KR102646205B1 - 엘라그산을 유효성분으로 포함하는 장내 미생물 개선용 조성물 - Google Patents
엘라그산을 유효성분으로 포함하는 장내 미생물 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 엘라그산을 유효성분으로 포함하는 장내 미생물 개선용 조성물에 관한 것으로, 엘라그산(Ellagic acid)은 알코올 섭취로 인해 유해균인 베루코미크로피아(Verrucomicrobia) 및 박테로이데테스(Bacteroidetes)의 생장을 억제하고, 유익균인 피르미쿠테스(Firmicutes)의 생장을 증가시켜 장내 미생물을 조절함으로써, 알코올 노출에 의한 혈장 내독소의 수준 증가, 장내 TNF-α의 수준 증가, 장내 산화스트레스, 의한 장 밀착연접(TJ) 및 부작연접(AJ) 단백질의 발현 감소, 간의 지방 축적, 혈장 ALT 증가, 간의 중성지방 증가, 간의 산화 스트레스 및 간의 세포사멸을 억제하는 효과를 나타내므로, 엘라그산(Ellagic acid)을 유효성분으로 포함하는 조성물을 장내 미생물 개선용으로 제공되며, 알코올성 지방간의 예방 또는 치료용 제제로 제공된다.
Description
본 발명은 엘라그산을 유효성분으로 포함하는 장내 미생물 개선용 조성물에 관한 것이다.
알코올은 위장관 내에서 쉽게 흡수되며, 일부는 신장 및 폐에서 제거되고 나머지는 주로 간에서 해독된다. 만성적인 음주는 다양한 경로로 간세포의 지방대사의 불균형을 초래하며, 알코올성 지방간을 유도하며, 알코올성 간질환을 발병시킨다. 종래에는 알코올성 간질환의 발병 기전이 섭취된 알코올이 알코올 탈수소 효소(ADH, alcohol dehydrogenases) 및 시토크롬(cytochrome) P450 2E1에 의해 아세트알데하이드(acetaldehyde)로 변환됨으로써, 지방간을 유도함으로써 다양한 간질환을 유발하는 것으로 알려졌
다. 그러나 최근 연구에서는 알코올성 간질환 환자에게서 장내 세균 및 내독소(endotoxin)가 현저하게 증가함으로써 알코올성 간손상을 유발하는 것으로 보고되었다.
한편, 장내 미생물의 구성 비율은 인체의 면역과 밀접하게 연관되어 있으며, 장내 미생물의 분포가 장관 면역 이외에도 간, 뇌, 신장과 같은 2차 장기에서 발병되는 질환과 관련이 있다고 보고되었다. 특히 음주로 인한 장상피 세포간의 연접을 파괴하고, 장누수가 발생하면, 장내 그람음성균들의 LPS가 문맥을 통해 많이 이동하게 되고 간 내 쿠퍼 세포(kupffer cell)의 활성을 유도하고, 염증성 사이토카인 (cytokine) 생성이 증가함으로써, 심각한 간 손상이 유도하는 것으로 알려졌다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위해, 본 발명의 목적은 장내 미생물 분포를 개선함으로써, 알코올 섭취로 인해 유해균인 베루코미크로피아(Verrucomicrobia) 및 박테로이데테스(Bacteroidetes)의 생장을 억제하고, 유익균인 피르미쿠테스(Firmicutes)의 생장을 증가시켜 알코올 섭취로 인해 유도되는 혈장 내독소의 수준 증가, 장내 TNF-α의 수준 증가, 장내 산화스트레스, 의한 장 밀착연접(TJ) 및 부작연접(AJ) 단백질의 발현 감소, 간의 지방 축적, 혈장 ALT 증가, 간의 중성지방 증가, 간의 산화 스트레스 및 간의 세포사멸을 억제하는 활성을 나타내는 엘라그산(Ellagic acid)을 유효성분으로 포함하는 장내 미생물 개선용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 엘라그산(Ellagic acid)을 유효성분으로 포함하는 장내 미생물 개선용 조성물을 제공한다.
또한, 상기 조성물을 포함하는 알코올성 지방간의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 상기 조성물을 포함하는 알코올성 지방간의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 엘라그산(Ellagic acid)은 알코올 섭취로 인해 유해균인 베루코미크로피아(Verrucomicrobia) 및 박테로이데테스(Bacteroidetes)의 생장을 억제하고, 유익균인 피르미쿠테스(Firmicutes)의 생장을 증가시켜 장내 미생물을 조절함으로써, 알코올 노출에 의한 혈장 내독소의 수준 증가, 장내 TNF-α의 수준 증가, 장내 산화스트레스, 의한 장 밀착연접(TJ) 및 부작연접(AJ) 단백질의 발현 감소, 간의 지방 축적, 혈장 ALT 증가, 간의 중성지방 증가, 간의 산화 스트레스 및 간의 세포사멸을 억제하는 효과를 나타내므로, 엘라그산(Ellagic acid)을 유효성분으로 포함하는 조성물을 장내 미생물 개선용으로 제공되며, 알코올성 지방간의 예방 또는 치료용 제제로 제공될 수 있다.
도 1은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 맹장 미생물 총의 변화를 평가하기 위한 실험 계획도이다.
도 2는 문(Phylum) 수준에서 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장내 미생물 분포 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 상기 도 2의 장내 미생물 분포 변화를 평균화한 그래프이다.
도 4는 (gene) 수준에서 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 Lactobacillus 와 Bacteroides의 유전자 변화를 평가한 그래프이다.
도 5는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 E.coli(대장균)의 유전자 수준 변화를 평가한 그래프이다.
도 6은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장 누수 변화를 평가한 H/E 염색 사진이다.
도 7은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 혈장 내독소(endotoxin) 수준 변화를 평가한 그래프이다.
도 8은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장 TNF-α 수준 변화를 평가한 그래프이다.
도 9는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장내 산화 스트레스 변화를 평가한 결과이다.
도 10은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장 밀착연접(TJ) 및 부작연접(AJ) 단백질의 발현 변화를 평가한 결과이다.
도 11은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장 세포의 세포사멸(apoptosis) 변화를 평가한 결과이다.
도 12는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 지방간 축적을 평가한 H/E 염색 사진이다.
도 13은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 지방간 축적을 평가한 오일 레드 O 염색 사진이다.
도 14는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 간 트리글리세라이드(TG) 수준 변화를 평가한 결과이다.
도 15는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 혈장 ALT 수준 변화를 평가한 결과이다.
도 16은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 혈장 알코올 함량(BAC)의 변화를 평가한 결과이다.
도 17은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 CYP2E1 단백질의 발현 수준의 변화를 평가한 결과이다.
도 18은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 활성 산소종(ROS)의 변화를 평가한 결과이다.
도 19는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 간 산화 스트레스 마커의 변화를 평가한 결과이다.
도 20은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 간 세포사멸 마커의 변화를 평가한 결과이다.
도 21은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 절단된 카스파아제-3 염색 변화를 평가한 결과이다.
도 22는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 터널분석 변화를 평가한 결과이다.
도 2는 문(Phylum) 수준에서 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장내 미생물 분포 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 상기 도 2의 장내 미생물 분포 변화를 평균화한 그래프이다.
도 4는 (gene) 수준에서 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 Lactobacillus 와 Bacteroides의 유전자 변화를 평가한 그래프이다.
도 5는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 E.coli(대장균)의 유전자 수준 변화를 평가한 그래프이다.
도 6은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장 누수 변화를 평가한 H/E 염색 사진이다.
도 7은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 혈장 내독소(endotoxin) 수준 변화를 평가한 그래프이다.
도 8은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장 TNF-α 수준 변화를 평가한 그래프이다.
도 9는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장내 산화 스트레스 변화를 평가한 결과이다.
도 10은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장 밀착연접(TJ) 및 부작연접(AJ) 단백질의 발현 변화를 평가한 결과이다.
도 11은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 장 세포의 세포사멸(apoptosis) 변화를 평가한 결과이다.
도 12는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 지방간 축적을 평가한 H/E 염색 사진이다.
도 13은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 지방간 축적을 평가한 오일 레드 O 염색 사진이다.
도 14는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 간 트리글리세라이드(TG) 수준 변화를 평가한 결과이다.
도 15는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 혈장 ALT 수준 변화를 평가한 결과이다.
도 16은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 혈장 알코올 함량(BAC)의 변화를 평가한 결과이다.
도 17은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 CYP2E1 단백질의 발현 수준의 변화를 평가한 결과이다.
도 18은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 활성 산소종(ROS)의 변화를 평가한 결과이다.
도 19는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 간 산화 스트레스 마커의 변화를 평가한 결과이다.
도 20은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 간 세포사멸 마커의 변화를 평가한 결과이다.
도 21은 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 절단된 카스파아제-3 염색 변화를 평가한 결과이다.
도 22는 알코올 노출 및 엘라그산(EA) 전처리에 따른 터널분석 변화를 평가한 결과이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 엘라그산(Ellagic acid)을 유효성분으로 포함하는 장내 미생물 개선용 조성물을 제공한다.
상기 장내 미생물 개선은 알코올 노출에 의한 유해균인 베루코미크로피아(Verrucomicrobia) 및 박테로이데테스(Bacteroidetes)의 생장을 억제하고, 유익균인 피르미쿠테스(Firmicutes)의 생장을 증가시키는 것이다.
상기 조성물은 알코올 노출에 의한 혈장 내독소의 수준 및 장내 TNF-α의 수준을 억제하여 장 누수를 억제한다. 상기 조성물은 알코올 노출에 의한 장내 산화 스트레스를 억제하고, 알코올 노출에 의한 장 밀착연접(TJ) 및 부작연접(AJ) 단백질의 발현 감소를 회복시키며, 알코올 노출에 의한 간의 지방 축적, 혈장 ALT 및 간의 중성지방 증가를 억제하고, 알코올 노출에 의한 간의 산화 스트레스를 억제하며, 알코올 노출에 의한 간의 세포사멸을 억제한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 알코올성 지방간의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있다. 경구 투여일 경우, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등으로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 알코올성 지방간의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 통상적으로 이용되는 식품으로써 일반적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능 식품"이라 함은 건강기능 식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
예를 들어, 캡슐 형태의 건강기능 식품 중 경질캡슐제는 통상의 경질캡슐에 본 발명에 따른 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합 및 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캡슐제는 본 발명에 따른 조성물의 부형제 등의 첨가제와 혼합하고 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에서 용어 “예방”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 용어 “치료”는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 "개선"이란 본 발명의 조성물을 개체에 투여하거나 섭취시켜 질환의 나쁜 상태를 좋게 하는 모든 행위를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실험예 및 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실험예 및 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실험예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실험예 및 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예> 실험 재료 및 방법
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1. 시약 및 동물 모델
본 발명에서 사용된 엘라그산(Ellagic acid)은 Sigma Chemical (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다.
모든 동물 실험 절차는 안동국립대학교의 작은 동물 실험 가이드라인에 따라 시행되었으며, 안동대학교 동물 관리 및 위원회(Andong National University Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았다. 모든 마우스는 음식과 물이 자율 배급되고, 조명이 제어(12h 빛/어둠 주기)되는 곳에서 사육되었다. 6 주령의 암컷 C57BL/6J는 생리학적 임상적 관련 투여량과 200 mg/kg 실리마린(양성 대조군)을 기준으로 60 mg의 엘라그산/kg의 일일 투여량으로 경구투여 하였다. 대조군 마우스에는 물을 경구투여 하였다. 14일 동안 엘라그산 투여를 한 후, 일부 마우스는 알코올(5 g/kg/dose) 또는 덱스트로스(대조군)을 12 시간 간격으로 3회 경구 투여하고, 마지막 투여 1 시간 후에 치사되었다.
2. 조직학적 분석 및 혈청 ALT 측정
엘라그산 전처리 또는 대조군에 노출된 마우스로부터 가장 큰 간엽 또는 소장의 일부가 중성 포르말린에 고정되었다. 포르말린 고정 개별 간 또는 소장 조직의 파라핀 고정 블록은 KNU 코어 연구소에 의해 헤마톡실린/에오신(H/E)으로 염색되어 4 마이크론으로 절단되었다. 지방 축적을 지원하기 위해, 고정된 냉동 간 샘플은 KNU 코어 연구소에 의해 10 um로 절단되고, 오일 레드 O로 염색되었다. 각 마우스의 혈장 ALT 수준은 표준 엔드 포인트 색도 분석 키트(Bio Vision, Milpitas, CA)를 사용하여 측정하였다.
3. 내독신 분석
혈장 내독신 수준은 0.015-1.2 EU/mL 농도 범위를 갖는 상용 엔드포인트 LAL Chromogenic Endotoxin Quantitation Kit(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)를 사용하여 측정하였다.
4. 간에서 트리글리세라이드 결정
간의 트리글리세라이드(TG)의 수준은 시판되는 키트(Asan Co., Ltd, Gimpo, South Korea)를 사용하여 측정하였다.
5. 혈장 ROS 및 알코올 수준
혈장 ROS의 수준은 DCFH-DA(2′,7′-dichlorofluorescein diacetate, Thermo Fisher Scientific)로 시각화되었다. DCFH-DA를 37℃에서 20분 동안 배양한 후, DCFH-DA 형광을 측정하였다. 혈장 알코올 수준은 시판되는 키트(BioVision)를 사용하여 측정하였다.
6. CYP2E1 활동 분석
간 용액은 CYP2E1 (Claud-clone corp, 휴스턴, TX)용 ELISA 키트로 제조사의 지침에 따라 각각 분석되었다.
7. ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay)
간 용액은 제조사의 지침에 따라 TNF-α용 ELISA 키트(Abcam, Cambridge, United Kingdom)를 사용하여 분석되었다. ELISA에 대해 동일한 양의 단백질을 사용하기 위해, 단백질 농도는 BCA 시약(BioRad, Hercules, CA))으로 측정되었다. 각 용액으로부터 중복되는 샘플(n=4/그룹)이 ELISA에 사용되었다.
8. 면역블롯 분석(Immunoblot analysis)
각 마우스에서 간 조직 및 소장의 부분은 RIPA 버퍼로 균질화 되었다. 동일 그룹 내어서 다른 마우스 샘플로부터 채취된 동등하게 풀로 수집된 50 ug의 단백질 양은 SDS/PAGE 의해 분리되어 나이트로셀룰로오스 막으로 옮겨졌다. 이들 막은 CYP2E1 (1:5,000 희석; Abcam), p-JNK (1:1,000 희석; Cell Signaling), 3-NT (1:5,000 희석; Abcam), iNOS (1:5,000 희석; Abcam), cleaved caspase-3 (1:1,000 희석; Cell Signaling), ZO-1 (1:5,000 희석; Abcam), 및 claudin-1 (1:1,000 희석; Thermo Fisher)에 대한 각각의 다중클론 항체와 함께 배양되었다. JNK (1:1,000 희석; Cell Signaling), Bax (1:1,000 희석; Santa Cruz Biotechnology), 또는 β-actin (1:10,000 희석; Santa Cruz Biotechnology)에 대한 각각의 마우스 단일클론 항체는 특정 항원 표적을 검출하는 데에 사용되었다. 10분 간격으로 PBS로 나이트로셀룰로오스막을 세번 세척한 후, HRP(horseradish peroxidase)-결합 항-토끼 또는 항-마우스 IgG(Santa Cruz Biotechnology)를 1:5,000로 희석하여 2차 항체로 사용하였다. 상대 단백질 이미지는 HRP-결합 이차 항체 및 ECL 기판(Thermo Fishers)을 이용하여 결정되었다. 면역 반응 밴드의 강도는 ImageJ software (National Institutes of Health)를 사용하여 밀도에 의해 정량화되었다.
9. TUNEL 분석(TUNEL assay)
소장과 간 표본은 10% 완충된 포르말린에서 하룻밤 동안 고정되고, 파라핀에 내장되었다. situ apoptosis detection kit (Millipore, Billerica, MA)의 ApopTag 퍼록시다아제는 TUNEL 분석을 통해 세포사멸성 장 세포 또는 간세포를 식별하는 데에 사용되었다.
10. 면역히스토케미칼 분석(Immunohistochemistry analysis)
절단된 카스파아제-3(caspase-3)의 면역히스토케미칼(IHC) 염색은 배양된 파라핀 고정 간 또는 소장 슬라이드에서 제조사의 지침에 따라 토끼 특이적 HRP/DAB (ABC) detection IHC kit (Abcam)로 수행되었다.
11. 16S 시쿼싱 및 생물 정보학
대변 샘플은 각 마우스의 맹장에서 무균적으로 채취되었고, -80℃에서 동결되었다. DNA는 제조사의 지침에 따라 Mag-Bind Universal Pathogen DNA Kit (Chunlab, Seoul, South Korea)를 사용하여 추출되었다. 각 대변 샘풀의 세균 16S rRNA에 대한 DNA 염기서열 분석은 Chunlab (https://www.chunlab.com/)에서 수행되었다.
12. 통계 분석
데이터는 SPSS 25.0 program (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 사용하여 분석되었으며, 평균 표준 편차는 one-way ANOVA에 의한 p < 0.05일 때 유의미한 것으로 간주하였다. 일단 중요성이 검출되면, post-hoc test로서 Turkey’s HSD 테스트는 그룹 간 차이를 비교하기 위해 사용되었다.
실시예 1. 엘라그산이 장내 미생물 수준에 미치는 영향
장내 미생물 및 세균 제품은 알코올성 간 질환(ALD)과 관련이 있다. 알코올성 간 질환 모델에서 엘라그산(EA)이 장내 미생물 분포에 미치는 영향을 평가하기 위해, 도 1의 실험 계획에 따라 마우스에서 알코올 노출 및 EA 전처리에 따른 맹장 미생물 총을 평가하였다. 도 2 및 3에 나타난 바와 같이, 문(Phylum) 수준에서는 대조군과 EA 전처리군의 장내 미생물 분포의 큰 변화가 없었으나, 알코올 노출 군은 베루코미크로피아(Verrucomicrobia) 문 및 박테로이데테스(Bacteroidetes) 문이 증가하는 반면, 피르미쿠테스(Firmicutes) 문은 감소하는 것으로 나타났다. 또한, 도 4에 나타난 바와 같이, 알코올 노출 군에서는 Bacteroides 속의 유전자가 가장 풍부한 것으로 나타났으나, EA 전처리 마우스에서는 Bacteroides 속의 유전자가 감소하는 것으로 나타났다. 또한, 도 5에 나타난 바와 같이, E.coli(대장균)의 유전자 수준은 알코올 노출 군에서 증가하였으나, EA 전처리 마우스에서는 대조군과 유사한 수준으로 감소하는 것으로 나타났다.
실시예 2. 엘라그산이 혈장 내독소 및 장 TNF-α에 미치는 영향
장내 미생물 제품은 장 누수 및 내독소에 의해 자극될 수 있다. 엘라그산(EA)-매개 예방이 미생물 구성의 변화된 수준에서 발생되는지 여부를 결정하기 위해 혈장 내독소 및 장 TNF-α 수준이 측정되었다. 도 6에 나타난 바와 같이, H/E 염색 조직학 슬라이드에서 대조군에 비해 알코올 노출군에서 비정상적인 형태를 가진 많은 장 상피 세포의 해체 및 박리가 나타났다. 또한, 도 7에 나타난 바와 같이, 알코올 노출군은 혈장 내독소 농도가 대조군에 비해 현저하게 높게 나타났지만, EA 전처리군에서 이러한 증가가 억제되는 것으로 나타났다. 또한, 도 8에 나타난 바와 같이, 알코올 노출군은 장 TNF-α 수준이 증가되었으나, EA 전처리에 의해 이러한 증가가 억제되는 것으로 나타났다.
실시예 3. 엘라그산이 장내 산화 스트레스에 미치는 영향
CYP2E1, iNOS 및 질화 단백질의 수준을 포함하는 산화 스트레스는 알코올 매개 장내 장벽 기능 장애의 주요 요인이라고 알려졌다. 엘라그산이 장내 산화 스트레스에 미치는 영향을 평가하기 위해, CYP2E1, iNOS 및 3-NT 단백질의 발현 수준을 측정하였다. 도 9에 나타난 바와 같이, 알코올 노출군은 장내 CYP2E1, iNOS 및 3-NT 단백질의 수준이 크게 증가하는 반면, EA 전처리군에서는 CYP2E1, iNOS 및 3-NT 단백질의 수준이 감소한 것으로 나타났다. 상기 결과는 EA 전처리는 CYP2E1, iNOS 및 3-NT와 같은 장내 산화 스트레스 단백질을 억제하여 알코올 매개 장 누수를 완화시키는 효과가 있음을 입증한다.
실시예 4. 엘라그산이 장 밀착연접, 부착연접, 및 세포사멸에 미치는 영향
장 밀착연접(TJ) 및 부작연접(AJ) 단백질의 발현 변화는 알코올 유발성 장 누출을 가진 마우스 모델에서 관찰된다. 엘라그산(EA)이 알코올 유발성 장 누출을 예방하는지 평가하기 위해, 엘라그산 투여에 따른 장 밀착연접(TJ) 및 부작연접(AJ) 단백질의 발현를 측정하였다. 도 10에 나타난 바와 같이, 알코올 노출군은 ZO-1 및 β-카테닌의 수준이 현저하게 감소되는 반면, EA 전처리군에서는 알코올에 의해 감소된 노출군은 ZO-1 및 β-카테닌의 수준이 회복되는 것으로 나타났다. 또한, 도 11에 나타난 바와 같이, EA 전처리군에서는 알코올에 의한 장 사멸을 유도하는 장 세포의 세포사멸(apoptosis)이 감소하는 것으로 나타났다. 상기 결과는 EA의 투여가 장 세포 사멸을 증가시키는 장 밀착연접(TJ) 및 부작연접(AJ) 단백질의 수준을 회복시키는 것을 입증한다.
실시예 5. 엘라그산이 간 지방 축적, 혈장 ALT 및 간 중성지방 수준에 미치는 영향
알코올 섭취는 장 누수를 자극할 수 있으며, 지방간 증가에 기여하여 알코올성 간 질환을 유도할 수 있다. 엘라그산(EA)이 간 지방 축적, 혈장 ALT 및 간 중성지방 수준에 미치는 영향을 평가하기 위해, 마우스 동물모델의 간 조직을 H/E 및 오일 레드 O 염색하여 조직학적으로 분석하였다. 도 12 및 13에 나타난 바와 같이, 알코올 노출군에서는 간의 지방 축적이 상당히 증가하는 것으로 나타났으며, EA 전처리군에서는 간의 지방 축적이 감소하고, 염증성 병소(inflammatory foci)가 증가하는 것으로 나타났다. 또한, 도 14 및 15에 나타난 바와 같이, 알코올 노출군에서는 간 트리글리세라이드(TG) 및 혈장 ALT의 수준이 증가하는 것으로 나타났으나, EA 전처리 군에서 간 TG 및 혈장 ALT 수준이 감소하는 것으로 나타났다. 또한, 도 16에 나타난 바와 같이, EA 전처리군에서는 알코올 투여로 인한 혈장 알코올 함량(BAC)의 상승을 억제하는 것으로 나타났다. 상기 결과는 엘라그산(EA)이 알코올 유발성 장 누출을 가진 마우스 모델에서 지방 축적, 혈장 ALT 및 간 TG 수준을 유의하게 감소시키는 효과가 있음을 입증한다.
실시예 6. 엘라그산이 간 산화 스트레스 마커에 미치는 영향
CYP2E1은 알코올로 인한 산화 스트레스에서 중요한 역할을 하여 알코올로 인한 간 손상 및 장 누수에 기여한다. 엘라그산(EA)이 간 산화 스트레스에 미치는 영향을 평가하기 위해, CYP2E1 단백질의 발현 및 활성 수준을 측정하였다. 도 17 및 19에 나타난 바와 같이, 알코올 노출군에서는 CYP2E1 단백질의 발현 및 활성 수준이 유의하게 증가하는 것으로 나타났으나, EA 전처리군에서는 CYP2E1 단백질의 발현 및 활성 수준이 감소하는 것으로 나타났다. 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS, inducible nitric oxide synthase) 및 3-NT 단백질과 같은 산화 스트레스 마커 단백질은 알코올 노출 마우스에서 유의하게 증가한 반면, EA 전처리 군에서는 감소하는 것으로 나타났다.
CYP2E1는 알코올성 간 질환 및 비알코올성 간 질환에서 활성 산소종(ROS)를 생성한다. 도 18에 나타난 바와 같이, 알코올에 노출된 마우스에서는 혈장 ROS의 수준이 유의하게 증가하였으나, EA 전처리군에서는 알코올에 의해 증가된 혈장 ROS의 수준을 억제시키는 것으로 나타났다. 상기 결과는 EA가 알코올에 노출된 마우스에서 간 산화스트레스 마커 단백질의 발현을 억제시키는 효과가 있음을 입증한다.
실시예 7. 엘라그산이 간 세포 사멸 마커 단백질에 미치는 영향
알코올 노출 마우스에서 증가된 세포 사멸을 엘라그산(EA)이 감소시키는지 여부를 확인하기 위해, 웨스턴 블롯 분석 및 절단된 카스파아제-3을 분석하였다. 도 20에 나타난 바와 같이, 세포사멸 마커 단백질인 p-JNK 및 Bax는 알코올 노출군에서 증가하였으나, EA 전처리군에서는 감소하는 것으로 나타났다. 또한, 도 21 및 22에 나타난 바와 같이, 알코올에 노출된 마우스에서 절단된 카스파아제-3 염색 및 터널분석이 쉽게 관찰되었고, 간세포의 세포사멸이 증가되었음을 확인하였다. 대조적으로 EA 전처리군에서는 세포사멸 마커 단백질이 감소하는 것으로 나타났다. 상기 결과는 엘라그산(EA)의 투여로 알코올에 의한 세포사멸 마커 단백질 증가를 억제할 수 있음을 입증한다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (10)
- 엘라그산(Ellagic acid)을 유효성분으로 포함하는 장내 유해균의 생장 억제용 및 유익균의 생장 증진용 건강기능 식품 조성물로서,
상기 유해균은 베루코미크로피아(Verrucomicrobia) 및 박테로이데테스(Bacteroidetes)이고, 상기 유익균은 피르미쿠테스(Firmicutes)인 것을 특징으로 하는 건강기능 식품 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 알코올 노출에 의한 혈장 내독소의 수준 및 장내 TNF-α의 수준을 억제하여 장 누수를 억제하는 것을 특징으로 하는 장내 유해균의 생장 억제용 및 유익균의 생장 증진용 건강기능 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 알코올 노출에 의한 장내 산화 스트레스를 억제하는 것을 특징으로 하는 장내 유해균의 생장 억제용 및 유익균의 생장 증진용 건강기능 식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 알코올 노출에 의한 장 밀착연접(TJ) 및 부작연접(AJ) 단백질의 발현 감소를 회복시키는 것을 특징으로 하는 장내 유해균의 생장 억제용 및 유익균의 생장 증진용 건강기능 식품 조성물.
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| Adv Nutr, Vol.7, pp.961-972 (2016) 1부.* |
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