KR102662148B1 - 프리바이오틱스 또는 신바이오틱스를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프리바이오틱스 또는 신바이오틱스를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 프리바이오틱스 또는 신바이오틱스를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물은 돼지에게 급여할 경우, 돼지 증식성 장병증의 임상적인 증상(점막의 비후 정도, 배변의 상태 등)을 호전시키며, 원인균인 L. intracellularis 균주에 대한 감염률을 낮출 수 있다. 나아가, 본 발명의 면역증강용 조성물은 구제역 백신의 항체 생성을 촉진시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 면역증강용 조성물은 돼지 증식성 장병증 치료 및 동물의 면역 증진에 유용하게 사용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 면역증강용 조성물은 인간에게 투여할 경우 인체 내 백신의 효능 증가에 기여할 수 있다.
Description
본 발명은 프리바이오틱스 또는 신바이오틱스를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물에 관한 것이다.
소, 돼지 등 가축의 전염성 질병 중에서 심각한 질병으로 우역, 구제역, 돼지콜레라, 돼지 증식성 장병증 등이 있다. 구체적으로, 구제역은 구제역 바이러스에 전염되는 전염성 높은 급성전염병으로, 치사율이 5% 내지 55%에 달한다. 구제역 바이러스는 전염성이 매우 강한데 공기를 통해 호흡기로 감염되기 때문에 무리에서 한 마리가 감염되면 나머지 가축 모두에게 급속하게 감염된다. 특히, 가축 중에서 돼지가 내뱉는 공기에 구제역 바이러스 입자가 많아 감염의 위험이 훨씬 높으며, 소가 구제역 바이러스에 가장 취약하다. 그러나, 아직 구제역에 대한 치료법은 없으며, 현재 조직배양 백신을 이용한 예방법이 이용되고 있다.
돼지 증식성 장병증(Porcine proliferative enteropathy, PPE)은 돼지 회장염(Ileitis)으로도 불리며, 돼지의 소장과 대장에서 특정 원인 세균에 의해 점막이 두꺼워지는 병증을 나타내는 만성 질병이다. 돼지 증식성 장병증은 양돈현장에서 급성으로 발생될 뿐만 아니라, 최근에는 임상증상을 관찰할 수 없는 준임상형 회장염으로 인해, 회장염이 감염된 돈군일지라도 농장에서는 아무런 조치를 취하지 못하여 양돈장의 폐사율 증가, 출하 체중 감소, 일당증체량 및 사료 효율 감소, 번식 감소, 돈군내 체중 차이, 위축돈 발생, 출하시기 지연, 돈사 활용도 저하 등이 나타나 감염 양돈장에 경제적 손실을 발생하고 있다.
돼지 증식성 장병증의 원인균은 L. intracellularis(Lawsonia intracellularis)로 돼지의 장 내에서 증식하여 돼지의 육성과 비육을 저해하고, 출하 직전까지 감염의 위험이 있다. L. intracellularis에 의한 감염은 돼지 및 말을 비롯한 대부분의 포유류 동물 및 야생동물에서 발생사례가 보고되고 있다(Md Mukter Hossain et al. Journal of Wildlife Diseases, Vol. 52, No. 4, pp. 803-808., 2016). 특히, 사료 내 항생제 처방이 금지된 이후 국내에 발병률이 증가하고 있는 추세이다.
돼지 증식성 장병증의 치료제로서 항생제가 사용되고 있으나, 항생제의 내성 문제, 내성 패턴 변화, 항생제의 투여농도 증가 등의 문제가 발생하고 있다. 또한, L. intracellularis는 일반 세균 인공배지에서 자라지 않으며 절대적인 세포 내 증식 세균이고, 배양된 동물 장 상피 세포에서 부착하여 성장하는 특징을 지니고 있으며, 국외 연구소에서는 L. intracellularis를 실험실 내에서 순수 분리 및 배양하여 활발하게 연구를 진행 중이지만, 국내 연구소에서는 아직 L. intracellularis를 실험실 내에서 순수 분리하는 것에 어려움이 있어 연구가 미약하게 진행되고 있다. 이러한 이유로 유효 항생제 선발, 백신 개발 등의 연구에 많은 제약이 있는 실정이다.
한편, 소, 돼지 등의 동물뿐만 아니라, 인간의 경우에도 매년 인플루엔자 바이러스에 대한 백신을 이용하여 겨울철 독감을 예방하고 있으나, 매년 예방 효과가 높은 것은 아니며, 예방 효과가 10% 정도에 못 미치는 경우도 나타난다. 이는 매년 인플루엔자 바이러스는 불규칙하게 변이를 일으켜 잘못 예측하는 경우가 많으며, 실제로 2년에 한 번꼴로 유행하는 인플루엔자 바이러스의 예상이 빗나가 예방 효과가 낮은 백신이 접종되기도 한다. 따라서, 일반적인 백신의 효능을 높이기 위한 지속적인 연구 개발이 필요한 실정이다.
Md Mukter Hossain et al. Journal of Wildlife Diseases, Vol. 52, No. 4, pp. 803-808., 2016
이에, 본 발명자들은 돼지 증식성 장병증 치료 및 동물의 면역 증진에 효과적인 물질을 개발하기 위해 연구한 결과, 프리바이오틱스 또는 신바이오틱스를 동물에 투여할 경우, 돼지 증식성 장병증의 예방 또는 치료에 효과적이며 동물의 면역이 증진되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면은, 프리바이오틱스(prebiotics)를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 프로바이오틱스(probiotics) 및 프리바이오틱스(prebiotics)를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 프리바이오틱스(prebiotics)를 돼지에게 투여하는 단계를 포함하는 돼지 증식성 장병증의 예방, 완화 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 프리바이오틱스(prebiotics)를 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 구제역 백신의 항체 생성을 촉진시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 프리바이오틱스 또는 신바이오틱스를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물은 돼지에게 급여할 경우, 돼지 증식성 장병증의 임상적인 증상(점막의 비후 정도, 배변의 상태 등)을 호전시키며, 원인균인 L. intracellularis 균주에 대한 감염률을 낮출 수 있다. 나아가, 본 발명의 면역증강용 조성물은 구제역 백신의 항체 생성을 촉진시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 면역증강용 조성물은 면역에 관계되는 사이토카인의 수치를 개선할 수 있다. 따라서, 본 발명의 면역증강용 조성물은 돼지 증식성 장병증 치료 및 동물의 면역 증진에 유용하게 사용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 면역증강용 조성물은 인간에게 투여할 경우 인체 내 백신의 효능 증가에 기여할 수 있다.
도 1은 돼지 증식성 장병증 유발 모델을 이용하여 프리바이오틱스 및 신바이오틱스 급여에 따른 돼지 증식성 장병증 치료 효과 및 구제역 백신의 항체 생성 촉진 효과 확인하기 위한 동물 실험 스케쥴을 도식화한 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 돼지의 회장 내 점막 비후의 정도를 점수화시킨 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 돼지의 회장 내 조직의 L. intracellularis 균주에 감염된 병변 정도를 점수화시킨 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 돼지의 회장의 점막 내 L. intracellularis DNA 양을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 돼지의 회장 내 조직을 H&E 염색한 사진이다((A): LCPro 급여군, (B): HCPro 급여군, (C): HCPre 급여군, (D): LCPro+HCPre 급여군, (E): 대조군).
도 6은 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 구제역 백신의 항체 생성률을 비교한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 IL-1β, IL-6, IL-12 및 TNF-α 사이토카인을 비교한 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 축사내 암모니아 가스 생산량(NH2 및 NH3)를 비교한 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 증체량을 비교한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 돼지의 회장 내 점막 비후의 정도를 점수화시킨 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 돼지의 회장 내 조직의 L. intracellularis 균주에 감염된 병변 정도를 점수화시킨 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 돼지의 회장의 점막 내 L. intracellularis DNA 양을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 돼지의 회장 내 조직을 H&E 염색한 사진이다((A): LCPro 급여군, (B): HCPro 급여군, (C): HCPre 급여군, (D): LCPro+HCPre 급여군, (E): 대조군).
도 6은 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 구제역 백신의 항체 생성률을 비교한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 IL-1β, IL-6, IL-12 및 TNF-α 사이토카인을 비교한 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 축사내 암모니아 가스 생산량(NH2 및 NH3)를 비교한 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에서, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군 및 대조군의 증체량을 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하도록 한다.
본 발명의 일 측면은, 프리바이오틱스(prebiotics)를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 프로바이오틱스(probiotics) 및 프리바이오틱스(prebiotics)를 유효성분으로 포함하는 면역증강용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학 조성물, 식품 조성물, 식품 첨가 조성물, 수의학적 조성물, 사료 조성물 또는 사료 첨가 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 돼지 증식성 장병증(Porcine proliferative enteropathy)의 예방 또는 치료를 위한 조성물일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 항체 생성을 촉진하기 위한 조성물일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 상기 조성물이 구제역 백신의 항체 생성을 촉진하기 위한 조성물일 수 있다.
상기 프리바이오틱스는 갈락토올리고당(galactooligosaccharide), 프락토올리고당(fructooligosaccharid), 이소말토올리고당(isomaltooligosaccharide), 대두올리고당(soyoligosaccharide), 키토올리고당(chitosan oligosaccharide), 만노스올리고당(mannose oligosaccharide) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 프리바이오틱스는 갈락토올리고당일 수 있다.
상기 프로바이오틱스는 락토바실러스 락티스(Lactobacillus lactis), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus Salivarius), 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 프랜타럼(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 로돕슈도모나스 캡슐레이타(Rhodopseudomonas capsulata), 바실러스 렌투스(Bacillus lentus), 바실러스 리체니포미스(Bacillus licheniformis), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 세레오스(Bacillus cereus), 바실러스 코아글란스(Bacillus coagulans), 바실러스 폴리프멘티쿠스(Bacillus polyfermenticus), 바실러스 푸밀루스(Bacillus pumilus), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 서모필럼(Bifidobacterium thermophyllum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 엔테로코커스 락티스(Enterococcus lactis), 엔테로코커스 써모필러스(Enterococcus thermophilus), 엔테로코커스 훼시엄(Enterocuccus faecium), 클로스트리듐 브티리컴(Clostridium butyricum), 페디오코커스 세레비지아(Pediococcus cereviciae), 페디오오커스 애시디락티시(Pediococcus acidilactici) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 프로바이오틱스는 락토바실러스 프랜타럼일 수 있다.
상기 조성물의 유효성분인 프로바이오틱스는 1×103 CFU/kg 내지 1×106 CFU/kg의 저농도로 포함될 수 있으며, 1×103 CFU/kg 내지 1×106 CFU/kg, 2×103 CFU/kg 내지 5×105 CFU/kg, 5×103 CFU/kg 내지 2×105 CFU/kg, 1×104 CFU/kg 내지 1×105 CFU/kg의 저농도로 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 조성물의 유효성분인 프로바이오틱스는 락토바실러스 프랜타럼일 수 있으며, 상기 프리바이오틱스는 갈락토올리고당일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 프리바이오틱스(prebiotics)를 돼지에게 투여하는 단계를 포함하는 돼지 증식성 장병증의 예방, 완화 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 프리바이오틱스는 프로바이오틱스와 조합하여 투여할 수 있다.
상기 프리바이오틱스는 갈락토올리고당(galactooligosaccharide), 프락토올리고당(fructooligosaccharid), 이소말토올리고당(isomaltooligosaccharide), 대두올리고당(soyoligosaccharide), 키토올리고당(chitosan oligosaccharide), 만노스올리고당(mannose oligosaccharide) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 프리바이오틱스는 갈락토올리고당일 수 있다. 상기 프리바이오틱스는 한 마리당 적어도 10 g/day 투여(급여)될 수 있다.
상기 프로바이오틱스는 락토바실러스 락티스(Lactobacillus lactis), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus Salivarius), 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 프랜타럼(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 로돕슈도모나스 캡슐레이타(Rhodopseudomonas capsulata), 바실러스 렌투스(Bacillus lentus), 바실러스 리체니포미스(Bacillus licheniformis), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 세레오스(Bacillus cereus), 바실러스 코아글란스(Bacillus coagulans), 바실러스 폴리프멘티쿠스(Bacillus polyfermenticus), 바실러스 푸밀루스(Bacillus pumilus), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium \bifidum), 비피도박테리움 서모필럼(Bifidobacterium thermophyllum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 엔테로코커스 락티스(Enterococcus lactis), 엔테로코커스 써모필러스(Enterococcus thermophilus), 엔테로코커스 훼시엄(Enterocuccus faecium), 클로스트리듐 브티리컴(Clostridium butyricum), 페디오코커스 세레비지아(Pediococcus cereviciae), 페디오오커스 애시디락티시(Pediococcus acidilactici) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 프로바이오틱스는 락토바실러스 프랜타럼일 수 있다.
상기 조성물의 유효성분인 프로바이오틱스는 1×103 CFU/kg 내지 1×106 CFU/kg의 저농도로 포함될 수 있으며, 1×103 CFU/kg 내지 1×106 CFU/kg, 2×103 CFU/kg 내지 5×105 CFU/kg, 5×103 CFU/kg 내지 2×105 CFU/kg, 1×104 CFU/kg 내지 1×105 CFU/kg로 투여(급여)될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 프리바이오틱스(prebiotics)를 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 구제역 백신의 항체 생성을 촉진시키는 방법을 제공한다.
상기 프리바이오틱스는 프로바이오틱스와 조합하여 투여할 수 있다.
상기 프리바이오틱스는 갈락토올리고당(galactooligosaccharide), 프락토올리고당(fructooligosaccharid), 이소말토올리고당(isomaltooligosaccharide), 대두올리고당(soyoligosaccharide), 키토올리고당(chitosan oligosaccharide), 만노스올리고당(mannose oligosaccharide) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 프리바이오틱스는 갈락토올리고당일 수 있다. 상기 프리바이오틱스는 한 마리당 적어도 10 g/day 투여(급여)될 수 있다.
상기 프로바이오틱스는 락토바실러스 락티스(Lactobacillus lactis), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus Salivarius), 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 커바투스(Lactobacillus curvatus), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 프랜타럼(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 로돕슈도모나스 캡슐레이타(Rhodopseudomonas capsulata), 바실러스 렌투스(Bacillus lentus), 바실러스 리체니포미스(Bacillus licheniformis), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 세레오스(Bacillus cereus), 바실러스 코아글란스(Bacillus coagulans), 바실러스 폴리프멘티쿠스(Bacillus polyfermenticus), 바실러스 푸밀루스(Bacillus pumilus), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium \bifidum), 비피도박테리움 서모필럼(Bifidobacterium thermophyllum), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 엔테로코커스 락티스(Enterococcus lactis), 엔테로코커스 써모필러스(Enterococcus thermophilus), 엔테로코커스 훼시엄(Enterocuccus faecium), 클로스트리듐 브티리컴(Clostridium butyricum), 페디오코커스 세레비지아(Pediococcus cereviciae), 페디오오커스 애시디락티시(Pediococcus acidilactici) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 구체적으로, 상기 프로바이오틱스는 락토바실러스 프랜타럼일 수 있다.
상기 조성물의 유효성분인 프로바이오틱스는 1×103 CFU/kg 내지 1×106 CFU/kg의 저농도로 포함될 수 있으며, 1×103 CFU/kg 내지 1×106 CFU/kg, 2×103 CFU/kg 내지 5×105 CFU/kg, 5×103 CFU/kg 내지 2×105 CFU/kg, 1×104 CFU/kg 내지 1×105 CFU/kg로 투여(급여)될 수 있다.
상기 동물은 포유류일 수 있으며, 구체적으로, 인간 또는 발굽이 2개인 우제류 동물일 수 있다. 구체적으로, 상기 동물은 인간, 소, 돼지, 사슴, 또는 염소일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 프리바이오틱스 및 신바이오틱스 급여에 따른 돼지 증식성 장병증 치료 효과 및 구제역 백신의 항체 생성 촉진 효과 확인
실시예 1.1. 돼지 증식성 장병증 유발 모델 제작 및 프리바이오틱스 및 신바이오틱스 급여
프리바이오틱스 및 신바이오틱스 급여에 따른 돼지 증식성 장병증 치료 효과 확인하기 위해, 먼저, 돼지 증식성 장병증을 유발시키기 위한 L. intracellularis 균주를 증식성 장병증에 감염된 돼지로부터 수득한 장 조직 내 세포를 용해시켜 준비하였다. 돼지 동물세포주인 McCoy 세포주 또는 IEC-18 세포주를 7% FBS, 1% 암포테리신 B, 1% L-글루타민이 첨가된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지를 이용하여 5% 이산화탄소 배양기에서 37℃로 2일 동안 배양하여 30% 내지 70% 자라도록 준비하였다. 상기 배양된 McCoy 세포주 또는 IEC-18 세포주에 미리 준비해둔 세포 용해액을 처리하여 7일 동안 배양한 후 L. intracellularis 균주를 수득하였다.
총 25마리의 돼지를 이용하여 i) 저농도 프로바이오틱스 급여군(LCPro, 1×105 CFU/kg), ii) 고농도 프로바이오틱스 급여군(HCPro, 1×108 CFU/kg), iii) 고농도 프리바이오틱스 급여군(HCPre, GOS(Galactooligosaccharide) 10g/pig/day), iv) 저농도 프로바이오틱스+고농도 프리바이오틱스 급여군(LCPro+HCPre, 1×105 CFU/kg+GOS 10g/pig/day) 및 v) 대조군(NC, 일반사료 급여)으로 총 5개의 군(n=5)으로 나누어 실험을 진행하였다(도 1). 이때, 프로바이오틱스는 L. plantarum GB-LP4(Genebiotech)를 이용하였으며, 프리바이오틱스는 GOS(Galactooligosaccharide, Neocremar)를 이용하였다. 실험 4주째에 L. intracellularis 균주 및 구제역 백신(FMD types O (Aftopor®, Merial Animal Health Ltd.)을 경구 접종하였으며, 실험 8주째에 혈액 채취 및 부검을 수행하였고, 병리조직검사와 혈청검사를 수행하였다.
실시예 1.2. 돼지 증식성 장병증 예방 또는 치료 효과 확인
상기 실시예 1.1의 각 군의 돼지를 신체상태, 식욕 및 대변의 상태 등을 포함하여 회장 염의 임상 징후에 대해 매일 관찰하였다. 이때, 대변의 상태는 정상, 약한 설사(mild diarrhea), 심각한 설사(severe diarrhea)로 평가하였다. 하기 표 1을 기준으로 점막 비후의 정도를 점수화하였다.
| 점수 | 점막 비후의 정도(severity of mucosal thickening) |
| 0 | 정상(normal) |
| 1 | 경미한 부종(slight edema)/충혈(hyperemia) |
| 2 | 중증 충혈(moderate hyperemia)/점막 비후(mucosal thickening) |
| 3 | 심한 점막 비후(severe mucosal thickening) |
| 4 | 심한 출혈(severe hemorrhaging)/괴사(necrosis)/섬유소의 삼출물(fibrinous exudate) |
2점 내지 4점은 준임상형 회장염으로 나타내는 것으로 간주하였다. 또한, L. intracellularis 균주의 감염된 병변을 확인하기 위해 H&E 염색한 후, 현미경으로 관찰하였으며, 하기 표 2를 기준으로 병변 정도를 점수화하였다.
| 점수 | 조직병리학적 병변 점수(lleitis score by hisropathology) |
| 0 | 병변 없음 |
| 1 | 경미한 증식 |
| 2 | 현저한 증식성 장병증 |
나아가, 실험 4주째에 qPCR을 통해 각 군의 돼지의 회장의 점막 내 L. intracellularis DNA 양을 측정하여 감염여부를 확인하였다. 그 결과, 대조군의 5마리 돼지 중 4마리(80%)에서 심한 설사가 관찰되었지만, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군의 돼지에서는 설사가 관찰되지 않았다. 회장의 점막 비후의 정도는 도 2에 나타나 바와 같이, 대조군에서는 5마리(100 %)가 3점 이상의 점수를 받았지만, LCPro+HCPre 급여군에서는 5마리 중에서 2점 이상 받은 돼지는 없었으며, HCPre 급여군에서는 5마리 중 1마리만이 2점을 받았다.
또한, 조직병리학적 검사 결과, 대조군 5마리 중 5마리(100 %)가 모두 양성(점수>0)을 나타내었다. 반면, LCPro+HCPre 급여군에서는 5마리 중 3마리(60 %)가 음성(점수=0)을 나타내었으며, HCPre 급여군에서는 5마리 중 2마리가 음성(점수=0)을 나타내었다(도 3 및 도 4). 또한, HCPre 급여군 및 LCPro+HCPre 급여군의 현미경 관찰에서 대조군에 비해 병증이 감소하는 것을 확인하였다(도 5).
이를 통해, LCPro+HCPre 급여군 및 HCPre 급여군에서 프리바이오틱스 또는 신바이오틱스 급여에 따른 돼지 증식성 장병증에 있어 유의미한 예방 또는 치료 효과를 확인 확인하였다.
실시예 1.3. 구제역(FMDV) 백신의 항체 생성 촉진 효과 확인
상기 실시예 1.1의 각 군의 돼지로부터 채취한 혈액을 ELISA를 통해 구제역 백신에 대한 항체가 생성되었는지 확인하였다. 상기 ELISA는 PrioCHECK FMDV type O kit(Pronics AG, Switzerland)를 사용하였으며, 제조사의 매뉴얼에 따라 실험을 수행하였다. 이때, 결과는 450 nm 파장에서 최대 광학 밀도에 대한 억제율 (PI)로 나타내었으며, FMDV 유형 O-SP-항체는 PI가 ≥ 50이면 혈청에 존재하지 않는 것으로 간주하였다. 추가로, 각 혈청 샘플은 1:2 비율로 연속 희석하였으며, 50% 종말점 역가(endpoint titers)로 계산하였다.
그 결과, 구제역 백신의 항체 생성률은 PI 50을 기준으로 할 때, 대조군 5마리 중 3마리(60%)에서 구제역 백신에 대한 항체가 생성된 것이 확인되었다. HCPre 급여군에서는 5마리중 4마리(80%)가 구제역 백신에 대한 항체가 생성된 것을 확인되었고, LCPro+HCPre 급여군에서는 5마리 중 5마리(100%) 모두 구제역 백신에 대한 항체가 생성된 것을 확인하였다(도 6).
실시예 1.4. 전염증성 사이토카인 분석
전염증성 사이토카인 측정하기 위해, 상기 실시예 1.1의 각 군의 돼지들로부터 채취한 혈액을 이용하여 IL-1β, IL-6, IL-12 및 TNF-α에 대해 분석하였다. 이때, 각각의 사이토카인 분석은 TNF-alpha Pig ELISA Kit (abcam, USA), IL-1β Pig ELISA Kit (abcam, USA), IL-6 Pig ELISA Kit (abcam, USA) 및 IL-12 Pig ELISA Kit (abcam, USA)를 이용하여 제조사에 매뉴얼에 따라 실험을 수행하였다.
그 결과, IL-6는 대조군을 제외한 LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군의 돼지에서 유의미하게 감소하였다. IL-1β 및 TNF-α는 HCPre 급여군, LCPro+HCPre 급여군의 돼지에서만 유의미하게 감소하였다. 한편, IL-12은 대조군과 비교하여 모든 급여군에서 유의미하게 감소하지 않았다(도 7).
실시예 1.5. 분뇨 악취 저감 효과 확인
상기 실시예 1.1의 각 군의 돼지들에 대해 부검하기 전까지 매주 축사내 암모니아와 아민을 측정하여 분뇨 악취 저감 효과를 확인하였다. 암모니아와 아민 측정은 Gastec(GV-100) 가스 샘플링 펌프(Gastec Corp., Japan; Gastec detector tube No. 3M and 3La for NH3)를 사용하여 측정하였다.
그 결과, HCPre 급여군 및 LCPro+HCPre 급여군에서 대조군에 비해 암모니아 가스 생산량(NH2 및 NH3)이 감소한 것을 확인하였다. 특히, 실험 4주 째의 암모니아(NH3) 가스 생산량이 HCPre 급여군 및 LCPro+HCPre 급여군에서 현저하게 감소하였다(도 8).
실시예 1.6. 증체량 확인
상기 실시예 1.1의 각 군의 돼지들에 대해 부검하기 전까지 매주 체중을 측정하여 증체량을 측정하였다.
그 결과, LCPro 급여군, HCPro 급여군, HCPre 급여군의 돼지의 증체량이 대조군보다 작은 반면, LCPro+HCPre 급여군의 돼지의 증체량이 대조군에 비해 큰 것을 확인하였다(도 9).
이를 통해, 저농도의 프로바이오틱스에 프리바이오틱스를 조합하여 돼지에게 급여하는 경우에, 돼지의 증체량을 우수하게 유지하면서도, 돼지 증식성 장병증의 위험을 개선하고, 구제역 백신의 효과를 증가시킬 수 있음을 알 수 있었다.
Claims (26)
- 프리바이오틱스(prebiotics) 또는
프로바이오틱스(probiotics)와 프리바이오틱스(prebiotics)를 유효성분으로 포함하는 구제역 백신의 항체 생성을 촉진하기 위한 조성물로서,
상기 프로바이오틱스가 락토바실러스 프랜타럼이고, 상기 프리바이오틱스가 갈락토올리고당인 것인, 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 프로바이오틱스가 1×103 CFU/kg 내지 1×106 CFU/kg의 농도로 포함되는, 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물이 수의학적 조성물, 사료 조성물 또는 사료 첨가 조성물인, 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 프리바이오틱스(prebiotics) 또는
프로바이오틱스(probiotics)와 프리바이오틱스(prebiotics)를 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 구제역 백신의 항체 생성을 촉진시키는 방법으로서,
상기 프로바이오틱스가 락토바실러스 프랜타럼이고, 상기 프리바이오틱스가 갈락토올리고당인 것인, 구제역 백신의 항체 생성을 촉진시키는 방법. - 삭제
- 제14항에 있어서,
상기 프리바이오틱스가 한 마리당 적어도 10 g/day 투여되는 것인, 구제역 백신의 항체 생성을 촉진시키는 방법. - 삭제
- 제14항에 있어서,
상기 프로바이오틱스가 1×103 CFU/kg 내지 1×106 CFU/kg의 농도로 투여되는 것인, 구제역 백신의 항체 생성을 촉진시키는 방법. - 제14항에 있어서,
상기 동물이 소, 돼지, 사슴 또는 염소인 것인, 구제역 백신의 항체 생성을 촉진시키는 방법. - 삭제
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