KR102643821B1 - 익상편을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

익상편 환자에서 시각 축/중심 각막으로부터 익상편 퇴행을 유도하고, 익상편을 안정화하고, 충혈 및 증상을 치료하고, 익상편절제 후 익상편 재발을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 개시된다. 상기 방법은 멀티키나제 억제제, 항대사물 또는 이들의 조합을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

익상편을 치료하기 위한 조성물 및 방법
우선권의 주장
이 출원은 2015년 6월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/172,063, 및 2015년 6월 30일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/186,660의 우선권을 주장하며, 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 원발성 및 재발성 익상편을 치료하기 위한 안구 조성물 및 방법, 및 보다 특히 익상편 수술 전에, 그와 함께 또는 그 후에 시각 축/중심 각막으로부터 익상편 퇴행을 유도하고, 익상편을 안정화하고, 안구 충혈 및 익상편 재발을 감소시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
익상편은 비정상적 상피 및 섬유모세포 성장이 코 또는 측두 결막으로부터 가장자리에 걸쳐 각막 상으로 확대되는 안구 표면 질환이다. 익상편 환자는 종종 안구 불편함, 충혈을 경험하며, 병변이 시각 축 상에 침입하는 경우 시각 손상의 위험이 있다.
US 2014/0186336 A1 RU 2351298 C1
Amparo et al., 2013, Investigative Opthalmology & Visual Science, 54(1):537-544 Kareem et al., 2012, Clinical Opthalmology, 6:1849-1854 Huu et al., 2015, Journal of Controlled Release, 200:71-77 Maddula et al., 2011, Opthalmology, 118(3):591-599
특정 측면에서, 본 개시내용은 (1) 멀티키나제 억제제, (2) 항대사물 또는 (3) 멀티키나제 억제제 및 항대사물의 조합을 원발성 및 재발성 익상편의 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 투여함으로써 원발성 및 재발성 익상편을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 개시된 방법은 익상편을 안정화하고, 질환에 걸린 조직의 성장을 방지한다. 또 다른 측면에서, 개시된 방법은 시각 축/중심 각막으로부터 익상편 퇴행을 유도한다. 특정 측면에서, 개시된 멀티키나제 억제제는 VEGFR (1, 2, 3) 및 PDGFR (α, β)의 키나제 수용체를 표적화한다. 특정 측면에서, 멀티키나제 억제제는 이환된 눈에 국소적으로 투여되는 국소 안구 제제 중에 있다. 특정 측면에서, 국소 안구 제제는 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 또 다른 측면에서, 멀티키나제 억제제는 이환된 눈 내로 주사되는 삽입물 또는 반-고체 지속 방출 제제 중에 있다. 특정 측면에서, 항대사물은 미토마이신 C, 5-플루오로우라실 및 티오테파이다. 특정 측면에서, 항대사물은 이환된 눈에 국소적으로 투여되는 국소 안구 제제 중에 있다. 특정 측면에서, 국소 안구 제제는 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 또 다른 측면에서, 항대사물은 이환된 눈 내로 주사되는 삽입물 또는 반-고체 지속 방출 제제 중에 있다. 특정 측면에서, 개시된 방법은 멀티키나제 억제제 및 항대사물의 조합에 의해 수행된다. 특정 측면에서, 멀티키나제 억제제 및 항대사물의 조합은 이환된 눈에 국소적으로 투여되는 국소 안구 제제 중에 있다. 특정 측면에서, 국소 안구 제제는 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 또 다른 측면에서, 멀티키나제 억제제 및 항대사물의 조합은 이환된 눈 내로 주사되는 삽입물 또는 반-고체 지속 방출 제제 중에 있다. 특정 측면에서, 개시된 방법은 익상편 환자에서의 충혈, 비정상적 신생혈관화 및 다른 증상을 감소시킨다. 또 다른 측면에서, 개시된 방법은 익상편 수술 후 익상편 재발을 예방한다. 특정 측면에서, 개시된 방법은 익상편 재발을 감소시키거나 예방하기 위해, 익상편의 외과적 제거 전에, 익상편 제거를 위한 수술과 함께 또는 익상편의 외과적 제거 후에 수행된다. 특정 측면에서, 개시된 멀티키나제 억제제는 VEGFR (1, 2, 3), PDGFR (α, β), FGFR (1, 2, 3, 4)의 최소 키나제 수용체 및 추가된 바와 같이 FLT3, Lck, Lyn 및 Src의 최적 키나제 수용체를 표적화한다. 특정 측면에서, 개시된 멀티키나제 억제제는 닌테다닙이다. 특정 측면에서, 개시된 방법은 국소 안구 제제를 사용한다. 특정 측면에서, 제제는 수용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 특정 측면에서, 제제 중의 닌테다닙의 농도는 0.001% 내지 10%이다. 특정 측면에서, 제제는 이환된 눈 내로 주사되는 삽입물 또는 반-고체 지속 방출 제제이다. 특정 측면에서, 삽입물 중의 닌테다닙의 양은 1 μg 내지 100 mg이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 (1) 멀티키나제 억제제; (2) 상피 및 섬유모세포 세포 증식을 차단하는 항대사물; 또는 (3) 이들의 조합을 익상편의 치료를 필요로 하는 대상체의 이환된 눈에 투여하는 것을 포함하는, 시각 축/중심 각막으로부터 익상편 퇴행을 유도하는 방법을 제공한다. 모든 측면의 일부 실시양태에서, 멀티키나제 억제제, 항대사물, 또는 이들의 조합의 투여는 이환된 눈에서의 익상편 크기의 저하를 유발한다. 일부 예에서, 멀티키나제 억제제, 항대사물, 또는 이들의 조합의 투여는 이환된 눈에서의 마이너스 익상편 성장률을 유발한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 (1) 멀티키나제 억제제; (2) 상피 및 섬유모세포 세포 증식을 차단하는 항대사물; 또는 (3) 이들의 조합을 익상편의 치료를 필요로 하는 대상체의 이환된 눈에 투여하는 것을 포함하는, 익상편을 안정화하는 방법을 제공한다. 일부의 경우, 멀티키나제 억제제, 항대사물, 또는 이들의 조합의 투여는 이환된 눈에서의 익상편 크기의 안정화를 유발한다. 일부 예에서, 멀티키나제 억제제, 항대사물, 또는 이들의 조합의 투여는 이환된 눈에서의 약 0의 익상편 성장률을 유발한다.
모든 측면의 일부 실시양태에서, 멀티키나제 억제제는 익상편에서 EGFR, ErbB2, ErbB3, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, TrkA, NGFR, VEGFR (1, 2, 3), PDGFR (α, β), TGF-βR (I, II, III), FLT3, Lck, Lyn, Src, c-Kit, c-Fms, Raf-1, B-Raf, RET, CSF-1R로부터 선택되는 1종 이상의 세포내 및/또는 세포 표면 단백질 키나제의 활성을 감소시킨다. 일부의 경우, 멀티키나제 억제제는 <200 nM의 VEGFR (1, 2, 3)에 대한 IC50, <200 nM의 PDGFR (α, β)에 대한 IC50, 및/또는 <1000 nM의 FGFR (1, 2, 3)에 대한 IC50을 갖는다.
모든 측면의 일부 실시양태에서, 멀티키나제 억제제는 아파티닙, 아무바티닙, 악시티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리니팁, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부의 경우, 항대사물은 미토마이신 C, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-아자우라실, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 및 티오테파로 이루어진 군으로부터 선택된다.
모든 측면의 일부 실시양태에서, 멀티키나제 억제제, 항대사물, 또는 이들의 조합은 국소 안구 제제, 연고, 겔, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물의 형태로 이환된 눈에 투여된다. 일부의 경우, 멀티키나제 억제제, 항대사물, 또는 이들의 조합은 국소 안구 제제의 형태로 이환된 눈에 투여되고 이환된 눈에 국소적으로 투여된다.
일부 예에서, 국소 안구 제제는 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 일부의 경우, 국소 안구 제제는 또한 안정화제, 계면활성제, 중합체 베이스 담체, 겔화제, 유기 공-용매, pH 활성 성분, 삼투 활성 성분, 및 보존제 존재 또는 부재로부터 선택되는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 일부의 경우, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물은 이환된 눈 내로 주사된다. 일부 실시양태에서, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 일부의 경우, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물은 멀티키나제 억제제, 항대사물, 또는 이들의 조합; 및 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PLGA) 및 폴리락트산 폴리글리콜산 공중합체로부터 선택되는 생분해성 중합체를 포함한다.
모든 측면의 일부 실시양태에서, 투여는 익상편 환자에 대해 수행된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 멀티키나제 억제제를 대상체의 이환된 눈에 투여하는 것을 포함하는, 익상편, 검열반 및 가성익상편에서의 충혈 및 그의 증상의 치료를 필요로 하는 환자의 익상편, 검열반 및 가성익상편에서의 충혈 및 그의 증상을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 멀티키나제 억제제를 익상편의 치료를 필요로 하는 대상체의 이환된 눈에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 익상편 재발을 감소시키거나 예방하는 방법을 제공한다. 모든 측면의 일부 실시양태에서, 투여는 익상편의 외과적 제거 전에 수행된다. 일부 예에서, 투여는 익상편의 제거에 대한 외과적 절차 동안 수행된다. 일부의 경우, 투여는 익상편의 외과적 제거 후에 수행된다.
모든 측면의 일부 실시양태에서, 멀티키나제 억제제는 <50 nM의 VEGFR (1, 2, 3)에 대한 IC50, <100 nM의 PDGFR (α, β)에 대한 IC50, <150 nM의 FGFR (1, 2, 3)에 대한 IC50, <1000 nM의 FGFR4에 대한 IC50, <50 nM의 FLT3에 대한 IC50, <50 nM의 Lck에 대한 IC50, <200 nM의 Lyn에 대한 IC50, 및 <200 nM의 Src에 대한 IC50을 갖는다. 일부의 경우, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙 {메틸 (3Z)-3-{[(4-{메틸[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}페닐)아미노] (페닐)메틸리덴}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실레이트}, 그의 유리 염기, 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 예에서, 멀티키나제 억제제는 닌테다닙 유리 염기 또는 닌테다닙 에실레이트 (에탄술포네이트 염)이다.
모든 측면의 일부 실시양태에서, 멀티키나제 억제제는 국소 안구 제제, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물의 형태로 이환된 눈에 투여된다. 일부의 경우, 닌테다닙은 국소 안구 제제의 형태로 이환된 눈에 투여되고 이환된 눈에 국소적으로 투여된다. 일부의 경우, 국소 안구 제제는 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 모든 측면의 일부 실시양태에서, 국소 안구 제제 중의 닌테다닙의 농도는 제제의 총량의 중량 기준으로 0.001% 내지 10%이다.
모든 측면의 일부 실시양태에서, 국소 안구 제제는 또한 안정화제, 계면활성제, 중합체 베이스 담체, 겔화제, 유기 공-용매, pH 활성 성분, 삼투 활성 성분 및 보존제로부터 선택되는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 일부의 경우, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물은 이환된 눈 내로 주사된다. 일부 예에서, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물은 닌테다닙 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 일부의 경우, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물 중의 닌테다닙의 양은 1 μg 내지 100 mg이다. 일부 예에서, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물은 닌테다닙; 및 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PLGA) 및 폴리락트산 폴리글리콜산 공중합체로부터 선택되는 생분해성 중합체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "1종 이상의"는 "1종 이상의"가 지칭하는 항목의 적어도 1종, 보다 적합하게는, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 500종 등을 포함한다.
용어 "대상체"는 동물 또는 인간, 또는 동물 또는 인간으로부터 유래된 1개 이상의 세포를 지칭한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 대상체는 또한 비-인간 영장류를 포함한다. 인간 대상체는 환자로 알려질 수 있다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 이 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 물질은 본 발명에 사용하기 위해 본원에 기재되며; 관련 기술분야에 공지된 다른, 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 지배할 것이다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
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도 1a 및 1b는 토끼 각막 봉합 모델에서의 닌테다닙의 항-혈관화 효능을 입증하는 그래프이다. 도 1a는 제12일에서의 결과를 제공하며, 도 1b는 제14일에서의 결과를 제공한다. 각막 신생혈관화의 면적을 각각의 처리군에 대해 나타낸다. 군 1: 양성 대조군 수니티닙 0.05% TID; 군 2: 0.2% 닌테다닙 BID; 군 3: 0.2% 닌테다닙 TID; 군 4: 0.05% 닌테다닙 BID; 군 5: 0.05% 닌테다닙 TID; 군 6: 비히클 대조군 TID. 각각의 군 대 비히클을 비교하는 T-검정 유의성 수준을 별표 기호에 의해 나타낸다.
도 2a 및 2b는 인간 익상편 마우스 모델에서의 닌테다닙 (CBT-001)의 효과를 입증하는 그래프이다. (2a) 0.2% 닌테다닙은 마우스 각막 상의 익상편 병변 면적을 감소시켰다. 제14일 및 제17일에서의 익상편 병변 면적은 제7일에서의 기준선 수준보다 유의하게 더 작다. 대조적으로, 염수 대조군 눈에서의 익상편 면적은 10-일 기간에 걸쳐 제7일보다 제14일 및 제17일로 유의하게 더 많이 증가하였다. (2b) 0.2% 닌테다닙은 각막 상의 신생혈관화를 감소시켰으며, 감소는 제17일에서의 수준 대 제7일에서의 기준선을 비교하면 유의하였다. 염수 대조군 눈에서, 신생혈관화는 기준선으로부터의 통계적으로 유의한 차이 없이 약간 증가하였다.
도 3a 및 3b는 익상편 마우스 모델에서의 수니티닙 (CBT-003)의 효과를 입증하는 그래프이다. (3a) 0.05% 수니티닙은 익상편 병변 면적의 감소의 경향을 나타내었지만, 제7일 기준선으로부터의 각각의 시점에서의 차이는 통계적으로 유의하지 않다. 염수 대조군 눈에서의 익상편 면적은 10-일 기간에 걸쳐 제7일보다 제14일 및 제17일로 유의하게 더 많이 증가하였다. (3b) 0.05% 수니티닙은 각막 상의 신생혈관화를 감소시켰으며, 감소는 제14일 및 제17일에서의 수준 대 제7일에서의 기준선을 비교하면 유의하였다. 염수 대조군 눈에서, 신생혈관화는 유의하게 변화하지 않았다.
도 4a 및 4b는 익상편 마우스 모델에서의 미토마이신 (CBT-002)의 효과를 입증하는 그래프이다. (4a) 0.002% 미토마이신은 익상편 병변 면적의 감소의 경향을 나타내었지만, 제7일 기준선으로부터의 각각의 시점에서의 차이는 통계적으로 유의하지 않다. 염수 대조군 눈에서의 익상편 면적은 제7일보다 제10일, 제14일 및 제17일로 유의하게 더 많이 증가하였다. (4b) 0.002% 미토마이신은 각막 상의 신생혈관화를 감소시켰으며, 감소는 제17일에서의 수준 대 제7일에서의 기준선을 비교하면 유의하였다. 염수 대조군 눈에서, 신생혈관화는 유의하게 변화하지 않았다.
도 5a 및 5b는 익상편 마우스 모델에서의 닌테다닙 (CBT-001) 및 미토마이신 (CBT-002)의 조합의 효과를 입증하는 그래프이다. (5a) 염수 대조군 눈에서의 익상편 면적은 제7일보다 제14일 및 제17일로 유의하게 더 많이 증가한 반면, 면적은 조합 처리군에서 유의하게 증가하지 않았다. (5b) 신생혈관화 면적은 염수 및 조합 처리군에서 유의하게 변화하지 않았다.
익상편은 섬유혈관 성장이 코 또는 측두 결막으로부터 가장자리에 걸쳐 각막 상으로 확대되는 안구 표면 질환이다. 익상편 환자는 종종 안구 불편함, 충혈을 경험하며, 병변이 시각 축 상에 침입하는 경우 시각 손상의 위험이 있다. 익상편의 발생은 일생 태양 노출 및 다른 위험 인자, 예컨대 증가하는 연령, 남성 성별, 및 시골 거주와 양성으로 연관되는 반면, 안경 또는 모자를 착용하는 것은 보호 효과를 갖는 것으로 나타났다. 또한, 익상편은 일부 직업군, 예컨대 용접공, 노동자, 및 외부에서 일하는 사람들에서 보다 통상적이며, 이는 이 질환의 발병기전에서 자외선 (UV) 노출의 중요한 역할을 반영한다.
익상편은 종종 그들의 침습성 성장 습성 및 재발에 대한 성향이 있지만 전이되지 않음으로 인해 양성 종양으로 간주된다. 익상편의 발병기전의 현재의 이해는 다중 프로세스가 관여하며, 이들은 유전된 인자, 환경적 촉발제 (UV 광, 바이러스 감염), 및 그의 성장을 영구화하는 인자 (시토카인, 성장 인자 및 기질 메탈로프로테이나제)로 구분될 수 있다. 그들 중에서도, 만성 UV 노출은 익상편의 발병기전에서 단일의 가장 유의한 인자이다. UV 노출과 익상편 사이의 관계는 역학적 연구 및 다른 UV-관련 상태, 예컨대 광노화된 피부, 백내장, 기후적 소적 각막병증, 및 편평 세포 및 기저 세포 암종과의 그의 연관성에 의해 널리 지지된다. UV-활성화된 분자 메커니즘, 예컨대 산화적 스트레스 및 성장 인자 수용체 (GFR) 신호화는 익상편의 성장을 영구화하는 이펙터 분자, 예컨대 시토카인, 성장 인자 및 기질 메탈로프로테이나제의 합성 및 분비를 유발한다. UV는 산화적 스트레스의 널리 공지된 유도자 및 피부 광노화에의 기여자이다. UV에 의해 촉발되는 산화적 스트레스는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 활성화 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제 경로를 통한 후속의 하류 신호화를 매개한다.
현재, 익상편을 치료하는 승인된 약리학적 요법은 없다. 결막 자가이식편 이식을 갖는 익상편 절제는 원발성 및 재발성 익상편 둘 다의 확정적 치료에 대한 선택의 절차를 남긴다. 많은 이들 병변은 외과의 및 환자 둘 다를 처음에 만족시킬 만큼 용이하게 제거될 수 있는 반면, 익상편의 재발이 발생할 수 있다. 항대사물, 예컨대 5-FU, 및 MMC는 익상편의 재발률을 저하시키기 위해 익상편 수술과 함께 또는 그 후에 사용되었다 (Almond et al., Pterygium: Techniques and Technologies for Surgical Success. Hovanesian JA. Ed. SLACK Incorporated. 2012; pp 55-63).
익상편은 다중인자성 질환이며, 여러 성장 인자, 예컨대 VEGF 및 PDGF는 잠재적인 병리학적 인자이다. 그러나, 질환을 치료하기 위한 이들 성장 인자에 대한 약물은 개발되지 않았다. 항-VEGF 항체 베바시주맙 및 라니비주맙은 전세계에서 임상에서 익상편 환자에서 시험되었지만, 결과는 매우 가변적이고, 항체를 사용한 이러한 치료가 유효한지 여부는 명확하지 않다. 소수의 연구는 베바시주맙이 익상편 성장을 중단시킬 수 있다고 보고하였지만, 대부분의 연구는 부정적 결과를 보고하였다. 지금까지, 익상편에 대한 임상에서 시험된 소분자 항-혈관신생 약물의 보고는 없었다. 인간 익상편 마우스 모델은 최근 단지 2개의 집단으로 개발되었다 (Lee et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2014; 252(4):609-18; Cox et al. Ophthalmology. 2010; 117(9): 1782-91). 전에 이 모델에서 항-혈관신생 약물은 시험되지 않았다. 하기에서 제공되듯이, 처음으로 본 발명자들은 항-혈관신생 활성을 갖는 멀티키나제 억제제가 마우스 모델에서 익상편 성장을 효과적으로 억제하고/거나 안정화하고, 익상편 조직 병변 크기를 감소시킴을 입증한다. 또한, 본 발명자들은 항대사물이 유사한 결과를 제공함을 입증한다. 본 개시내용은 부분적으로 이들 신규한 발견에 기초한다. 따라서, 본 개시내용은 질환을 안정화하고 퇴행을 유도함으로써 익상편을 치료하기 위한 조성물 및 멀티키나제 억제제, 항대사물, 또는 멀티키나제 억제제와 항대사물의 조합을 투여하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "익상편 퇴행"은 이환된 눈에서의 익상편 크기의 저하 또는 감소를 의미한다. 예를 들어, 용어 "익상편 퇴행"은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%의 이환된 눈에서의 익상편 크기의 저하 또는 감소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "안구 충혈" 또는 "충혈"은 눈의 흰자 (공막)에서의 과도한 혈액으로부터 유발되는 눈의 붉음을 지칭한다. 용어 "충혈을 감소시키는"은 이환된 눈에서의 붉음의 감소 및/또는 흼의 증가를 의미한다. 붉음의 감소 및/또는 흼의 증가는 전문가에 의한 시각 평가를 비롯한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 확인되거나 측정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "익상편을 안정화하는" 또는 "익상편 크기의 안정화"는 이환된 눈에서의 익상편 크기를 유지하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "익상편 재발"은 원발성 익상편의 제거 (예를 들어, 외과적 제거) 후에 눈에서의 익상편의 재출현을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 및 "유효량"은 의도된 약리학적, 치료적 또는 예방적 결과를 생성하는 데 유효한 작용제의 양을 지칭한다. 약리학적 유효량은 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 유발하거나, 장애의 진행을 예방하거나, 장애의 퇴행을 유발하거나, 장애를 예방한다. 예를 들어, 익상편 퇴행을 유도하는 것과 관련하여, 치료 유효량은 익상편 크기를 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100% 감소시키는 치료제의 양을 지칭한다.
본원에 기재된 방법에서 치료 유효 투여량은 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 의사는 멀티키나제 억제제 또는 항대사물에 대한 제조자-권고된 용량을 사용하여 치료를 시작하고, 치료의 효과의 의사의 관찰에 기초하여 조정을 행할 수 있다. 추가의 지침은 본원에 및 실시예에 제공된다. 또한, 환자의 집단이 치료되는 경우 통계적으로 유의한 치료 효과를 생성하는 데 유효한 용량을 결정하기 위해 임상 시험을 수행할 수 있다.
어구 "또는 이들의 조합" 또는 "와 조합으로"는 제2 작용제, 예컨대 제2 억제 핵산 분자 또는 화학요법제와 함께 제1 작용제를 제공하는 투여의 모든 형태를 지칭하는 것으로 의도되며, 여기서, 2가지는 공동으로 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 서로와 조합으로 투여되는 2종 이상의 작용제에 대해, 작용제는 동시에 또는 동일한 제제로 투여될 필요는 없다. 서로와 조합으로 투여되는 작용제는 작용제가 전달되는 대상체에서 생물학적 활성을 동시에 제공하거나 갖는다. 대상체에서의 작용제의 존재의 결정은 경험적 모니터링에 의해 또는 작용제의 공지된 약동학 특성을 사용한 계산에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "치료", "치료하는", "치료하다" 등은 본원에서 일반적으로 바람직한 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭하기 위해 사용된다. 효과는 질환 또는 그의 증상(들)을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 것의 관점에서 예방적일 수 있고/거나, 질환 및/또는 질환에 기인한 유해 효과에 대한 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. 용어 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환의 임의의 치료를 포함하며, (a) 질환 또는 증상에 대한 성향을 가질 수 있지만, 그것을 갖는 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 일어나는 것으로부터의 질환 및/또는 증상(들)을 예방하는 것; (b) 질환 및/또는 증상(들)을 억제하는 것, 즉, 그의 발달을 정지시키는 것; 또는 (c) 질환 증상(들)을 완화시키는 것, 즉, 질환 및/또는 증상(들)의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 치료를 필요로 하는 것들은 이미 해를 입은 것들 (예를 들어, 암을 갖는 것들, 감염을 갖는 것들 등) 뿐만 아니라 예방이 바람직한 것들 (예를 들어, 암에 대한 증가된 감수성을 갖는 것들, 감염의 증가된 가능성을 갖는 것들, 암을 갖는 것으로 의심되는 것들, 감염을 갖는 것으로 의심되는 것들 등)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "멀티키나제 억제제" (MKI)는 예를 들어, 세포내 및/또는 세포 표면 단백질 키나제를 비롯한 2종 이상의 키나제의 발현 또는 활성을 감소시키거나 억제하는 약물 화합물 (예를 들어, 소분자)을 지칭한다.
본원에 사용된 "소분자"는 2,000 달톤 미만, 보다 바람직하게는 200 내지 1,000 달톤, 및 보다 더 바람직하게는 300 내지 700 달톤의 분자량을 갖는 화학 화합물을 지칭하는 것으로 이해된다. 이들 소분자는 유기 분자인 것이 바람직하다. 특정 실시양태에서, "소분자"는 펩티드 또는 핵산 분자를 포함하지 않는다.
본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 예시적인 멀티키나제 억제제는 특정 키나제 억제 프로파일을 입증한다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 멀티키나제 억제제는 IC50 < 200 nM의 VEGFR (1, 2, 3), IC50 < 200 nM의 PDGFR (α, β), 및 IC50 < 1 μM의 FGFR (1, 2, 3)에 대한 IC50을 갖는 키나제 억제 프로파일을 가질 수 있다.
본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 예시적인 멀티키나제 억제제로는 예를 들어, 아파티닙, 아무바티닙, 악시티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 세디라닙, 세리니팁, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 게피티닙, 골바티닙, 이브루티닙, 이코티닙, 이델랄리십, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 퀴자르티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 반데타닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙을 들 수 있다.
닌테다닙 {메틸 (3Z)-3-{[(4-{메틸[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}페닐)아미노] (페닐)메틸리덴}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실레이트}는 본원에 기재된 바와 같은 멀티키나제 억제제의 예이다. 닌테다닙은 일차적으로 예를 들어 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR 1-3), 혈소판-유래된 성장 인자 수용체 (PDGFR α 및 β), 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR 1-4) 및 기타 (하기 표 1 참조)를 비롯한 수용체 티로신 키나제를 억제하며, 고유한 키나제 억제 프로파일을 나타낸다.
표 1.
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본원에 사용된 용어 "항대사물"은 대사물의 사용을 억제하며, 따라서 급속하게 분열하는 세포의 성장을 감소시키거나, 방지하거나, 억제하는 약물 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 본 개시내용의 항대사물은 세포 분열의 감소, 방지 또는 억제를 유발하는 상이한 메커니즘을 통해 DNA 복제를 억제할 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 예시적인 항대사물로는 예를 들어, 퓨린 및 피리미딘 유사체, 예컨대 5-플루오로우라실 (5-FU), 항생제 예컨대 미토마이신-C (MMC), 및 항-엽산 화합물, 예컨대 메토트렉세이트를 들 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 예시적인 항대사물로는 예를 들어, 미토마이신 C, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-아자우라실, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 및 티오테파를 들 수 있다.
미토마이신-C (MMC)는 본원에 기재된 바와 같은 항대사물의 예이다. MMC는 환원 활성화를 겪어 강력한 알킬화제가 되는 항생제 및 항신생물제이다. 저산소 조건 하에서, 이는 통상적으로 구아닌의 N2 위치에서 DNA를 가교시킴으로써 DNA 복제를 방해하며; 따라서 이는 활동적으로 분열하는 세포에서 가장 효과적이다. 호기성 조건 하에서, 이는 RNA 및 단백질 합성을 비특이적으로 방해할 수 있는 독성 산소 라디칼을 생성한다. 이는 다른 것들 중에서도 위장관, 췌장, 폐, 및 유방의 종양에 대한 항신생물제로서 정맥내로 사용되었다. 이는 또한 방광암에 대한 혈관내 적용에 사용되었다.
5-FU는 본원에 기재된 바와 같은 항대사물의 예이다. 5-FU는 플루오르화된 피리미딘이며, 그의 일차적 항대사 효과는 DNA 생성을 위한 세포내 티미딘의 소실을 유발하는 티미딜레이트 신테타제의 억제인 것으로 믿어진다. 5-FU의 추가의 효과는 다른 효소의 억제 또는 RNA 내로의 그의 대사물의 혼입에 기인한다.
멀티키나제 억제제 및 항대사물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 암을 치료하기 위해 통상적으로 사용된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은 익상편 또는 검열반 또는 가성익상편의 초기 단계에 있는 환자를 치료하는 데 유용하며, 여기서, 환자는 안구 불편함, 충혈, 자극, 흐릿한 시각, 이질적 신체 감각 및 통증을 경험하고, 치료 목적은 충혈 및 증상을 감소시키는 것이다. 예를 들어, 본 개시내용은 충혈 및 다른 증상을 감소시키는 적합한 안구 투여 형태로의 멀티키나제 억제제인 닌테다닙을 사용한 조성물 및 치료 방법을 제공한다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은 또한 익상편의 후기 단계에 있는 환자를 치료하는 데 유용하며, 여기서, 섬유혈관 성장은 결막으로부터 가장자리에 걸쳐 중심 각막으로 확대되어 시각 축을 침입하고, 결막 자가이식편 이식을 갖는 또는 양막 이식을 갖는 맨 공막 익상편 절제는 치료를 위한 선택의 절차일 것이다. 외과적 기술 및 부속 요법의 진행으로의 재발의 위험은 유의하게 저하되었지만, 재발은 계속 외과의 및 환자에 대해 상당한 문제이다. 익상편 재발을 예방하기 위해, 본 개시내용은 익상편 재발을 감소시키는 적합한 안구 투여 형태로의 닌테다닙을 사용한 조성물 및 치료 방법을 제공한다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은 또한 실시예 1에 제공된 토끼 봉합 모델 연구에 나타난 바와 같이, 충혈을 치료하고, 그와 연관된 증상을 감소시키는 데 유용하다. 이 실시예에서, 닌테다닙은 각막에서의 봉합-유도된 신생혈관화를 억제하는 데 있어서 우수한 효능을 가졌다. 하기 표 2는 신생혈관화 면적의 퍼센트 변화가 비히클 군에 비교하여 닌테다닙으로 치료된 눈에서 실질적으로 감소됨을 나타낸다. 닌테다닙의 효능은 용량 농도 및 용량 빈도 처방에 의존한다. 흥미롭게도, 닌테다닙은 신생혈관화 면적을 감소시키는 데 있어서 수니티닙보다 우월한 명백한 경향을 나타내었다. 2종의 키나제 억제제는 실질적인 표적 중복을 갖는 반면, 별개의 효능이 이 토끼 모델에서 주목되었다. 닌테다닙의 또 다른 이점은 그것이 수니티닙보다 더 적은 수의 표적을 억제하여, 보다 양호한 안전성 여지 및 보다 높은 용량을 허용한다는 점이다. 사실, 실시예 1에 나타난 바와 같이, 불완전 수정체 혼탁을 갖는 비정상적 수정체의 잠재적 독성은 수니티닙 군에 대한 투약 기간 동안 1마리의 토끼에서 관찰된 반면, 닌테다닙 군에 대해서는 관찰되지 않았다. 또한, 토끼를 각막 중의 봉합에 정치시키고, 7일 동안 수니티닙으로 투약한 생체내 각막 봉합 토끼 모델 연구에서, 전방 세포 반응이 제1일에 관찰되었다 (Perez-Santonja JJ et al., Am J Ophthalmol. 2010; 150(4): 519-528). 홍채 표면 상의 수니티닙 침착을 나타내는 홍채 표면 황색빛 염색은 전체 투약 기간 동안 관찰되었다. 수니티닙은 홍채의 하위 사분면에 정착하고, 동공 테에서 시작하여 동공과 전방 각 사이에 일부 정도로 확산하며, 이는 잠재적으로 장기간에 독성 효과를 유발할 수 있다. 더욱이, 수니티닙의 유의한 독성은 인간 각막 상피 세포와 함께 인큐베이션한 후 24시간에 > 3.3μg/mL의 농도에서 나타났다 (Bayyoud T et al., Current Eye Research, 39(2): 149-154, 2014).
표 2. 제7일 기준선에 대한 신생혈관화 면적 평균 퍼센트 변화 (- 부호는 저하를 지시함)
Figure 112018001422754-pct00002
닌테다닙 및 수니티닙 둘 다는 소수의 비-중첩 표적을 갖는 핵심적 VEGFR 및 PDGFR 패밀리를 억제한다 (표 1 참조). 그러나, 닌테다닙의 키나제 표적의 고유한 세트는 이것을 수니티닙보다 더 효과적이고 안전하게 만드는 것으로 보이며, 이는 닌테다닙이 각막 신생혈관화를 감소시키기 위한 가장 강력한 멀티키나제 억제제 중 하나일 수 있음을 지시한다. 최대 시험관내 IC50에서의 하기 세포내 및/또는 세포 표면 단백질 키나제의 억제에 대한 고유한 프로파일은 VEGFR (1, 2, 3) (IC50<50 nM), PDGFR (α, β) (IC50<100 nM), FGFR (1, 2, 3) (IC50<150 nM), FGFR4 (IC50<1000 nM), FLT3 (IC50<50 nM), Lck (IC50<50 nM), Lyn (IC50<200 nM), 및 Src (IC50<200 nM)으로 특정된다. FGFR4, Lyn 및 Src의 3개의 표적은 수니티닙 또는 다른 통상적인 키나제 억제제에 의해 억제되지 않으며, 이들은 닌테다닙을 수니티닙 및 다른 것들로부터 구별할 수 있다. 또한, FGFR1-3에 대한 닌테다닙의 효능은 수니티닙의 그것보다 실질적으로 더 높고, 이는 또한 각막 봉합 토끼 모델에서 닌테다닙의 우월한 효능에 기여할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은 또한 익상편의 중간-단계에 있는 환자를 치료하는 데 유용하며, 여기서, 섬유혈관 성장은 결막으로부터 가장자리 및 각막까지 확대된다. 익상편의 중간 단계에서, 목표는 익상편 진행을 안정화하여 익상편을 제거하는 수술을 지연시키거나 회피하거나, 심지어 시각 축/중심 각막으로부터 익상편 퇴행을 유도하는 것이다. 이 목표를 달성하기 위해, 본 개시내용은 적합한 안구 투여 형태로 멀티키나제 억제제, 항대사물, 또는 둘 다의 조합을 사용한 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
익상편을 안정화하고, 익상편의 퇴행을 유도하는 멀티키나제 억제제를 사용한 이환된 눈의 치료를 위한 조성물 및 방법의 예는 면역 결핍 마우스의 각막 상의 인간 익상편 세포 성장에 대한 이러한 조성물의 효과가 나타내어진 하기 실시예 2에 제공된다. 이 연구에서, 닌테다닙 및 수니티닙은 마우스 각막 상의 인간 익상편의 성장을 방지하였으며, 닌테다닙은 익상편의 크기를 유의하게 감소시켰다. 하기 제공된 표 3에 나타난 바와 같이, 익상편 세포는 제17일까지의 처리 기간 전반에 걸쳐 성장한 반면, 닌테다닙, 수니티닙, MMC, 또는 닌테다닙 및 MMC의 조합으로 처리된 군에서, 익상편 세포는 성장하지 않았거나, 닌테다닙의 경우 퇴행하였다. 따라서, 마우스 모델로부터의 본 발명자들의 신규한 통찰은 익상편 성장을 정지시키거나, 심지어 익상편 조직의 퇴행을 유도하기 위해, 멀티키나제 억제제, 예컨대 닌테다닙 또는 수니티닙을 사용할 수 있음을 지시하였다. 예로서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 멀티키나제 억제제의 표적 키나제 프로파일은 하기 키나제를 특정된 시험관내 IC50으로 표적화할 수 있다: VEGFR (1, 2, 3) (IC50 < 200 nM), PDGFR (α, β) (IC50 < 200 nM), FGFR (1, 2, 3) (IC50 < 1 μM).
표 3. 각막 면적의 백분율로서의 익상편 병변 (제7일은 기준선임)
Figure 112018001422754-pct00003
본원에 기재된 조성물 및 방법은 또한 익상편을 안정화하고, 익상편의 퇴행을 유도하기 위해 상피 세포 및 섬유모세포 증식의 항대사물 억제제를 사용하여 환자를 치료하는 데 유용하다 (실시예 2 참조). 상기 표 3에 나타난 바와 같이, 미토마이신 C (MMC)는 인간 익상편 세포의 성장을 방지할 수 있으며, 각막 상의 익상편 조직의 크기를 감소시키는 경향을 나타내었다.
익상편의 다중인자성 성질을 고려하면, 약물의 조합에 의한 치료는 최적 효과를 달성하는 데 필요할 수 있다. 표 3에 나타난 바와 같이, 닌테다닙 및 MMC의 조합으로 처리된 각막 상의 익상편 세포는 유의한 성장을 나타내지 않은 반면, 염수 대조군은 유의하게 성장하였다.
제제 및 투약 처방
본원에 기재된 방법은 활성 성분으로서 본원에 기재된 방법에 의해 확인되는 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조 및 용도를 포함한다. 또한, 제약 조성물 그 자체도 포함된다.
제약 조성물은 전형적으로 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 제약 투여와 혼화성인 염수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
적합한 제약 조성물을 제제화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005]; 및 시리즈 도서 [Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY)]을 참조한다. 예를 들어, 안과적 적용에 사용되는 용액, 현탁액 또는 에멀젼은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제; 항산화제; 킬레이트화제; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 긴장성의 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다.
주사가능한 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수가용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 임기 제조를 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입도의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우, 등장성제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 및 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 활성 화합물을 요구되는 양으로 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합을 갖는 적절한 용매에 혼입시킨 후, 필요에 따라, 여과된 멸균에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결-건조이며, 이는 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 플러스 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 생성한다.
한 실시양태에서, 치료 화합물은 신체로부터의 급속한 제거에 대해 치료 화합물을 보호할 것인 담체, 예컨대 삽입물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제제로 제조된다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제는 표준 기술을 사용하여 제조되거나, 상업적으로 얻어질 수 있다.
제약 조성물은 투여를 위한 지시서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 멀티키나제 억제제, 항대사물, 또는 항대사물과 조합으로의 멀티키나제 억제제를 포함하는 조성물 및 제제는 국소적으로 또는 반-고체 제제 또는 고체 삽입물의 주사로서, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 요법을 위해 본원에 개시된 작용제를 그대로 사용할 수 있지만, 작용제를 제약 제제로서, 예를 들어 의도되는 투여 경로 및 표준 제약 관행과 관련하여 선택되는 적합한 제약 부형제, 희석제, 또는 담체와 혼합하여 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 제약 제제는 적어도 1종의 활성 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제, 및/또는 담체와 공동으로 포함한다.
조성물 또는 제제의 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 또는 보다 자주일 수 있다. 빈도는 치료의 치료 유지 단계 동안 저하될 수 있으며, 예를 들어, 매일 또는 1일 2회 대신 2일 또는 3일마다 1회일 수 있다. 용량 및 투여 빈도는 치료하는 의사의 판단에 기초하여, 예를 들어 본 방법으로 치료되는 상태의 질환의 임상적 징후, 병리학적 징후 및 임상적 및 하위임상적 증상, 뿐만 아니라 환자의 임상적 병력을 고려하여 조정될 수 있다.
치료에 사용하기 위해 요구되는 본원에 개시된 작용제의 양은 투여 경로, 치료가 요구되는 상태의 성질, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다양할 것이며, 궁극적으로 담당 의사의 재량 하에 있다. 조성물은 전형적으로 단독으로 또는 조합으로 유효량의 활성제(들)를 함유할 것이다. 예비 용량은 동물 시험에 따라 결정될 수 있으며, 인간 투여를 위한 투여량의 스케일링은 관련 기술분야에서 허용되는 관행에 따라 수행될 수 있다.
치료의 길이, 즉, 날수는 대상체를 치료하는 의사에 의해 용이하게 결정될 것이지만; 그러나, 치료의 날수는 약 1일 내지 약 365일 범위일 수 있다. 본 방법에 의해 제공된 바와 같이, 치료의 효능은 치료가 성공적이었는지 여부, 또는 추가의 (또는 변형된) 치료가 필요한지 여부를 결정하기 위해 치료의 과정 동안 모니터링될 수 있다.
치료 화합물의 투여량, 독성 및 치료 효능은 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 치사적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료 유효 용량)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 멀티키나제 억제제, 항대사물 및 조합 요법에서의 이들의 개별 용량 강도에 대한 투여 형태로서의 투여량은 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 예를 들어, 관련 기술분야에 공지된 표준 방법에 따라 투여량, 안전성 및 효능을 결정하기 위한 동물 모델에서 및 문헌에 보고된 임상 연구에서 얻을 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태의 관점에서 개별적 의사에 의해 선택될 수 있다.
멀티키나제 억제제의 투여량 강도로는 예를 들어, 약 0.001 내지 약 100.0 mg, 약 0.01 내지 약 90 mg, 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 약 0.25 내지 약 50 mg, 약 0.5 내지 약 25 mg, 약 0.75 내지 약 20 mg, 약 1.0 내지 약 15 mg, 약 1.25 내지 약 10 mg, 약 1.5 내지 약 5.0 mg, 약 1.75 내지 약 2.5 mg, 예를 들어, 0.001 mg, 0.01 mg, 0.1 mg,0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg 10.0 mg 15.0, mg 25.0 mg, 30.0 mg, 40.0 mg, 50.0 mg, 60.0 mg, 75.0 mg, 또는 100.0 mg의 멀티키나제 억제제를 들 수 있다. 예를 들어, 닌테다닙의 투여량 강도로는 예를 들어, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg 10.0 mg 15.0, mg 25.0 mg, 30.0 mg, 40.0 mg, 50.0 mg, 60.0 mg, 75.0 mg, 또는 100.0 mg의 닌테다닙을 들 수 있다.
본 방법에 사용하기 위한 조성물은 멀티키나제 억제제를 조성물의 총량의 중량 기준으로 또는 부피 기준으로 0.001% 내지 10%의 농도로 포함할 수 있다. 예를 들어, 수성 조성물은 0.001%, 0.01%, 0.1%, 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 5.0% 또는 10% 이하의 닌테다닙을 포함한다.
항대사물의 투여량 강도로는 예를 들어, 약 0.001 내지 약 100.0 mg, 약 0.01 내지 약 90 mg, 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 약 0.25 내지 약 50.0 mg, 약 0.5 내지 약 25 mg, 약 0.75 내지 약 20 mg, 약 1.0 내지 약 15 mg, 약 1.25 내지 약 10 mg, 약 1.5 내지 약 5.0 mg, 약 1.75 내지 약 2.5 mg, 예를 들어, 0.001 mg, 0.01 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg 10.0 mg 15.0, mg 25.0 mg, 30.0 mg, 40.0 mg, 50.0 mg, 60.0 mg, 75.0 mg, 또는 100.0 mg의 항대사물을 들 수 있다. 예를 들어, MMC의 투여량 강도로는 예를 들어, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg 10.0 mg 15.0, mg 25.0 mg, 30.0 mg, 40.0 mg, 50.0 mg, 60.0 mg, 75.0 mg, 또는 100.0 mg의 MMC를 들 수 있다.
본 방법에 사용하기 위한 조성물은 항대사물을 조성물의 총량의 중량 기준으로 또는 부피 기준으로 0.001% 내지 10%의 농도로 포함할 수 있다. 예를 들어, 수성 조성물은 0.001%, 0.01%, 0.1%, 0.5%, 1.0%, 1.5%, 2.0%, 5.0% 또는 10% 이하의 MMC를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙할 것인 바와 같이, 수용액의 눈에의 투여는 점적기 또는 피펫 또는 다른 전용의 멸균 장치로부터의 "점적" 또는 다수의 점적의 (예를 들어 멀티키나제 억제제 용액, 항대사물 용액 또는 이들의 조합의) 형태일 수 있다. 이러한 점적은 전형적으로 부피로 50 마이크로리터 이하일 것이지만, 보다 적을, 예를 들어 10 마이크로리터 미만일 수 있다.
실시예
본 발명을 하기 실시예에 추가로 설명하며, 이는 청구범위에 기재된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1: 신생혈관화 및 충혈의 토끼 각막 봉합 모델
각막 신생혈관화에 대한 약물 효과를 평가하기 위한 토끼 각막 봉합 모델을 확립하였다 (Ko et al. Cornea. 2013;32(5): 689-695; Perez-Santonja et al. Am J Ophthalmol. 2010;150(4):519-528). 닌테다닙을 그의 항-신생혈관화 활성에 대해 이 모델에서 연구하였다.
국소 안구 제제
포스페이트 완충제 용액 (pH 7.4) 중 10% 2-히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 중 0.2% 또는 0.05% 닌테다닙을 포함하는 국소 조성물을 제조하였다. 또한, 0.05% 수니티닙을 포함하는 조성물을 양성 대조군으로서 기능하게 하기 위해 동일한 비히클에서 제조하였다.
동물 및 처리 절차
36마리의 암컷 뉴질랜드 백색 토끼를 사용하여 연구를 수행하였다. 간략하게, 5개의 봉합을 제1일에 각각의 동물의 우측 눈의 상부 각막에 정치하여 신생혈관화를 유도하였다. 동물을 표 4에 기재된 바와 같이 양쪽 눈에서 처리하였다.
표 4.
Figure 112018001422754-pct00004
BID: 1일에 2회 (대략 10 내지 12시간 간격). TID: 1일에 3회 (대략 6 내지 8시간 간격). OD= 우측 눈. OS= 좌측 눈.
양쪽 눈에 투약하였으며, 용량 부피는 대략 40 μL/눈이었다.
주: 제1일에 염수의 제1 용량은 봉합 정치 후 4시간에 수행되었다.
연구 동안, 동물을 다양한 안구 증상 뿐만 아니라 체중을 비롯한 일반적인 신체 상태에 대해 면밀히 관찰하였다. 안구 화상을 분석을 위해 제7일, 제10일, 제12일, 제14일, 제21일, 제28일에 취하였다.
데이터 분석
NIH 이미지J (ImageJ)® 소프트웨어를 사용하여 안구 화상을 분석하였다. 각각의 화상을 이미지J®에서 얻고, 스케일을 사진에서 룰러를 사용하여 보정하고, 봉합 부근의 각막 상의 신생혈관화된 면적을 선택 도구에 의해 선택하였다. mm2로의 면적을 소프트웨어에서 측정 도구에 의해 계산하고, 엑셀에 기록하고, 화상을 캡쳐하고, 저장하였다. 양측 t-검정을 사용하여 군의 쌍이 유의하게 상이한지 여부를 결정하였다. 결과를 용이한 비교를 위해 표준 편차와 함께 평균의 히스토그램으로서 플롯팅하였다.
결과 및 논의
이 연구의 결과를 하기 도 1a 및 1b 및 표 5에 요약한다. 결과는 닌테다닙이 토끼 각막에서 봉합-유도된 신생혈관화에 대해 현저한 억제 효과를 가졌음을 입증한다. 0.2% 닌테다닙의 보다 높은 용량은 0.05% 닌테다닙과 비교하여 개선된 효능을 나타낸 반면, TID 투약의 보다 빈번한 투약 처방은 BID 투약과 비교하여 개선된 효능을 나타내었다. 놀랍게도, 닌테다닙은 이 모델에서 신생혈관화 면적을 감소시키는 데 있어서 양성 대조군 수니티닙보다 우월한 명백한 경향을 나타내었다.
토끼 봉합 모델에서, 수니티닙은 이전에 항-VEGF 항체인 베바시주맙보다 혈관화를 더 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다 (Ko et al. Cornea. 2013;32(5): 689-695; Perez-Santonja et al. Am J Ophthalmol. 2010;150(4):519-528). 이들의 관찰은 다중 수용체-티로신 카나제 경로를 표적화하는 소분자 키나제 억제제가 매우 선택적인 경로를 표적화하는 항체 약물에 비해 이점을 가질 수 있음을 시사하였다. 본 결과는 닌테다닙이 또한 봉합 모델에서 신생혈관화를 매우 효과적으로 억제하였음을 나타내었다. 매우 예상치 않게, 본 발명자들은 실질적인 키나제 표적 중복을 갖는 키나제 억제제가 여전히 상이한 효능을 가질 수 있음을 밝혀내었다. 닌테다닙 및 수니티닙 둘 다는 핵심적 VEGFR 패밀리를 억제하지만, 이들은 여러 비-중첩 표적을 갖는다. 표 1에 나타난 바와 같이, 닌테다닙의 표적 프로파일은 수니티닙의 그것과 상이할 뿐만 아니라, 여러 다른 MKI의 것은 연구 단체에서 매우 유사한 것으로 간주되었다. 닌테다닙의 키나제 표적의 특수한 세트는 적어도 2가지의 놀라운 이점을 제공하는 것으로 보인다: 1) 이는 토끼 봉합 모델에서 입증된 바와 같이, 닌테다닙을 신생혈관화의 매우 효과적인 억제제로 만들고, 수니티닙보다 더욱 그러하다; 2) 이는 수니티닙보다 더 적은 키나제를 표적화하며, 이는 보다 양호한 안전성 여지 및 보다 높은 용량을 허용한다. 따라서, 닌테다닙은 수니티닙과 비교할 경우 개선된 효능 및 보다 양호한 안전성 프로파일을 입증한 것으로 이해된다.
표 5. mm2 단위의 신생혈관화 면적과 수니티닙 대조군에 대한 T검정 P 값
Figure 112018001422754-pct00005
본 발명자들의 청구범위의 근거는 MKI가 광범위하게 사용되는 분야인 암 연구에서의 이전의 발견에 의해 뒷받침된다. 암에 대해, 실질적인 중복하는 표적을 갖는 일부 MKI는 여전히 환자에서 매우 상이한 효능을 갖는다. 예를 들어, 중복하는 표적을 갖는 많은 소분자 MKI는 비소세포 폐암 (NSCLC) 환자에서 시험되었지만, 흥미롭게도, 단지 닌테다닙만이 효능을 나타내었으며, 다른 약물과의 조합 요법에 대해 승인되어 있다 (Hall RD et al. Transl Lung Cancer Res. 2015;4(5), 515-23). 이와 유사한 관찰은 키나제 억제제의 표적 프로파일이 특정 증상에서 효능에 극적으로 영향을 미칠 수 있음을 지시하였다.
본 발명자들의 신규한 통찰은 하기와 같이 요약된다: 첫째, 일반적으로, 특정 표적 프로파일을 갖는 소분자 MKI는 비정상적 각막 신생혈관화를 치료하기 위한 항체 약물보다 더 양호하다. 이는 이전의 연구에 의해 암시되었지만, 이는 베바시주맙과 수니티닙 사이의 비교의 단일 쌍에 기초하였다. 현재, 닌테다닙의 본 발명자들의 연구는 이 이론에 훨씬 더 무게를 더하였다. 둘째, 본 발명자들의 신규한 생각은 각각의 MKI가 그의 고유한 표적 프로파일을 가지며, 모든 MKI가 익상편 증상을 치료하는 데 있어서 동등하게 안전하고 효율적이지는 않을 것이라는 것이다. 이론에 구애되지는 않지만, 본 발명자들은 닌테다닙이 익상편에 대한 가장 효과적이고 안전한 치료 중 하나를 제공할 것인 고유한 프로파일을 제공한다고 믿고 있다.
요약하면, 닌테다닙의 고유한 표적 프로파일은 이를 익상편을 치료하기 위한 보다 효과적이고 보다 안전한 약물로 만들 수 있다. 닌테다닙은 수니티닙보다 FGFR1-3을 더 효과적으로 억제한다. 이는 또한 수니티닙의 표적이 아닌 FGFR4, Lyn, Src를 억제한다 (배경기술 섹션에서의 표 1 참조). 또한, 닌테다닙은 수니티닙보다 더 양호한 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상되는데, 이는 수니티닙이 동일한 부류 중의 화합물보다 더 많은 키나제를 가격하는 것으로 공지되어 있으며 (Kumar et al. Br J Cancer. 2009;101(10):1717-23), 표 1에 열거되지 않은 일부 추가의 키나제를 억제하기 때문이다. 이들 중 일부, 예컨대 CaMK 패밀리는 정상적인 세포 기능에 중요하며, 이들의 억제는 안전성 문제를 가질 수 있다.
실시예 2: 인간 익상편 마우스 모델
면역 결핍 마우스의 각막 상의 인간 익상편 성장을 평가하기 위한 인간 익상편 마우스 모델이 기재되었다 (Lee et al., Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2014;252(4):609-18). 본 연구는 익상편 성장에 대한 여러 약물의 효과를 조사하였다. 약물은 닌테다닙, 수니티닙 및 미토마이신 C이다.
국소 안구 제제
시험되는 물품을 포스페이트 완충제 용액 (pH 7.4) 중 10% 2-히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 중에서 제조하였다. 제제의 상세화된 정보는 하기 섹션에 개시되어 있다.
동물
7주령 수컷 무흉선 누드 마우스를 포위식 필터-상부 우리에서 병원체-무함유 조건 하에서 적응시켰다.
인간 익상편 1차 세포 배양
인간 익상편 상피 세포 (hPEC)를 단리하고, 외과적 절제 후 수집된 시편으로부터 배양하였다. 모든 참가자는 연구의 포괄적인 설명을 받은 후 서면 고지 동의서를 제공하였다. 신선한 익상편 시편을 콜라겐 (래트 꼬리 콜라겐 유형 I)으로 코팅된 표면 상에서 3일 동안 10% 소 태아 혈청, 0.5% 디메틸 술폭시드, 및 1% 항생제/항-곰팡이제로 보충된 DMEM/F12 배지에서 배양하였으며, 그 시간 동안 세포는 체외이식편으로부터 이동하였다. 그 후, 체외이식편을 제거하고, 배지를 5% BCS, 및 1% 항생제/항-곰팡이제를 갖는 각질형성세포-혈청 무함유 배지로 바꾸어 상피 세포 성장을 더 촉진시켰다.
인간 익상편의 유도
마우스를 결막하 주사를 위해 케타민 (30 mg/kg) 및 룸푼 (2.5 mg/kg)의 복강내 주사에 의해 마취시켰다. 마우스에서의 익상편은 제0일에 양쪽 눈의 코 결막하 공간에서 1x104 hPEC를 주사함으로써 유도하였다. 7일 후, hPEC로 유도된 마우스를 시험하였다.
처리
동물을 하기와 같이 처리하였다:
군 1: 비히클 우측 눈 및 염수 좌측 눈;
군 2: 0.2% 닌테다닙 우측 눈 및 염수 좌측 눈;
군 3: 0.002% 미토마이신 우측 눈 및 염수 좌측 눈;
군 4: 0.05% 수니티닙 우측 눈 및 염수 좌측 눈;
군 5: 0.2% 닌테다닙 및 0.002% 미토마이신 혼합물 우측 눈 및 염수 좌측 눈.
동물을 제7일, 제10일, 및 제14일에 코 결막하 주사에 의해, 및 제8일, 제9일, 제11일, 제12일, 제13일, 제15일, 및 제16일에 국소 눈 점적 투약 QID에 의해 처리하였다. 각각의 주사 전 및 또한 제17일에, 눈을 관찰하고, 입체현미경을 사용함으로써 캡쳐하였다.
임상적 관찰
마우스를 실험 동안 독성의 임상적 징후에 대해 매일 관찰하였다. 눈을 관찰하고, 주사 전 및 제17일에 캡쳐하였다. 질병, 진단, 및 요법을 비롯한 모든 결과를 기록하였다. 마우스의 중량을 제0일, 제7일, 제11일, 제15일 및 제17일에 측정하였다.
각막 익상편 분석
사진의 화상 분석을 이미지J®를 사용하여 수행하여 제0일, 제7일, 제10일, 제14일 및 제17일에서의 병변 크기를 측정하였다. 이들 데이터를 익상편 대 전체 각막의 비율로서 계산하였다.
각막 신생혈관화 분석
모든 마우스의 눈의 임상적 특색을 평가하였다. 각막 신생혈관화 (NV)의 정도를 0부터 3까지 점수화하였으며, 여기서, 0 = NV 없음, 1 = 각막 주변에 국한된 NV, 2 = 동공 가장자리까지 확대되는 NV, 및 3 = 동공 가장자리를 넘어서 중심 각막 내로 확대되는 NV.
통계적 분석
데이터를 윈도우용 SPSS 버전 18.0 (SPSS, 일리노이주 시카고)에 의해 분석하고, 평균 ± 표준 편차로서 표현한다.
결과 및 논의
결과를 도 2a-b, 3a-b, 4a-b 및 5a-b에 나타내며, 또한 상기 표 4에 요약한다. 인간 익상편 마우스 모델에서, 0.2% 닌테다닙 처리는 제7일에서의 기준선 수준에 비해 제14일 및 제17일에 익상편 면적의 감소를 유발하였다 (도 2a 및 2b). 대조적으로, 대조군 염수 처리된 눈은 제14일 및 제17일에 익상편 면적의 증가를 나타내었다. 닌테다닙은 또한 제7일에서의 기준선과 유의한 차이를 나타내는 제17일에서의 수준으로의 처리 동안 각막에 대한 신생혈관화 점수가 감소된 반면 (도 2a 및 2b), 대조군 눈은 신생혈관화의 작은 비-통계적으로 유의한 증가를 나타내었다 (도 2a 및 2b). 이 모델에서, 0.002% 미토마이신 및 0.05% 수니티닙은 또한 익상편 면적의 감소의 경향을 나타내었지만, 임의의 시점에서 통계적 유의성에 도달하지는 않았다 (도 3a-3b, 4a-4b). 대조적으로, 대조군 염수 처리된 눈은 거의 모든 시점에서 익상편 면적의 증가를 나타내었으며, 증가는 시간 경과에 따라 거의 선형이다. 미토마이신 및 수니티닙은 또한 신생혈관화 점수가 감소되었으며, 미토마이신에 대해 제17일에 및 수니티닙에 대해 제14일 및 제17일에 유의한 감소를 갖는다 (도 3a-3b, 4a-4b). 다시금, 대조군 눈은 처리 동안 신생혈관화의 유의한 변화를 나타내지 않았다. 닌테다닙 및 미토마이신의 조합으로 처리된 눈에서, 익상편 면적은 증가하지 않은 반면, 염수 대조군은 유의하게 증가하였다 (도 5a-5b). 신생혈관화 점수는 이 군의 동물에서 유의한 변화를 나타내지 않았다.
실시예 3: 제제
닌테다닙 안과 용액
약물 생성물은 2-히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 또는 다른 유사한 시클로덱스트린, 및 완충제 용액 (pH 범위 5.5 내지 8.0) 중에서 제조된 등장성 안과 용액이다. 다른 점도제, 윤활제, 보존제는 제제의 기능성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 안과 용액의 조성을 표 6에 개시한다.
표 6 닌테다닙 안과 용액
Figure 112018001422754-pct00006
Figure 112018001422754-pct00007
닌테다닙 안과 현탁액
약물 생성물은 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 및 완충제 용액 (pH 범위 5.5 내지 8.0) 중에서 제조된 등장성 안과 현탁액이다. 약물 입도는 40 마이크로미터 미만으로 감소된다. 다른 점도제, 윤활제, 가용화제, 및 보존제는 제제 현탁액의 기능성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 조성을 표 7에 개시한다.
표 7 닌테다닙 안과 현탁액
Figure 112018001422754-pct00008
Figure 112018001422754-pct00009
닌테다닙 안과 에멀젼
약물 생성물은 등장성 안과 에멀젼이다. 약물을 혼합물 오일상 및 유화제 부형제에 용해시킨 후, 유화시키고, pH 범위 5.5 내지 8.0을 갖는 수성상과 혼합한다. 다른 점도제, 윤활제, 가용화제, 및 보존제는 에멀젼 제제의 기능성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 조성을 표 8에 개시한다.
표 8 닌테다닙 안과 에멀젼
Figure 112018001422754-pct00010
Figure 112018001422754-pct00011
닌테다닙 지속 방출 반-고체 제제
약물 생성물은 등장성 지속 방출 반-고체 제제이다. 약물을 pH 범위 5.5 내지 8.0을 갖는 반-고체 매질에 용해시키고/거나 현탁시킨다. 다른 점도제, 윤활제, 가용화제, 및 보존제는 지속 방출 반-고체 제제의 기능성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 조성을 표 9에 개시한다.
표 9 지속 방출 반-고체 제제
Figure 112018001422754-pct00012
닌테다닙 지속 방출 삽입물
약물 생성물은 고체 삽입물이다. 약물을 1종 이상의 중합체와 혼합하고, 블렌딩한다. 약물 및 중합체의 혼합물을 미리 결정된 온도에서 용융시키고, 미리 결정된 직경 크기를 갖는 필라멘트로 압출하였다. 제제 필라멘트를 안구 조직 내로 삽입될 수 있는 미리 결정된 크키의 절편으로 커팅한다. 조성을 표 10에 개시한다.
표 10 지속 방출 삽입물
Figure 112018001422754-pct00013
제한 없이, 본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 실시예 조성물은 기존의 안과적으로 허용되는 조성물로부터 변형될 수 있다.
다른 실시양태
본 발명을 그의 상세한 설명과 함께 기재하였지만, 상기 설명은 예시이며, 첨부된 청구범위의 범주에 의해 한정되는 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 의도된다. 다른 측면, 이점, 및 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 있다.

Claims (35)

  1. 이환된 눈에서 시각 축/중심 각막으로부터의 익상편 퇴행을 유도하거나, 이환된 눈에서 익상편을 안정화시키거나, 또는 이환된 눈에서 익상편의 성장률을 저하시키기 위한,
    (1) 닌테다닙; 또는
    (2) 닌테다닙; 및 미토마이신 C, 5-플루오로우라실 및 티오테파로 이루어진 군으로부터 선택된 항대사물
    을 유효성분으로 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 국소 안구 제제 또는 안구 삽입물의 형태로 이환된 눈에 투여되는 것인 제약 조성물.
  3. 환자의 익상편, 검열반 또는 가성익상편에서의 충혈 및 그의 증상을 감소시키기 위한, 유효성분으로 닌테다닙을 포함하는 제약 조성물.
  4. 대상체에서의 익상편 재발을 감소시키거나 예방하기 위한, 유효성분으로 닌테다닙을 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 익상편의 외과적 제거 전에, 익상편을 제거하는 외과적 절차 동안, 또는 익상편의 외과적 제거 후에 투여되는 것인 제약 조성물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 안구 제제, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물의 형태로 이환된 눈에 투여되는 것인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 국소 안구 제제 중의 닌테다닙의 농도가 제제의 총량의 중량 기준으로 0.001% 내지 10%인 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 국소 안구 제제가 안정화제, 계면활성제, 중합체 베이스 담체, 겔화제, 유기 공-용매, pH 활성 성분, 삼투 활성 성분 및 보존제로부터 선택되는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물이 닌테다닙 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것인 제약 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 지속 방출 반-고체 제제, 지속 방출 고체 제제 또는 안구 삽입물이 닌테다닙, 및 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜산 (PLGA) 및 폴리락트산 폴리글리콜산 공중합체로부터 선택되는 생분해성 중합체를 포함하는 것인 제약 조성물.
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