KR102664264B1 - Composition for prevention or treatment of xerostomia comprising ferrostatin-1 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 페로스타틴-1(Ferostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 구강건조증, 특히 폐경에 의한 구강건조증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 폐경을 유발한 동물 모델에 상기 페로스타틴-1을 처리하였을 때, 침샘에서 증가된 지방 축적 및 지질 과산화가 감소되었고 저하되었던 미토콘드리아의 기능 및 항산화 효소의 활성이 회복되었으며 항염증 및 항섬유화 효과와 더불어, 최종적으로 저하된 침 분비 기능이 회복됨을 확인한 바, 이를 폐경기에 의해 유발된 구강건조증을 포함한 다양한 원인의 구강건조증의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있다.The present invention relates to a composition for preventing, improving or treating dry mouth, especially dry mouth caused by menopause, containing Ferostatin-1 as an active ingredient. According to the present invention, the above-mentioned composition is used in an animal model that induces menopause. When treated with ferrostatin-1, the increased fat accumulation and lipid peroxidation in the salivary glands were reduced, the decreased mitochondrial function and activity of antioxidant enzymes were restored, and along with anti-inflammatory and antifibrotic effects, ultimately the decreased salivary secretion function was achieved. As this recovery has been confirmed, it can be usefully used to prevent, improve, or treat dry mouth of various causes, including dry mouth caused by menopause.

Description

페로스타틴-1을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 예방 또는 치료용 조성물{Composition for prevention or treatment of xerostomia comprising ferrostatin-1}Composition for preventing or treating xerostomia comprising ferrostatin-1 as an active ingredient {Composition for prevention or treatment of xerostomia comprising ferrostatin-1}

본 발명은 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 구강건조증, 특히 폐경기에 의하여 유발되는 구강건조증(폐경기 호르몬 변동으로 인한 구강건조증)의 예방, 개선 또는 치료용 조성물, 또는 타액 분비 증강용 조성물에 관한 것이다.The present invention provides a composition for preventing, improving or treating dry mouth, especially dry mouth caused by menopause (dry mouth caused by menopausal hormonal fluctuations), containing Ferrostatin-1 as an active ingredient, or salivary secretion. It relates to a composition for augmentation.

구강건조증(xerostomia)은 타액이 어떠한 원인에 의해서 지속적으로 분비되지 않아 입안이 마르게 되는 증상으로 타액 분비량이 분당 0.1㎖ 이하로 떨어지면 발생한다. 타액은 귀밑샘, 턱밑샘, 혀밑샘의 3개의 대타액선과 구강 내에 골고루 분보해 있는 작은 소타액선들에 의해 분비된다. 이러한 조직의 기능이 저하되면 타액의 분비가 감소되어 구강건조증의 증상이 나타나게 된다. 구강건조가 나타나면 타액성의 용액, 단백질 및 뮤신에 의한 구강 내 보호 효과가 현저히 감소하여 침샘 조직의 파괴가 나타난다. 타액의 분비가 감소되어 만성적인 구강건조증으로 발전하면 발음을 변화시키고 음식물의 저작 활동 및 목넘김을 어렵게 하며, 구강 내 작열감을 유발하고 충치 및 구강 질환의 위험을 증가시킨다.
한편, 폐경(postmenopausal)은 여성의 월경이 완전히 멈추는 것으로, 이에 대한 시기인 폐경기(Menopause)때에는 감소된 여성호르몬으로 인해 신체 및 심리적으로 많은 변화가 온다. 우리나라 중년여성의 93% 중 갱년기 증상의 발생빈도는 50% 이상으로 높게 나타나며 상당한 불편감을 경험하고 있는 것으로 보고되고 있다(송애리, 2005, 갱년기 여성의 폐경 관리와 관련된 건강요인에 대한 연구, 여성건강간호학회지, 11(1):12-19 참고).
폐경이 오게 되면 에스트로겐 생성의 감소, 난포자극호르몬 및 황체호르몬의 상승 등 호르몬의 변화에 따른 여러 질환이 발생하게 된다. 에스트로겐은 내장 지방의 축적을 막아 콜레스테롤 수치를 낮추면서 혈관을 보호하는 기능을 한다. 그러므로 폐경기 여성은 내장 지방이 축적되고, 혈관에 콜레스테롤이 쉽게 쌓이며, 에스트로겐의 분비가 감소함에 따라 총 콜레스테롤 및 저밀도 지질단백질의 농도가 증가하면서 동맥경화 위험이 증가하고, 심혈관 및 간 관련 질환이 증가한다. 또한 폐경기 증상으로는 얼굴이 붉어지거나, 뼈가 약해질 수 있다.
더불어 폐경에 의하여 발생될 수 있는 증상의 예로 구강건조증, 안구 건조증, 질 건조증, 피부의 탄력감소와 건조감 등이 있다. 이러한 증상은 폐경 이후 여성들의 삶의 질을 매우 감소시킨다.
폐경기 증상들을 예방하거나 치료하기 위해 사용되는 대표적인 방법들 중 하나는 호르몬 대체요법 치료이다. 상기 호르몬 대체요법 치료는 여성호르몬을 주기적으로 보충해주어 폐경기 증상을 호전시키는 방법이다. 그러나 장기적인 호르몬 대체요법의 사용은 유방암 또는 뇌졸증 발생 등의 부작용이 알려져 있으며, 신체 증상으로 메스꺼움, 두통, 유방통, 복부팽만감, 부종 및 자궁출혈 등이 동반되고, 정신 증상으로 불안, 초조 및 우울증 등이 나타날 수 있다. 또한 이러한 호르몬 대체요법은 에스트로겐 분비 감소로 인한 다양한 증상들을 완전히 없애지 못한다는 한계가 있으며, 빈번한 검사를 해야 하는 번거로움과 거부감이 있다. 이에, 폐경기 증상들을 예방하거나 치료에 효과적이면서 부작용이 없는 치료법의 개발이 요구되고 있다.
더불어 현재 구강건조증 치료를 위해서 많은 연구가 진행되고 있으나, 이의 근본적인 치료법이 개발되지 못하여 대중적인 치료법이 주로 시행되고 있다. 수분 섭취를 늘려 입안을 촉촉하게 유지시키고, 무설탕 껌씹기, 레몬향 음료 복용, 인공타액 사용, 구연산 첨가 양치 용액 등이 사용되고, 그 이외에 새로 개발된 스프레이용 타액 제재들과 전기 자극법이 시험적으로 사용되고 있으나, 그 효과가 일시적이고 한정적이지 못한 문제점이 있다. 현재 화학적 약물로서는 타액분비 촉진제로서 무스카린 수용체 효능제로서 알려진 아네톨 트리티온, 및 세비멜린 염산염이 사용되는데, 이들은 그 효과가 불안정하고 오심, 구토, 식욕감퇴, 복부 불쾌감과 같은 소화기계의 부작용 발생 가능성이 있는 등의 단점이 제기되고 있다.
따라서, 구강건조증, 특히 폐경기에 의한 구강건조증에 대해 효과적인 치료법의 개발이 요구되고 있다.Dry mouth (xerostomia) is a condition in which the mouth becomes dry because saliva is not secreted continuously for some reason. It occurs when the saliva secretion volume falls below 0.1 ml per minute. Saliva is secreted by three major salivary glands - the parotid, submandibular, and sublingual glands - and small minor salivary glands distributed evenly throughout the oral cavity. When the function of these tissues decreases, saliva secretion decreases and symptoms of dry mouth appear. When dry mouth occurs, the protective effect in the oral cavity by salivary solutions, proteins, and mucins is significantly reduced, leading to destruction of salivary gland tissue. When salivary secretion is reduced and chronic dry mouth develops, it changes pronunciation, makes chewing and swallowing food difficult, causes a burning sensation in the mouth, and increases the risk of cavities and oral diseases.
Meanwhile, postmenopausal is when a woman's menstruation completely stops. During menopause, many physical and psychological changes occur due to decreased female hormones. Among 93% of middle-aged women in Korea, the incidence of menopausal symptoms is reported to be as high as over 50% and they are experiencing considerable discomfort (Ae-ri Song, 2005, Study on health factors related to menopause management in menopausal women, Women's Health) Journal of Nursing, 11(1):12-19).
When menopause occurs, various diseases occur due to hormonal changes, such as a decrease in estrogen production and an increase in follicle-stimulating hormone and progesterone. Estrogen prevents the accumulation of visceral fat, lowers cholesterol levels, and protects blood vessels. Therefore, in postmenopausal women, visceral fat accumulates, cholesterol easily accumulates in blood vessels, and as estrogen secretion decreases, the concentration of total cholesterol and low-density lipoprotein increases, increasing the risk of arteriosclerosis and cardiovascular and liver-related diseases. do. Additionally, symptoms of menopause may include facial redness and weakened bones.
In addition, examples of symptoms that may occur due to menopause include dry mouth, dry eyes, vaginal dryness, decreased elasticity and dryness of the skin. These symptoms greatly reduce the quality of life of postmenopausal women.
One of the most common methods used to prevent or treat menopausal symptoms is hormone replacement therapy. The hormone replacement therapy treatment is a method of improving menopausal symptoms by periodically supplementing female hormones. However, long-term use of hormone replacement therapy is known to have side effects such as breast cancer or stroke. Physical symptoms include nausea, headache, breast pain, abdominal distension, edema, and uterine bleeding, and mental symptoms include anxiety, nervousness, and depression. It may appear. In addition, this hormone replacement therapy has the limitation that it cannot completely eliminate various symptoms caused by decreased estrogen secretion, and there is the inconvenience and resistance to frequent tests. Accordingly, there is a need for the development of treatments that are effective in preventing or treating menopausal symptoms and have no side effects.
In addition, many studies are currently being conducted to treat dry mouth, but since a fundamental treatment for dry mouth has not been developed, popular treatments are mainly used. Increasing water intake to keep the mouth moist, chewing sugar-free gum, drinking lemon-flavored drinks, using artificial saliva, and gargling solutions with added citric acid are used. In addition, newly developed saliva preparations for sprays and electrical stimulation methods are being used experimentally. However, there is a problem that the effect is temporary and not limited. Currently, chemical drugs used as salivary secretion stimulants include anethole trithion, known as a muscarinic receptor agonist, and cevimeline hydrochloride, but their effects are unstable and cause side effects in the digestive system such as nausea, vomiting, loss of appetite, and abdominal discomfort. Potential disadvantages are being raised.
Therefore, there is a need to develop an effective treatment for dry mouth, especially dry mouth caused by menopause.

비특허 문헌 1 : 송애리 저술,「갱년기 여성의 폐경 관리와 관련된 건강요인에 대한 연구」, 여성건강간호학회지, 2005년 03월 발행, pp. 12~19 Non-patent Document 1: Authored by Song Ae-ri, “Study on health factors related to menopause management in menopausal women”, Journal of Women’s Health Nursing, published in March 2005, pp. 12~19 (비특허 문헌 0002) 비특허 문헌 2 : 최정석, 임재열 공저, 「구강건조증의 진단과 치료」 Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg, 2016년 발행, pp. 424~429 (Non-patent document 0002) Non-patent document 2: “Diagnosis and treatment of dry mouth,” co-authored by Jeong-seok Choi and Jae-yeol Lim, Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg, published in 2016, pp. 424~429 (비특허 문헌 0003) 비특허 문헌 3 : 권현근, 이진춘, 이병주 공저 「구강건조증」J Clin Otolaryngol, 2020년 발행, pp. 11~17 (Non-patent document 0003) Non-patent document 3: “Dry Mouth” by Hyeongeun Kwon, Jinchun Lee, and Byeongju Lee, J Clin Otolaryngol, published in 2020, pp. 11~17

본 발명자들은 구강건조증, 특히 폐경에 의한 구강건조증에 대하여 효과적인 치료법에 대하여 연구하던 중, 폐경을 유발한 동물 모델에 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 처리하는 경우, 폐경에 의한 증상이 완화되고 저하된 침 분비 기능이 회복됨을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 구강건조증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 구강건조증 예방 또는 개선용 의약외품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 구강건조증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 타액 분비 증강용 의약외품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 타액 분비 증강용 식품 조성물을 제공하는 것이다. While the present inventors were researching effective treatments for dry mouth, especially dry mouth caused by menopause, when treating an animal model with menopause with Ferrostatin-1, the symptoms caused by menopause were alleviated. The present invention was completed by confirming that the decreased salivary secretion function was restored.
Therefore, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating dry mouth.
Another object of the present invention is to provide a quasi-drug for preventing or improving dry mouth.
Another object of the present invention is to provide a food composition for preventing or improving dry mouth.
Another object of the present invention is to provide a quasi-drug for enhancing saliva secretion.
Another object of the present invention is to provide a food composition for enhancing saliva secretion.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 예방 또는 개선용 의약외품을 제공한다.
또한, 상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 타액 분비 증강용 의약외품을 제공한다.
또한, 상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 타액 분비 증강용 식품 조성물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating dry mouth containing ferrostatin-1 as an active ingredient.
In addition, in order to achieve the above other objects, the present invention provides a quasi-drug for preventing or improving dry mouth containing Ferrostatin-1 as an active ingredient.
In addition, in order to achieve the above other object, the present invention provides a food composition for preventing or improving dry mouth containing ferrostatin-1 as an active ingredient.
In addition, in order to achieve the above other object, the present invention provides a quasi-drug for enhancing salivary secretion containing Ferrostatin-1 as an active ingredient.
In addition, in order to achieve the above other object, the present invention provides a food composition for enhancing salivary secretion containing Ferrostatin-1 as an active ingredient.

본 발명은 페롭토시스(Ferroptosis) 억제제인 페로스타틴-1(Ferostatin-1)의 구강건조증, 특히 폐경에 의한 구강건조증의 개선 또는 치료 효과를 확인한 것으로, 폐경을 유발한 동물 모델에 상기 페로스타틴-1을 처리하였을 때, 침샘에서 증가된 지방 축적 및 지질 과산화가 감소되었고 저하되었던 미토콘드리아의 기능 및 항산화 효소의 활성이 회복되었으며 항염증 및 항섬유화 효과와 더불어 최종적으로 저하된 침 분비 기능이 회복됨을 확인한 바, 이를 폐경에 의해 유발된 구강건조증을 포함한 다양한 원인의 구강건조증의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있다.The present invention confirmed the improvement or treatment effect of Ferostatin-1, a ferroptosis inhibitor, on dry mouth, especially dry mouth caused by menopause, in an animal model induced by menopause. When treated with 1, increased fat accumulation and lipid peroxidation in the salivary glands were reduced, the decreased mitochondrial function and activity of antioxidant enzymes were restored, and along with anti-inflammatory and antifibrotic effects, the ultimately decreased salivary secretion function was confirmed to be restored. Therefore, it can be usefully used to prevent, improve, or treat dry mouth of various causes, including dry mouth caused by menopause.

도 1은 폐경을 유발한 동물 모델의 침샘에서 페로스타틴-1이 폐경기에 의한 지방 축적(도 1A 및 도 1B)과 지질 과산화(도 1C 및 도 1D)에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 2는 폐경을 유발한 동물 모델의 침샘에서 페로스타틴-1이 폐경기에 의하여 저하된 미토콘드리아 기능(도 2A) 및 항산화 효소 활성(도 2B)에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 3은 폐경을 유발한 동물 모델의 침샘에서 페로스타틴-1이 폐경기에 의하여 발생된 염증에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 4는 폐경을 유발한 동물 모델의 침샘에서 페로스타틴-1이 폐경기에 의하여 발생된 섬유화에 미치는 영향을, 섬유화 지표인 콜라겐 I(도 4A), 콜라겐의 mRNA아형인 Col1a1 및 Col3a(도 4B), TGFβI(도 4C), TGFβI 및 TGFβII(도 4D) 발현 분석을 통해 확인한 결과이다.
도 5는 폐경을 유발한 동물 모델의 침샘에서 페로스타틴-1이 폐경기에 의한 침 분비 기능 저하에 미치는 영향을, 침 분비의 기능 지표인 AQP5(도 5A), AQP5 및 AQP3의 mRNA(도 5B) 발현 분석을 통해 확인한 결과이다.Figure 1 shows the results of confirming the effect of ferrostatin-1 on fat accumulation (Figure 1A and Figure 1B) and lipid peroxidation (Figure 1C and Figure 1D) due to menopause in the salivary glands of an animal model that induced menopause.
Figure 2 shows the results of confirming the effect of ferrostatin-1 on mitochondrial function (Figure 2A) and antioxidant enzyme activity (Figure 2B) decreased by menopause in the salivary glands of an animal model that induced menopause.
Figure 3 shows the results of confirming the effect of ferrostatin-1 on inflammation caused by menopause in the salivary glands of an animal model that induced menopause.
Figure 4 shows the effect of ferrostatin-1 on fibrosis caused by menopause in the salivary glands of an animal model inducing menopause, showing collagen I, an indicator of fibrosis (Figure 4A), and Col1a1 and Col3a, mRNA subtypes of collagen (Figure 4B). , a result confirmed through analysis of TGFβI (Figure 4C), TGFβI, and TGFβII (Figure 4D) expression.
Figure 5 shows the effect of ferrostatin-1 on the decline in salivary secretion function due to menopause in the salivary glands of an animal model inducing menopause, showing the mRNA of AQP5 (Figure 5A), AQP5 and AQP3, which are indicators of salivary secretion function (Figure 5B). This result was confirmed through expression analysis.

이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
철은 체내 포화지방산의 지질 과산화를 유도하며, 미토콘드리아에서 ATP 합성과 함께 활성 산소(reactive oxygen species)를 생성한다. 이에 의하여 활성산소 및 부가물이 세포 내에 많이 축적되며 지질과산화 산물에 의한 세포 장애가 발생되고 이로 인하여 세포사멸이 유발되는데 이를 페롭토시스(Ferroptosis)라 한다. 상기 페롭토시스 기전의 특징은 1) 활성산소, 특히 지질 활성산소의 생성, 2) 항산화 효소인 GPX4(Glutathione peroxidase 4)의 감소, 3) 지질 하이드로퍼옥시드(hydroperoxide)류의 축적, 4) 철의 증가로 간단하게 설명할 수 있다. 이러한 페롭토시스 기전이 다양한 암의 발생 기전 및 파킨슨병, 패혈증, 간 질환 등의 질환과 관련있는 것으로 보고되고 있다.
이러한 페롭토시스를 억제하는 페롭토시스 억제제는 1형(class I)과 2형(class II)으로 분류한다. 1형은 세포내에 철이 축적되는 것을 억제하며 2형은 지질의 산화를 억제한다. 1형에 포함되는 디페록사민(deferoxamine)은 철과 알루미늄 이온 킬레이터(chelator)로 철분 과다 복용, 수혈 또는 유전적 요인에 의한 혈색소 침착 및 투석 환자의 알루미늄 독성에 사용되어온 물질이다. 2형에 속하는 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 물질로 GPX4와 유사하게 지질산화를 저해하여 페롭토시스를 억제하는 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]

그러나, 본 발명과 같이, 구강건조증, 특히 폐경에 의한 구강건조증에 있어서 페롭토시스 억제제의 치료 효과는 보고된 바 없다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 폐경을 유발한 동물 모델에 페로스타틴-1을 투여하는 경우, 침샘에서 페롭토시스 유발 지표인 저하된 미토콘드리아 기능과 항산화 효소의 활성이 회복되었다. 따라서 페로스타틴-1이 침샘의 페롭토시스를 억제하는 것을 확인하였다.
더불어 본 발명에 또다른 실시예에 따르면, 폐경을 유발한 동물 모델에 페로스타틴-1을 투여하는 경우, 침샘에서 폐경에 의한 지방 축적, 지질과산화, 염증 또는 섬유화 등의 증상이 완화되었으며, 특히 침 분비의 기능 지표인 AQP5(Aquaporin-5)의 발현이 회복되었다.
상기 AQP5는 타액을 분비하는 선포 세포의 끝쪽막에서 발현되는 주요 수송 단백질이다. AQP5은 물을 특이적으로 수송하는 역할을 하여 타액의 99%를 차지하는 물을 분비하는데 있어 필수적인 요소로 작용한다. 구강건조증의 주요 원인으로 꼽히는 쇼그렌 증후군과 같은 자가면역질환 및 비-비만성 당뇨병 마우스에서 AQP5의 발현이 감소되는 것이 보고된 바 있다.
따라서, 본 발명에 따르면 페로스타틴-1은 상기 AQP5의 발현을 증가시키는 바, 페로스타틴-1은 폐경에 의해 유발된 구강건조증을 포함한 다양한 원인의 구강건조증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 활용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 페로스타틴-1에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 1000㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 비경구 투여를 위한 형태로는 치약, 구강세정제, 국소 투여제(크림, 연고, 드레싱 용액, 분무제, 기타 도포제등) 등을 들 수 있다. 상기 국소 투여제의 제형의 일 예로는, 본 발명에 따른 구강건조증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 수용성 고분자를 포함하는 필름 또는 패치에 고정하여 치아 및 주변부위에 부착할 수 있도록 제형화한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 구강건조증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 유효성분 이외에, 구강건조증 치료 효과의 상승, 보강을 위하여 구강건조증 치료 또는 타액 분비 증강, 촉진 활성을 가지며 안전성이 검증된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
더불어 본 발명의 약학 조성물은 구강건조증의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 "예방"이란, 본 발명에 따른 구강건조증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개체에 투여하여 구강건조증의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "치료"란, 본 발명에 따른 조성물을 구강건조증 의심 개체에 투여하여 구강건조증 또는 관련 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "개선"이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
또한 본 발명은 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 예방 또는 개선용 의약외품을 제공한다.
본 발명에 있어서, “타액(saliva)”이란 침이라고도 하며, 입속의 침샘(타액선)에서 분비되는 무색의 점성의 소화액을 의미한다. 일반적인 경우, 정상인에서 24시간 동안 분비되는 침의 양은 약 1000 ~ 1500㎖이다. 보통, 자율신경에 의해 자극받지 않았을 경우 1 분당 0.001~0.2㎖를 생성하며, 자극을 받으면 분당 0.18~1.7㎖로 유출량이 증가하는데, 분당 평균 분비량이 1㎖ 정도이다. 약 99%가 수분이며, 다양한 무기물을 포함하고 있다.
본 발명에 따르면 페로스타틴-1은 저하된 침(타액) 분비 기능을 회복시킬 수 있는 바, 본 발명은 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 타액 분비 증강용 의약외품을 제공한다.
상기 의약외품은 치약, 양치액, 구강 세척제, 껌, 구강 스프레이, 구강용 젤, 구강 연고제, 마스크, 습포제, 첩부제 및 경피흡수제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 상기 의약외품은 칫솔, 치실, 치간칫솔, 혀클리너, 구강용 티슈 등의 구강 위생용품에 적용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 '의약외품'은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미한다. 예를 들어, 약사법에 따른 의약외품은 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람/동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함된다.
본 발명에 따른 상기 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 상기 의약외품은 구강건조증 치료에 보조적으로 사용될 수 있으며, 구강건조증 치료제와 함께, 동시에 또는 순차적으로 투여 가능하다.
상기 본 발명의 의약외품이 치약인 경우, 유효성분으로 페로스타틴-1을 포함하는 것 외에, 연마제, 점결제, 보습제, 발포제, 감미료, 미백제 또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 연마제로는 수산화알루미늄, 무수규산, 규산알루미늄, 제2인산칼슘 2 수산화물 및 무수물, 제3인산칼슘, 탄산칼슘, 피로인산칼슘, 불용성 메타인산나트륨, 제3인산마그네슘, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 폴리메타아크릴산메틸, 등을 단독 또는 복합적으로 사용할 수 있다. 상기 연마제의 함량은 전체 조성물을 기준으로 통상 20 중량% 내지 90 중량%일 수 있으나, 상기 함량에 의해 한정되는 것은 아니다. 상기 의약외품이 페이스트상 조성물일 경우에는 상기 점결제는 가라기닌, 각종 점증용 셀룰로오스 유도체, 잔탄검, 트라가칸트 검(tragacanth gum) 등의 검류, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리아크릴산/말레인산 공중합체, 카르복시비닐 폴리머 등의 합성 고분자 유도체 등의 유기계 점결제와 실리카, 라포나이트 등의 무기계 점결제 등을 단독 또는 복합적으로 사용할 수 있다. 상기 점결제의 함량은 전체 조성물을 기준으로 통상 0.3 중량% 내지 5 중량%일 수 있으나, 상기 함량에 의해 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 의약외품에는 그 제조시 보습제로 솔비톨, 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에테르 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 의약외품에는 향료 또는 감미제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 감미제는 수크로즈, 락토오즈, 말토오즈, 솔비톨, 크실리톨, 나트륨시클라메이트, 글리세린, 사카린나트륨, 스테비오사이드, 아스파탐 등일 수 있고, 상기 향료는 페퍼민트, 멘톨, 아네톨, 오이게놀, 리모넨, 시트로네놀, 알파터피네올, 살리실메틸, 시네올, 리나롤, 에틸리나롤, 바닐린, 티몰, 스피아민트유, 세지유, 로즈마리유, 계피유 등일 수 있으며, 상기 감미제 또는 향료는 단독으로 또는 복합적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 의약외품에는 발포성분으로 사용되는 계면활성제나 추가 효능성분이 단독으로 또는 복합적으로 포함될 수 있으며, 상기 발포성분으로 사용되는 계면활성제는 음이온 계면활성제, 비이온 계면활성제 및 양이온 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있고, 보다 구체적으로는 음이온성 계면활성제인 라우릴황산나트륨, 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌의 공중합체(폴록사머), 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르 등이 제한없이 사용될 수 있다.
더불어 본 발명의 의약외품이 치약인 경우에는, 유효성분으로 페로스타틴-1을 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 치약 제조방법으로 제조될 수 있으며, 본 발명의 의약외품이 구강 세척제(세정제)인 경우에는 통상적인 용액제에 페로스타틴-1을 혼합하고 구강 세척제로 제형화하여 제조될 수 있으며, 하루 2 내지 10회 구강을 세척함으로써 구강건조증을 예방 또는 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약외품이 구강 세척제(세정제)인 경우에는, 치약 담체, 보다 상세하게는 비독성 알콜을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 페로스타틴-1은 조성물 총 중량 대비 0.00001 내지 10 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 조성물 총 중량 대비 0.0005 내지 5중량%로 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 조성물 총 중량 대비 0.005 내지 1중량%로 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
더불어 본 발명은 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하는 타액 분비 증강용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food), 건강기능식품(health functional food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 "건강기능식품"이란 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체 방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 질병의 예방 또는 건강의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있는 것을 말한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 페로스타틴-1 자체를 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취하거나 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 할 수 있다. 또한, 본 발명의 페로스타틴-1을 구강건조증 치료 또는 타액 분비 증강 효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마멀레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면,스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 페로스타틴-1을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 상기 본 발명의 페로스타틴-1의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들어 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 80 중량%일 수 있으며, 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.01 내지 50 중량%일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖ 당 일반적으로 약 0.01 내지 0.4g, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.03g일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 조성물 100중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상술한 본 발명의 내용은 상호 모순되지 않는 한, 서로 동일하게 적용되며, 당해 기술분야의 통상의 기술자가 적절한 변경을 가해 실시하는 것 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 상세하게 설명하나 본 발명의 범위가 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 폐경 유도 구강건조증 동물 모델 준비
흡입 마취 하에서 암컷 쥐의 양측 난소를 제거하여 구강건조증 동물 모델 확립하였다. 이때 설치류의 성적성숙이 완료되는 9주령의 암컷 쥐를 사용하였다.이를 난소를 제거하지 않은 대조군(Sham), 폐경에 의한 구강건조증 유발 실험군(OVX), 페로스타틴-1 투여군(FER) 또는 유사 페롭토시스 억제제인 디페록사민 투여군(DFO)으로 분류하였다. 상기 페로스타틴-1 투여군(FER) 및 디페록사민 투여군(DFO)에 있어서, 각각 2.5 μM/kg 농도의 페로스타틴-1 또는 100 mg/kg 농도의 복강 주사로 주3회 6주간 투여하였다. 폐경의 유발 여부는 랫트 에스트라디올 ELISA 키트(Rat Estradiol(E2) ELISA Kit (MyBioSource))를 사용하여 혈중 에스트로겐 농도가 감소됨을 통해 확인하였다.
실시예 2. 침샘의 지방 축적과 지질 과산화에 대한 효과 확인
상기 실시예 1과 같이 폐경 유도 동물 모델에 페로스타틴-1 또는 디페록사민을 투여하고 각 실험군의 침샘의 지방 축적과 지질 과산화를 공지된 방법으로 헤마톡실린&에오신(Hematoxylin & Eosin) 염색법을 이용해 확인하였다.
그 결과 도 1에 나타낸 바와 같이, 대조군(SHAM)에 비해 구강건조증 유발 동물 모델(OVX)의 침샘에서 지방 축적이 증가하였으나, 페로스타틴-1 투여군(FER)에서는 현저히 감소함을 확인하였다(도 1A 및 도 1B). 더불어 구강건조증 동물 모델군 (OVX)에서 대조군 (SHAM)에 비해 지질과산화 지표인 MDA(Malondialdehyde)와 HAE(4-hydroxy-2-alkenals)를 BIOXYTECH®MDA-586™ (OxisResearch™) kit를 사용하여 확인한 결과, 상기 MDA와 HAE는 증가된 지방에 의하여 증가하였으나, 페로스타틴-1 투여군(FER)에서 유의미하게 감소함을 확인하였다. 특히 디페록사민 투여군(DFO) 대비 현저히 감소되었다(도 1C 및 도 1D).
실시예 3. 침샘의 미토콘드리아 기능 및 항산화 효소에 대한 효과 확인
상기 실시예 1과 같이 폐경 유도 동물 모델에 페로스타틴-1 또는 디페록사민을 투여하고 각 실험군의 침샘의 미토콘드리아 기능 및 항산화 효소인 GPX4 활성의 변화를 비교 분석하여 도 2에 나타내었다.
전자현미경으로 확인한 결과, 대조군(SHAM)에 비해 구강건조증 유발 동물 모델(OVX)의 침샘에서 미토콘드리아의 사멸과 세포 기능 저하가 확인된 반면, 페로스타틴-1 투여군(FER)에서 폐경에 의하여 저하되었던 미토콘드리아의 세포 기능이 회복됨을 확인하였다(도 2A).
더불어 글루타티온과산화효소 분석 키트(Glutathione Peroxidase Assay Kit (Colorimetric) (abcam))를 사용하여 분석한 GPX4 활성에 대해서도, 구강건조증 유발 동물 모델(OVX)에서는 활성 저하가 관찰되었지만, 페로스타틴-1 투여군(FER)에서는 폐경에 의한 저하된 GPX4 활성이 현저히 회복됨을 확인하였다. 특히 상기 실시예 2와 마찬가지로, 디페록사민 투여군(DFO) 대비 GPX4 활성의 회복 정도가 더 큰 것을 확인할 수 있었다(도 2B).
실시예 4. 침샘의 염증에 대한 효과 확인
상기 실시예 1과 같이 폐경 유도 동물 모델에 페로스타틴-1 또는 디페록사민을 투여하고 각 실험군의 침샘의 염증에 대한 효과를 Real-time PCR 법으로 확인하여 도 3에 나타내었다.
이를 위하여 IL-6(Interleukin-6)에 대한 프라이머[정방향(Forward): 5'-ATCTGCCCTTCAGGAACAGC-3'및 역방향(Reverse): 5'-GAAGTAGGGAAGGCAGTGGC-3'를 사용하였으며, 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α, TNFα)에 대한 프라이머[정방향: 5'-GGTCAACCTGCCCAAGTACT-3' 및 역방향: 5'-CTCCAAAGTAGACCTGCCCG-3']를 사용하였다.
그 결과 대조군(SHAM)에 비해 구강건조증 유발 동물 모델(OVX)의 침샘에서 염증성 싸이토카인인 IL-6와 TNF의 mRNA가 증가하였으나 페로스타틴-1 투여군(FER)에서 IL-6와 TNFα의 mRNA가 현저히 감소함을 확인하였다. 특히 앞선 결과와 마찬가지로, 디페록사민 투여군(DFO) 대비 감소 정도가 더 컸으며, TNFα의 경우 대조군과 유사할 정도로 감소되었음을 확인하였다.
실시예 5. 침샘의 섬유화에 대한 효과 확인
상기 실시예 1과 같이 폐경 유도 동물 모델에 페로스타틴-1 또는 디페록사민을 투여하고 각 실험군의 침샘의 섬유화에 대한 효과를 확인하여 도 4에 나타내었다.
더불어 공지된 방법으로 마슨삼색 염색(Masson‘trichrome stain)을 수행한 결과, 대조군(SHAM)에 비해 구강건조증 유발 동물 모델(OVX)의 침샘에서 침샘 섬유화의 지표인 콜라겐 I(Collagen I)이 증가하였으며, 페로스타틴-1 투여군(FER)에서는 현저히 감소한 것을 확인하였다(도 4A)
또한 콜라겐의 mRNA 아형인 Col1a1, Col3a의 발현을 Real-time PCR 법으로 확인하였다. 이를 위하여 Col1a1에 대한 프라이머[정방향(Forward): 5'-CATGTTCAGCTTTGTGGACCT-3' 및 역방향(Reverse): 5'-GCAGCTGACTTCAGGGATGT-3']를 사용하였으며, Col3a에 대한 프라이머[정방향: 5'-TCCCCTGGAATCTGTGAATC-3' 및 역방향: 5'-TGAGTCGAATTGGGGAGAAT-3']를 사용하였다.
그 결과 대조군(SHAM)에 비해 구강건조증 유발 동물 모델(OVX)의 침샘에서 상기 Col1a1 및 Col3a의 발현이 증가된 반면, 페로스타틴-1 투여군(FER)에서는 현저히 감소한 것을 확인하였다(도 4B).
또한 TGFβI(tumor growth factor βI) 항체(abcam)를 사용하여 면역염색법으로 확인한 결과, 세포내 TGFβI 발현이 구강건조증 유발 동물 모델(OVX)에서 증가하였으며, 페로스타틴-1 투여군(FER)에서 현저히 감소되었음을 확인하였다(도 4C).
더불어 TGFβI에 대한 프라이머[정방향(Forward): 5'-AAGAAGTCACCCGCGTGCTA-3' 및 역방향(Reverse): 5'-TGTGTGATGTCTTTGGTTTTGTCA-3'] 및 TGFβII에 대한 프라이머[정방향(Forward): 5'-ATCGATGGCACCTCCACATATG-3' 및 역방향(Reverse): 5'-GCGAAGGCAGCAATTATCCTG-3']를 이용한 real-time PCR법으로 TGFβI 및 TGFβII mRNA의 발현을 확인하였다.
그 결과 TGFβI 및 TGFβII의 mRNA 역시 구강건조증 유발 동물 모델(OVX)에서 대조군(SHAM) 대비 증가하였으며, 페로스타틴-1 투여군(FER)에서 현저히 감소되었음을 확인하였다(도 4D).
특히 도 4A 내지 도 4D에 있어서, 페로스타틴-1 투여 실험군의 섬유화 지표의 감소 정도가 디페록사민 투여군보다 더 현저한 것을 확인하였다.
실시예 6. 침샘의 침 분비에 대한 효과 확인
상기 실시예 1과 같이 폐경 유도 동물 모델에 페로스타틴-1 또는 디페록사민을 투여하고 각 실험군의 침샘의 침 분비에 대한 효과를 확인하여 도 5에 나타내었다.
이를 위하여 침 분비의 기능 지표인 AQP5(Aquaporin 5)에 대한 항체(Santa Cruz)를 사용하여 공지된 방법으로 면역염색법을 수행하였다.
그 결과, 대조군(SHAM)에 비해 구강건조증 유발 동물 모델(OVX)의 침샘에서 AQP5의 세포내 단백질이 감소하였으나, 페로스타틴-1 투여군(FER)에서 AQP5 세포내 단백질이 증가한 것을 확인하였다(도 5A).
더불어 AQP5 및 침 분비의 다른 기능 지표인 AQP3의 mRNA 발현을 확인하였다.
AQP5에 대한 프라이머[정방향(Forward): 5'-CATGAACCCAGCCCGATCTT-3' 및 역방향(Reverse): 5'-AGAAGACCCAGTGAGAGGGG-3'] 및 침 분비의 다른 기능 지표인 AQP3에 대한 프라이머[정방향(Forward): 5'-AATTGTCTGGAGCCCACTTG-3' 및 역방향(Reverse): 5'-CAGCTTGATCCAGGGCTCTC-3']를 이용한 real-time PCR법으로 AQP5 및 AQP3 mRNA의 발현을 확인하였다.
그 결과 AQP5 및 AQP3 mRNA 역시 구강건조증 유발 동물 모델(OVX)에서 감소되었으나, 페로스타틴-1 투여군에서 현저히 증가된 것을 확인하였다(도 5B). 따라서 이를 통해 페로스타틴-1 투여가 폐경에 의해 저하된 침샘의 침 분비 기능을 회복시킴을 확인하였다.
종합적으로 본 발명의 실시예를 통해 폐경을 유발한 동물 모델에 페로스타틴-1(Ferostatin-1)을 처리하였을 때, 침샘에서 증가된 지방 축적 및 지질 과산화가 감소되었고, 저하되었던 미토콘드리아의 기능 및 항산화 효소의 활성이 회복되었으며 항염증 및 항섬유화 효과와 더불어, 최종적으로 저하된 침 분비 기능이 회복됨을 확인한 바, 이를 폐경에 의해 유발된 구강건조증을 포함한 다양한 원인의 구강건조증의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating dry mouth containing Ferrostatin-1 as an active ingredient.
Iron induces lipid peroxidation of saturated fatty acids in the body and generates reactive oxygen species along with ATP synthesis in mitochondria. As a result, a large amount of reactive oxygen species and adducts accumulate within the cells, cell dysfunction occurs due to lipid peroxidation products, and this causes cell death, which is called ferroptosis. The characteristics of the ferroptosis mechanism are 1) generation of reactive oxygen species, especially lipid reactive oxygen species, 2) reduction of the antioxidant enzyme GPX4 (Glutathione peroxidase 4), 3) accumulation of lipid hydroperoxides, 4) This can be explained simply by an increase in iron. It is reported that this ferroptosis mechanism is related to the development mechanism of various cancers and diseases such as Parkinson's disease, sepsis, and liver disease.
Ferroptosis inhibitors that inhibit ferroptosis are classified into type 1 (class I) and type 2 (class II). Type 1 inhibits iron accumulation within cells, and type 2 inhibits lipid oxidation. Deferoxamine, included in type 1, is an iron and aluminum ion chelator that has been used to treat aluminum toxicity in hemochromatosis and dialysis patients due to iron overdose, blood transfusion, or genetic factors. Ferrostatin-1, which belongs to type 2, is a substance with the structure of the following formula (1) and is known to inhibit ferroptosis by inhibiting lipid oxidation similar to GPX4.
[Formula 1]

However, as in the present invention, the therapeutic effect of ferroptosis inhibitors in dry mouth, especially dry mouth caused by menopause, has not been reported.
According to one embodiment of the present invention, when ferrostatin-1 was administered to an animal model that induced menopause, the decreased mitochondrial function and the activity of antioxidant enzymes, which are indicators of ferroptosis induction, were restored in the salivary glands. Therefore, it was confirmed that ferrostatin-1 inhibits salivary gland ferroptosis.
In addition, according to another embodiment of the present invention, when ferrostatin-1 is administered to an animal model that induces menopause, symptoms such as menopause-related fat accumulation, lipid peroxidation, inflammation, or fibrosis in the salivary glands are alleviated, especially salivary glands. The expression of AQP5 (Aquaporin-5), an indicator of secretion function, was recovered.
The AQP5 is a major transport protein expressed in the terminal membrane of acinar cells that secrete saliva. AQP5 plays a role in specifically transporting water and acts as an essential element in secreting water, which accounts for 99% of saliva. It has been reported that the expression of AQP5 is reduced in non-obese diabetic mice and autoimmune diseases such as Sjögren's syndrome, which is considered a major cause of dry mouth.
Therefore, according to the present invention, ferrostatin-1 increases the expression of AQP5, and ferrostatin-1 can be used as a composition for preventing, improving, or treating dry mouth of various causes, including dry mouth caused by menopause. You can.
The pharmaceutical composition of the present invention can be formulated and used in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, and sterile injection solutions according to conventional methods. . Carriers, excipients, and diluents that may be included in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, and cellulose. , methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil. When formulated, it is prepared using diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants. Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations include ferrostatin-1 of the present invention and at least one or more excipients, such as starch, calcium carbonate, and sucrose. Alternatively, it is prepared by mixing lactose, gelatin, etc. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used. Liquid preparations for oral use include suspensions, oral solutions, emulsions, and syrups. In addition to the commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. . Preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories. Non-aqueous solvents and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate. As a base for suppositories, witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurin, glycerogenatin, etc. can be used.
The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention will vary depending on the age, gender, and weight of the subject to be treated, the specific disease or pathological state to be treated, the severity of the disease or pathological state, the route of administration, and the judgment of the prescriber. Dosage determinations based on these factors are within the level of one skilled in the art, and dosages generally range from 0.01 mg/kg/day to approximately 2000 mg/kg/day. A more preferred dosage is 0.1 mg/kg/day to 1000 mg/kg/day. Administration may be administered once a day, or may be administered several times. The above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, livestock, and humans through various routes. All modes of administration are contemplated, for example, oral, rectal or by intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal or intracerebrovascular injection.
Forms for parenteral administration of the pharmaceutical composition of the present invention include toothpaste, mouthwash, topical administration agents (cream, ointment, dressing solution, spray, other coating agents, etc.). As an example of the formulation of the topical administration agent, the pharmaceutical composition for preventing or treating dry mouth according to the present invention may be fixed to a film or patch containing a water-soluble polymer and formulated so that it can be attached to teeth and surrounding areas. .
In the present invention, the pharmaceutical composition for preventing or treating dry mouth includes, in addition to the active ingredient, any compound or natural extract that has proven safety and has the activity of treating dry mouth or enhancing or promoting salivary secretion in order to increase or reinforce the effect of treating dry mouth. may additionally be included.
In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemical therapy, and biological response regulators to prevent or treat dry mouth.
As used herein, the term “administration” means providing a given composition of the invention to an individual by any suitable method.
In the present invention, the term “prevention” may refer to any act of suppressing or delaying the onset of dry mouth by administering the pharmaceutical composition for preventing or treating dry mouth according to the present invention to an individual.
In the present invention, the term "treatment" may mean any action that improves or benefits the symptoms of xerostomia or related diseases by administering the composition according to the present invention to a subject suspected of having xerostomia.
In the present invention, the term "improvement" may mean any action that reduces at least the degree of a parameter, for example, a symptom, related to the condition being treated.
In addition, the present invention provides a quasi-drug for preventing or improving dry mouth containing Ferrostatin-1 as an active ingredient.
In the present invention, “saliva” is also called saliva and refers to the colorless, viscous digestive juice secreted from the salivary glands in the mouth. In general, the amount of saliva secreted in a normal person for 24 hours is about 1000 to 1500 ml. Normally, when not stimulated by the autonomic nerves, 0.001 to 0.2 ml is produced per minute, and when stimulated, the outflow increases to 0.18 to 1.7 ml per minute, with an average secretion amount of about 1 ml per minute. It is about 99% water and contains various minerals.
According to the present invention, ferrostatin-1 can restore the decreased salivary secretion function, and the present invention provides a quasi-drug for enhancing salivary secretion containing ferrostatin-1 as an active ingredient. .
The quasi-drug may be one or more selected from the group consisting of toothpaste, mouthwash, mouthwash, gum, oral spray, oral gel, oral ointment, mask, poultice, patch, and transdermal absorbent, but is not limited thereto. Additionally, the quasi-drugs can be applied to oral hygiene products such as toothbrushes, dental floss, interdental brushes, tongue cleaners, and oral tissues.
In the present invention, the term 'quasi-drug' refers to products that have a milder effect than pharmaceuticals among products used for the purpose of diagnosing, treating, improving, alleviating, treating, or preventing diseases in humans or animals. For example, quasi-drugs under the Pharmaceutical Affairs Act exclude products used for pharmaceutical purposes and include products used to treat or prevent diseases in humans and animals, and products that have a mild or no direct effect on the human body.
When using the composition according to the present invention as a quasi-drug additive, the composition can be added as is or used together with other quasi-drugs or quasi-drug components, and can be used appropriately according to conventional methods. The mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined depending on the purpose of use. The above-mentioned quasi-drug can be used as an auxiliary treatment for dry mouth, and can be administered simultaneously or sequentially with a dry mouth treatment.
When the quasi-drug of the present invention is toothpaste, in addition to containing ferrostatin-1 as an active ingredient, it may further contain an abrasive, binder, moisturizer, foaming agent, sweetener, whitening agent, or flavoring agent.
The abrasives include aluminum hydroxide, anhydrous silicic acid, aluminum silicate, dicalcium phosphate dihydroxide and anhydrous, tricalcium phosphate, calcium carbonate, calcium pyrophosphate, insoluble sodium metaphosphate, tribasic magnesium phosphate, magnesium carbonate, calcium sulfate, Polymethyl methacrylate, etc. can be used singly or in combination. The content of the abrasive may generally be 20% to 90% by weight based on the total composition, but is not limited to this content. When the quasi-drug is a paste-like composition, the binder may be garagenine, various cellulose derivatives for thickening, xanthan gum, gums such as tragacanth gum, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, polyacrylic acid/maleic acid, etc. Organic binders such as polymers and synthetic polymer derivatives such as carboxyvinyl polymer and inorganic binders such as silica and laponite can be used alone or in combination. The content of the binder may generally be 0.3% to 5% by weight based on the total composition, but is not limited by the content.
In addition, the quasi-drug may additionally contain sorbitol, glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, polyether glycol, polypropylene glycol, etc. as moisturizers during its manufacture.
In addition, the quasi-drugs may additionally contain flavorings or sweeteners. The sweetener may be sucrose, lactose, maltose, sorbitol, xylitol, sodium cyclamate, glycerin, sodium saccharin, stevioside, aspartame, etc., and the flavoring agent may be peppermint, menthol, anethole, eugenol, It may be limonene, citronol, alpha-terpineol, salicylmethyl, cineol, linalol, ethyllinalol, vanillin, thymol, spearmint oil, sage oil, rosemary oil, cinnamon oil, etc., and the sweetener or flavoring agent may be used alone. It can be used alone or in combination.
In addition, the quasi-drug of the present invention may contain surfactants used as foaming ingredients or additional effective ingredients singly or in combination, and the surfactants used as foaming ingredients include anionic surfactants, nonionic surfactants, and cationic surfactants. It may be any one selected from the group consisting of, and more specifically, an anionic surfactant, sodium lauryl sulfate, a nonionic surfactant, polyoxyethylene copolymer of polyoxypropylene (poloxamer), polyoxyethylene hydrogenated castor oil, poly Oxyethylene sorbitan fatty acid ester, etc. can be used without limitation.
In addition, if the quasi-drug of the present invention is a toothpaste, it can be manufactured using a conventional toothpaste manufacturing method except that it contains ferrostatin-1 as an active ingredient, and if the quasi-drug of the present invention is a mouthwash (cleanser), it can be manufactured using a conventional toothpaste manufacturing method. It can be prepared by mixing ferrostatin-1 with a phosphorus solution and formulating it into a mouthwash, and dry mouth can be prevented or improved by washing the mouth 2 to 10 times a day.
In addition, when the quasi-drug of the present invention is a mouthwash (cleanser), it may additionally contain a toothpaste carrier, more specifically, non-toxic alcohol. In the present invention, the ferrostatin-1 may be included in an amount of 0.00001 to 10% by weight relative to the total weight of the composition, preferably in an amount of 0.0005 to 5% by weight relative to the total weight of the composition, and more preferably, in an amount of 0.0005 to 5% by weight relative to the total weight of the composition. It may be included at 0.005 to 1% by weight, but is not limited thereto.
In addition, the present invention provides a food composition for preventing or improving dry mouth containing ferrostatin-1 as an active ingredient.
Additionally, the present invention provides a food composition for enhancing salivary secretion containing Ferrostatin-1 as an active ingredient.
The food composition according to the present invention includes all forms such as functional food, nutritional supplement, health food, health functional food, and food additives. .
In the present invention, the term "health functional food" refers to a food manufactured or processed using specific ingredients as raw materials or by extracting, concentrating, refining, or mixing specific ingredients contained in food raw materials for the purpose of health supplementation, It refers to a food designed and processed so that the above ingredients can fully exert bioregulatory functions on the living body, such as biological defense, regulation of biological rhythm, prevention and recovery of disease, etc., and performs functions related to prevention of disease or recovery of health. Say what you can do.
The food composition according to the present invention can be manufactured in various forms according to conventional methods known in the art.
For example, as a health food, ferrostatin-1 of the present invention itself can be granulated, encapsulated, and powdered and consumed, or it can be prepared and consumed in the form of tea, juice, and drinks. Additionally, ferrostatin-1 of the present invention can be prepared in the form of a composition by mixing it with known substances or active ingredients known to have an effect in treating dry mouth or enhancing saliva secretion.
In addition, functional foods include beverages (including alcoholic beverages), fruits and their processed foods (e.g. canned fruit, bottled foods, jam, marmalade, etc.), fish, meat and their processed foods (e.g. ham, sausage corn beef, etc.) , bread and noodles (e.g. udon, buckwheat noodles, ramen, spaghetti, macaroni, etc.), fruit juice, various drinks, cookies, taffy, dairy products (e.g. butter, cheese, etc.), edible vegetable oil, margarine, vegetable protein, retort. It can be manufactured by adding ferrostatin-1 of the present invention to food, frozen food, various seasonings (e.g., soybean paste, soy sauce, sauce, etc.).
The preferred content of ferrostatin-1 of the present invention in the food composition of the present invention is not limited thereto, but may be, for example, 0.01 to 80% by weight of the finally manufactured food, preferably in the finally manufactured food. It may be 0.01 to 50% by weight.
The food composition of the present invention may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients. The above-mentioned natural carbohydrates may include monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, natural sweeteners such as dextrin and cyclodextrin, and synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame. . The ratio of the natural carbohydrate may be generally about 0.01 to 0.4 g, preferably about 0.02 to 0.03 g, per 100 ml of the composition of the present invention.
In addition to the above, the food composition of the present invention contains various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, and alcohol. , may contain carbonating agents used in carbonated drinks, etc. In addition, the food composition of the present invention may contain pulp for the production of natural fruit juice, fruit juice drinks, and vegetable drinks. These ingredients can be used independently or in combination. The ratio of these additives is generally selected in the range of 0.01 to 0.1 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention, but is not limited thereto.
The contents of the present invention described above are applied equally to each other unless they contradict each other, and implementation by a person skilled in the art with appropriate changes is also included in the scope of the present invention.
Hereinafter, the present invention will be described in detail through examples, but the scope of the present invention is not limited to the following examples.
Example 1. Preparation of menopause-induced xerostomia animal model
An animal model of xerostomia was established by removing both ovaries from female rats under inhalation anesthesia. At this time, 9-week-old female rats, at which the sexual maturity of rodents was completed, were used. They were divided into a control group without ovaries (Sham), an experimental group inducing xerostomia due to menopause (OVX), a ferrostatin-1 administration group (FER), or a similar group. Patients were classified into the group receiving deferoxamine, a roptosis inhibitor (DFO). In the ferrostatin-1 administration group (FER) and deferoxamine administration group (DFO), ferrostatin-1 at a concentration of 2.5 μM/kg or ferrostatin-1 at a concentration of 100 mg/kg was administered by intraperitoneal injection three times a week for 6 weeks. The induction of menopause was confirmed by a decrease in blood estrogen concentration using the Rat Estradiol (E2) ELISA Kit (MyBioSource).
Example 2. Confirmation of effects on fat accumulation and lipid peroxidation in salivary glands
As in Example 1, ferrostatin-1 or deferoxamine was administered to a menopause-induced animal model, and fat accumulation and lipid peroxidation in the salivary glands of each experimental group were measured using a known method using Hematoxylin & Eosin staining. Confirmed.
As a result, as shown in Figure 1, it was confirmed that fat accumulation increased in the salivary glands of the xerostomia-induced animal model (OVX) compared to the control group (SHAM), but significantly decreased in the ferrostatin-1 administration group (FER) (Figure 1A and Figure 1B). In addition, in the xerostomia animal model group (OVX), lipid peroxidation indicators MDA (Malondialdehyde) and HAE (4-hydroxy-2-alkenals) were measured compared to the control group (SHAM) using the BIOXYTECH®MDA-586™ (OxisResearch™) kit. As a result, it was confirmed that MDA and HAE increased due to increased fat, but significantly decreased in the ferrostatin-1 administration group (FER). In particular, it was significantly reduced compared to the deferoxamine administered group (DFO) (Figure 1C and Figure 1D).
Example 3. Confirmation of effects on salivary gland mitochondrial function and antioxidant enzymes
As in Example 1, ferrostatin-1 or deferoxamine was administered to a menopause-induced animal model, and changes in salivary gland mitochondrial function and antioxidant enzyme GPX4 activity in each experimental group were compared and analyzed, as shown in Figure 2.
As a result of electron microscopy, death of mitochondria and deterioration of cell function were confirmed in the salivary glands of the xerostomia-induced animal model (OVX) compared to the control group (SHAM), while mitochondria that were deteriorated due to menopause in the ferrostatin-1 administration group (FER) It was confirmed that cell function was restored (Figure 2A).
In addition, for GPX4 activity analyzed using the Glutathione Peroxidase Assay Kit (Colorimetric) (abcam), a decrease in activity was observed in the xerostomia-induced animal model (OVX), but in the ferrostatin-1 administered group (FER) ), it was confirmed that the decreased GPX4 activity due to menopause was significantly recovered. In particular, as in Example 2, it was confirmed that the degree of recovery of GPX4 activity was greater compared to the deferoxamine administered group (DFO) (Figure 2B).
Example 4. Confirmation of effect on inflammation of salivary glands
As in Example 1, ferrostatin-1 or deferoxamine was administered to the menopause-induced animal model, and the effect on salivary gland inflammation in each experimental group was confirmed by real-time PCR and is shown in Figure 3.
For this purpose, primers for IL-6 (Interleukin-6) [Forward: 5'-ATCTGCCCTTCAGGAACAGC-3' and Reverse: 5'-GAAGTAGGGAAGGCAGTGGC-3' were used, and tumor necrosis factor-α (tumor necrosis factor-α) was used. Primers for necrosis factor-α, TNFα) [forward: 5'-GGTCAACCTGCCCAAGTACT-3' and reverse: 5'-CTCCAAAGTAGACCTGCCCG-3'] were used.
As a result, the mRNA of inflammatory cytokines IL-6 and TNF increased in the salivary glands of the xerostomia-induced animal model (OVX) compared to the control group (SHAM), but the mRNA of IL-6 and TNFα was significantly lower in the ferrostatin-1 treated group (FER). A decrease was confirmed. In particular, similar to the previous results, the degree of decrease was greater compared to the deferoxamine administration group (DFO), and in the case of TNFα, it was confirmed that the decrease was similar to that of the control group.
Example 5. Confirmation of effect on fibrosis of salivary glands
As in Example 1, ferrostatin-1 or deferoxamine was administered to a menopause-induced animal model, and the effect on salivary gland fibrosis in each experimental group was confirmed, as shown in Figure 4.
In addition, as a result of performing Masson's trichrome staining using a known method, collagen I, an indicator of salivary gland fibrosis, increased in the salivary glands of the xerostomia-induced animal model (OVX) compared to the control group (SHAM). , a significant decrease was confirmed in the ferrostatin-1 administration group (FER) (Figure 4A)
In addition, the expression of collagen mRNA subtypes Col1a1 and Col3a was confirmed using real-time PCR. For this purpose, primers for Col1a1 [Forward: 5'-CATGTTCAGCTTTGTGGACCT-3' and Reverse: 5'-GCAGCTGACTTCAGGGATGT-3'] were used, and primers for Col3a [Forward: 5'-TCCCCTGGAATCTGTGAATC-3] ' and reverse: 5'-TGAGTCGAATTGGGGAGAAT-3'] were used.
As a result, it was confirmed that the expression of Col1a1 and Col3a was increased in the salivary glands of the xerostomia-induced animal model (OVX) compared to the control group (SHAM), while it was significantly decreased in the ferrostatin-1 administered group (FER) (Figure 4B).
In addition, as a result of immunostaining using a TGFβI (tumor growth factor βI) antibody (abcam), it was found that intracellular TGFβI expression was increased in the xerostomia-induced animal model (OVX) and significantly decreased in the ferrostatin-1 administered group (FER). This was confirmed (Figure 4C).
In addition, primers for TGFβI [Forward: 5'-AAGAAGTCACCCGCGTGCTA-3' and Reverse: 5'-TGTGTGATGTCTTTGGTTTTGTCA-3'] and primers for TGFβII [Forward: 5'-ATCGATGGCACCTCCACATATG-3'] and Reverse: 5'-GCGAAGGCAGCAATTATCCTG-3'] to confirm the expression of TGFβI and TGFβII mRNA.
As a result, it was confirmed that the mRNA of TGFβI and TGFβII also increased in the xerostomia-induced animal model (OVX) compared to the control group (SHAM), and was significantly decreased in the ferrostatin-1 administered group (FER) (Figure 4D).
In particular, in Figures 4A to 4D, it was confirmed that the degree of reduction in fibrosis indices in the experimental group administered ferrostatin-1 was more significant than that in the group administered deferoxamine.
Example 6. Confirmation of effect on salivary secretion of salivary glands
As in Example 1, ferrostatin-1 or deferoxamine was administered to the menopause-induced animal model, and the effect on saliva secretion from the salivary glands of each experimental group was confirmed, and is shown in Figure 5.
For this purpose, immunostaining was performed using a known method using an antibody (Santa Cruz) against AQP5 (Aquaporin 5), a function indicator of salivary secretion.
As a result, the intracellular protein of AQP5 was decreased in the salivary glands of the xerostomia-induced animal model (OVX) compared to the control group (SHAM), but the intracellular protein of AQP5 was confirmed to be increased in the ferrostatin-1 administered group (FER) (Figure 5A ).
In addition, the mRNA expression of AQP5 and AQP3, another functional indicator of salivary secretion, was confirmed.
Primers for AQP5 [Forward: 5'-CATGAACCCAGCCCGATCTT-3' and Reverse: 5'-AGAGACCCAGTGAGAGGGG-3'] and primers for AQP3, another functional indicator of salivary secretion [Forward: 5] The expression of AQP5 and AQP3 mRNA was confirmed by real-time PCR using '-AATTGTCTGGAGCCCACTTG-3' and Reverse: 5'-CAGCTTGATCCAGGGCTCTC-3'].
As a result, AQP5 and AQP3 mRNA was also decreased in the xerostomia-induced animal model (OVX), but was confirmed to be significantly increased in the ferrostatin-1 administered group (Figure 5B). Therefore, it was confirmed that administration of ferrostatin-1 restores the salivary secretion function of the salivary glands, which was reduced due to menopause.
Overall, when Ferostatin-1 was treated in an animal model that induced menopause through an example of the present invention, increased fat accumulation and lipid peroxidation in the salivary glands were reduced, and the decreased mitochondrial function and antioxidant function were reduced. It was confirmed that the activity of the enzyme was restored, along with anti-inflammatory and anti-fibrotic effects, and ultimately the decreased salivary secretion function was restored. This can be used to prevent, improve or treat dry mouth caused by various causes, including dry mouth caused by menopause. It can be useful.

Claims (8)

페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하고, 상기 유효성분은 AQP(Aquaporin) 5 단백질과 AQP 5 및 AQP 3 mRNA의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 폐경기 호르몬 변동으로 인한 구강건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.Dry mouth due to menopausal hormonal fluctuations, which includes Ferrostatin-1 as an active ingredient, and the active ingredient increases the expression of AQP (Aquaporin) 5 protein and AQP 5 and AQP 3 mRNA. Pharmaceutical composition for prevention or treatment of. 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 폐경기 호르몬 변동은 에스트로겐 생성 감소, 난포 자극 호르몬 상승 및 황체 호르몬 상승으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 폐경기 호르몬 변동으로 인한 구강건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물. According to paragraph 1,
A pharmaceutical composition for preventing or treating dry mouth due to menopausal hormonal fluctuations, wherein the menopausal hormonal fluctuations are at least one selected from the group consisting of a decrease in estrogen production, an increase in follicle-stimulating hormone, and an increase in progesterone. 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하고, 상기 유효성분은 AQP(Aquaporin) 5 단백질과 AQP 5 및 AQP 3 mRNA의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 폐경기 호르몬 변동으로 인한 구강건조증의 예방 또는 개선용 의약외품.Dry mouth due to menopausal hormonal fluctuations, which includes Ferrostatin-1 as an active ingredient, and the active ingredient increases the expression of AQP (Aquaporin) 5 protein and AQP 5 and AQP 3 mRNA. Quasi-drugs for the prevention or improvement of. 제 4항에 있어서,
상기 의약외품은 치약, 양치액, 구강 세척제, 껌, 구강 스프레이, 구강용 젤, 구강 연고제, 마스크, 습포제, 첩부제 및 경피흡수제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 의약외품.
According to clause 4,
The quasi-drug is characterized in that it is at least one selected from the group consisting of toothpaste, mouthwash, mouthwash, gum, oral spray, oral gel, oral ointment, mask, poultice, patch, and transdermal absorbent.
 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하고, 상기 유효성분은 AQP(Aquaporin) 5 단백질과 AQP 5 및 AQP 3 mRNA의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 폐경기 호르몬 변동으로 인한 침샘 기능 저하에 대한 타액 분비 증강용 의약외품.Salivary gland function due to menopausal hormonal fluctuations, including Ferrostatin-1 as an active ingredient, wherein the active ingredient increases the expression of AQP (Aquaporin) 5 protein and AQP 5 and AQP 3 mRNA. A quasi-drug to enhance saliva secretion for decreased salivary function. 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하고, 상기 유효성분은 AQP(Aquaporin) 5 단백질과 AQP 5 및 AQP 3 mRNA의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 폐경기 호르몬 변동으로 인한 구강건조증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.Dry mouth due to menopausal hormonal fluctuations, which includes Ferrostatin-1 as an active ingredient, and the active ingredient increases the expression of AQP (Aquaporin) 5 protein and AQP 5 and AQP 3 mRNA. Food composition for preventing or improving. 페로스타틴-1(Ferrostatin-1)을 유효성분으로 포함하고, 상기 유효성분은 AQP(Aquaporin) 5 단백질과 AQP 5 및 AQP 3 mRNA의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 폐경기 호르몬 변동으로 인한 침샘 기능 저하에 대한 타액 분비 증강용 식품 조성물.Salivary gland function due to menopausal hormonal fluctuations, including Ferrostatin-1 as an active ingredient, wherein the active ingredient increases the expression of AQP (Aquaporin) 5 protein and AQP 5 and AQP 3 mRNA. Food composition for enhancing salivation in response to decreased salivary secretion.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Neural Regen Res. Vol. 15, No. 3, pp. 528-536 (2020)*
Redox Biology, Vol. 36, 101603, pp. 1-10 (2020)*

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