 카테터 장치가 상기 체강 또는 중공 장기 내로 들어가는 진입 지점 주위에 빛을 투사하며, 상기 제3 영역은 상기 제2 영역보다 상기 카테터 장치가 상기 체강 또는 중공 장기 내로 들어가는 진입 지점에 더욱 가까움; 및 상기 원단부는 또한 상기 원단을 상기 체강 또는 중공 장기 내에 유지시키기 위한 제2 풍선을 포함하며, 상기 제2 풍선은 상기 팽창 및 위치설정용 풍선으로부터 이격되며 상기 팽창 및 위치설정용 풍선의 중심보다 상기 카테터 장치의 근단에 더욱 가까운 위치를 중심으로 함.
앞서 제안된 배치와 함께 광원이 장치 내에 포함되기 때문에 장치 외부의 전문 장비가 필요하지 않다. 대신에, 단지 전력원만 필요하며, 이는 카테터 장치에 용이하게 제공될 수 있다.
유리하게는, 신체 내 발광체는 배터리에 의해 전력이 공급되는 경우에도 필요한 강도 및 치료 시간을 제공할 수 있으며, 또한 선행 기술의 광섬유 기반 장치와 비교하여 상기 제안된 시스템의 장점을 증가시킨다. 놀랍게도, 중공 장기 또는 체강 내에서 발광 소자의 사용은 과도하게 높은 온도를 유발하지 않으며 신체 치료를 위한 안전한 온도 이상으로 신체 조직을 가열하지 않을 시스템, 예를 들어 43℃ 미만으로 유지되는 시스템을 용이하게 제공할 수 있음이 밝혀졌다. 일부 실시예에서 이러한 안전한 온도는 해당 체강 또는 중공 장기 내에서의 활용가능한 열 흡수 및 가능한 신체의 나머지 부분으로의 열 소산에 기초하여 쉽게 유지될 수 있다. 그 대신에, 또는 부가하여, 열이 선택사항으로서 예를 들어 신체 외부와의 액체의 교환을 통하여 카테터 장치에 의해 제거될 수 있거나, 및/또는 냉각이 예를 들어 위치설정 및 팽창용 풍선을 팽창시키기 위해 체온 미만인 유체의 사용에 의하여 치료 이전에 제공될 수도 있다.
WO 2015/006309에서, 장치는 광섬유 시스템을 통하여 전달되는 빛의 맥락에서 주로 논의되고, 신체 내에서 LED와 같은 발광체의 가능한 사용에 대해서도 언급되지만, 본 명세서에 설명된 바와 같은 상세한 설명에 대한 어떠한 논의도 없다. 상기 장치 또는 WO 2015/006309는 팽창되어 광 전달 소자를 표적 조직으로부터 최소 거리에 위치시키는 단일 풍선을 포함할 수 있다. 그렇지만, 앞서 제시된 첫 번째 양태의 장치는 특별한 목적을 갖고, 2개 풍선의 사용과 이의 결합을 통하여, 서로 다른 영역에서 발광 소자의 특정한 배열을 사용하는 점에서 WO2015/006309의 장치와 상당한 양태에서 다르며, 여기서 팽창 및 위치설정용 풍선은 적어도 부분적으로 발광 소자의 제2 영역을 함유하며, 별도의 제2 풍선이 체강 또는 중공 장기 내에 장치를 유지하기 위하여 제공된다.
제안된 장치에 있어서 팽창 및 위치설정용 풍선은 유리하게는 체강 또는 중공 장기 내에서의 장치의 정확한 위치설정 및 신체 조직과 발광 소자 사이의 적절한 거리를 가능하게 하며, 한편 별도의 제2 풍선은 팽창 및 위치설정용 풍선의 팽창을 동반하거나 또는 동반하지 않으면서 원단을 체강 또는 중공 장기 내에 유지시킬 수 있다. 따라서, 제안된 장치는, 이하에서 더욱 상세하게 설명되듯이, 예컨대 치료, 감광제의 주입, 광역학 치료 등의 이전 또는 이후에 체강 또는 중공 장기의 플러싱의 위하여, 단지 제2 풍선의 팽창, 또는 두 개 풍선 모두의 팽창을 포함하여 다양한 모드에서 작동될 수 있다. 팽창 및 위치설정용 풍선은 중공 장기 또는 체강의 팽창된 모양과 관련하여 장치를 중앙에 위치시키도록 구성될 수 있으며 이에 따라 중공 장기 또는 체강 내부의 모든 부분을 위한 최소한의 필요 광량, 및 선택사항으로서 이들의 모든 부분에 걸친 균일한 광량이 존재할 수 있다. 팽창 및 위치설정용 풍선은 또한 안전 장치로서 작동할 수 있는데, 이는 발광 소자와 신체 조직 사이의 충분한 거리를 보장하고 과도한 가열 및/또는 빛의 과도한 양을 방지한다.
제안된 장치는 그러므로 우수한 빛의 분배뿐만 아니라 사용자에 대한 증가된 사용 편의 및 감소된 불편으로 인하여 개선된 PDT를 제공할 수 있다. 실제로, 장치는 카테터의 사용 및 외래환자 환경에서, 예를 들어 방광 치료를 위한 비뇨기과 클리닉에서의 통상적인 훈련을 받은 의료 요원에 의해 사용될 수 있음이 가능하다. 전술한 바와 같이, 전신 마취보다 단지 국소 마취가 요구된다.
용어 "원위(distal)"는 외과의(또는 장치를 사용하는 또 다른 의료 요원)로부터 먼 방향을 의미하며, 이는 또한 장치가 신체 내로 삽입되는 방향이다. "근위(proximal)" 방향은 따라서 외과의를 향하는 방향이며, 원단에 대하여 장치의 반대쪽 끝을 향하는 방향이다. 원단은 일반적으로 광원과 팽창 및 위치설정용 풍선이 구비된 실린더형 몸체를 가질 수 있으며 여기서 상기 팽창 및 위치설정용 풍선은 장치의 또 다른 부분과 함께 상기 실린더형 몸체 내부 또는 실린더형 몸체에 위치한다. 제안된 장치의 원단의 종축은 전형적으로 카테터의 종축에 맞추어 정렬되며 따라서 일반적으로 관형 본체로부터 접선방향으로 연장될 수 있는데, 상기 관형 몸체를 통하여 카테터 장치가 체강 또는 중공 장기 내로, 예를 들어 방광이 치료될 때는 요도 내로 삽입된다. 그렇지만, 카테터 장치는 조종가능한 카테터 장치일 수 있으며 및/또는 해당 체강 장기에 더욱 잘 접근하기 위하여 굽어진 끝단을 가질 수도 있음에 주목하여야 한다. 이러한 경우 원단의 종축은 카테터의 종축과 상이할 수 있다. 예를 들어, 쿠데(Coude) 카테터 타입 배열이 전립선 뒤의 남성의 방광에 대한 접근을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다.
첫 번째 양태에 따르면 광원의 복수의 발광 소자가 원단의 제1 영역으로부터 종축 방향을 따라 원위 방향으로 빛을 전방으로 투사하며; 원단의 제2 영역으로부터 종축의 외측으로 빛을 투사하며; 그리고 원단의 제3 영역으로부터 카테터 장치가 체강 또는 중공 장기 내로 들어가는 진입 지점 주위에 빛을 투사하도록 구성된다. 예시적인 실시에서, 복수의 발광 소자는 제1 영역, 제2 영역 및/또는 제3 영역에 위치하는 하나 이상의 발광 소자를 포함할 수 있다. 제1, 제2, 및/또는 제3 영역으로부터 방출되는 빛은 빛을 필요 영역으로 유도하고 빛을 필요 방향으로 투사하도록 구성된 예컨대 렌즈 및/또는 반사기와 같은 광 유도 장치를 구비한 원단의 또 다른 영역에 위치한 발광 소자에 의해 생성될 수도 있다. 바람직한 실시예에서, 이하에서 더욱 설명되듯이, 복수의 발광 소자는 제1 영역, 제2 영역 및 제3 영역 각각에 있는 적어도 하나의 발광 소자를 포함하며, 이러한 발광 소자는 각각의 영역에 위치하여 해당 영역으로부터 빛을 제공한다.
용어 "체강/중공 장기"는 이러한 매끄럽지 않은 표면 즉 주름을 갖는 체강/장기를 의미한다. 이것은 질, 위, 장, 방광 및 담낭을 포함하며, 바람직하게는 방광을 의미한다. 용어 "체강/중공 장기"는 바람직하게는 혈관을 제외하도록 이해되어야 하며, 따라서 바람직한 구체예에서 장치는 혈관 치료용이 아니다.
이 장치는 방광 치료에 특히 유용할 것으로 예상된다. 제안된 장치는 PDT에서 방광 벽을 팽창시키는 액체(예컨대 식염수)의 필요성을 제거할뿐만 아니라 빛의 분배 및 방광 치료의 용이성을 개선할 것이다. 따라서, 바람직한 구체 예에서 장치는 방광의 치료를 위한 것이다. 냉각 목적 또는 식염수가 풍선과 방광 벽 사이의 마찰을 줄여줄 수 있다는 점에서 "윤활" 목적으로 식염수가 여전히 방광(또는 또 다른 신체 장기)으로 주입될 수 있으나, 식염수가 방광의 팽창을 위하여 필요한 것은 아니다.
카테터 장치의 부품으로서 제공되고 신체 내에서 사용되는 광원의 사용, 및 이에 따라 전문 교육 및/또는 신체 외부의 장치에 대한 불필요성은 카테터 장치가 환자와 접촉하는 모든 부품이 일회용인 단일 사용 장치로서 설계될 수 있음을 의미한다. 따라서, 바람직한 실시에서 카테터 장치는 일회용인 단일 사용 장치이다. 이는 전술한 특징을 갖는 장치의 원단부 뿐만 아니라, 카테터 장치의 근단의 부품들, 예컨대 이하에서 더욱 상세하게 설명되는 전력원, 제어 회로, 및/또는 유체 커플링 및 유체 추진 장치에도 적용될 수 있다.
광원은 일반적으로 전기적으로 전력공급될 것이며, 전력은 신체 외부의 전력원으로부터 카테터를 따라 전선을 통해 전달된다. 바람직하게는 광원은 신체 외부의 배터리 또는 저전압 전력원에 의해 전력공급된다.
복수의 발광 소자는 해당 PDT를 위하여 요구되는 강도 및 파장에서 빛을 생성할 수 있는 임의 적절한 발광 소자일 수 있다.
해당 분야에서 공지된 감광제의 흡수 스펙트럼은 문헌에서 활용가능하며, 예를 들어 5-ALA 또는 5-ALA 에스테르와 같은 5-ALA의 유도체와 같은 전구체의 세포성 전환의 결과물인 감광제로서 PpIX의 흡수 스펙트럼이 예컨대 US 6645230, Fig. 9. N. Yavari et al.에 개시되며, Can J Urol 18(4), 2011, 5778-5786은 표 1에서 다양한 감광제 및 감광제의 전구체의 주요 활성화 파장에 대한 개요를 제공한다. 5-ALA 또는 5-ALA 에스테르와 같은 5-ALA의 유도체와 같은 전구체에 대하여, 300 - 800 nm, 예컨대 400 - 700 nm 및 500 - 700 nm 범위의 빛 파장의 조사가 특히 효과적임이 밝혀졌고 따라서 발광 소자가 이러한 파장의 빛을 위하여 선택될 수 있다.
적색광(600 - 670 nm)이 조직에 잘 침투하는 것으로 알려져 있으며 따라서 PDT 과정에서 적색광의 사용이 더 깊은 조직 층에서 예컨대 신생 조직과 같은 비정상(abnormalities)을 파괴하는데 유용할 수 있다. 표재성 병변의 파괴를 위하여, 전형적으로 광역학 진단에서 사용되는 청색광(400 -500 nm) 또는 녹색광(500 - 560 nm)이 사용될 수 있다.
그 대신에, 표재성 및 심부 병변을 효과적으로 파괴하기 위하여 서로 다른 파장이 사용될 수도 있다. 예를 들어 백색광 조사(irradiation)가 5-ALA 또는 5-ALA 에스테르와 같은 5-ALA의 유도체와 같은 전구체와 함께 방광 PDT에서 사용되었다(예를 들어 A. Johansson et al., Proc. of SPIE Vol. 7380, 73801 S1 -S9, 2009 또는 R. Waidelich et al., Urology 2003, 61 (2), 332-337 참조).
방광 치료, 및 유사한 PDT 영역의 경우, 적색광이 가장 많이 사용될 것으로 예상되고 따라서 발광 소자는 600-670nm 범위의 파장, 예를 들어 약 635 nm의 파장을 갖는 빛을 생성하도록 구성될 수 있다.
광원은 100 mW/cm2 미만의 플루언스율(fluence rate), 및 선택사항으로서 50 mW/cm2 또는 그 미만, 예컨대 10-35 mW/cm2 범위의 플루언스율, 예를 들어 아마도 약 15-25 mW/cm2의 플루언스율로 해당 중공 장기 또는 체강의 벽으로 빛을 투사할 수도 있다. 치료 시간은 10 J/cm2 내지 100 J/cm2의 광량을 제공하도록 설정될 수 있다. 이러한 유형의 플루언스율 및 광량은 방광 및 유사 장기에 대한 효과적인 PDT를 제공할 것이다.
바람직한 구체예에서 발광 다이오드(LED)가 광원의 발광 소자로서 사용된다. LED는 안전하고 효율적인 PDT에 필요한 유형의 파장 및 강도를 위한 저렴하고 효과적인 광원을 제공할 수 있을 뿐만 아니라 충분히 작은 크기로 활용가능하다. 하나의 실시예에서, 0.3 mm2 또는 그 미만의 풋프린트를 갖는 LED가 사용된다. 이러한 유형의 작은 LED를 바람직하게는 적어도 배열의 중심부에 대하여 가요성 인쇄 회로 기판(PCB)과 결합하여 사용함으로써, 장치가 충분히 가요성이어서 신체 내부의 필요 위치로 움직이도록 하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 남성 방광의 치료를 위한 장치의 경우 원단은 전립선 주위에서 움직여야 한다. 그 대신에, 또 다른 발광 소자가 사용될 수 있는데 예컨대 발광 캐패시터, 전계 유도형 폴리머 전계유도 라이트 또는 기타 유사한 기술이다. 카테터 장치의 작동에 있어서 중요한 것은 빛의 파장 및 강도, 광원 내에 복수의 작은 발광 소자를 갖는 능력, 및 과도한 열의 방지이다. 장치는 요구되는 능력을 제공하는 모든 발광 소자를 사용할 수 있으나, 단지 비용적 이유만 고려하면, 현재 LED가 바람직하다.
발광 소자는 바람직하게는 각각 구형 섹터 모양을 갖는 체적을 가로 질러 빛을 방출하며, 예를 들어 꼭지점에서 각도가 140도인 구형 섹터가 일반적이다. 빛을 모으거나 확산하기 위하여 렌즈 또는 산란 입자를 갖는 코팅이 존재할 수 있다. 광원의 발광 소자는 3개 영역 각각에서 또 다른 발광 소자에 인접하여 배치될 수 있으며 따라서 각각의 발광 소자로부터 나오는 빛은 인접하는 발광 소자로부터 나오는 빛과 겹쳐진다.
발광 소자는 원위 방향에서 빛을 전방으로 투사하기 위하여 제1 영역에 배치된 제1 부분 즉 원부, 카테터 장치의 원단의 종축으로부터 외측으로 빛을 투사하기 위하여 제2 영역에 배치된 제2 부분 즉 중심부, 및 카테터 장치가 체강 또는 중공 장기 내로 들어가는 진입 지점 주위에 빛을 투사하기 위하여 제3 영역에 배치된 제3 부분 즉 근부 중 일부 또는 이들 모두를 포함하는 복수의 부분을 갖는 배열로 배치될 수 있다. 바람직하게는 제3 영역은 팽창 및 위치설정용 풍선의 외부에 있고 제2 영역은 적어도 부분적으로, 또는 완전하게 팽창 및 위치설정용 풍선의 내부에 있다. 제1 영역은 팽창 및 위치설정용 풍선의 외부에 있을 수 있고 바람직하게는 제3 영역에 대하여 풍선의 반대편에 있다.
발광 소자 배열의 세 부분 중 하나 이상은 또한 바람직하게는 또 다른 방향으로 빛을 투사할 수 있다. 특히, 배열의 여러 부분으로부터 투사되는 빛은 중첩할 수 있거나 또는 체강 또는 중공 장기의 벽의 전체 내부 표면을 가로질러 연장하기 위하여 적어도 완전한 체적의 투사 빛을 형성할 것이다. 따라서, 복수의 발광 소자는, 물론 카테터의 본체가 존재할 곳인 체강 또는 중공 장기의 개구를 제외하고, 음영 또는 비-조명된 영역 없이, 체강 또는 중공 장기의 내부로부터 대략 구형 표면으로(예를 들어, 방광이 치료되는 요도의 횡단면을 가로질러) 빛을 투사하도록 구성될 수 있으며, 자연 조명은 가능하지 않을 뿐만 아니라 불필요하다.
배열의 제1 부분 즉 원부는 원위 방향에서 전방으로, 그리고 또한 원단의 종축을 중심으로 하고 원위 방향으로 지름이 넓어지는 적어도 원뿔 또는 구형 섹터를 포함하는 체적에서 빛을 투사하도록 구성될 수 있다. 배열의 제1 부분은 원단의 종축을 중심으로 하는 구의 더 큰 부분을 가로질러 빛을 투사할 수 있으며, 일부 빛을 종축에 수직하여 외측으로 그리고 선택사항으로서 근위 방향을 향하여 후방으로 즉 구형 섹터가 없는 구 모양의 체적을 가로질러 투사한다. 따라서, 제1 부분에 의해 투사되는 빛의 음영은 원단의 종축을 중심으로 하고 근위 방향으로 지름이 넓어지는 원뿔(또는 구형 섹터)일 수 있다.
배열의 제2 부분인 중심부는 원단의 종축으로부터 외측으로, 즉 축에 수직하여 연장되는 방향으로 빛을 투사하도록 구성될 수 있다. 제2 부분은 축에 수직하여 그리고 원위 및 근위 방향을 따라 앞뒤로 연장하는 체적에서 빛을 투사하여, 이에 따라 종축을 중심으로 하는 실린더의 끝단에서 원추형 음영/비-조명 영역을 가지며 원단의 종축을 중심으로 하는 실린더 또는 구 형태의 체적에서 조명하도록 구성될 수 있다.
배열의 제3 부분인 근부는 제2 부분과 유사한 방식으로, 그러나 제2 영역에 비하여 중공 장기 또는 체강의 입구에 더 가까운 제3 영역으로부터 빛을 투사하도록 구성될 수 있다. 제3 부분은 종축을 중심으로 하는 실린더의 끝단에서 2개의 원추형 음영/비-조명 영역을 갖는 실린더 또는 구를 포함하는 체적에서 빛을 투사할 수 있다. 카테터 장치에서 카테터의 일부가 체강 또는 중공 장기에 대한 입구를 형성하는 관형 본체를 통과하도록 하는 것이 항상 필요하기 때문에, 전술한 바와 같이, 조명이 불가능한 체강 또는 중공 장기에 대한 입구에 항상 음영이 존재할 것이다.
제2 영역에 위치하는 제2 부분과 제2 영역에 비하여 입구 지점에 더 가까운 제3 영역에 위치하는 추가적인 제3 부분의 사용에 의하여, 카테터의 몸체로부터의 "음영"의 효과는 최소화되며 중공 장기 또는 체강 내부에 대한 완전하고 효과적인 조명이 달성될 수 있다.
일부 경우에서 제2 영역의 확장 및 제3 영역의 확장가능하며 이에 따라 두 영역이 만날 수 있다. 따라서, 발광 소자 배열은 제2 및 제3 영역을 가로질러 연장되는 결합된 제2 및 제3 부분을 포함할 수 있다. 그렇지만, 제2 영역과 제3 영역이 분리되는 경우, 요구되는 강도에서 빛의 균일한 분배가 가능하며 이에 따라 예를 들어 이하에서 더욱 상세하게 논의하듯이 유체 출구를 위한 공간 및/또는 팽창 및 위치설정용 풍선을 위한 연결 지점과 관련하여, 장치의 구조면에서 장점을 제공할 수 있음이 이해될 것이다.
배열의 제1 부분은 카테터 장치의 원단의 끝에 있을 수 있으며, 바람직하게는 끝에서 원위 방향을 바라보는 적어도 하나의 발광 소자, 뿐만 아니라 선택사항으로서 끝 주위에 위치하며 원단의 종축 방향으로부터 외측, 즉 이에 수직으로 바라보며, 및/또는 종축에 대한 수직과 원위 방향 사이의 각도 방향을 바라보는 추가 발광 소자를 포함한다. 끝에서 원위 방향을 바라보는 발광 소자의 클러스터가 존재할 수 있다. 제1 부분의 모든 발광 소자는, 각각의 발광 소자로부터 나오는 빛이 제1 부분의 하나 이상의 인접한 발광 소자로부터 나오는 빛과 중첩하도록 구성되는 것이 바람직하다.
배열의 제2 부분은 완전히 팽창 및 위치설정용 풍선 안에 있을 수 있으며 바람직하게는 제2 영역은 팽창 및 위치설정용 풍선의 중심을 가로질러 및/또는 장치가 사용될 때 체강 또는 중공 장기의 중심에 있는 위치를 가로질러 연장된다. 배열의 제2 부분은 원단의 종축을 따라 그 주위에, 예를 들어 종축을 중심으로 하는 실린더형 모양의 주위에 이격된 복수의 발광 소자를 포함할 수 있다. 예시적인 실시에서 발광 소자의 복수의 고리가 있으며 이는 각각의 고리에 적어도 3개의 발광 소자를 포함하고 적어도 3개의 고리가 원단의 종축을 따라 서로 인접하여 배치된다. 예를 들어, 각각 4개의 발광 소자로 제작된 4개의 고리가 있을 수 있다. 제2 부분의 모든 발광 소자는, 각각의 발광 소자로부터 나오는 빛이 제2 부분의 하나 이상의 인접한 발광 소자로부터 나오는 빛과 중첩하도록 구성되는 것이 바람직하다.
바람직한 배치에서 배열의 제2 부분은 발광 소자를 고정하는 가요성 인쇄 회로 기판을 포함하며, 상기 가요성 인쇄 회로 기판은 실린더형으로 감겨져서 일반적으로 중심부의 발광 소자를 고정하는 실린더 모양을 형성한다. 가요성 인쇄 회로 기판 상의 발광 소자는 중심부의 실린더 모양에 대하여 나선형을 형성하도록 구성될 수 있다.
배열의 제3 부분은 제2 부분과 유사한 형상을 가질 수 있으나, 전형적으로 원단의 종축을 따르는 방향에서 더 작은 범위를 가질 수 있다. 배열의 제3 부분은 따라서 원단의 종축을 따라 그 주위에, 예를 들어 종축을 중심으로 하는 실린더형 모양의 주위에 이격된 복수의 발광 소자를 포함할 수 있다. 예시적인 실시에서 발광 소자의 적어도 하나의 고리가 있으며 이는 고리에 적어도 3개의 발광 소자를 포함하고 적어도 하나 이상의 고리가 원단의 종축을 따라 서로 인접하여 배치된다. 예를 들어, 각각 4개의 발광 소자로 제작된 2개의 고리가 있을 수 있다. 제3 부분의 모든 발광 소자는, 각각의 발광 소자로부터 나오는 빛이 제3 부분의 하나 이상의 인접한 발광 소자로부터 나오는 빛과 중첩하도록 구성되는 것이 바람직하다.
카테터 장치가 방광의 치료를 위한 것인 예시적인 구체예에서, 근부가 유리하게는 방광 삼각부의 효과적인 조명을 제공할 수 있는데, 이는 선행 기술 장치로는 불가능하다. 따라서, 방광 치료용 카테터 장치는 원단의 제3 영역에 위치하는 제3 부분을 포함하는 광원을 가질 수 있으며, 사용 중에 제3 영역은 삼각부 벽을 조명하기 위하여 방광 삼각부 근처에 또는 그 내부에 위치한다.
발광 소자 배열의 각 부분에 대한 전력은 동일한 전력원으로부터 공급될 수 있으며, 바람직하게는 한 쌍의 도선이 사용되어 모든 발광 소자에 전력을 공급한다. 광원은 모든 발광 소자를 전력원에 연결시키기 위한 회로를 포함할 수 있다. 발광 소자는 단순하게 직렬로 연결될 수 있으나, 바람직하게는 병렬 및 직렬 연결 모두가 회로에 사용되는데, 병렬 연결은 전압을 낮게 유지하며 직렬 연결은 모든 전류를 소비하는 하나의 고장 LED의 가능성을 방지한다. 모든 발광 소자가 동일한 경우 발광 소자 각각으로부터 동일한 빛 강도가 유발될 수 있다. 그렇지만, 특히 상이한 영역의 발광 소자에 대하여, 상이한 발광 소자로부터 상이한 빛 강도를 가능하게 하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서 상이한 유형의 발광 소자 또는 동일한 유형이지만 상이한 강도에서 빛을 제공하는 발광 소자가 상이한 영역에서 사용되어 필요한 빛 강도 분배를 획득한다. 일부 실시예에서 발광 소자를 전력원에 연결하기 위한 회로는 배열의 3개 영역/3개 부분에 대한 3개 전력 채널(예를 들어 LED 구동 회로)을 가질 수 있다. 이는 필요한 빛 분배를 달성하기 위하여 각 채널의 개별적 변형을 허용한다. 발광 소자를 전력원에 연결하기 위한 회로는 원단의 발광 소자에 연결된 외부 발광 소자를 포함할 수 있으며 이에 따라 원단의 발광 소자가 조명될 때마다 외부 발광 소자가 또한 조명된다. 예를 들어 LED일 수 있는 이러한 외부 발광 소자는 진행 중인 광역학 치료의 단순한 표시를 제공할 수 있다.
팽창 및 위치설정용 풍선은 발광 소자와 방광 벽 사이의 최소한의 거리를 제공한다. 이는 따라서 최대 광량을 제한하며 최소 광량의 신뢰할만한 높은 균일도를 보장한다. 팽창 및 위치설정용 풍선과 선택적으로 제2 풍선은 풍선의 일부 또는 모든 영역에 대한 수동 필터(passive filter)로서 작용할 수 있으며 따라서 이러한 영역을 통과하는 빛을 제한하여 방광 벽에 투사되는 빛의 균일도에 도움을 준다. 팽창 및 위치설정용 풍선 또는 제2 풍선 중 적어도 하나는 광 감쇠 매질을 포함하는 풍선 표피를 가질 수 있으며, 이에 따라 풍선 표피를 통과하는 빛의 감쇠가 풍선의 팽창 수준에 따라 변하여 풍선의 팽창 수준에 기초하여 광량의 조절을 가능하게 한다. 이러한 방식으로 풍선의 팽창 수준이 풍선 외부의 신체 조직에 대한 광량을 조절할 수 있다. 이는 발광 소자로부터 신체 조직의 최소 거리에 연관시키는 방식으로 광량의 자동 조절을 제공할 수 있으며, 이는 발광 소자와 풍선의 외부 표면 사이의 거리에 의해 결정될 수 있다. 대상체가 받는 광량은 광원으로부터 대상체까지의 거리에 대한 역 제곱 관계에 따라 변한다. 작은 체강 또는 중공 장기의 경우, 예를 들어 평균 방광보다 더 작은 경우, 발광 소자와 신체 조직 사이의 거리가 너무 작아서 모든 빛이 풍선 표피를 통하여 전달되는 경우 과도한 광량이 수신될 수 있는 위험이 존재할 수 있다. 광 감쇠 매질을 포함하는 풍선 표피를 사용함으로써 더 작은 팽창의 풍선을 통과할 수 있는 빛의 양이 더 큰 팽창일 때의 빛의 양에 비하여 제한될 수 있으며, 이러한 위험이 방지된다. 광원 및 광 감쇠 매질에 대한 적절한 교정을 통해, 일정 범위의 방광 크기를 치료하는 한편 방광 크기와는 독립적으로 방광 벽에 공지된, 일정한 조사량을 제공하도록 장치를 설정할 수 있다.
광 감쇠 매질은 풍선의 재료 내부에 있거나 또는 풍선의 표면 상에 있을 수 있다. 광 감쇠 매질은 안료 또능 염료를 포함할 수 있으며, 이는 제조 동안 풍선 표피의 재료 내에 혼합되거나, 또는 풍선 표피의 표면 상에 코팅될 수 있다. 대신하여 또는 부가하여 광 감쇠 매질은 마이크로입자, 나노입자와 같은 입자 또는 마이크로섬유와 같은 섬유를 포함할 수 있다. 따라서, 광 감쇠 매질은 이러한 입자에 의해 빛을 반사 또는 회절시켜 빛 감쇠 효고를 발생할 수 있다. 하나의 실시예에서 입자들이 풍선 표피 내에 배열되어 풍선이 수축될 때는 입자들 사이의 간격이 작아지거나 또는 입자들이 중첩되는 한편, 풍선이 팽창될 때는 입자들 사이의 간격이 크기에서 증가한다. 또 다른 가능성은 광 감쇠 매질이 금 나노입자와 같은 플라즈몬 입자를 포함한다는 것이다. 이러한 입자는 표면상의 전자가 표면 플라즈몬 공명(Surface Plasmon Resonance, SPR)으로 알려진 집합 진동(collective oscillation)을 겪는 특정 파장에서 빛과 강한 상호 작용을 한다. 이것은 빛의 흡수 및 산란을 제어하는데 사용될 수 있다.
팽창 및 위치설정용 풍선은 팽창되지 않은 형태일 때 원단의 일부를 따라 그 주위에 있는 피복(sheath)일 수 있다. 일부 예시적인 실시에서 이러한 피복은 제2 영역을 에워싸며 이에 따라 이는 발광 소자 배열의 제2 부분을 전체로 또는 부분적으로 에워쌀 수 있다. 피복은 단일 층으로 놓여 있거나, 또는 피복이 자신에 대하여 뒤짚히는 부분인 하나 이상의 뒤집기 접힘부가 있는 적어도 부분적으로 여러 층일 수 있다. 접힌 피복은 팽창시에 풍선의 작은 탄성 변형으로 더 큰 풍선이 가능하도록 할 수 있다. 일부 경우에 풍선은 사용되는 동안 탄성적으로 그리고 소성적으로(plastically) 팽창할 수 있으며 이러한 경우 풍선은 수축 이전보다 사용 후에 수축될 때 더 커질 수 있다. 따라서, 풍선의 팽창되지 않은 형태는 팽창 전과 후에 상이할 수 있다. 하나의 실시예에서 풍선은 팽창 이전에 단일 층 피복일 수 있으나, 사용 후에 수축될 때 원단 주위에 적어도 부분적으로 여러 층을 형성할 수 있다. 원단은 팽창 및 위치설정용 풍선 내부에서보다 끝에서 더 좁은 횡단면을 가져서 2배 두께의 풍선 표피가 전체 횡단면이 증가하지 않으면서 끝 부분에서 유지되도록 할 수 있다. 원단을 체강 또는 중공 장기로부터 회수하는 동안 풍선의 느슨한 재료는 끝쪽으로 밀려날 것임이 이해될 것이며, 끝에서 더 좁은 횡단면을 허용하는 것은 원단의 전체 횡단면을 최대 지름 내로 유지하면서 풍선의 접힌 부분을 수용할 수 있음을 의미한다.
팽창 및 위치설정용 풍선의 팽창된 모양은 바람직하게는 관련 체강 또는 중공 장기가 팽창되어 그 내부 표면에 대하여 매끄러운 벽을 생성하도록 구성된다. 팽창 및 위치설정용 풍선은 예를 들어 팽창될 때, 편평 또는 장축 타원체를 포함하여, 일반적으로 타원체 모양을 가질 수 있다. 팽창 및 위치설정용 풍선의 팽창된 모양은 풍선이 카테터 장치의 원단과 결합하는 외측 끝단에서 공동(hollow)을 가질 수 있다. 따라서, 팽창 및 위치설정용 풍선은 원단의 종축을 따라 원위 및/또는 근위 방향에서 외측으로 팽창하도록 구성되어 그에 따라 팽창 및 위치설정용 풍선은 팽창되지 않을 때보다 팽창될 때 종축 방향을 따라 더 큰 범위를 가질 수 있다. 이를 고려하면 팽창 및 위치설정용 풍선은 예를 들어 사과와 유사한 모양으로 한쪽 또는 양쪽 끝에서 움푹들어간 곳을 갖는 타원체 형태를 취할 수 있으며, 이는 호른 토러스 또는 스핀들 토러스를 포함하는 토로이드 모양일 수 있으며, 뿐만 아니라 원이 아닌 타원 또는 또 다른 모양을 기반으로 하는 유사한 토로이드일 수 있다.
유리하게는, 발광 소자 배열의 제1 부분을 포함할 수 있는 제1 영역은 팽창 및 위치설정용 풍선의 원단에서 풍선의 외부에 배치될 수 있다. 이러한 경우에 팽창 및 위치설정용 풍선은 바람직하게는 팽창될 때 원단에서 원위부 공동(distal hollow)을 가질 수 있으며, 여기서 제1 영역은 상기 원위부 공동 내부에 있다. 이는 제1 영역이 카테터 장치의 원단을 지나 체구(body orifice) 또는 중공 장기의 벽을 향해 직접적으로 빛을 방출 할 수 있고, 제1 영역의 발광 소자가 원단의 끝 뿐만 아니라 벽에 근접하여 있을 수 있으며, 한편 동시에 팽창 및 위치설정용 풍선이 끝 및/또는 발광 소자가 벽과 접촉하는 것을 방지하도록 작용할 것임을 의미한다. 따라서, 팽창 및 위치설정용 풍선은 팽창하였을 때, 바람직하게는 원단의 종축 방향을 따라 적어도 제1 영역 및/또는 원단의 끝까지 멀리 연장한다. 발광 소자 및/또는 원단의 끝이 체강 또는 중공 장기의 벽과 접촉하는 것을 회피하는 것이 중요할 수 있는데 왜냐하면 이들 부분들이 비교적 딱딱해서 벽 조직을 손상시킬 수 있기 때문이며 또한 발광 소자가 또한 열을 방출하여 벽 조직에 대한 또 다른 손상 위험을 줄 수 있기 때문이다.
팽창 및 위치설정용 풍선의 크기 및 체적은 해당되는 체강 또는 중공 장기에 의존할 것이다. 방광 치료의 경우, 팽창 및 위치설정용 풍선은 40 mm 내지 100 mm, 예를 들어 약 60 mm의 팽창된 지름 및/또는 높이를 갖는 타원체 또는 토로이드 모양으로 팽창하도록 구성될 수 있다. 이는 풍선이 필수적으로 방광 전체를 채우지 않으면서 방광 벽이 팽창되도록 하며, 이에 따라 방광을 세정 또는 플러싱하거나 및/또는 감광제 또는 감광제의 전구체와 같은 약학 조성물을 방광으로 전달하기 위하여, 예를 들어 신체 작용의 결과로서, 방광 안으로 그리고 주변으로 유체를 이동시키고 방광 안에서 소변을 저장하기 위한 공간이 여전히 존재한다.
제2 풍선은 유리하게는 카테터 장치가 체강 또는 중공 장기로 들어가는 진입 지점에서 팽창을 위한 폴레이 풍선이어서 관형 본체-카테터 장치가 이를 통하여 삽입됨-를 통한 유체의 흐름을 방지하고 카테터 장치의 원단이 체강 또는 중공 장기 내에서 제자리에 위치하는 것을 보장할 수 있다. 원단의 제3 영역은 폴레이 풍선 내에 부분적으로 또는 완전하게 위치할 수 있으며, 이에 따라 사용 중에 제3 영역이 카테터 장치가 체강 또는 중공 장기로 들어가는 진입 지점과 관련하여 알려진 위치에 배치되는 것을 보장한다. 이는 제3 영역 내의 배열의 제3 부분에서 발광 소자로부터 투사되는 빛이 진입 지점의 주위에 있는 체강 또는 중공 장기의 벽을 신뢰성있게 조명할 것임을 의미한다. 방광 치료의 경우 폴레이 풍선의 사용은 공지되어 있으며 방광 치료용 카테터 장치의 폴레이 풍선은 종래 폴레이 풍선과 유사한 형태일 수 있다. 예를 들어, 카테터 장치가 방광에 대하여 사용될 때 폴레이 풍선은 15 mm 내지 25 mm의 지름, 예를 들어 대략 20 mm의 지름일 수 있다.
폴레이 풍선과 팽창 및 위치설정용 풍선의 모양 및 위치는 풍선이 팽창되었을 때 원단의 종축을 향하여 2개 풍선 사이로 유체의 흐름을 위한 공간 또는 채널이 있도록 구성될 수 있다. 하나의 실시예에서 이는 풍선들 사이의 거리가 심지어 완전하게 팽창되었을 때에도 풍선에 의해 가교되지 않도록 보장함으로써 달성될 수 있다. 그 대신에, 심지어 두 풍선이 완전하게 팽창되었을 때에도 서로 접촉하여 원단의 종축을 향하여 풍선들 사이에 유체의 흐름을 위한 공간 또는 채널이 유지되도록 하는 윤곽 모양 또는 풍선에 부착된 외부 구성요소가 하나 또는 두 풍선 모두에게 제공될 수 있다.
풍선(들)의 재료는 의학적 용도에 적합하고 발광 소자로부터 방출된 치료에 필요한 파장에 대해 적절한 정도의 투과도를 갖는 임의의 탄성 재료일 수 있다. 바람직하게는, 풍선 재료는 완전하게 탄성이며 따라서 팽창된 후에 원래의 팽창되지 않은 크기 및 형상으로 되돌아 갈 것이다. 풍선용 재료로는 라텍스, 실리콘, PVC 또는 고무를 사용할 수 있다.
유리하게는, 풍선과 카테터는 동일한 재료로 제조 될 수 있다. 카테터과 풍선을 동일한 재료로 제조하는 것이 이들이 서로 쉽게 결합하기 때문에 유리하다.
풍선(들)은 침지(dipping)에 의해 맨드렐(mandrel) 상에 형성 될 수 있으며, 후에 원단의 몸체에 결합 될 수 있다. 풍선(들)은 팽창되지 않은 형태에서 원단의 몸체에 대한 피복(sheath)의 형태를 취할 수 있다. 이것은 단순한 실린더형 관상 피복일 수도 있고, 또는 팽창된 후에 풍선의 의도된 모양을 반영하기 위해 더욱 복잡한 모양일 수도 있다. 하나의 실시예에서 팽창 및 위치설정용 풍선은 감소하는 지름의 두 섹션에 의해 측면이 형성되는 제1 지름의 중앙 실린더형 섹션과 제1 지름보다 작은 제2 지름의 두 끝을 갖는 가변 지름의 튜브 형태를 취하는 팽창되지 않은 모양을 가진다. 지름은 두 섹션에서 지름이 감소하면서 선형적으로 감소할 수 있다.
카테터 장치의 원단에는 바람직하게는 팽창 및 위치설정용 풍선의 내부, 그리고 유사하게 존재하는 경우 폴레이 풍선의 내부의 적어도 하나의 유체 입구/출구가 제공된다. 풍선(들)은 카테터 장치를 통하여 유체를 풍선으로 주입함에 따라 팽창될 수 있다. 유체는 예를 들어 식염수일 수 있다. 발광 소자가 풍선 내부에 존재하는 경우 유체는 선택사항으로서 광 확산 성분, 예를 들어 입자의 현탁액 또는 용해된 성분을 포함할 수 있다. 그러나, 일반적으로 유체에 의한 빛의 확산은 요구되는 균일한 빛 분포를 달성하기 위하여 필수적인 것은 아니며, 따라서 일반적으로 유체는 해당 빛의 파장에 대하여 투과성일 수 있다. 예시적인 구체예에서 카테터 장치는 (또는 각각의) 풍선에 유체를 공급하고 이로부터 유체를 제거하기 위하여 단일 유체 통로를 포함한다. 이는 원단의 몸체 상에 요구되는 공간을 최소화하고 또한 풍선으로의 유체의 이동을 위하여 카테터 내에 요구되는 루멘의 수를 최소화한다. 그 대신에, 하나 또는 두 풍선에 대하여 대응하는 루멘의 쌍에 따라서 하나의 입구 개구 및 하나의 출구 개구가 존재할 수 있다. 이는 PDT에 대하여 요구되는 조명 동안 발광 소자에 의해 발생하는 열을 제거하기 위하여 풍선을 통한 유체의 순환을 가능하게 한다.
원단의 몸체에는 바람직하게는 중공 장기 또는 체강의 외부와 소통하기 위한 유체 입구 및 유체 출구가 제공된다. 이는 예를 들어 방광을 플러싱하기 위하여, 중공 장기 또는 체강의 내부, 풍선의 외부에 유체의 순환을 가능하게 할 뿐만 아니라, 유체가 중공 장기 또는 체강으로부터 배출되도록 하거나 또는 유체가 중공 장기 또는 체강 내로 주입되도록 한다.
예를 들어, 방광에서 사용 중에, 방광으로부터 소변 및/또는 혈액을 배출할 필요가 있을 수 있다. 혈액이 빛을 흡수하기 때문에, 혈액의 존재는 PDT 과정에 영향을 미칠 수 있으며 따라서 유체, 예를 들어 식염수를 방광에 주입하고 후에 방광으로부터 배출시킴으로써 방광(또는 또 다른 장기)으로부터 혈액을 씻어 낼 필요가 있을 수 있다. 또한, 팽창 및 위치설정용 풍선이 팽창되기 이전에 장기에 액체, 예를 들어 완충액 또는 식염수를 제공하는 것이 유리할 수 있다. 액체는 풍선이 팽창되는 동안 장기의 팽창 동안 스페이서로 작용할 것이며 윤활 효과를 제공할 수 있다. 전술한 바와 같이, 제안된 장치에서 장기의 팽창을 위해 식염수 또는 유사한 유체를 사용하는 것이 필수적인 것은 아니다.
카테터 장치는 일반적으로 카테터 장치의 원단으로부터 근단까지 연장되는 신장된 카테터 몸체를 포함한다. 이러한 신장된 카테터 몸체는 여러 출구로 그리고 이러한 출구로부터 유체를 이동시키고, 선택사항으로서 예를 들어 광원에 전력을 제공하기 위한 전기 도선의 통로를 위한 루멘을 포함할 수 있다. 그 대신에, 카테터 몸체는 유체 통로 및 카테터 몸체의 벽에 매립된 도선을 위한 루멘을 포함할 수 있다. 후자의 배치는 카테터 몸체의 더 작은 지름을 가능하게 하며, 이는 체강 또는 중공 장기를 신체 외부로 연결하는 구조체, 예를 들어 방광의 경우 요도가 지름이 더 좁은 경우에, 환자의 불편함을 감소시킨다. 광원에 전력을 공급하기 위한 도선뿐만 아니라, 카테터 몸체는 또한 추가 도선, 예를 들어 이하에서 설명하듯이 원단에서 있는 센서에 연결되는 도선을 또한 운반할 수 있다. 카테터 몸체는 또한 카테터 장치의 원단에서 조명이 있다는 표시기로서 환자의 내부에서 외부로 빛을 전달하기 위한 광섬유를 운반할 수 있다.
카테터 몸체의 외부 지름은 일반적으로 그 용도에 의존할 수 있으며 선행 기술의 유사한 카테터에 상응할 수 있으며: 위와 같이 상당히 큰 장기에서 사용되는 카테터(즉, 식도 및 궁긍적으로 위 내로 삽입됨)에 대하여, 카테터는 방광 내로 요도를 통하여 삽입될 때 보다 더 큰 외부 지름을 가질 수 있다. 외부 지름은 바람직하게는 그것이 삽입되는 신체의 부분(식도, 요도로)에 적합하고 내부적으로 함유된 구성요소 및 루멘을 수용하기에 충분히 작다.
바람직한 구체예에서 카테터 몸체는 일반적으로 의학적 용도 및 특히 카테터 몸체에 적합한 가요성 플라스틱 또는 중합체 재료를 포함한다. 적절한 재료는 실리콘, 라텍스, 고무, 폴리우레탄 및 이들 재료의 조합을 포함할 수 있다. 그 용도에 따라서, 카테터 몸체는 체강/중공 장기 또는 그것이 접촉하는 다른 신체 조직, 예를 들어, 요도의 박테리아 감염을 방지하기 위해 소독제 코팅, 또는 진통제 코팅, 예를 들어 리도카인 또는 유사한 국소 마취제가 있는 코팅을 가질수 있다.
카테터 몸체의 근단은 카테터 장치의 하나 이상의 외부 구성요소, 예를 들어 전력원, 풍선의 팽창 및/또는 체구 또는 중공 장기로의 유체의 주입을 위한 하나 이상의 유체 저장소, 체구 또는 중공 장기로부터 플러싱된 유체를 수용하기 위한 용기(receptacle), 및/또는 제어기에 연결될 수 있다. 카테터 장치의 외부 구성요소는 장치가 사용되는 동안 환자 신체의 외부에 있다.
장치는 풍선의 팽창을 위한 하나 이상의 유체 저장소를 포함할 수 있으며, 이들 유체 저장소(들)는 유리하게는 주사기 또는 유체를 풍선 안으로 전달하기 위한 주사 가방(infusion bag)과 같은 또 다른 수동으로 작동가능한 장치 형태를 취한다. 주사 가방이 사용되는 경우 가방으로부터 신체 내로 흐르는 유체는 클립/클랩프를 사용하여 멈춰질 수 있으며 클립/클랩프를 제거함으로써 작동할 수 있다. 유체는 중력에 의해 방광으로 들어갈 것이다. 이것은 종래 폴레이 풍선의 전형적인 구성이다. 결과적으로, 장치는 폴레이 풍선이 장착된 기존의 카테터를 사용하고 목적에 적합한 장비로 모든 임상 환경에서 필요한 교육을 받은 모든 사람에 의해 작동될 수 있다.
유체를 체구 또는 중공 장기 내로 주입하기 위한 유체 저장소는 드립 타입(drip type) 구조물을 통해 카테터 장치에 공급하는 가방 형태를 취할 수 있거나, 또는 그 대신에 주사기가 사용될 수 있다. 이것은 체구 또는 중공 장기를 플러싱 하기 위한 유체를 제공 할 수 있으며 및/또는 감광제 또는 감광제의 전구체를 주입하기 위하여 또한 사용될 수도 있다.
카테터 장치는 팽창 및 위치설정용 풍선 내 및/또는 제2 풍선 내에서 압력이 임계치를 초과하는 상황에서 표시 및/또는 압력 방출을 제공하기 위하여 카테터 몸체의 근단에 제공되는 압력 작동 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 팽창 및 위치설정용 풍선보다 더욱 단단하고 제2 풍선 내부에 있고 동일한 유체 공급원과 연결된 안전 풍선이 존재하여, 팽창 및 위치설정용 풍선이 그리고/또는 제2 풍선 내에서 특정 임계치 초과의 압력을 겪을 때 상기 안전 풍선이 팽창하여 과압력 상황의 시각적 표시를 제공할 것이다. 그 대신에 또는 부가하여 압력 방출 밸브가 존재하여, 과압력이 존재하는 경우 유체가 시스템으로부터 방출되는 것을 허용한다. 안전 풍선 또는 수동적 압력 방출 밸브와 같은 수동적 시스템은 압력이 너무 높을 때 경고 또는 압력 방출이 시작되는 것을 보장하는 확실한 방법을 제공한다. 이러한 유형의 수동적 시스템은 원단 내의 추가적인 센서 또는 전자장치의 필요 없이 매우 단순한 방식으로 신체 내의 압력이 모니터링 되도록 하며, 이는 단일 사용에 적합한 '일회용' 장치의 제조에 도움을 줄 수 있다. 또 다른 대안으로 또는 부가적으로, 앞서 기술하였듯이 원단 내에 추가 구성요소를 부가하고, 전자장치의 복잡성을 증가시키는 단점을 가질 수 있음에도 불구하고, 카테터 장치는 이하에서 기재하는 제어기와 연결된 압력 센서와 같은 압력 센서를 포함할 수 있다.
하나의 예시적인 실시에서 외부 구성요소 중 하나는 장치에 대한 전력원을 포함하는 제어기이다. 제어기는 광원을 제어하고 장치의 작동과 관련된 표시를 제공하기 위하여, 마이크로제어기 또는 마이크로프로세서와 같은 제어 회로를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서 제어 회로는 미리 설정된 시간 기간 이후 및/또는 미리 설정된 시간 기간 동안 광원의 활성화를 제공하도록 구성된 타이머를 포함한다.
또한 제어 회로는 펄스 조명(pulsed illumination)을 제공하도록 구성될 수 있다. 이는 마이크로프로세서 내에 함수 발생기를 제공함으로써 달성될 수 있다. 펄스 빛(Pulsed light)은 조직의 수용불가능한 가열이 일어나지 않도록 하는데 유리할 수 있다. 또한, 조명 간격을 제공하면 조직의 산소공급과 PDT의 효과가 향상된다. 5-ALA 또는 이의 유도체와 같은 감광제의 전구체가 PDT에 대하여 사용될 때, 이는 프로토포르피린으로 전환되고, 반복 조명으로 처리할 수 있는 생존 세포에서 프로토포르피린 및 산소의 재축적이 허용된다. 펄스 빈도와 길이는 치료 계획의 요구사항에 따라 선택되고 제어 회로 내에서 설정될 수 있다. 제어 회로는 프로그래밍 가능하여 사용자에 의해 프로그래밍 될 수있다. 이는 조명의 길이 및 조명 패턴이 개별 치료에 적합하도록 조정될 수 있게 한다. 바람직한 구체예에서, 제어 회로는 사용자에 의해 프로그램 가능하지 않고, 이하에서 언급되는 바와 같이 장치를 시작하기 위한 특징 및 장치의 수행을 위한 표시기만을 포함한다.
바람직하게는 제어 회로는 장치의 작동에 대한 표시를 제공하기 위한 디스플레이 시스템을 더욱 포함한다. 예를 들어, 디스플레이는 PDT의 시간 경과 및/또는 남은 시간을 표시할 수 있다. 디스플레이에 대한 간단한 형태 중 하나는 LED와 같은 표시등(indicator light) 세트이다.
제어 회로의 또 다른 선택적 특징은 사용자에게 장치가 올바르게 작동했는지 또는 오류가 발생했는지 여부를 알리기 위한 조명 또는 음향 방출기와 같은, 하나 이상의 성능 표시기이다. 이러한 특징과 관련하여 카테터 장치의 원단은 바람직하게는 장치의 성능과 관련된 파라미터, 예를 들어 광량, 온도 및/또는 압력을 측정하기 위한 하나 이상의 센서를 포함할 수 있다.
장치의 원단에서의 온도는 체강 또는 중공 장기의 벽의 온도 표시를 얻기 위해 측정될 수 있다. 예를 들어, 풍선의 내부 또는 외부의 유체 온도, 원단의 몸체의 온도, 또는 발광 소자를 고정하는 PCB의 온도가 측정될 수 있으며, 계산을 하고 이를 그 후 체강 또는 중공 장기의 벽의 온도와 관련시키고, 측정된 온도가 체강 또는 중공 장기의 벽에서 잠재적으로 과도한 온도, 예를 들어 43℃ 이상의 온도를 나타내는 경우 경고가 제공된다. 그러나, 환자의 체온과 43℃ 사이의 온도가 유익한데 왜냐하면 이는 광역학 요법을 가속화하기 때문이다.
결과적으로, 광원으로부터의 열 발생을 체온 및 그 이하로 제한하는 것은 필수적이지도 않고 유익하지도 않다.
예상치 못한 압력 변화를 유발할 수 있는 잠재적인 누설 또는 파열의 표시를 제공하기 위하여 하나 또는 두 풍선 내의 압력을 측정하도록 압력 센서가 사용될 수 있다. 또 다른 압력 센서가, 풍선의 파괴가 있었는지 여부를 결정하기 위하여 사용되는 풍선의 내부 압력과 풍선의 외부 압력의 차이와 함께 풍선의 외부에서 방광 유체의 압력을 측정할 수 있다. 압력 센서가 풍선의 파괴를 나타내는 눈금을 제공하는 경우 제어 회로에 의해 경고가 제공될 수 있다.
유리하게는, 카테터 장치는 단일-사용 및 그 단일 사용 이후에 폐기되도록 설계된다. 바람직하게는, 장치는 단일-사용을 촉진하고 및/또는 반복 사용을 방지하는 하나 이상의 특징을 포함한다. 예를 들어, 전력원은 단지 단일-사용에 충분한 전력을 공급하도록 구성될 수 있는데, 즉 전력원은 요구되는 치료가 완료된 이후 고갈된다. 전력원은 재충전되지 않도록 구성될 수 있으며, 및/또는 제어 회로는 전력원을 재충전할 수 있는 엑세스 권한이 없을 수 있다. 제어 회로는 자신의 프로그래밍의 특징에 의해, 예를 들어 단지 광원의 단일 활성화를 허용함으로써 재사용을 방지하도록 구성될 수 있고, 및/또는 이는 작동될 때 회로 또는 소프트웨어를 파괴하는 비활성화 메커니즘을 포함할 수 있다.
본 발명은 카테터 장치 또는 PDT 치료를 위한 감광제 또는 이의 전구체를 포함하는 키트 형태에서 전술한 바와 같은 첫 번째 양태 또는 이의 바람직한 구체예의 카테터 장치까지 확장된다. 적합한 감광제 및 감광제의 전구체는 이하에서 설명된다.
풍선 벽을 가로질러 연결된 저항계가 풍선의 파괴를 확인하기 위한 추가적인 또는 대안적인 방법을 제공할 수도 있다. 풍선 벽이 파열되면 풍선 벽에 대한 저항이 떨어질 것이다. 이러한 특징은 그 자체로 신규하고 독창적인 것으로 간주되며 따라서, 추가적인 양태에서, 본 발명은 신체의 체강 또는 중공 장기의 치료에서 사용하기 위한 카테터 장치를 제공하며, 상기 카테터 장치는 다음을 포함한다: 종축을 가지며 체강 또는 중공 장기 내로 삽입되는 원단부, 상기 원단부는 다음을 포함함: 체강 또는 중공 장기 내부에서 팽창되어 체강 또는 중공 장기의 외벽을 넓히기 위한 팽창 및 위치설정용 풍선, 및 풍선 벽을 가로질러 전기 저항을 측정하기 위한 저항계, 이에 의해 풍선의 파열 표시가 제공될 수 있음. 이러한 장치는 첫 번째 양태와 관련하여 여기에 기재된 임의 또는 모든 특징과 유용하게 결합될 수 있다. 저항계는 저항 저하에 반응하여 풍선의 파열을 나타내는 경고를 제공하는 제어기에 연결될 수 있다.
두 번째 양태에서 볼 때, 본 발명은 첫 번째 양태의 카테터 장치를 체강 또는 중공 장기의 광역학 치료에 사용하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 앞서 제시된 임의 또는 모든 특징을 갖는 장치의 사용을 포함한다.
상기 방법은 일반적으로 다음을 포함한다: 카테터 장치를 적절한 정도에서 해당 체강 또는 중공 장기 내로 삽입하는 단계, 상기 체강 또는 중공 장기를 팽창 및 위치설정용 풍선을 사용하여 팽창시키는 단계, 및 상기 체강 또는 중공 장기의 내부 표면에 광원으로부터의 빛을 투사하는 단계.
바람직한 구체예에서, 상기 방법은 감광제 또는 감광제의 전구체를 이러한 광역학 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
이러한 투여는 전신 투여, 즉 비경구 투여, 예를 들면 근육내 또는 정맥내 투여일 수 있다. 바람직하게는 상기 방법은 체강 또는 중공 장기에 대한 국소 투여, 예컨대 카테터 장치의 삽입 이전에 감광제 또는 감광제의 전구체의 체강 또는 중공 장기 내로의 주입을 포함하거나, 한편 카테터 장치는 선택사항으로서 감광제 또는 감광제의 전구체를 주입하기 위한 카테터 장치의 루멘을 사용하여 삽입된다.
그 대신에 감광제 또는 감광제의 전구체는 팽창가능한 구조체 또는 카테터 장치의 또 다른 부분을 체강 또는 중공 장기의 내부 표면에 접촉시켜 체강 또는 중공 장기에 적용될 수 있다. 예시적인 과정이 적합한 감광제 또는 감광제의 전구체의 상세사항과 함께 이하에서 더욱 상세하게 제시된다.
상기 방법은 바람직하게는 감광제 또는 감광제의 전구체를 가용성 형태의 조성물로서 제공하고 용해 된 조성물로서 바람직하게는 카테터를 통해 체강 또는 중공 장기에 투여하는 것을 포함한다. 이러한 경우 카테터 장치는 제2 풍선을 사용하여 원단을 체강 또는 중공 장기 내의 제자리에 유지시키는 한편 유체가 체강 또는 중공 장기 내로 카테터 장치를 통해 주입되어 감광제 또는 감광제의 전구체를 투여하도록 구성될 수 있다. 팽창 및 위치설정용 풍선은 이러한 과정 동안 수축 상태일 수 있다.
상기 방법은 용해된 조성물을 제조하기 위한 용매와 함께, 밀봉된 패키지, 예를 들어 밀봉된 유리 바이알 내의 조성물을 카테터 장치에 공급하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 카테터 장치는 유리하게는 단일 사용 장치일 수 있다.
용해된 조성물은 요구되는 감광 효과를 달성하기에 적절하게 신체에 잔류하는 것이 허용될 수 있다. 감광제를 포함하는 조성물이 체강 또는 중공 장기 내로 카테터 장치를 통하여 주입되었다면, 상기 체강 또는 중공 장기는 팽창 및 위치설정용 풍선을 사용하여 주입 이후 즉시 팽창될 수 있으며, PDT가 체강 또는 중공 장기의 내부 표면을 광원으로부터의 빛을 투사하여 수행될 수 있다. 감광제의 전구체를 포함하는 조성물이 비경구적으로 투여되거나 또는 체강 또는 중공 장기 내로 주입되었다면, 상기 전구체는 PDT가 수행될 수 있기 이전에 먼저 활성 감광제, 예를 들어 프로토포르피린으로 전환될 필요가 있다. 따라서 이러한 화합물의 투여와 투사의 시작 사이에 지연(인큐베이션 시간)을 가지는 것이 바람직하다. 인큐베이션 시간은 일반적으로 5 분 내지 12 시간, 예컨대 10 분 내지 2 시간 또는 30 분 내지 1 시간이며 그 이후에 PDT가 체강 또는 중공 장기의 내부 표면을 광원으로부터의 빛을 투사하여 수행될 수 있다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 체강 또는 중공 장기의 광역학 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음을 포함한다: 감광제 또는 감광제의 전구체를 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계, 상기 첫 번째 양태에 따르는 장치를 해당 체강 또는 중공 장기 내에 삽입하는 단계, 상기 체강 또는 중공 장기를 팽창 및 위치설정용 풍선을 사용하여 팽창시키는 단계, 및 상기 체강 또는 중공 장기의 내부 표면에 광원으로부터의 빛을 투사하는 단계. 상기 방법은 앞서 제시된 임의 또는 모든 특징을 갖는 장치의 사용을 포함한다. 상기 방법은 제2 풍선을 사용하여 장치를 제자리에 유지시키고 체강 또는 중공 장기를 밀봉하는 한편 유체가 예를 들어 치료 이전 또는 이후에 체강 또는 중공 장기를 플러싱하기 위하여 체강 또는 중공 장기 내로 주입되고, 및/또는 감광 조성물 또는 감광제의 전구체를 주입하는 단계를 포함할 수 있다.
PDT에서의 카테터 장치의 사용과 관련한 방법은 감광제 또는 이의 전구체에 대한 신규한 의학적 용도를 제공하며, 따라서 본 발명의 또 다른 양태는 5-ALA, 5-ALA의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 광역학 요법을 위한 방법에서의 사용을 위한 조성물을 제공하며, 상기 방법은: 이러한 광역학 요법이 필요한 환자에게 상기 조성물을 투여하는 단계, 상기 첫 번째 양태에 따르는 장치를 해당 체강 또는 중공 장기 내에 삽입하는 단계, 상기 체강 또는 중공 장기를 팽창 및 위치설정용 풍선을 사용하여 팽창시키는 단계, 및 상기 체강 또는 중공 장기의 내부 표면에 광원으로부터의 빛을 투사하는 단계를 포함한다..
본 발명의 바람직한 구체예는 단지 실시예의 방식으로 첨부한 도면을 참조하여 설명된다.
도 1은 바람직하게는 멸균 포장으로 사용자에게 제공되는 모든 부품을 포함하는 카테터 장치의 개략적인 개요를 도시하며;
도 2는 내부로 삽입되고 추가적인 소모품이 제공되는 원단을 포함하는, 사용 중의 카테터 장치의 유사한 개략도를 도시하며;
도 3은 사용 중의 카테터 장치의 원단의 확대도를 다시 개략적으로 도시하며;
도 4 및 도 5는 장치의 구조 및 레이아웃이 더욱 명확하게 보여질 수 있도록 일부 요소의 부분 절취를 갖는 카테터 장치의 원단의 사시도 및 측면도를 도시한다.
도 2는 내부로 삽입되고 추가적인 소모품이 제공되는 원단을 포함하는, 사용 중의 카테터 장치의 유사한 개략도를 도시하며;
도 3은 사용 중의 카테터 장치의 원단의 확대도를 다시 개략적으로 도시하며;
도 4 및 도 5는 장치의 구조 및 레이아웃이 더욱 명확하게 보여질 수 있도록 일부 요소의 부분 절취를 갖는 카테터 장치의 원단의 사시도 및 측면도를 도시한다.
도 1을 참조하여 카테터 장치가 원단(10), 상기 원단(10)으로부터 근단(14)까지 연장된 카테터 몸체(12), 및 상기 근단(14)에 있는 여러 외부 구성요소로 구성된다는 것이 제시될 것이다. 사용될 때, 예를 들어 도 2에 도시된 바와 같이, 원단(10) 및 카테터 몸체(12)의 일부는 환자 신체의 체강 또는 중공 장기 내에 있고 카테터 몸체(12)의 나머지 및 근단(14) 그리고 그 외부 구성요소는 환자 신체의 외부에 있다. 도 1 및 도 2에서 환자 신체의 내부 부분과 환자 신체의 외부 부분 사이의 구분은 수직선(16)에 의해 도시된다. 본 실시예에서 카테터 장치는 방광에서 사용하기에 적합하며 따라서 예로서, 장치의 기하학적 구조 및 크기는 방광과 관련된다. 그렇지만 또 다른 체강 또는 중공 장기의 치료를 위한 카테터 장치에 도달하도록 본 장치를 용이하게 적용할 수 있음이 이해될 것이다.
본 실시예에서 카테터 몸체(12)는 유연하고 바람직하게는 일회용인 다중 루멘 카테터가다. 카테터의 지름은 의도된 용도에 대하여 모든 적합한 크기일 수 있으며 따라서 여기서 카테터는 방광에 삽입하기 위한 크기이다. 지름은 예를 들어 8 mm 또는 9 mm일 수 있으나, 바람직하게는 더 작으며 바람직한 구체 예에서 20 프렌치(French) 카테터, 즉 지름 6.9 mm를 사용한다. 카테터 그리고 전력 및 제어 신호 공급과 관련된 도선은 유연하여 25 mm 만큼 작은 반지름으로 굽어질 수 있다.
바람직하게는 일회용인 원단(10)은 팽창 및 위치설정용 풍선(18)과 폴레이 풍선(20)을 포함한다. 본 실시예에서 팽창 및 위치설정용 풍선(18)은 적어도 58 mm의 지름 및 99 mL 부피까지 팽창하도룩 구성된다. 폴레이 풍선(20)은 20 mm의 지름까지 팽창하여 3 mL의 부피를 갖도록 구성된다.
풍선(18, 20)은 맨드렐(mandrel) 상에 형성된 라텍스로 제조 될 수 있다. 열가소성 나일론 물질과 같은 대체 물질이 사용될 수 있다. 일부 실시예에서 상기 풍선 표피의 재료는 풍선의 팽창 정도가 전술한 바와 같이 광량(light dose)을 변화시킬 수 있도록 하기 위하여 예컨대 안료 또는 염료과 같은 광 감쇠 매질을 포함한다. 풍선 표피에서 광 감쇠 매질의 사용은 팽창 및 위치설정용 풍선(18)에 적용할 수 있고 폴레이 풍선(20)에 적용할 수 있다.
팽창 및 위치설정용 풍선(18)에 대한 그리고 폴레이 풍선(20)에 대한 바람직한 모양은 도 4 및 5를 참조하여 이하에서 논의된다. 도 1은 팽창되지 않은 모양에서 풍선(18, 20)의 매우 도식적인 표시를 나타내며, 점선은 팽창된 모양을 나타낸다. 도 2 및 3은 팽창된 풍선(18, 20)과 방광 벽(73)의 위치 표시 및 도 3에서 삼각부(74)를 나타낸다.
원단(10)은 또한 요구되는 PDT에 대한 필수 조명을 제공하는 광원을 포함한다. 이러한 광원은 원단의 3개 영역에 있는 3개 부분에서 제공되는 발광소자, 본 실시예에서는 LED의 배열을 포함한다. 발광 소자 배열의 중심부(22)는 원단의 제2 영역에 있으며, 이러한 제2 영역은 팽창 및 위치설정용 풍선(18)의 내부이 있다. 발광 소자 배열의 원부(24)는 원단(10)의 제1 영역에 있으며, 이러한 제1 영역은 원단의 끝에 위치하며 바람직하게는 팽창 및 위치설정용 풍선(18)의 외부에 있으며, 도 3뿐만 아니라 도 4 및 5에서 더 욱 상세하게 제시되며 이하에서 기술된다. 발광 소자 배열의 근부(26)는 원단(10)의 제3 영역에 있으며, 이는 본 실시예에서 폴레이 풍선(20)의 내부에 있으며, 제2 영역보다 카테터가 방광으로 들어가는 진입 지점에 더욱 가까운 위치에 있다.
발광 소자 배열의 세 부분(22, 24, 26) 각각은 복수의 LED를 포함한다. 본 실시예에서 LED는 적색광, 예컨대 635 nm 파장의 적색광을 발생하도록 선택된다. LED에 대한 가능한 배치는 도 4 및 5를 참조하여 이하에서 설명한다. 모든 요구되는 적용에 대한 LED의 배치는 요구되는 효과를 달성하기 위하여 생성되는 빛의 모델링에 의해 결정될 수 있으며, 이는 전형적으로 요구되는 치료를 위한 소정의 표적 플루언스율(fluence rate) 및/또는 광량을 가지며 소정의 지름의 공칭 구형으로 정의되는 방광 표적 모양의 균일한 조명일 수 있다. 본 실시예에서 모델링은 대략 70mm의 지름과 15-25 mW/cm2 범위의 표적 플루언스율의 공칭 구형으로 정의되는 방광 표적 모양의 균일한 조명을 제공할 수 있다.
원단(10)은 추가적으로 2개 풍선(18, 20)으로 들어가거나 나가는 유체의 흐름을 위하여 그리고 방광으로 들어가거나 나가는 유체의 흐름을 위한 흐름 경로를 포함한다. 본 실시예에서 각각의 풍선과 소통하기 위하여 단일 흐름 경로가 제공되며, 따라서 풍선으로 들어가는 것이 거부된 유체 및 풍선으로부터 추출된 유체는 동일 경로를 통하여 반대 방향으로 흐르고 카테터 몸체(12) 내의 동일 루멘을 통하여 서로 반대 방향으로 흐른다. 따라서 카테터 몸체(12)는 2개 풍선(18, 20)에 유체를 공급하고 이로부터 나온 유체를 배출하기 위한 2개의 루멘을 포함할 수 있는데, 제1 루멘은 팽창 및 위치설정용 풍선(18) 내의 경로(28)에 연결되며 제2 루멘은 폴레이 풍선(20) 내의 경로(30)에 연결된다. 경로(28, 30)는 도 3 뿐만 아니라 도 4 및 5에 제시될 수 있다. 이에 부가하여, 소변을 배출하고 또한 잠재적으로 감광제 또는 감광제 전구체의 도입(및 배출)을 가능하게 하기 위하여, (예를 들어 조명 효과에 영향을 미칠 수 있는 혈액 등을 제거하기 위하여) PDT 동안 방광의 플러싱(flushing)을 가능하게 하기 위하여 방광(73)의 내부 공간과 유체 소통하기 위한 분리된 입구(32) 및 출구(34)가 존재한다(도 3, 4 및 5에 도시됨). 입구(32)는 또한 풍선의 팽창 동안 윤활 유체로 작용하는 식염수를 주입하기 위하여 사용될 수도 있다. 입구(32)는 본 실시예에서 원단(10)의 끝에 근접하며, 발광 소자 배열의 원부(24)에 근접하여 위치한다. 플러시 유체(Flush fluid)는 팽창 및 위치설정용 풍선(18)의 상단으로부터 방광(73)으로 들어가고, 풍선(18)을 돌아서 출구(34)로 향하여 순환할 수 있으며, 출구(34)는 팽창 및 위치설정용 풍선(18)과 폴레이 풍선(20) 사이에 위치하며 도 3에서 가장 명확하게 도시된다. 카테터 몸체(12)는 따라서 별도로 방광으로 유체를 공급하고 방광으로부터 유체를 배출하기 위하여 추가로 2개의 루멘을 요구한다. 본 구체 예는 따라서 카테터 몸체(12)를 따라 유체의 이동을 위하여 전체 4개의 루멘을 요구한다.
장치의 사용 중에 환자 신체 외부에 있는 카테터 장치(10)의 일부분과 관련하여, 도 1 및 도 2를 참조하여 카테터 몸체에 그 근단에 위치하는 분배기(36), 본 실시예에서는 4-갈래 분배기(36)가 제공되는 것이 제시될 것이다. 분배기(36) 이후로 카테터 몸체(12) 내에서 4개 루멘으로부터 유체 흐름 경로가 분리된다. 플러시 유체를 도입하기 위한 제1 도관(38)은 플러시 유체 연결부(40)를 향하여 연장되며, 이는 사용 중에 예를 들어 물방울 형태 배열인 플러시 유체를 공급하기 위한 저장소(42)에 연결될 수 있으며, 도 2에 제시된다.
유체를 폴레이 풍선(20)으로 주입하기 위한 제2 도관(44)은 폴레이 풍선 유체 공급 연결부(46)를 향하여 연장되며, 이는 사용 중에 유체, 예를 들어 식염수를 폴레이 풍선(20)으로 공급하기 위한 저장소에 연결될 수 있다. 식염수를 폴레이 풍선(20)으로 공급하기 위한 저장소는 예를 들어 수동으로 작동하는 주사기(48)일 수 있다(도 2에 도시됨). 수동 주사기의 사용이 바람직한데 왜냐하면 이는 카테터 장치를 공지된 카테터에 대한 일반적인 과정을 따라 작동시키도록 하며 특별 교육 또는 특별 장치가 필요없기 때문이다.
제3 도관(50)은 유체 배출 연결부(52)를 향하여 연장되며 방광으로부터 (플러시) 유체의 배출을 위한 것이다. 사용 중에 유체 배출 연결부(52)가 도 2에 도시된 바와 같이 가방(54)과 같은 적절한 수집 저장소에 부착될 수 있다.
마지막으로 제4 도관(56)은 또 다른 분배기, 본 실시예에서 2-갈래 분배기(58)를 향하여 연장되며, 이는 유체를 팽창 및 위치설정용 풍선(18)으로 공급하기 위한 흐름 라인(60)을 제어 신호 및 전력 공급을 위한 도선을 운반하는 통신 도관(62)으로부터 분리하도록 작동한다. 본 실시예에서 팽창 및 위치설정용 풍선(18)을 향한 유체는 도선과 동일한 도관(56)을 따라 이동하는데 왜냐하면 원단에서의 주요 전기 연결부가 팽창 및 위치설정용 풍선(18) 내로 개방되는 흐름 경로(28)에 인접하여 발견되기 때문이다. 흐름 라인(60)은 연결부(64)를 향하여 연장되며, 이는 사용 중에, 팽창 및 위치설정용 풍선(18)으로 식염수와 같은 유체를 공급하기 위한 저장소에 연결된다. 폴레이 풍선(20)과 관련하여 이러한 저장소는 바람직하게는 수동으로 작동되는 주사기(66)이다. 본질적으로, 팽창 및 위치설정용 풍선(18)을 윙한 주사기(66)의 부피는 폴레이 풍선(20)을 위한 주사기(48)의 부피보다 약간 더 크다. 전형적으로, 폴레이 풍선 주사기(48)는 5 mL의 부피를 가질 수 있으며 팽창 및 위치설정용 풍선 주사기(66)는 100 mL의 부피를 가질 수 있다.
통신 도관(62)은 제어기(68)에 연결되며, 이는 본 실시예에서 또한 광원에 대한 전력원으로서 배터리를 포함한다. 제어기(68)는 제어 버튼(70)뿐만 아니라 사용자에게 피드백을 표시하기 위한 수단을 제공하는 LED 표시기(72)를 포함한다. 장치가 1회 사용을 위하여 설계되고 의도되기 때문에 제어 버튼(70)은 단지 소수의 기능을 가질 수 있으며, 특히 빛의 조명, 즉 PDT 치료를 시작할 수 있고 또한 예를 들어 환자에 의한 거부 반응의 경우 빛 조명을 중지 또는 정지할 수 있다. LED 표시기(72)는 진행중인 조명, 치료에서 경과된 시간양, 또는 잔여 시간양의 표시를 제공하도록 빛을 낼 수 있으며, 이는 또한 오류 또는 경고를 표시하고 추가 정보를 제공하도록 사용될 수도 있다. 예를 들어 LED는 배터리 상태를 표시하고, 장치가 조명 중지 모드인지 여부를 나타내고, 예컨대 과도한 온도, 잠재적으로 파열된 풍선 등과 같은 오류 또는 경고를 나타내기 위하여 사용될 수도 있다.
온도와 압력을 모니터링하기 위하여 원단(10)은 적절한 위치에 하나 이상의 온도 또는 압력 센서를 포함할 수 있다. 풍선(18, 20)의 내부 또는 외부의 유체 온도, 원단의 몸체의 온도, 또는 발광 소자를 고정하는 PCB의 온도가 측정될 수 있으며, 계산을 하고 이를 그 후 방광 벽의 온도와 관련시키고, 측정된 온도가 체강 또는 중공 장기의 벽에서 잠재적으로 과도한 온도, 예를 들어 43℃ 이상의 온도를 나타내는 경우 경고가 제공된다. 예상치 못한 압력 변화를 유발할 수 있는 잠재적인 누설 또는 파열의 표시를 제공하기 위하여 하나 또는 두 풍선 내의 압력을 측정하도록 압력 센서가 사용될 수 있다. 또 다른 압력 센서가, 풍선의 파괴가 있었는지 여부를 결정하기 위하여 사용되는 풍선의 내부 압력과 풍선의 외부 압력의 차이와 함께 풍선의 외부에서 방광 유체의 압력을 측정할 수 있다. 압력 센서가 풍선의 파괴를 나타내는 눈금을 제공하는 경우 제어 회로에 의해 경고가 제공될 수 있다.
도선은 제어기(68)로부터 통신 도관(62)을 따라, 그리고 그 후 제4 도관(56)을 따라 카테터 몸체(12) 안으로 이동하며, 여기서 도선은 하나 또는 그 이상의 루멘 내에서 고정되거나 또는 카테터 몸체(12)의 벽 안에 매립되고 원단(10)에서 다시-등장하며, 여기서 이들은 광원 및 온도/압력 센서에 전기적으로 연결된다.
도 1에서 카테터 장치는 유리하게는 단일-사용을 위하여 제공되며 따라서 일회용이다. 이는 제어기(68)를 포함하는데, 이는 이를 단일-사용으로 한정하는 특징을 가질 수 있으며, 예를 들어 회로는 치료 사이클이 완료된 이후 반복된 작동을 방지할 수 있다.
전술한 바와 같이, 도 3은 팽창된 풍선(18, 20) 및 방광(73) 내에 위치하는 원단(10)과 함께, 카테터 장치의 원단(10)의 확대도를 나타낸다. 원단(10)의 주된 특징은 이미 앞서 설명하였다. 폴레이 풍선(20)과 팽창 및 위치설정용 풍선(18) 사이의 간격은 화살표로 나타낸 바와 같이 (플러시) 유체를 위한 출구(34) 안으로 유체가 쉽게 흐를 수 있도록 한다는 것을 다시 환기한다. 이는 또한 풍선(18, 20)에 의한 방광 요관 구멍(72)의 어떠한 차단도 방지한다. 폴레이 풍선(20)은 방광 삼각부(74) 안에 위치하는데, 이는 폴레이 풍선(20) 안에 위치하는 광원의 근부(26)가 방광 삼각부(74) 내부 및 주변에 조명을 효과적으로 제공할 수 있음을 의미한다.
팽창 및 위치설정용 풍선(18) 안에 있는 발광 소자 배열의 중심부(22)는 방광 내에서 일반적으로 중앙에 위치하여 방광 벽(73)의 대부분을 조명하도록 잘 배치되어 있는 것을 알 수 있을 것이다. 발광 소자 배열의 근부(26)는 원단(10)을 따라 중심부(22)로부터 근위 방향으로 나타날 수 있는 그림자를 해결한다. 유사하게, 원단(10)의 끝에 위치하는 발광 소자 배열의 원부(24)는 원단(10)을 따라 중심부(22)로부터 원위 방향으로 나타날 수 있는 모든 그림자를 제거한다. 원부(24)와 근부(26)가 중심부(22)에 비하여 방광 조직에 더 가깝게 위치하기 때문에, 중심부(22)는 더 높은 강도의 빛을 사용하는 반면 근부 및 원부는 더 낮은 강도의 빛을 사용하며, 필요한 강도 차이는 상이한 전력/빛 강도의 LED를 사용하여 달성될 수 있다.
도 3은 또한 팽창된 상태의 풍선의 모양을 더욱 상세하게 나타낸다. 팽창 및 위치설정용 풍선(18)은 일반적으로 구형 외부 프로파일을 갖는 토로이드 타입 모양을 형성하고, 호른 토러스 또는 스핀들 토러스에서 발견되는 공동과 유사하게 근단 및 원단에서 공동을 형성한다. 발광 소자 배열의 원부(24)가 있는 제1 영역은 풍선(18)의 원단에서 팽창 및 위치설정용 풍선(18) 내 공동에 위치한다. 이는 풍선(18)이 방광 벽을 발광 소자 배열의 원부(24)와의 접촉으로부터 보호하는 것을 가능하게 한다. 폴레이 풍선(20)이 또한 유사한 토로이드 타입 모양을 취할 수 있으며, 바람직하게는 더욱 구형임을 주목해야 한다.
도 4 및 5는 풍선이 팽창되지 않은 형태로 있으며, 더욱 정확하고 덜 개략적인 예로서 원단(10)을 나타낸다. 동일한 근본적인 특징이 존재한다. 따라서, 발광 소자 배열의 원부(24)는 플러시 유체를 위한 입구(32) 바로 뒤의 원단(10) 끝에 위치한다. 팽창 및 위치설정용 풍선(18)은 플러시 유체을 위한 입구(32) 아래에 그리고 광원의 중심부(22)의 양쪽에서 원단(10)의 몸체에 결합된다. 유체를 팽창 및 위치설정용 풍선(18) 안으로 주입하기 위한 흐름 경로(28)가 팽창 및 위치설정용 풍선(18) 안에 위치한다. 팽창 및 위치설정용 풍선(18) 아래에(즉, 근위 방향으로) 방광으로부터 방출되는 (플러시) 유체를 위한 출구(34)가 팽창 및 위치설정용 풍선(18)과 폴레이 풍선(20) 사이에 위치한다. 폴레이 풍선은 발광 소자 배열의 근부(26)의 양쪽에서 원단(10)의 몸체에 부착되며 폴레이 풍선(20) 안으로 유체를 주입하기 위한 흐름 경로(30)가 폴레이 풍선(20) 안에 있다. 카테터 몸체(12)가 원단의 근부로부터 장치 및 도 1 및 도 2와 관련하여 앞서 설명된 외부 구성요소(도시되지 않음)의 근부를 향하여 연장된다.
도 4 및 도 5의 구체 예에서 발광 소자 배열의 원부(24)는 원단(10)의 종축을 따라 원위 방향으로 빛을 유도하기 위하여 돔 유사 구조체(80)의 LED를 포함하며 또한 구형 세그먼트에서 원위 방향 주위의 영역을 조명한다. 발광 소자 배열의 중심부(22)는 실린더를 형성하도록 감겨지고 각각 4개 LED(76)로 만들어진 4개 고리를 갖는 가요성 PCB로 구성되며 이에 따라 주위 및 원단(10)의 종축으로부터 멀어지는 모든 방향으로 빛을 유도한다. 발광 소자 배열의 근부(26)는 폴레이 풍선(20) 안에서 원단(10) 몸체의 주변부 근처에 위치하는 LED(78)로 만들어진다. 도 3과 관련하여 전술한 바와 같이, 발광 소자 배열의 원부에서 돔 유사 구조체(80) 내의 LED와 발광 소자 배열의 근부 내 LED(78)는 중심부(22) 내의 LED(76)에 비하여 방광 벽의 조직에 더욱 가까울 것이다. 그러므로, LED(76)는 근부(26)와 원부(24) 내 LED에 비하여 더욱 높은 전력/강도일 것이다.
장치가 사용 중일 때 LED가 액체와 접촉하기 때문에 관련된 전기 도선/회로와 마찬가지로 액체가 들어오지 않도록 밀봉되어야 한다. 이는 레진 또는 플라스틱 막을 통하여 이루어질 수 있다.
도 4 및 도 5는 또한 풍선(18, 20)에 대한 바람직한 형태를 팽창되지 않은 모양으로 더욱 효과적으로 나타낸다. 모양은 맨드렐(mandrel)에 의해 예컨대 라텍스와 같은 적절한 탄성 재료로부터 형성될 수 있다. 두 풍선(18, 20)에 대하여 일반적인 모양 특징은 동일하다. 풍선은 더 작은 지름의 2개의 외곽 관형 섹션에서 원단(10)의 본체에 결합된다. 외곽 섹션보다 더 큰 지름의 중앙 관형 섹션은 풍선의 중심을 가로질러 위치하며, 이 경우에 광원의 중심부 또는 근부를 덮는다. 가변 지름의 두 섹션이 상기 관형 섹션들을 결합시킨다. 팽창되지 않았을 때의 이러한 형태의 풍선은, 유체로 채워져서 팽창될 때, 요구되는 토로이드 타입 모양을 취할 것이다.
사용 중에 카테터 장치는 카테터에 관한 종래 방식으로 신체에 삽입된다. 카테터 장치를 삽입하기 전에, 이는 진통제, 예컨대 리도카인으로 코팅될 수도 있다. 전신 마취가 필요하지는 않으나, 외과의는 국소 마취 사용을 결정할 수도 있다. 사용자는 언제 원단(10)이 방광(또는 또 다른 표적 체강 또는 중공 장기)에 도달하는지를 자신의 경험과 훈련에 기초하여 결정할 수 있거나, 또는 그 대신에 체강 또는 장기에 도달하는 것이 더욱 어려운 힘든 경우에 초음파 영상과 같은 어떤 형태의 보조기구가 사용될 수도 있다.
원단에 제자리에 놓이면 폴레이 풍선(20)은 폴레이 풍선 주사기(46)에 의해 팽창된다. 이는 원단이 방광 또는 또 다른 표적 장기를 떠나지 않도록 하며, 또한 방광 내부의 원단의 나머지 부분의 정확한 위치를 용이하게 한다. 폴레이 풍선(20)의 팽창 이후 방광을 플러싱하거나 또는 감광 약물 또는 이의 전구체를 주입하는 것이 필요할 수도 있다. 팽창 및 위치설정용 풍선(18)의 팽창 동안 윤활제로서 작동하도록 식염수를 주입할 수도 있다. 적절한 지점에서 팽창 및 위치설정용 풍선(18)은 유체를 팽창 및 위치설정용 풍선 주사기(64)로부터 주입시켜 팽창된다. 필요한 인큐베이션 시간이 경과 한 후, 적용 가능한 경우, 환자는 치료 준비가 된다. 발광 소자 배열의 3개 부품(22, 24, 26)을 통한 조명이 전형적으로 버튼(70)을 누름으로써 제어기(68)에 의해 시작될 수 있다. 제어기(68)는 광원이 필요한 시간 기간 동안 빛을 방출하여 필요한 광량을 제공하는 한편, 또한 전술한 바와 같이 모니터링 온도 및 압력을 비롯하여 모든 오류 및 실패를 연속적으로 확인하는 것을 보장할 것이다. 필요한 조명 기간이 경과하면 제어기는 치료가 완료되었고 카테터 장치가 제거 될 수 있음을 표시한다. 장치를 제거하기 위해 유체가 주사기를 사용하여 팽창 및 위치설정용 풍선(18)으로부터 그리고 폴레이 풍선(20)으로부터 제거되며 카테터 장치는 종래 방식으로 신체로부터 빼내어질 수 있다.
바람직한 PDT 과정은 감광제 또는 감광제의 전구체의 투여와 함께 시작된다. 투여 방식은 어떠한 감광제 또는 전구체가 사용되는가에 의존하며 이는 앞서 설명되었다. 전형적으로, 투여는 전신적으로, 즉 비경구적으로(주입, 주사), 경장으로(경구 또는 직장 투여) 또는 국소적으로 해당 체강 또는 중공 장기에 수행될 수있다.
예를 들어 포토프린(Photofrin)이 바람직하게는 정맥안으로 투여되는 반면 ALA 및 ALA-에스테르는 바람직하게는 국소적으로 또는 경장으로 투여, 예를 들어 용액으로서 체강/중공 장기로(예를 들어 방광으로) 주입되거나, 체강 /중공 장기의 내부 표면에(예를 들어 질(vagina)에) 국소적으로 도포되거나, 입으로 섭취되거나(예를 들어 위, 장) 또는 직장으로 (장) 투여된다.
감광제 또는 감광제의 전구체는 예를 들어 WO 96/28412, WO 99/53962, WO 2009/074811 , WO 2010/072419, WO 2010/142456, WO 2010/142457, WO 2011/161220, WO 2012/004399 및 WO 2014/020164에 개시된 바와 같이 해당 분야에서 공지된 적절한 부형제(excipient)와 함께 제제화된다. 비경구적 투여를 위해, 감광제 또는 감광제의 전구체는 용액, 바람직하게는 수용액으로서 제제화될 수 있다. 경장 투여를 위해, 감광제 또는 감광제의 전구체는 경구 투여용 고체, 예컨대 알약, 정제, 분말, 과립, 캡슐 또는 직장 투여용 고체, 예컨대 좌약으로서 제제화될 수 있다.
그 대신에, 감광제 또는 감광제의 전구체는 경구 또는 직장 투여용 반-고체(semi-solid), 예를 들어 젤, 에멀젼, 발포체 또는 연고로서 제제화될 수 있다. 또한, 감광제 또는 감광제의 전구체는 경구 투여용 액체, 예를 들어 용액, 현탁액, 시럽으로서 또는 직장 투여용으로, 예를 들어 관장제로서 제제화될 수 있다. 국소 투여를 위하여, 감광제 또는 감광제의 전구체는 액체, 예컨대 수성 및/또는 알코올성 용액 또는 현탁액과 같은 용액으로, 반-고체, 예를 들어 크림, 에멀젼, 로션, 연고, 젤, 발포체 및 페이스트로서 또는 고체, 예를 들어 경피 패치로서 제제화될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 감광제 또는 감광제의 전구체는 용해된 조성물, 예를 들어 완충액과 같은 수용액에 용해된 형태로 체강 또는 중공 장기 안으로 주입된다.
그 대신에, 팽창 및 위치설정용 풍선은 예를 들어 WO 2012/004399에 개시된 바와 같이, 바람직하게는 건조 침전물 또는 필름 형태인 감광제 또는 감광제의 전구체로 코팅될 수 있다.
일반적으로, 모든 공지된 감광제 또는 이의 전구체가 본 명세서에서 제안된 장치가 사용되는 PDT 방법에서 사용될 수 있다.
전형적인 이러한 감광제는 염료 예컨대 히페리신(hypericin) 및 PVP 히페리신, 소랄렌(psoralen), 포르피린 예컨대 헤마토포르피린, 프로토포르피린, 유로포르피린, 코프로포르피린, 벤조포르피린 또는 듀테로포르피린, 특히 포토프린(Photofrin)® (포르피머 소듐), 포토산 III 또는 베르테포르핀; 박테리오클로린 및 이소클로린 예컨대 클로린 e6를 비롯한 클로린, 탈라포르핀 또는 테모포르핀 및 프탈로시아닌 예컨대 알루미늄- 및 실리콘 프탈로시아닌을 포함한다.
전형적인 이러한 감광제의 전구체는 5-아미노레불린산(5-ALA) 및 이의 특정 유도체, 예컨대 5-ALA 에스테르, 바람직하게는 WO 96/28412, WO 02/10120, WO 2005/092838, WO 2009/077960 및 WO 2014/020164에 개시된 이의 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이들 모두는 참조로서 수록된다.
용어 "5-ALA''는 5-아미노레불린산, 즉 5-아미노-4-옥소-펜탄산을 의미한다.
용어 "5-ALA의 전구체"는 대사적으로 5-ALA로 전환되어 본질적으로 이에 상응하는 화합물을 의미한다. 따라서 용어 "5-ALA의 전구체"는 햄(haem) 생합성을 위한 대사 경로에서 프로토포르피린을 위한 생물학적 전구체를 포함한다.
용어 "5-ALA의 유도체"는 화학적으로 변형된 5-ALA, 즉 용해도 또는 친지질도와 같은 임의 물리-화학적 성질을 변형 또는 변화시키기 위해 화학 그룹의 치환 또는 또 다른 화학 그룹의 부가와 같은 화학적 유도체화를 거친 5-ALA를 의미한다. 화학적 유도체화는 바람직하게는 5-ALA의 카르복시 그룹에서, 5-ALA의 아미노 그룹에서 또는 5-ALA의 케토 그룹에서, 더욱 바람직하게는 5-ALA의 카르복시 그룹에서 수행된다. 바람직한 유도체는 5-ALA 에스테르이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 염이 예를 들어 안전성, 생물학적이용가능성 및 내성과 관련된 요건을 충족시킨다는 것을 나타낸다(예컨대 P. H. Stahl et al. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 참조).
바람직한 5-ALA의 유도체는 5-ALA의 에스테르이다. 이러한 화합물은 일반적으로 공지되어 있으며 문헌에 개시되어 있고, 예를 들어 WO 96/28412, WO 02/10120, WO 03/041673, WO 2009/077960 및 WO 2014/020164를 참조하며 이들의 내용은 여기에 참조로 수록된다.
5-ALA와 비치환 또는 치환 알칸올의 반응 결과물인 에스테르, 즉 알킬 에스테르 및 치환된 알킬 에스테르, 그리고 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직한 구체 예에서 사용되는 특히 바람직한 5-ALA의 유도체이다.
바람직한 구체 예에서의 사용을 위한 5-ALA 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 해당 분야에서 사용가능한 모든 종래 과정에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 WO 96/28412, WO 02/10120, WO 03/041673, WO 2009/077960 및 WO 2014/020164 그리고 N. Fotinos et al., Photochemistry and Photobiology 2006, 82, 994-1015 및 이의 인용 참조 문헌에 개시되어 있다.
5-ALA 에스테르는 유리 아민 형태, 예컨대 -NH2, -NHR2 또는 -NR2R2일 수 있거나 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다. 이러한 염은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산이 있는 산 부가 염이다. 적절한 산은 예를 들어 염산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 술폰산 및 술폰산 유도체를 포함하며, ALA-에스테르 및 후자의 산의 염은 WO 2005/092838에 개시되며, 그 전체 내용은 여기에 참조로 수록된다. 바람직한 산은 염산, HCl이다. 또 다른 바람직한 산은 술폰산 및 술폰산 유도체이다. 염 제조 과정은 해당 분야에서 공지이며 예를 들어 WO 2005/092838에 개시되어 있다.
방광 PDT에 대하여, 한 가지 바람직한 감광제는 PVP 히페리신이며 바람직한 감광제의 전구체는 5-ALA, 5-ALA 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 바람직한 5-ALA 에스테르는 C1-C6-알킬 치환된 5-ALA 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 5-ALA 에스테르, 가장 바람직하게는 헥실 5-ALA 에스테르, 및 5-ALA 에스테르이며 WO 2014/020164에 개시된다. 또한, 5-ALA의 헥실 에스테르의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 헥실 5-ALA 에스테르 하이드로클로라이드의 사용이 더욱 바람직하다.
본 발명의 카테터 장치가 사용되는 PDT 방법에서 사용하기 위한 감광제 또는 감광제의 전구체의 농도는 감광제 또는 감광제의 전구체의 성질, 조성물의 성질, 투여 방식, 치료되는 장기 및 질환, 그리고 이것이 투여되는 대상체에 의존하며 선택에 따라 변하거나 조정될 수 있다. 감광제의 전구체, 예컨대 5-ALA 및 5-ALA의 에스테르에 대하여, 일반적으로 0.01 내지 50 중량%, 예컨대 0.05 내지 20 중량%, 또는 1 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량%가 적절하다. 헥실 5-ALA 에스테르는 수성 완충액에 용해된 염산 염의 8 mM 용액(2 mg/ml; 0.2 중량%)으로 방광에 주입될 수 있거나 또는 PVP 히페리신이 25 mg PVP에 결합되고 50 ml 생리 식염수 용액에서 환원된(reconstituted) 총량 0.25 mg 히페리신으로 방광에 주입될 수 있다(A. Kubin et al., Photochem Photobiol 2008, 84(6), 1560-1563).
감광제의 전구체가 먼저 감광제로, 예컨대 ALA 및 ALA-에스테르에서 프로토포르피린 예컨대 프로토포르피린 IX (PpIX)로 세포내 전환되어야 하므로 이러한 화합물의 투여와 조사 시작 사이에 지연(인큐베이션 시간)을 갖는 것이 바람직하다. 인큐베이션 시간은 일반적으로 5분 내지 최대 12시간, 예컨대 10분 내지 2시간 또는 30분 내지 1시간이다.
일부 경우에 카테터 장치가 체강/중공 장기 내로 삽입되고 그 안의 루멘이 감광제 또는 감광제의 전구체를 체강/중공 장기에 주입/투여하기 위하여 사용될 수도 있다. 인큐베이션 시간 동안, 카테터 장치는 바람직하게는 제자리에, 즉 체강/중공 장기 내에 유지될 수 있다. 그 대신에, 이것이 회수된다. 인큐베이션 시간 이후, 체강/중공 장기가 팽창가능한 구조체에 의해 넓혀지고 이제 매끄러운 체강/중공 장기의 내부 표면이 빛에 투사된다. 또 다른 경우에 별도의 카테터 또는 전달 수단이 사용되어 감광제 또는 전구체를 체강 또는 중공 장기에 주입한다.
PDT에 앞서, 체강/중공 장기를 비우는 것, 예를 들어 장 세척 과정에 의하여 장을 비우는 것, 소변을 배출하여 방광을 비우는 것 또는 금식에 의해 위를 비우는 것이 필수적이거나 및/또는 유리할 수 있다.
PDT 동안, 소변 또는 위산과 같은 체액이 카테터 장치의 일체로 된 부분인 배수 루멘에 의해, 예를 들어 가방(54)과 같은 적절한 수집 저장소에 부착될 수 있는 유체 배출 연결부(52)를 향하는 도관(50) 및 출구(34)를 통해 체장/중공 장기로부터 배수될 수 있다(도 2에 도시됨). 또한, PDT 동안 체강/중공 장기를 예를 들어 혈액으로부터 세척하는 것이 필요할 수도 있다. 이는 플러시 유체, 예를 들어 식염수를, 카테터 장치의 일체로 된 부분인 주입 루멘에 의해, 예를 들어 사용 중에 플러시 유체의 공급을 위한 저장소, 예를 들어 드립 타입 구조물(42)에 연결될 수 있는 플러시 유체 연결부(40)를 향하여 연장되고 플러시 유체를 도입하기 위한 도관(38) 및 입구(32)를 통하여 주입함으로써 이루어질 수 있다(도 2에 도시됨).
제안된 카테터 장치를 사용하는 광역학 치료에 의해 치료될 수 있는 비정상, 장애 및 질병은 광역학 치료에 반응하는 체강 또는 중공 장기 내부 표면 상의 모든 악성, 전-악성 및 양성 비정상 또는 장애를 포함한다.
여기에 사용되듯이, 용어 "치료" 또는 "요법"은 치료적 및 예방적 치료 또는 요법을 포함한다.
일반적으로, 대사적으로 활성인 세포는 감광제 또는 감광제의 전구체에 의한 광역학 치료에 반응한다. 대사 활성 세포의 예는, 과형성 성장의 세포가 대상체를 정상적인 정규 제어 기작으로 유지하는, 증가된 세포수/증가된 세포 증식(과형성)과 같은 비정상적 성장 패턴; 세포의 비정상 성숙 및 분화 (형성장애); 및 유전적으로 비정상 세포가 정상 자극에 반응하지 않는 비-생리학적 방식으로 증식하는, 비정상적인 세포 증식(신생물);을 겪는 세포이다. 대사적으로 활성인 세포의 또 다른 예는 감염된 또는 염증된 세포이다.
제안된 카테터 장치는 체강 및 중공 장기의 내부 표면 상의 신생물 및 종양 (양성, 전-악성 및 악성)의 광역학 치료에 사용될 수 있다. 체강 및 중공 장기의 내부 표면 상의 이러한 신생물 및 종양의 예는 질, 방광, 결장, 위 및 담낭 내의 신생물이다.
또한, 제안된 카테터 장치는 체강 및 중공 장기의 내부 표면의 바이러스성, 세균성 및 진균성 감염과 관련된 비정상, 장애, 예를 들어 질 또는 자궁경부의 상피내 신생물(인간 유두종 바이러스와 관련됨), 위암(박테리아 헬리코박터 파일로리와 관련됨), 거짓막대 장염(박테리아 클로스트리듐 디피실리균과 관련됨)의 광역학 치료에 사용될 수 있다.
부가적으로, 제안된 카테터 장치는 염증된 세포와 관련된 비정상, 장애 또는 질병의 광역학 치료에 사용될 수 있다. 염증은 일반적으로 해로운 자극을 제거하고 치유 과정을 시작하며 종종 감염과 관련이 있는 유기체의 방어적인 시도이다. 예는 염증성 장염(예컨대 염증성 장 질환, 궤양성 장염 및 크론병)이다.
제안된 카테터 장치가 사용될 수 있는 광역학 치료에 의해 치료될 수 있는 내부 표면은 주름을 포함하는 체강 및 중공 장기, 바람직하게는 방광, 담낭, 장, 위, 및 질, 가장 바람직하게는 방광의 내부 표면이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 카테터 장치는 원래 위치에서 방광 암, 바람직하게는 표재성, 비-근육 침습성 방광 암 예컨대 유두 병변 및 암종의 광역학 치료를 위한 것이다.
Claims (25)
- 신체의 체강 또는 중공 장기의 광역학 치료에서 사용하기 위한 카테터 장치에 있어서,
상기 카테터 장치는, 종축을 가지며 상기 체강 또는 중공 장기 내로 삽입되는 원단부를 포함하고,
상기 원단부는:
상기 체강 또는 중공 장기 내부에서 팽창되어 상기 체강 또는 중공 장기의 외벽을 넓히기 위한 팽창 및 위치설정용 풍선, 및
상기 카테터 장치가 사용중일 때 상기 체강 또는 중공 장기 내에 있도록 상기 원단부 상에 배치되는 광원을 포함하고,
상기 광원은:
상기 원단의 제1 영역으로부터 상기 종축 방향을 따라 원위 방향으로 빛을 전방으로 투사하며,
상기 팽창 및 위치설정용 풍선 내에 적어도 부분적으로 존재하는 상기 원단의 제2 영역으로부터 상기 종축의 외측으로 빛을 투사하며, 및
상기 제2 영역보다 상기 카테터 장치가 상기 체강 또는 중공 장기 내로 들어가는 진입 지점에 더욱 가까운 상기 원단의 제3 영역으로부터 상기 카테터 장치가 상기 체강 또는 중공 장기 내로 들어가는 진입 지점 주위에 빛을 투사하도록 배치된 복수의 발광소자를 포함하고,
상기 원단부는 또한 상기 원단을 상기 체강 또는 중공 장기 내에 유지시키기 위한 제2 풍선을 포함하며, 상기 제2 풍선은 상기 팽창 및 위치설정용 풍선으로부터 이격되며 상기 팽창 및 위치설정용 풍선의 중심보다 상기 카테터 장치의 근단에 더욱 가까운 위치를 중심으로 하고,
상기 팽창 및 위치설정용 풍선은 상기 체강 또는 중공 장기 내에서 상기 장치의 정확한 위치 설정 및 신체 조직과 상기 발광 소자 사이의 적절한 거리를 보장하기 위한 것이고
상기 팽창 및 위치설정용 풍선은 상기 체강 또는 중공 장기 내에서 40mm 내지 100mm의 팽창된 지름 및/또는 높이를 갖는 타원체 또는 토로이드 모양으로 팽창되어 그에 의해 상기 체강 또는 중공 장기의 상기 외벽을 넓히도록 위치되고,
상기 팽창 및 위치설정용 풍선은 상기 체강 또는 중공 장기 내의 모든 부분을 위한 최소한의 필요 광량이 될 수 있도록 상기 체강 또는 중공 장기의 상기 팽창된 모양과 관련하여 상기 장치를 중앙에 위치시키는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제 1항에 있어서,
신체의 상기 체강 또는 중공 장기는 방광인 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 제1 영역은 상기 팽창 및 위치설정용 풍선의 외부에 있으며,
상기 제3 영역은 상기 팽창 및 위치설정용 풍선의 외부에 있으며,
상기 제2 영역은 상기 팽창 및 위치설정용 풍선의 적어도 부분적으로 내부, 또는 완전히 내부에 있는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제 3항에 있어서,
상기 제1 영역은 상기 제3 영역에 대하여 상기 풍선의 반대편에 있는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제 1항에 있어서,
상기 복수의 발광 소자는 상기 제1 영역, 상기 제2 영역 및 상기 제3 영역 각각에 있는 적어도 하나의 발광 소자를 포함하며,
상기 발광 소자는 각각의 영역에 위치하여 해당 영역으로부터 투사되는 빛을 제공하는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제 5항에 있어서,
상기 발광 소자는 원위 방향에서 빛을 전방으로 투사하기 위하여 상기 제1 영역에 배치된 제1 부분 즉 원부, 카테터 장치의 원단의 종축으로부터 외측으로 빛을 투사하기 위하여 상기 제2 영역에 배치된 제2 부분 즉 중심부, 및 카테터 장치가 체강 또는 중공 장기 내로 들어가는 진입 지점 주위에 빛을 투사하기 위하여 상기 제3 영역에 배치된 제3 부분 즉 근부 중 일부 또는 이들 모두를 포함하는 복수의 부분을 갖는 배열로 배치되는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제 6항에 있어서,
상기 배열의 상기 여러 부분으로부터 투사되는 상기 빛은 상기 체강 또는 중공 장기의 상기 외벽의 전체 내부 표면을 가로질러 연장하기 위한 투사광의 완전한 체적을 형성하는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제 6항에 있어서,
상기 배열의 상기 제1 부분은 상기 카테터 장치의 원단의 끝에 있으며, 상기 끝에서 원위 방향을 바라보는 발광 소자를 포함하며, 상기 배열의 상기 제2 부분은 상기 원단의 상기 종축을 따라 그 주위에 이격된 복수의 발광 소자를 포함하며, 상기 배열의 상기 제3 부분은 상기 원단의 상기 종축을 따라 그 주위에 이격된 복수의 발광 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제 8항에 있어서,
상기 배열의 상기 제1 부분은 상기 끝 주위에 위치하며 상기 원단의 상기 종축 방향으로부터 외측을 바라보는 추가 발광 소자를 포함하는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제 6항에 있어서,
상기 배열의 상기 제2 부분은 상기 발광 소자를 고정하는 가요성 인쇄 회로 기판을 포함하며, 상기 가요성 인쇄 회로 기판은 실린더형으로 감겨져서 일반적으로 중심부의 상기 발광 소자를 고정하는 실린더 모양을 형성하는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 풍선은 상기 카테터 장치가 상기 체강 또는 중공 장기로 들어가는 진입 지점에서 팽창하여 관형 본체-상기 카테터 장치가 이를 통하여 삽입됨-를 통한 유체의 흐름을 방지하고 상기 카테터 장치의 상기 원단이 상기 체강 또는 중공 장기 내에서 제자리에 위치하는 것을 보장하는 것인 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 원단의 상기 제3 영역은 상기 제2 풍선 내에 부분적으로 또는 완전하게 위치하며, 이에 따라 상기 카테터 장치가 사용 중에 상기 제3 영역이 상기 카테터 장치가 상기 체강 또는 중공 장기로 들어가는 상기 진입 지점과 관련하여 알려진 위치에 배치되는 것을 보장하는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 팽창 및 위치설정용 풍선 또는 상기 제2 풍선 중 적어도 하나는 광 감쇠 매질을 포함하는 풍선 표피를 가지며, 이에 따라 상기 풍선 표피를 통과하는 상기 빛의 감쇠가 상기 풍선의 팽창 수준에 따라 변하여 상기 풍선의 상기 팽창 수준에 기초하여 광량의 조절이 가능하게 되는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 원단은 상기 중공 장기 또는 체강의 상기 내부와 소통하기 위한 유체 입구 및 유체 출구를 포함하는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 카테터 장치의 상기 원단으로부터 근단까지 연장되는 신장된 카테터 몸체를 포함하며,
상기 신장된 카테터 몸체는 여러 출구로 그리고 이러한 출구로부터 유체를 이동시키기 위한 루멘을 포함하는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제 15항에 있어서,
상기 신장된 카테터 몸체에 포함된 상기 루멘은 상기 광원에 전력을 제공하기 위한 전기 도선의 통로를 위한 것임을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 신체의 외부에 위치하는 제어기를 포함하며, 사용 중에, 상기 제어기는 상기 광원을 제어하고 상기 장치의 작동과 관련된 표시를 제공하기 위하여, 마이크로제어기 또는 마이크로프로세서와 같은 제어 회로를 포함하며, 상기 카테터 장치는 상기 장치의 성능과 관련된 파라미터를 측정하기 위한 하나 이상의 센서를 포함하며, 상기 제어기는 상기 센서(들)로부터의 측정치에 기초하여 상기 장치의 작동과 관련된 표시를 제공하는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복수의 발광 소자는 300 - 800 nm 범위의 빛 파장을 갖는 투사(irradiation)를 제공할 수 있는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제18항에 있어서,
상기 복수의 발광 소자는 400 - 700 nm 범위의 빛 파장을 갖는 투사(irradiation)를 제공할 수 있는 것을 특징으로 하는 카테터 장치. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 카테터 장치 및 감광제 또는 이의 전구체를 포함하는 키트.
- 제20항에 있어서,
감광제의 전구체를 포함하되, 상기 전구체는 헥실 5-ALA 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 키트. - 제20항에 있어서,
감광제 PVP 히페리신을 포함하는 키트. - 제20항에 있어서,
상기 전구체는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 5-ALA 에스테르를 포함하는 C1-C6-알킬 치환된 5-ALA 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 키트. - 삭제
- 삭제
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