KR102656742B1 - 안정한 약제학적 폼 - Google Patents
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Abstract
전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조된 펩톤, 펩티드 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질을 포함하는 약제학적 폼 조성물; 이의 제조 방법 및 용도가 제공된다.
Description
본 발명은 약제학적 폼(foam), 예를 들어 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조된 펩톤을 포함하는 약제학적 폼의 분야에 관한 것이다.
폼은 액체의 박막이 가스의 영역들을 분리하는 상태로 가스의 버블(bubble)이 액체 내에 포집되도록 액체 중에 가스를 분산시켜 형성되는 물질이다.
용해된 입자를 포함하지 않는 순수한 액체(예를 들어, 100% H2O)는 발포되지 않아서, 액체의 표면 장력을 감소시키기 위해서는 계면활성제의 첨가가 일반적으로 필요하며, 이는 가스와 액체의 혼합을 가능하게 하여 안정한 폼을 형성하게 한다. 계면활성제는 보통 사실상 양친매성(즉, 친수성 기 및 친유성 기 둘 모두를 가짐)이며 긴 소수성 사슬을 갖는다.
계면활성제로서 작용하는 전장 단백질로부터 제조된 폼이 알려져 있다. 전장 단백질은 필요한 계면활성제 특성을 제공하기 위하여 변성을 필요로 한다. 폼을 제조하기 위해서는, 양친매성 제제, 즉 변성 단백질의 가닥이 내부에 공기와 같은 가스가 포집되어 있는 미셀(micelle)을 형성하게 하는, 친수성 기 및 친수성 기 둘 모두를 갖는 분자가 필요하다. 이러한 특징은 액체 내에서 안정한 공기의 버블을 형성할 수 있게 한다.
폼은 업계에서, 예를 들어 식품 산업에서 또는 소화(fire extinguishing) 폼으로서 널리 사용된다. 폼은, 예를 들어 표면의 보호를 제공하기 위한, 매우 다양한 의학적 및 외과적 처치에, 약물의 전달에, 또는 다수의 외과적 처치를 위한 장벽(barrier)의 역할을 하기에 잠재적으로 유용하다. 액체 폼의 사용은 최소량의 액체로 큰 면적을 신속하고 효율적으로 덮는 것을 가능하게 한다.
대부분의 외과적 처치의 경우, 사용되는 폼은 강하고 내구성이 있어야 하는 것이 필수적이다. 폼의 강도는 폼의 압축에 필요한 힘(즉, 압축 강도)으로서 표현될 수 있으며, 이는 젤라틴 겔 강도, 블룸 수(Bloom number)의 결정을 위해 수행되는 것과 유사한 방법을 사용하여, 인스트론(Instron) 또는 로이드(Lloyd)에 의해 제조된 것과 같은 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 블룸 수는 주어진 샘플 면적을 4 mm의 거리로 압축하는 데 필요한 힘(그램 단위 중량)의 척도이다. 블룸 수가 클수록 더 강한 겔을 나타낸다. 블룸 수는 평균 분자량에 비례한다. 낮은 블룸 수(50 내지 125)는 20,000 내지 25,000의 평균 분자량과 상관되고; 중간 블룸 수(175 내지 225)는 40,000 내지 50,000의 평균 분자량과 상관되고; 한편, 높은 블룸 수(225 내지 325)는 50,000 내지 100,000의 평균 분자량과 상관된다.
배경 기술은 미국 특허 제8,778,883호; 제8,512,740호; 제8,753,670호; 제8,741,335호; 제2,492,458호; 제6,454,787호; 제8,603,543호 및 제6,730,299호; 국제특허 공개 WO 2014/086996호; WO 2014/071053호; 및 WO 2010/088469호; 및 유럽 특허 제1257304호를 포함한다.
본 발명은, 그의 일부 태양에서, 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조된 펩톤을 포함하는 약제학적(즉, 의학적 및/또는 외과적 용도를 위한) 폼 조성물에 관한 것이며, 여기서, 폼에는 전장 단백질이 부재한다.
본 발명의 태양 및 실시 형태가 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에 기재된다.
전장 단백질로부터 생성된 겔의 경우, 겔의 압축력은 단백질의 평균 분자량에 정비례하는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 압축력에 대한 분자량의 영향의 이러한 특징은 변성 단백질에 의해 제조된 폼과 상관될 수 있다.
본 발명의 발명자는 놀랍게도 짧은 펩티드 길이(예를 들어, 90개 이하의 아미노산)를 포함하는 펩톤이 더 높은 평균 분자량을 갖는 균질한 전장 단백질로부터 생성되는 알려진 폼에 비하여 더 높은 폼 압축 강도(foam compression strength)와 같은 우수한 품질을 갖는 안정한 폼을 생성하는 데 사용될 수 있음을 알아내었다.
일반적으로, 펩톤은 펩티드 단편을 얻기 위하여 상이한 공급원(예를 들어, 젤라틴, 카세인 또는 단백질 혼합물)으로부터 유래된 전장 단백질로부터 제조될 수 있다. 펩티드 단편은 아미드 결합에 의해 연결된 아미노산 단량체의 단쇄이다. 펩톤은 전장 단백질의 효소적, 산성 및/또는 알칼리 가수분해에 의한 것과 같은 상이한 방법에 의해 얻어질 수 있다.
최단 펩티드는 단일 펩티드 결합에 의해 결합된 2개의 아미노산으로 이루어진 다이펩티드일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 펩톤은 전장 단백질의 효소적 가수분해/소화에 의해 형성된, 펩티드 및 선택적으로 유리 아미노산을 포함하는 수용성 혼합물이다. 일부 실시 형태에서, 펩톤에는 유리 아미노산이 없다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 전장 단백질의 가수분해에 의해 제조된 펩톤을 포함하는 약제학적 폼 조성물이 제공되며, 여기서, 폼에는 전장 단백질이 부재한다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면, 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조된 펩톤을 포함하는 약제학적 폼 조성물이 제공되며, 여기서, 폼에는 상기 전장 단백질이 부재한다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면, 전장 단백질의 효소적 소화에 의해 제조된 펩톤을 포함하는 약제학적 폼 조성물이 제공되며, 여기서, 폼에는 전장 단백질이 부재한다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면, 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조된 단백질 가수분해물을 포함하는 약제학적 폼 조성물이 제공되며, 여기서, 상기 폼에는 전장 단백질이 부재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "가수분해물"은 가수분해에 의해 생성되는 재료를 지칭한다. 용어 "가수분해"는 보통 물의 첨가에 의한 화학 결합의 절단을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "단백질 가수분해"는 더 작은 펩티드 및 유리 아미노산으로의 단백질의 분해에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서 용어 "단백질 가수분해"는 펩티드 결합의 가수분해에 의한 단백질의 분해에 관한 것이다. 용어 "단백질 가수분해물"은 전형적으로 펩티드 및 유리 아미노산을 포함하는 단백질의 가수분해 산물을 지칭한다.
본 발명의 하기 태양에서, 펩톤 또는 단백질 가수분해물은 효소적으로 소화된 단백질 또는 효소적으로 가수분해된 단백질을 포함한다.
본 명세서에 개시된 약제학적 폼 조성물 중 임의의 것의 일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물, 또는 효소적으로 가수분해된 단백질에는 11.7 kDa 초과의 크기의 펩티드가 없다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질은 10.0 kDa 미만의 크기의 펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질, 예를 들어, 젤라틴으로부터 제조된 펩톤 또는 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질은 10.0 kDa 미만(대략 90개 이하의 아미노산), 예를 들어 약 1000 Da 내지 약 10 kDa 이하, 약 300 Da 내지 약 500 Da, 또는 심지어 300 Da 미만의 사슬 길이로 주로 이루어진다.
일 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질은, 길고 연속적이며 비분지된 펩티드 사슬인 펩티드를 포함한다.
일 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질은 대략 90개 이하의 아미노산의 펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 가수분해되는 전장 단백질은 둘 이상의 유형의 전장 단백질의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 가수분해되는 전장 단백질은 단일 유형의 전장 단백질이다.
일부 실시 형태에서, 가수분해되는 전장 단백질은 유단백질(예를 들어, 카세인), 콜라겐-유래 단백질(예를 들어, 젤라틴), 난단백질, 혈액 단백질(예를 들어, 알부민), 효모 단백질, 식물 단백질, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 가수분해되는 전장 단백질은 카세인 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 폼은 안정하다.
일부 실시 형태에서, 효소적 가수분해는 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 메탈로프로테아제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 프로테아제의 사용을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질은 폼의 약 0.05% w/v 초과 내지 약 20% w/v 미만의 농도, 예를 들어 폼의 약 1.5% w/v 초과 내지 약 18.0% w/v 미만의 농도, 또는 폼의 약 1.66% w/v 초과 내지 약 17.86% w/v 미만의 농도로 폼 에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 폼 조성물은 선택적으로 폼의 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 범위의 농도로, 예를 들어 폼의 약 2.3 mg/mL 내지 약 7 mg/mL의 범위의 농도로 피브린 및/또는 피브리노겐을 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 폼 조성물은 선택적으로 폼의 약 0.1 IU/mL 내지 약 100 IU/mL의 범위의 농도로 트롬빈을 추가로 포함한다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면, 펩톤, 펩티드 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 용액을 가스로 발포시키는 단계를 포함하는 약제학적 폼 조성물의 제조 방법이 제공되며, 펩톤, 펩티드 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 용액은 수용액 중에서 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조되고, 펩톤, 펩티드 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 용액에는 전장 단백질이 부재한다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면, 펩톤, 펩티드 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 액체 용액을 가스로 발포시키는 단계를 포함하는 약제학적 폼 조성물의 제조 방법이 제공되며, 펩톤 또는 펩티드 가수분해물의 액체 용액은 액체, 수용액 중에서 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조되고, 펩톤, 펩티드 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 용액에는 전장 단백질이 부재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "발포"는 액체 용액을 가스와 혼합함으로써 폼을 제조하는 공정을 지칭한다.
발포는 수동으로 또는 자동으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 발포는, 서로 유체 연통하는 2개의 용기(예를 들어, 2개의 주사기)를 제공하는 단계(여기서, 액체 용액은 2개의 용기 중 제1 용기에 존재하고, 공기와 같은 가스는 2개의 용기 중 제2 용기에 존재함); 제1 주사기로부터의 액체를 제2 주사기 내의 가스 내로, 또는 제2 주사기로부터의 가스를 제1 주사기로부터 액체 내로 통과시키는 단계; 이어서, 폼이 달성될 때까지 2개의 주사기들 사이에서 액체 및 가스를 통과시키는 단계에 의해 달성될 수 있다.
예를 들어, 발포는, 서로 유체 연통하는 2개의 용기(예를 들어, 2개의 주사기)를 제공하는 단계(여기서, 재구성용 액체는 2개의 용기 중 제1 용기에 존재하고, 공기와 같은 가스는 펩톤 분말 또는 단백질 가수분해물과 함께 2개의 용기 중 제2 용기에 존재함); 제1 주사기로부터의 액체를 제2 주사기 내의 가스 내로, 또는 제2 주사기로부터의 가스를 제1 주사기로부터 액체 내로 통과시키는 단계; 이어서, 폼이 달성될 때까지 2개의 주사기들 사이에서 액체 및 가스를 통과시키는 단계에 의해 달성될 수 있다.
대안적으로, 액체 용액은, 작동 메커니즘이 활성화되어 가스가 액체와 접촉하게 될 때까지 가스와 유체 연통하지 않는 밀봉된 용기 내에 제공될 수 있다. 그러한 메커니즘은, 예를 들어, 밀봉된 용기의 시일(seal)을 파괴시키기 위한 펌프 장치 또는 메커니즘을 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 2개의 주사기들 사이에서의 액체의 통과는 6회 이상 수행된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "수용액"은 물 및 그에 용해된 적어도 하나의 용질을 포함하는 용액을 지칭한다. 일 실시 형태에서, 이 용어는 오일을 포함하는 용액 또는 에멀전을 배제하도록 의도된다.
에멀전은 보통 비혼화성인(혼합 가능하지 않거나 블렌딩 가능하지 않은) 둘 이상의 액체의 혼합물이다.
"액체"는, 예를 들어, 용기의 형상에 따르지만 압력과 무관하게 (거의) 일관된 부피를 유지하는 유체, 및/또는 유동성 재료이다.
일부 실시 형태에서, 펩톤 또는 펩티드 가수분해물은 효소적으로 소화된 단백질을 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 태양에 따르면, 효소적으로 소화된 단백질의 용액을 가스로 발포시키는 단계를 포함하는 약제학적 폼 조성물의 제조 방법이 제공되며, 효소적으로 소화된 단백질의 용액은 수용액 중에서 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조되고, 효소적으로 소화된 단백질의 용액에는 전장 단백질이 부재한다.
따라서, 본 발명의 일 태양에 따르면, 효소적으로 소화된 단백질의 용액을 가스로 발포시키는 단계를 포함하는 약제학적 폼 조성물의 제조 방법이 제공되며, 효소적으로 소화된 단백질의 용액은 액체 수용액 중에서 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조되고, 효소적으로 소화된 단백질의 액체 용액에는 전장 단백질이 부재한다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시 형태에서, 펩톤, 펩티드 가수분해물 또는 효소적으로 소화된 단백질은 10.0 kDa 미만의 크기의 펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 펩티드 가수분해물 또는 효소적으로 소화된 단백질은 1000 Da 이상의 펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 소화된 단백질은 1000 Da 내지 10.0 kDa 미만의 범위의 크기를 갖는 펩티드를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 발포시키는 단계 전에, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 소화된 단백질의 용액은 건조되고, 제조 전에 물을 포함하는 용액으로 재구성된다.
일부 실시 형태에서, 효소는 전장 단백질을 가수분해하여 10.0 kDa 미만의 크기의 펩티드를 포함하는 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질을 생성한다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은, 발포시키는 단계 전에, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 용액으로부터 11.7 kDa 초과의 크기의 펩티드를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은, 발포시키는 단계 전에, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 용액으로부터 10 kDa 초과의 크기의 펩티드를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 선택된 크기의 펩티드를 제거하는 단계는 여과, 예를 들어 원심분리 여과 장치에서, 예를 들어 크기 배제 막을 통한 통과에 의해 수행된다.
일부 실시 형태에서, 가수분해되는 전장 단백질은 단백질, 예를 들어 2가지, 3가지 또는 그 초과의 상이한 전장 단백질의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 가수분해되는 전장 단백질은 단일 유형의 단백질이다.
일부 실시 형태에서, 가수분해되는 전장 단백질은 카세인이다.
일부 실시 형태에서, 가수분해되는 전장 단백질은 젤라틴이다.
일부 실시 형태에서, 생성되는 단백질 가수분해물 또는 펩톤이 1000 Da 내지 10.0 kDa 미만의 범위의 크기를 갖는 펩티드를 포함하기만 한다면, 그리고/또는 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 발포 능력이 손상되지 않기만 한다면, 효소적 가수분해는 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 메탈로프로테아제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 프로테아제를 사용하여 수행된다.
용액의 약 50% w/v 미만의 농도의 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질을 포함하는 용액이 본 명세서에 개시된 바와 같은 폼을 제조하는 데 사용하기에 유익한 것으로 간주된다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질은 용액의 약 50 w/v 미만의 농도, 예를 들어 약 1% w/v 초과 내지 50% w/v 미만의 농도로 존재한다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질은 약 1% w/v 초과 내지 약 40% w/v 미만의 농도로, 예를 들어 약 5% w/v 초과 내지 약 25% w/v 미만의 농도로 용액에 존재한다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은 가수분해의 완료 시에 효소를 불활성화시키는 단계를 추가로 포함한다. 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 발포 능력이 손상되지 않기만 한다면, 효소 불활성화는 효소 활성에 필요한 조건을 변경함으로써, 예를 들어 가열 및/또는 pH 조절에 의해, 또는 (예를 들어, 친화성 크로마토그래피, 크기 배제 등에 의해) 효소를 제거함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질 및/또는 폼에는 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질을 제조하는 데 사용되는 활성 효소가 부재한다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 발포 능력이 손상되지 않기만 한다면, 본 방법은, 발포시키는 단계 전에 그리고 효소를 불활성화시키는 단계 후에, 선택적으로 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 용액의 1% w/v 내지 약 30% w/v 이하의 범위의 농도로, 피브리노겐을 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 용액에 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은 선택적으로 약제학적 폼 조성물의 약 0.1 IU/mL 내지 약 100 IU/mL의 농도로 트롬빈을 약제학적 폼 조성물에 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 트롬빈은 발포시키는 단계 후에 첨가된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 임의의 방법에 따라 얻어지는 약제학적 폼이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 지혈, 밀봉(예를 들어, 흉막 조직의 밀봉), 유착 방지 및/또는 상처 치유를 제공하기 위한, 본 명세서에 개시된 약제학적 폼 조성물의 용도가 제공된다.
본 명세서에 개시된 태양에 따르면, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질을 포함하는 용기, 폼을 얻기 위한 장치, 및 선택적으로, 가수분해를 거친 전장 단백질 이외의 전장 단백질을 포함하는 키트가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 가수분해를 거친 전장 단백질 이외의 전장 단백질은 피브리노겐이다.
일부 실시 형태에서, 키트는 트롬빈을 포함하는 용기를 추가로 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 키트의 일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질은 10.0 kDa 미만의 크기의 펩티드를 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조된 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질을 포함하는 약제학적 폼 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 폼에는 가수분해를 거친 전장 단백질이 부재한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 폼은 당업계에 알려진 폼보다 더 견고하고 더 내구성이 있어서, 그의 증가된 압축 저항성에 의해 결정되는 인장 강도가 더 크게 된다.
높은 강도 및 내구성은 상처 치유를 위한 것, 밀봉 처치를 위한 것 또는 유착 방지를 위한 것과 같이, 장기간에 걸쳐 폼의 존재가 요구되는 응용에 있어서 중요하다. 일부 경우에, 지혈은, 예를 들어 항응고제 약물이 투약된 환자에게 있어서 장기간에 걸쳐 보장되어야 한다. 밀봉의 경우, 폼은 폐 수술 후 공기 밀봉과 같은 특정 응용에 기인하는 응력을 견디기 위해 높은 강도를 갖도록 요구된다. 유착 방지 응용의 경우, 수술 부위에서 상이한 기관들 사이에 견고한 물리적 장벽을 제공하기 위해 폼의 내구성이 중요하다. 일부 실시 형태에서, 상처 치유의 경우, 세포가 성장할 수 있는 매트릭스(예를 들어, 폼)가 초기 치유 단계 전반에 걸쳐 내구성 있게 유지되는 것이 중요하다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 폼은, 당업계에 알려진 폼에 비하여 감소된 면역원성 및/또는 감소된 알러젠성 특성을 가져서, 반복 적용이 가능하다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 폼은 당업계에 알려진 폼보다 더 큰 접착력을 가지며, 이는 소정 의학적 응용에서 재료가 적용 부위에서 제 위치에 유지되게 하는 데 매우 유리하다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 폼은, 조직에 대한 평균 접착력이 1 N/인치2 초과, 예를 들어, 1 N/인치2 이상, 2 N/인치2 이상, 3 N/인치2 이상, 4 N/인치2 이상, 5 N/인치2 이상, 또는 심지어 6 N/인치2 이상이다. 일부 실시 형태에서, 조직에 대한 평균 접착력은 약 1 N/인치2 내지 약 6 N/인치2의 범위이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 폼은 당업계에 알려진 폼보다 더 큰 강성(stiffness)을 가지며, 이는 소정의 의학적 응용에서, 즉, 특히 압력이 상승될 수 있는 경우, 폼이 유체 또는 공기 누출을 밀봉하기 위해 강한 응집력을 가져야 하는 조직에 대한 적용에 매우 유리하다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 폼은 평균 강성이 3 N/mm 이상, 예를 들어 3 N/mm, 4 N/mm, 5 N/mm 이상, 6 N/mm 이상, 7 N/mm 이상, 8 N/mm 이상, 9 N/mm 이상, 10 N/mm 이상, 11 N/mm 이상, 12 N/mm 이상, 13 N/mm 이상, 14 N/mm 이상, 15 N/mm 이상, 16 N/mm 이상, 17 N/mm 이상, 또는 심지어 18 N/mm 이상이다. 일부 실시 형태에서, 평균 강성은 약 3 N/mm 내지 약 19 N/mm의 범위이다. 부가적으로, 일부 실시 형태에서, 하부의 조직이 팽창하거나 수축하는 경우, 폼은 온전하게 유지될 수 있어야 한다.
일부 실시 형태에서, 폼은 안정하며, 일시적이지 않고, 예를 들어 형성 후 1시간 이상 동안 높이, 부피, 및/또는 다공도/평균 기공 크기를 포함하는 그의 폼 구조를 유지한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 폼(예를 들어, 건조되지 않은 폼)과 관련하여 용어 "안정한"은 명시된 온도에서 붕괴 없이 그 자신의 구조를 실질적으로 지지할 수 있는 폼과 관련된다. 예를 들어, 생리학적 온도에서 시험관 내에서 안정한 폼은 주위 온도에서 1시간 이상 동안 높이, 부피, 및/또는 다공도/평균 기공 크기를 포함하는 그의 원래 구조의 80% 이상(예를 들어, 90%, 95% 또는 그 초과)을 유지한다. 전형적으로, 붕괴는 폼 형성 후 폼 구조의 손실에 의해 가장 명백하게 특징지어진다. 붕괴는 보통 원래의 제조된 폼의 부피보다 상당히 더 작은 부피를 갖는 구조를 야기한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 폼은 당업계에 알려진 폼보다 더 빠른 생체내 분해 시간을 갖는다. 펩톤은 이미 부분적으로 분해된 단백질이기 때문에 천연(native), 온전한(intact)/접힌(folded) 단백질보다 더 신속하게 완전히 분해될 수 있다. 이러한 특성은 염증 반응, 이물질 반응 및 수술 후 유착 중 하나 이상을 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "분해 시간"은 폼의 펩톤 성분의 90% 이상이 생체내 분해되는 데 필요한 시간을 의미한다.
폼의 요구되는 분해 시간은 의도된 용도(예를 들어, 밀봉재 또는 지혈재), 조직 유형, 사용되는 양, 재출혈 또는 재누출의 가능성, 수반되는 압력, 환자 상태 등에 따라 좌우된다. 일반적으로, 밀봉재 또는 지혈재는 조직 수복을 가능하게 하지만 조직 수복을 방해하지 않기에 충분히 오래 존재하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 밀봉재 또는 지혈재로서 사용하기 위한 폼은 4 내지 5일의 수명을 갖는 것이 바람직하다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 폼에는 비-단백질 계면활성제가 부재한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 폼은 비-단백질 계면활성제의 부재 하에 제조된다.
일부 실시 형태에서, 폼을 제조하는 데 사용되는(즉, 발포 전의) 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질은 발포 전에 변성을 겪지 않았다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 펩톤은 변성되지 않은 것이다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질을 제조하기 위해 가수분해를 거친 전장 단백질은 발포 전에 변성을 겪지 않았다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 용액에는 변성 단백질이 부재한다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 펩티드 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 용액에는 가수분해 효소(들) 이외의 변성 단백질이 부재한다.
일부 실시 형태에서, 펩톤, 펩티드 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질의 용액은 다른 전장 단백질을 포함하며, 여기서, 다른 전장 단백질은 효소적 가수분해를 거치지 않은 전장 단백질이다. 일부 실시 형태에서, 다른 전장 단백질은 가수분해 효소에 더하여 펩톤, 단백질 가수분해물 또는 효소적으로 가수분해된 단백질에 존재하며, 다른 전장 단백질은 발포 전에 변성을 겪지 않았다.
전형적으로, 변성은, 예를 들어, 가열에 의해, 알칼리, 산, 우레아, 또는 세제를 사용한 처리에 의해 단백질/펩티드의 2차 및/또는 3차 분자 구조를 변화시키는 과정이다. 단백질이 변성될 때, 2차 및/또는 3차 구조가 변경되지만 아미노산들 사이의 1차 구조의 펩티드 결합은 온전하게 남겨진다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는", "구비하는", "갖는" 및 이들의 문법 변형체는 언급된 특징부, 정수, 단계 또는 성분을 특정하는 것으로 간주되지만, 이들의 하나 이상의 추가 특징부, 정수, 단계, 성분 또는 그룹의 추가를 배제하지 않는다. 이들 용어는 용어 "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어지는"을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 부정 관사 ("a" 및 "an")는 문맥이 명확하게 달리 언급하지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 ±10%를 말한다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 설명, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "효소적 가수분해"는 펩톤 용액에 원래의 전장 단백질이 부재하는 시점까지 전장 단백질이 효소적으로 가수분해됨을 의미한다.
일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 효소적 가수분해는 주어진 효소가 효소에 의해 인식되는 전장 단백질의 모든 가능한 소화 부위를 가수분해하지/소화시키지 않은 시점까지의 가수분해를 또한 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 폼 조성물은 효소적 가수분해를 거친 전장 단백질이 실질적으로 없고/없거나 실질적으로 부재한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 전장 단백질과 관련하여 용어 "실질적으로 부재하는" 또는 "실질적으로 없는"은 조성물이 5% w/v 미만, 4% w/v 미만, 3% w/v 미만, 2% w/v 미만, 1% w/v 미만, 0.5% w/v 미만, 0.1% w/v 미만 또는 0.05% w/v 미만의 전장 단백질을 함유함을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "펩톤의 용액"은 펩톤 및 선택적으로 다른 성분, 예를 들어 소분자, 염, 활성 약제학적 성분, 및 응고 인자를 포함하는 용액, 예를 들어 액체 용액을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "펩티드 가수분해물의 용액"은 펩티드 가수분해물 및 선택적으로 다른 성분, 예를 들어 소분자, 염, 활성 약제학적 성분, 및 응고 인자를 포함하는 용액, 예를 들어 액체 용액을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "효소적으로 가수분해된 단백질의 용액"은 효소적으로 가수분해된 단백질 및 선택적으로 다른 성분, 예를 들어 소분자, 염, 활성 약제학적 성분, 및 응고 인자를 포함하는 용액, 예를 들어 액체 용액을 지칭한다.
일부 실시 형태에서, 펩톤은 유단백질(예를 들어, 카세인), 콜라겐-유래 단백질(예를 들어, 피부, 연골 또는 뼈로부터 제조된 젤라틴), 난단백질, 혈액 단백질(예를 들어, 알부민), 효모 단백질, 식물 단백질, 또는 이들의 조합으로부터 유래된다.
작은 펩티드를 함유하는 것에 더하여, 생성된 펩톤 용액은 또한 지방, 금속, 염, 비타민 및 많은 다른 생물학적 화합물을 포함할 수 있다.
일 태양에 따르면, 본 발명은 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조된 단백질 가수분해물을 포함하는 용기, 가수분해물을 발포시키기 위한 장치, 및 선택적으로, 효소적 가수분해를 거친 전장 단백질 이외의 전장 단백질을 포함하는 키트를 제공한다.
추가의 태양에 따르면, 본 발명은, 단백질 가수분해물의 용액을 가스로 발포시키는 단계를 포함하는 약제학적 폼 조성물의 제조 방법을 제공하며, 단백질 가수분해물의 용액은 수용액 중에서 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조되고, 상기 용액에는 상기 전장 단백질이 부재한다.
또한, 추가의 태양에 따르면, 본 발명은, 전장 단백질을 수용액 중에서 상기 용액에 상기 전장 단백질이 부재할 때까지 효소적으로 가수분해하여 펩톤 또는 단백질 가수분해물의 용액을 얻는 단계; 및 상기 펩톤 또는 단백질 가수분해물의 상기 용액을 가스로 발포시키는 단계를 포함하는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 얻어지는 약제학적 폼 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 전장 단백질의 가수분해에 의해 제조된 펩톤계 폼이 제공되며, 여기서, 폼에는 가수분해를 거친 전장 단백질이 부재한다.
용어 "펩톤계 폼"은 폼의 대부분(폼의 총 중량의 절반 초과)이 펩톤으로 구성됨을 의미한다.
다른 성분, 예를 들어 피브리노겐, 피브린, 트롬빈 등이 폼에 존재할 수 있으며, 예를 들어, 가수분해를 거친 전장 단백질 이외의 단백질이 존재할 수 있다. 예를 들어, 폼은 총 용해된 성분 중 1% 내지 100% 펩톤을 포함할 수 있다.
가수분해를 거친 전장 단백질 이외의 단백질은 49% 이하의 농도로 폼에 존재할 수 있는 한편, 나머지 성분은 펩톤으로 이루어진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "전장" 단백질은 가수분해/소화 전의 단백질을 지칭한다.
일부 실시 형태에서, 폼을 제조하는 데 사용되는 공기 대 액체의 비는 1:3 내지 3:1의 공기:액체의 범위였다. 일부 바람직한 실시 형태에서, 공기 대 액체의 비는 약 2:1 내지 약 3:1의 공기:액체의 범위이다.
단백질 분자는 종종 매우 크며, 수 백 개 내지 수 천 개의 아미노산 단위로 구성된다. 단백질은 자연 발생 단백질 또는 이의 단편 및/또는 합성 단백질을 포함한다.
폼은 건조될 수 있거나 건조되지 않을 수 있다. 건조 폼은, 예를 들어 공기 건조, 진공 건조, 또는 냉동 건조에 의해 물의 농도를 감소시킴으로써 얻어질 수 있다.
용어 "건조 폼"은 폼 조성물의 총 중량을 기준으로 3 중량%(w/w) 이하의 물 함량을 포함하는 폼을 지칭한다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 폼 조성물의 적용을 포함하는, 혈액 응고; 밀봉; 유착의 방지 및/또는 감소; 및/또는 상처 치유를 촉진하는 방법이 제공된다.
본 명세서에서 상기 및 하기에 기재된 펩톤에 관한 모든 태양 및 실시 형태는 또한, 적용가능한 경우, "펩티드 가수분해물" 또는 "효소적으로 가수분해된 단백질"과 관련되도록 의도된다.
본 발명의 일부 실시 형태를 첨부 도면을 참고하여 본 발명에 기재한다. 도면과 함께 상세한 설명은 본 발명의 일부 실시 형태를 어떻게 실시할 수 있는지를 당업자에게 자명하게 할 것이다. 도면은 예시적인 논의의 목적이며, 본 발명의 기본적인 이해를 위해서 필요한 것보다 더 상세하게 실시 형태의 구조적인 상세 사항을 나타내려는 시도가 아니다. 명확성을 위해서, 도면에 도시된 일부 물품은 축적대로 도시되지 않는다.
도면에서:
도 1은 전장 젤라틴 및 전장 소 혈청 알부민(Bovine Serum Albumin; BSA)으로부터 제조된 폼 또는 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼의 인장 강도를 나타내는 막대 그래프이고;
도 2는 전장 BSA, 카세인 또는 젤라틴으로부터 제조된 폼 및 전장 카세인 또는 젤라틴의 효소적 가수분해 또는 산 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼의 인장 강도를 나타내는 막대 그래프이고;
도 3은 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤에 대해 인장 강도에 대한 펩톤 농도의 영향을 나타내는 막대 그래프이고;
도 4는 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤에 대해 인장 강도에 대한 BAC2 농도의 영향을 나타내는 막대 그래프이고;
도 5는 피브리노겐의 존재 및 부재 하에 전장 젤라틴으로부터 제조된 폼 및 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 유도된 펩톤으로부터 제조된 폼의 인장 강도를 나타내는 막대 그래프이고;
도 6은 전장 알부민으로부터 제조된 폼과 비교하여 전장 젤라틴 또는 카세인의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼의 조직 접착 강도를 나타내는 점 그래프이고;
도 7은 전장 알부민으로부터 제조된 폼과 비교하여 전장 젤라틴 또는 카세인의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼의 강성을 나타내는 점 그래프이고;
도 8은 전장 젤라틴으로부터 제조된 폼에 대한 주사 전자 현미경 사진(도 8a) 및 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼으로부터의 주사 전자 현미경 사진(도 8b)을 나타내고;
도 9는 전장 젤라틴으로부터 제조된 폼, 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 유도된 펩톤으로부터 제조된 폼, 및 약 10 kDa 미만의 펩티드를 갖는 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 유도된 펩톤으로부터 제조된 폼의 인장 강도에 대한 펩톤 펩티드 크기의 영향을 나타내고;
도 10은 폼의 인장 강도에 대한, 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤과 전장 젤라틴의 혼합의 영향을 나타낸다.
도면에서:
도 1은 전장 젤라틴 및 전장 소 혈청 알부민(Bovine Serum Albumin; BSA)으로부터 제조된 폼 또는 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼의 인장 강도를 나타내는 막대 그래프이고;
도 2는 전장 BSA, 카세인 또는 젤라틴으로부터 제조된 폼 및 전장 카세인 또는 젤라틴의 효소적 가수분해 또는 산 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼의 인장 강도를 나타내는 막대 그래프이고;
도 3은 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤에 대해 인장 강도에 대한 펩톤 농도의 영향을 나타내는 막대 그래프이고;
도 4는 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤에 대해 인장 강도에 대한 BAC2 농도의 영향을 나타내는 막대 그래프이고;
도 5는 피브리노겐의 존재 및 부재 하에 전장 젤라틴으로부터 제조된 폼 및 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 유도된 펩톤으로부터 제조된 폼의 인장 강도를 나타내는 막대 그래프이고;
도 6은 전장 알부민으로부터 제조된 폼과 비교하여 전장 젤라틴 또는 카세인의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼의 조직 접착 강도를 나타내는 점 그래프이고;
도 7은 전장 알부민으로부터 제조된 폼과 비교하여 전장 젤라틴 또는 카세인의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼의 강성을 나타내는 점 그래프이고;
도 8은 전장 젤라틴으로부터 제조된 폼에 대한 주사 전자 현미경 사진(도 8a) 및 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼으로부터의 주사 전자 현미경 사진(도 8b)을 나타내고;
도 9는 전장 젤라틴으로부터 제조된 폼, 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 유도된 펩톤으로부터 제조된 폼, 및 약 10 kDa 미만의 펩티드를 갖는 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 유도된 펩톤으로부터 제조된 폼의 인장 강도에 대한 펩톤 펩티드 크기의 영향을 나타내고;
도 10은 폼의 인장 강도에 대한, 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤과 전장 젤라틴의 혼합의 영향을 나타낸다.
본 발명은, 그의 일부 실시 형태에서, 단백질(들)의 효소적 가수분해에 의해 제조된 펩톤을 포함하는 약제학적 폼 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 교시의 원리, 사용 및 실시는 첨부된 상세한 설명을 참고하여 더욱 양호하게 이해될 수 있다. 상세한 설명을 정독하면, 당업자는 과도한 노력 또는 실험 없이 본 발명을 실시할 수 있다.
적어도 하나의 실시 형태를 자세하게 설명하기 전에, 본 발명은 그것의 응용에 있어서 하기의 기재에서 설명되는 구조의 세부 사항 및 성분의 배열 및/또는 방법에 필수적으로 제한되는 것은 아니라는 점이 이해될 것이다. 본 발명은 다른 실시 형태가 가능할 수 있거나, 다양한 방법으로 실시되거나 수행될 수 있다.
본 발명에 사용된 어법 및 용어는 설명의 목적을 위해서이며, 제한으로서 간주되어서는 안 된다.
하기에 제시된 실시예에 나타난 바와 같이, 전장 단백질로부터 제조된 폼에 비하여, 펩톤으로부터 얻어진 폼을 압축하기 위해서는 더 큰 힘이 필요하다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
추가로, 뜻밖에도, 산 가수분해가 아니라 효소적 가수분해에 의해 생성되는 펩톤만이 내구성 있는 폼을 산출하는 것으로 나타났다.
생체외 실험에서, 펩톤으로부터 얻어진 폼은 전장 단백질로부터 얻어진 폼에 비하여 증가된 접착 특성을 갖는 것으로 추가로 나타났다.
펩톤으로부터 견고한 폼을 얻기 위해서 가교결합제의 존재가 필요하지는 않은 것으로 추가로 놀랍게도 밝혀졌으나, 가교결합제가 선택적으로 첨가될 수 있다.
추가로 놀랍게도, 10 kDa 이하의 펩티드를 포함하는 펩톤이 전장 단백질보다 더 견고한 폼을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
실시예
재료 및 방법
재료
BSA (시그마(Sigma), 카탈로그 번호 A7030)
돼지 피부로부터의 젤라틴(시그마, 카탈로그 번호 G1890)
젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤(시그마, 카탈로그 번호 70951)
카세인(시그마, 카탈로그 번호 C3400)
카세인의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤(시그마, 카탈로그 번호 70172)
카세인의 산성 가수분해에 의해 얻어진 펩톤(시그마, 카탈로그 번호 70171)
에비셀(EVICEL)(등록상표)의 BAC2 성분(카탈로그 번호 3901, 3902, 3905, 에티콘(Ethicon))
트롬빈(에비셀(등록상표)의 트롬빈 성분, 카탈로그 번호 3901, 3902, 3905, 에티콘)
용액의 제조 및 희석을 위한 물은 탈이온수였다.
압축 시험은 10 mm의 편평한 하부 스텐실(stencil)을 갖는 로이드 LF 플러스(Lloyd LF Plus) 장치, 또는 인스트론을 사용하여 수행하였다.
실시예 1: 펩톤으로부터 제조된 폼 및 전장 BSA 및 젤라틴으로부터 제조된 폼의 인장 강도.
하기 폼의 각각의 압축에 필요한 힘을 측정하였다:
1. 전장 젤라틴, 피브리노겐 공급원(BAC2) 및 트롬빈을 포함하는 폼;
2. BSA, 피브리노겐 공급원(BAC2) 및 트롬빈을 포함하는 폼;
3. 전장 젤라틴, 피브리노겐 공급원(BAC2) 및 트롬빈의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤을 포함하는 폼; 및
4. 피브리노겐 공급원(BAC2) 및 트롬빈을 포함하는 대조군 폼.
전장 젤라틴, 전장 BSA, 및 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤의 각각의 5% w/v 수용액을 제조하였다(왼쪽에서 오른쪽으로 폼 번호 1 내지 폼 번호 3). 5 mL의 각각의 용액에, 500 μL의 진한 BAC2 용액을 첨가하여, 총 약 35 mg의 피브리노겐을 포함하는 10% BAC2의 최종 농도를 제공하였다. 대조군 폼(번호 4)의 경우, 5 mL의 물을 500 μL의 진한 BAC2 용액에 첨가하였다.
2 cm 타이벡(Tyvec) 튜빙(약 2 mm 직경)으로 상호 연결된 2개의 주사기를 사용하여 용액을 발포시켰다. 상기에서 제조된 바와 같은 용액을 제1 주사기 내로 흡인하고, 10 mL의 공기를 제2 주사기 내로 흡인하였다. 용액을 제1 주사기와 제2 주사기 사이에서 앞뒤로 배출함으로써, 용액을 공기와 혼합하였다.
제조의 최종 단계에서, 트롬빈 용액을 하나의 주사기에 첨가하고 폼을 1회 더 앞뒤로 배출함으로써, 200 μl의 부피의 40 mM CaCl2 중 20 IU 트롬빈을 폼에 첨가하였다. 제조된 폼을 24-조직 배양 플레이트의 웰 내로 림 높이(rim height)까지 배출하였다. 폼을 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 이어서, 3회 반복하여 12 mm의 총 길이에 대해 5 mm/min의 속도로 가압하여, 10 ㎟ 스텐실을 사용하여 압축에 필요한 힘을 평가하였다. 결과를 기록하고 분석하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼이 폼의 압축에 가장 큰 힘을 필요로 한다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 대조군 샘플(물)에 의해 나타난 바와 같이, BAC2 단독의 압축에 필요한 힘은 무시해도 될 정도였다. 더욱이, 전장 BSA(66.5 kDa), 즉 구상 단백질은 젤라틴에 대해 필요한 것보다 압축에 더 작은 힘을 필요로 하는 것으로 나타났다.
실시예 2: 선택된 전장 단백질의 효소적 가수분해 또는 산 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼의 인장 강도.
압축력에 대한 전장 단백질로부터 펩톤을 얻는 데 이용된 상이한 가수분해 메커니즘의 영향을 연구하기 위하여, 카세인의 효소적 가수분해 또는 산 가수분해에 의해 얻어진 펩톤의 수용액으로부터 제조된 폼의 압축에 필요한 힘을 측정하였다. 추가의 비교를 위해, 전장 젤라틴, BSA 및 카세인으로부터 얻어진 폼의 압축에 필요한 힘을 또한 측정하였다.
전장 젤라틴, BSA 및 카세인; 카세인의 효소적 가수분해 또는 산성 가수분해에 의해 얻어진 펩톤; 및 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤의 각각의 5% w/v 수용액을 제조하였다. 2개의 50 mL 주사기에서 폼을 제조하였다. 제1 주사기에 20 mL의 5% 단백질 용액 및 2 ml의 BAC2를 로딩하였다. 제2 주사기에서 40 mL의 공기를 로딩하였다. 액체 중에 공기를 격렬하게 혼합하여 발포시킨 후에, 제조된 재료를 20 mm의 높이에서 60 mm의 직경을 갖는 컵 내로 배출하였다.
압축에 필요한 힘을 4 mm의 깊이에 대해 0.5 mm/sec로 평가하였다. 전장 젤라틴 및 펩톤으로부터 제조된 폼을 3회 반복 시험하고, 전장 BSA 및 카세인으로부터 제조된 폼을 2회 반복 시험하였다.
결과가 도 2에 제시되어 있다.
도 2에 나타난 바와 같이, 카세인 또는 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼의 압축에 필요한 힘은 각각의 전장 단백질로부터 제조된 폼에서보다 상당히 더 높았으며, 이는 사슬 길이와 필요한 압축력 사이의 역 상관관계를 나타낸다. 대조적으로, 카세인의 산 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼은 전장 카세인으로부터 제조된 폼보다 압축 시에 덜 안정한 것으로 밝혀졌다. 젤라틴으로부터 그리고 카세인으로부터 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼에 의해 매우 유사한 결과가 나타났음이 추가로 주목되었다.
실시예
3: 폼의 인장 강도에 대한 펩톤 농도의 영향.
50 g의 펩톤 분말을 100 mL의 물에 용해시킴으로써, 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤의 50% w/v 수용액을 제조하였다. 용액을 물로 희석하여 펩톤의 1%, 5%, 10%, 및 25% 수용액을 얻었다.
5 mL의 각각의 용액을 실시예 1에 기재된 바와 같이 발포시켰다.
제조의 최종 단계에서, 40 mM CaCl2 중 100 IU/mL 트롬빈 용액 200 μL을 폼에 첨가하고, 최종 폼을 제조하였고, (12 mm 대신에) 4 mm의 깊이까지 5 mm/sec로 가압을 수행한 점을 제외하고는 실질적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이, 압축에 필요한 힘을 4회 반복 시험하였다. 결과가 도 3에 제시되어 있다.
결과는, 물 중 1 내지 25% 펩톤 w/v의 농도를 포함하는 폼에 대해, 압축에 필요한 힘이 펩톤 농도에 정비례하였음을 보여준다. 50% w/v 이상의 펩톤 농도는 압축에 필요한 더 낮은 힘에서 반영되는 바와 같이 감소된 폼 품질을 야기하였다.
실시예
4: 폼의 인장 강도에 대한
BAC2
농도의 영향.
젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤의 5% 수용액을 제조하였다.
각각 5 mL 펩톤 용액을 포함하는 4개의 샘플을 제조하였다. 실시예 1에 기재된 바와 같이 각각의 샘플을 발포시켰다.
제조의 최종 단계에서, 1%, 5%, 10% 또는 30% w/v의 농도의 BAC2를 첨가하였고, 여기서 BAC2의 각각의 퍼센트는 약 7 mg의 피브리노겐을 포함하였다. 최종 폼을 제조하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 4회 반복 시험하였다. 결과가 도 4에 제시되어 있다.
결과는, 1 내지 30% BAC2의 농도를 포함하는 폼에 대해, 압축에 필요한 힘이 펩톤 농도에 정비례하였음을 보여준다.
실시예 5: 피브리노겐의 존재 및 부재 하에 펩톤으로부터 제조된 폼 및 젤라틴으로부터 제조된 폼의 인장 강도.
단백질 가교결합제의 요건에 대해 시험하기 위하여, (BAC2에 의해 제공되는) 피브리노겐의 존재 및 부재 하에 전장 젤라틴 및 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤 각각의 5% w/v 수용액으로부터 제조된 폼의 인장 강도를 측정하였다. 결과가 도 5에 제시되어 있다.
약 35 mg의 피브리노겐 및 20 IU의 트롬빈을 포함하는 폼, 및 BAC2가 없는 폼을 제조한 점을 제외하고는, 실질적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이 폼을 제조하였다. 3벌의 샘플을 시험하였다.
도 5에 나타난 바와 같이, 전장 젤라틴으로부터 제조된 폼에 비하여, 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼의 압축에 필요한 증가된 힘은 BAC2에 의해 제공되는 피브리노겐의 존재 및 부재 둘 모두에서 관찰되었다.
대안적인 가교결합제인 4-아암형(armed) PEG의 사용을 또한 시험하였다. 그러나, 4-아암형 PEG와 가교결합된 폼은 폼의 분해를 나타내었으며, 따라서 평가할 수 없었다.
실시예
6: 조직 접착력.
수용액을 하기와 같이 제조하였다:
5% w/v의 전장 알부민 + 30 mg/mL의 진한 BAC2 + 2 IU/mL의 에비셀(등록상표) 트롬빈(1:3 비의 액체:공기);
젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 5% w/v의 펩톤 + 30 mg/mL의 진한 BAC2 + 3 IU/mL의 에비셀(등록상표) 트롬빈(1:3 비의 액체:공기); 및
카세인의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 5% w/v의 펩톤 + 30 mg/mL의 진한 BAC2 + 10 IU/mL의 에비셀(등록상표) 트롬빈(1:3 비의 액체:공기).
각각의 폼에 첨가된 BAC2의 양이 동일하고, 트롬빈의 양을 조정하여 비견되는 피브리노겐 중합 속도를 달성한 점을 제외하고는, 실질적으로 실시예 1에 대해 상기에 기재된 바와 같이 5 mL의 각각의 용액으로부터 폼을 제조하였다.
각각의 제형에 대해 5개의 복제물을 시험하였다. 각각의 폼 제조를 위한 액체:공기 비는 1:3이었고, 큰 공기 포켓 또는 버블 없이 균질한 폼을 제공하였다.
ASTM F2258(인장 시 조직 접착제의 강도 특성에 대한 표준 시험 방법(Standard Test Method for Strength Properties of Tissue Adhesives in Tension))을 사용하여 조직에 대한 접착력에 대해 폼을 시험하였다. 조직 기재로서의 새로 채취한 돼지 흉막을 인장 강도 측정을 위한 인스트론(등록상표)(10N 로드 셀을 갖는 인장 시험기 모델 5565) 장치의 하부 그립 및 로드 셀에 고정된 1 인치 × 1 인치 플레이트 상에 장착하였다. 크로스헤드 및 로드 셀을 낮추어 두 조직 표면의 정렬을 보장하였다. 각각의 샘플에 대해 조직 표면들 사이에 3 mm 간극을 유지하였다.
폼을 발현시키기 전에, 크로스헤드를 하부로부터 멀리 이동시켰다. 각각의 제형을 시험 직전에 제조하였고, 각각의 샘플에 대해 조직 표면 상에 약 3 mL의 제형을 배출시켰다. 상부 플레이트를 초기 간극 높이로 복귀시킨 직후에, 고정구의 주연부로부터 여분의 재료를 닦아내었다. 시험 전에 폼의 완전한 중합을 위해 15분의 기간을 허용하였다. 시험이 중지될 때까지 크로스헤드를 5 mm/min으로 수직 방향으로 이동시켰다. 각각의 샘플에 대한 하중-신장(load-extension) 출력을 인스트론(등록상표) 제어 소프트웨어에 의해 기록하였다. 각각의 샘플에 대해 피크 접착력, 강성 및 파괴 모드(failure mode)를 기록하였다. 조직 접착력 결과가 도 6에 제시되어 있다. 강성(재료 강도) 결과가 도 7에 제시되어 있다.
도 6 및 도 7에서 나타난 바와 같이, 조직 접착력은 온전한 알부민에 비하여 젤라틴 펩톤 또는 카세인 펩톤으로부터 제조된 폼에서 더 컸다. 카세인 펩톤으로부터 제조된 폼은 가장 큰 최대 접착력 및 강성을 가졌다. 평균 최대 접착력 점수는 하기와 같았다: 온전한 알부민 0.97 N; 젤라틴 펩톤 1.19 N; 및 카세인 펩톤 1.58 N.
모든 제형에 대해, 파괴 모드는 접착성이었고, 즉, 조직:폼 계면에서 파괴가 발생하였고, 응집성이 아니었으며, 즉 시험 물품 내부에서는 파괴가 발생하지 않았다.
실시예
7: 주사 전자 현미경(
SEM
) 연구.
실시예 1에 대해 상기에 기재된 바와 같이, BAC2 및 트롬빈의 첨가와 함께, 5% w/v의 전장 젤라틴, 및 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 5% w/v의 펩톤의 수용액으로부터 폼을 제조하였다.
도 8a 및 도 8b는 전장 젤라틴으로부터 제조된 폼에 대한 주사 전자 현미경 사진(도 8a) 및 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤으로부터 제조된 폼으로부터의 주사 전자 현미경 사진(도 8b)을 나타낸다.
도 8a 및 도 8b에 나타난 바와 같이, 펩톤으로부터 제조된 폼은 전장 단백질로부터 제조된 폼보다 더 높은 밀도 및 더 작은 에어 포켓을 가졌다. 젤라틴으로부터 제조된 폼은 큰 버블 구조로 인해 덜 안정할 것인 반면에 펩톤으로부터 얻어진 폼은 더 안정하고 더 강성일 것으로 예상된다. 이러한 차이는 전장 단백질의 더 큰 소수성에 때문일 수 있는 것으로 가정된다.
실시예
8: 인장 강도에 대한 펩티드 크기의 영향
인장 강도에 대한 펩티드 크기의 영향을 조사하기 위하여, 5% w/v 전장 젤라틴, 및 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 5% w/v의 펩톤의 수용액을 제조하였다.
펩티드를 포함하는 용액 10 mL을 원심 여과 장치(시그마, Z706345) 내의 10 kDa 컷-오프 원심분리 필터를 갖는 아미콘 울트라(Amicon Ultra) 원심 분리 필터, 울트라-15를 통해 원심분리하였다. 장치를 실온에서 10분 동안 3500 G의 원심력을 겪게 하여, 여과된 용액이 오직 10 kDa 미만의 길이를 갖는 펩티드만을 포함하도록 보장하였다.
실시예 1에 기재된 바와 같이, 여과 원심분리를 사용하고 그리고 사용하지 않고서, 5 mL의 각각의 전장 젤라틴 용액, 및 펩톤을 포함하는 용액으로부터 폼을 제조하였다. 폼의 압축에 필요한 힘을 실시예 1에 기재된 바와 같이 4회 반복 시험하였다. 결과가 도 9에 제시되어 있다.
도 9에 나타난 바와 같이, 오직 10 kDa 미만의 길이의 펩티드만을 포함하는 펩톤의 용액으로부터 제조된 폼은 압축에 더 큰 힘을 필요로 하였다.
전장 단백질을 효소적으로 가수분해된 펩티드와 혼합하는 것은 필요한 압축력을 감소시켰다. 흥미롭게도, 혼합물은 전장 용액 또는 효소적으로 가수분해된 용액 중 어느 하나의 균질한 용액에 비하여 더 낮은 압축력을 야기하였다.
실시예
9: 인장 강도에 대한 펩톤과 전장 단백질의 혼합의 영향.
전장 젤라틴, 및 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻은 펩톤의 5% 수용액을 제조하였다.
젤라틴:펩톤 40:60 및 95:5의 비의 전장 젤라틴과 펩톤의 혼합물을 포함하는 샘플을 또한 제조하였다.
실시예 1에 기재된 바와 같이, 5 mL의 각각의 전장 젤라틴, 펩톤 단독, 및 2가지 비 중 각각의 비의 젤라틴:펩톤 혼합물로부터 폼을 제조하였다. 각각의 폼의 압축에 필요한 힘을 실시예 1에 기재된 바와 같이 4회 반복 시험하였다. 결과가 도 10에 제시되어 있다.
도 10에 나타난 바와 같이, 전장 젤라틴의 효소적 가수분해에 의해 얻어진 펩톤과 전장 젤라틴의 혼합물을 포함하는 용액으로부터 제조된 폼은 전장 젤라틴 또는 펩톤을 단독으로 포함하는 폼보다 압축에 더 적은 힘을 필요로 하였다.
명확성을 위해서 개별 실시 형태와 관련하여 설명된 본 발명의 소정의 특징부는 또한 단일 실시 형태와 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인지된다. 반대로, 간결성을 위해서 단일 실시 형태와 관련하여 설명된 본 발명의 다양한 특징부는 또한 본 발명의 임의의 다른 기재된 실시 형태와 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 또는 적합하게 제공될 수 있다. 다양한 실시 형태와 관련하여 기재된 소정의 특징부는, 실시 형태가 이들 부재 없이 사용될 수 있는 한, 이들 실시 형태의 본질적인 특징부가 아니다.
본 발명은 이의 구체적인 실시 형태와 관련하여 설명되었지만, 다수의 대안, 수정 및 변형이 당업자에게 자명함이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 범주에 속하는 모든 이러한 대안, 수정 및 변형을 포함하고자 한다.
본 출원에서 임의의 참고문헌의 언급 또는 인지는 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 사용될 수 있음을 허용하는 것으로서 이해해서는 안된다.
Claims (46)
- 약제학적 폼(foam) 조성물로서, 유단백질, 콜라겐-유래 단백질, 난단백질, 혈액 단백질, 효모 단백질, 식물 단백질, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조된 펩톤을 포함하며, 상기 폼에는 상기 전장 단백질이 부재하고, 상기 펩톤은 상기 폼의 5% w/v 초과 내지 20% w/v 미만의 농도로 존재하고, 상기 폼은 상기 펩톤과 혼합된 피브린, 피브리노겐 또는 이 둘을 포함하고, 상기 폼은 건조되지 않고, 주위 온도에서 1시간 이상 동안 높이, 부피 및 다공도/평균 기공 크기 중 하나 이상을 포함하는 그의 원래 구조의 80% 이상을 유지하도록 안정한, 약제학적 폼 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 펩톤에는 11.7 kDa 초과의 크기의 펩티드가 없는, 약제학적 폼 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펩톤은 10.0 kDa 미만의 크기의 펩티드를 포함하는, 약제학적 폼 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 전장 단백질은 둘 이상의 유형의 전장 단백질의 조합인, 약제학적 폼 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 전장 단백질은 단일 유형의 전장 단백질인, 약제학적 폼 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 단백질은 카세인 및 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 폼 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 효소적 가수분해는 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 메탈로프로테아제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 프로테아제의 사용을 포함하는, 약제학적 폼 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펩톤은 상기 폼의 5% w/v 초과 내지 18.0% w/v 미만의 농도로 존재하는, 약제학적 폼 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폼은 피브린, 피브리노겐 또는 이 둘을 상기 폼의 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 범위의 농도로 포함하는, 약제학적 폼 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 폼은 피브린, 피브리노겐 또는 이 둘을 상기 폼의 2.3 mg/mL 내지 7 mg/mL 범위의 농도로 포함하는, 약제학적 폼 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 트롬빈을 추가로 포함하는, 약제학적 폼 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 폼은 트롬빈을 상기 폼의 0.1 IU/mL 내지 100 IU/mL 범위의 농도로 포함하는, 약제학적 폼 조성물.
- 약제학적 폼 조성물의 제조 방법으로서, 펩톤의 용액을 공기로 발포시키는 단계를 포함하며, 상기 펩톤의 상기 용액은 수용액 중에서 유단백질, 콜라겐-유래 단백질, 난단백질, 혈액 단백질, 효모 단백질, 식물 단백질, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 전장 단백질의 효소적 가수분해에 의해 제조되고, 상기 펩톤의 상기 용액에는 상기 전장 단백질이 부재하고, 상기 펩톤은 상기 폼의 5% w/v 초과 내지 20% w/v 미만의 농도로 존재하고, 상기 폼은 건조되지 않고, 주위 온도에서 1시간 이상 동안 높이, 부피 및 다공도/평균 기공 크기 중 하나 이상을 포함하는 그의 원래 구조의 80% 이상을 유지하도록 안정한, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 펩톤은 10.0 kDa 미만의 크기의 펩티드를 포함하는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 펩톤의 상기 용액은 건조된 채로 제공되며, 제조 전에 물을 포함하는 용액을 사용하여 재구성되는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 효소는 상기 전장 단백질을 가수분해하여 10.0 kDa 미만의 크기의 펩티드를 포함하는 펩톤을 생성하는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 발포 전에, 상기 펩톤의 상기 용액으로부터 11.7 kDa 초과의 크기의 펩티드를 여과에 의해 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 발포 전에, 상기 펩톤의 상기 용액으로부터 10 kDa 초과의 크기의 펩티드를 여과에 의해 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항, 제14항, 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전장 단백질은 둘 이상의 유형의 단백질의 조합인, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항, 제14항, 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전장 단백질은 단일 유형의 단백질인, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 전장 단백질은 카세인인, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 전장 단백질은 젤라틴인, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항, 제14항, 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효소적 가수분해는 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 메탈로프로테아제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 프로테아제를 사용하여 수행되는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항, 제14항, 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩톤은 1% w/v 초과 내지 40% w/v 미만의 농도로 상기 펩톤의 상기 용액에 존재하는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 펩톤은 5% w/v 초과 내지 25% w/v 미만의 농도로 존재하는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항, 제14항, 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해의 완료 시에 상기 효소를 불활성화시키는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 효소의 불활성화는 가열, pH 조절, 또는 상기 효소의 제거에 의해 수행되는 것인, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항, 제14항, 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발포 전에, 상기 펩톤의 상기 용액에 피브리노겐을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 피브리노겐은 상기 펩톤의 상기 용액의 1% w/v 내지 30% w/v 이하의 범위의 농도로 첨가되는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항, 제14항, 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 폼 조성물에 트롬빈을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 트롬빈은 상기 약제학적 폼 조성물의 0.1 IU/mL 내지 100 IU/mL의 농도로 첨가되는, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법.
- 제13항, 제14항, 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻어지는, 약제학적 폼.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 지혈, 밀봉, 유착 방지 및 상처 치유 중 하나 이상을 제공하는, 약제학적 폼 조성물.
- 제32항에 있어서, 상기 밀봉은 흉막 조직의 밀봉인, 약제학적 폼 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 따른 약제학적 폼 조성물을 포함하는 용기, 및
상기 펩톤을 발포시키기 위한 장치
를 포함하는 키트. - 제34항에 있어서, 상기 폼은 펩톤과 혼합된 피브리노겐을 포함하는, 키트.
- 제35항에 있어서, 트롬빈을 포함하는 용기를 추가로 포함하는, 키트.
- 제34항에 있어서, 상기 펩톤은 10.0 kDa 미만의 크기의 펩티드를 포함하는, 키트.
- 약제학적 폼 조성물의 제조 방법으로서, 유단백질, 콜라겐-유래 단백질, 난단백질, 혈액 단백질, 효모 단백질, 식물 단백질, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 전장 단백질을 수용액 중에서 상기 용액에 상기 전장 단백질이 부재할 때까지 효소적으로 가수분해하여 펩톤의 용액을 얻는 단계; 및 상기 펩톤의 상기 용액을 공기로 발포시키는 단계를 포함하고,
상기 펩톤은 상기 폼의 5% w/v 초과 내지 20% w/v 미만의 농도로 존재하고, 상기 폼은 건조되지 않고, 주위 온도에서 1시간 이상 동안 높이, 부피 및 다공도/평균 기공 크기 중 하나 이상을 포함하는 그의 원래 구조의 80% 이상을 유지하도록 안정한, 약제학적 폼 조성물의 제조 방법. - 제38항의 방법에 따라 얻어지는, 약제학적 폼 조성물.
- 지혈, 밀봉, 유착 방지 및 상처 치유 중 하나 이상을 제공하는, 제38항의 방법에 따라 얻어지는 약제학적 폼 조성물.
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