KR102636859B1 - 암, 당뇨병 및 신경 장애의 치료를 위한 신규한 스피로 및 사이클릭 비스-벤질리딘 프로테아좀 억제제 - Google Patents
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Abstract
스피로 및 사이클릭 비스-벤질리딘 프로테아좀 억제제가 본원에 기술되며, 이는 유비퀴틴 수용체 ADRM1/RPN13 또는 프로테아좀 DUB 효소(USP14 ,UCH37 및 RPN11)을 통해 프로테아좀 기능을 억제하며, 암/당뇨병/신경 장애의 치료에 사용될 수 있다.
Description
유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)은 많은 질환에서 변경되는 세포 항상성, 세포 주기 진행 및 신호전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 프로테아좀 단백질에 직접적으로 결합하는 소분자로 UPS 기능을 변경시키는 것은 광범위한 질환, 특히 암, 당뇨병 및 신경 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 암 세포의 이상 대사를 표적으로 하는 것은 암 요법에 대한 새로운 접근법이다. 실제로, 프로테아좀 억제제로의 단백질 분해 억제가 암 요법에 대한 충분한 치료 지수를 제공할 것이라는 점에 대한 초기 회의론에도 불구하고, 지난 10년에 걸쳐, 20S 프로테아좀의 촉매 기능을 표적으로 하는 3가지의 프로테아좀 억제제는 다발 골수종 및 외투 세포 림프종을 치료하도록 FDA에 의해 승인되었다. 그러나, 고형 종양에 대한 이들의 제한적 효능, 독성 및 내성 다발 골수종의 출현은 뚜렷하고 보완적인 작용 메카니즘을 갖는 대안적인 프로테아좀 억제제에 대한 조사를 주도하였다.
개요
새로운 유형의 프로테아좀 억제제인 스피로 및 사이클릭 비스-벤질리딘 소분자(Up I, II 및 III, 이후에는 Up 화합물)가 본원에 제공되며, 이는 유비퀴틴 수용체 ADRM1/RPN13 또는 프로테아좀 DUB 효소(USP14, UCH37 및 RPN11)을 통해 프로테아좀 기능을 억제하며, 암/당뇨병/신경 장애의 치료에 사용될 수 있다. Up 화합물은 고분자량 폴리-유비퀴틴화된 단백질 응집체의 신속하고 독성인 축적을 촉발시키는 프로테아좀의 19S 조절 입자에 결합하며, 이는 프로테아좀에 의한 기질 인식 및 데유비퀴티나제 활성의 억제를 반영한다.
도 1: Up109 및 Up117 안정화된 프로테아좀-표적화된 반딧불 루시퍼라제 리포터.
도 2: Up109 및 Up117 축적된 폴리 유비퀴닌 태깅된 단백질.
도 3: Up109 및 Up117은 NFkB 신호전달을 억제하였다.
도 4: Up109 및 Up117은 RPN13에 결합한다.
도 5: 화합물 처리로 폴리UB 단백질의 축적: (A) 4h 동안 Up 화합물(1 μM)로 처리하고, K48 링크된 항-Ub 항체로 면역블롯팅한 HeLa 세포; (B) 12h 동안 Up 화합물(1 μM)로 처리하고, 항-Ub 항체로 면역블롯팅한 OV2008 세포; (C) 4h 동안 Up 화합물로 처리하고, 항-Ub 항체로 면역블롯팅한 LNCaP 세포.
도 6: Up109 처리로의 4UBFL 리포터 단백질의 안정화.
도 7: Up109는 RPN13에 결합한다.
도 8: (a) 12h 동안 Up109로 처리된 ES2 세포에서 CHOP-10 정량화; (b) 12h 동안 Up109 및 보르테조밉으로 처리된 ES2 세포의 FACS 분석에 의한 아넥신-V 염색.
도 9: BALB/C 마우스는 4UBFL 유전자로 일렉트로포레이션시키고, Up109로 처리하고, IVIS 영상화를 이용하여 루시퍼라제 활성을 정량화하였다.
도 10: ES2Lu 종양 성장에 대한 Up109의 생체내 효능.
도 2: Up109 및 Up117 축적된 폴리 유비퀴닌 태깅된 단백질.
도 3: Up109 및 Up117은 NFkB 신호전달을 억제하였다.
도 4: Up109 및 Up117은 RPN13에 결합한다.
도 5: 화합물 처리로 폴리UB 단백질의 축적: (A) 4h 동안 Up 화합물(1 μM)로 처리하고, K48 링크된 항-Ub 항체로 면역블롯팅한 HeLa 세포; (B) 12h 동안 Up 화합물(1 μM)로 처리하고, 항-Ub 항체로 면역블롯팅한 OV2008 세포; (C) 4h 동안 Up 화합물로 처리하고, 항-Ub 항체로 면역블롯팅한 LNCaP 세포.
도 6: Up109 처리로의 4UBFL 리포터 단백질의 안정화.
도 7: Up109는 RPN13에 결합한다.
도 8: (a) 12h 동안 Up109로 처리된 ES2 세포에서 CHOP-10 정량화; (b) 12h 동안 Up109 및 보르테조밉으로 처리된 ES2 세포의 FACS 분석에 의한 아넥신-V 염색.
도 9: BALB/C 마우스는 4UBFL 유전자로 일렉트로포레이션시키고, Up109로 처리하고, IVIS 영상화를 이용하여 루시퍼라제 활성을 정량화하였다.
도 10: ES2Lu 종양 성장에 대한 Up109의 생체내 효능.
상세한 설명
하기 제시된 화학식 I, 또는 II, 또는 III, 또는 IV의 구조를 갖는 화합물이 본원에 제공된다:
상기 식에서, A의 각 쌍은
(i) R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, CF3 및 OCF3로 구성된 군으로부터 선택되는 1-5개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐;
(ii) R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, CF3 및 OCF3로 구성된 군으로부터 선택되는 1-5개의 치환기로 임의적으로 치환되는 나프틸;
(iii) O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 갖는, R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, CF3 및 OCF3로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 5 또는 6 원의 모노사이클릭 헤테로아릴 기; 및
(iv) O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10 원의 바이사이클릭 헤테로알릴 기로서, 제2 고리가 3 내지 4개의 탄소 원자를 이용하여 제1 고리에 융합되며, 바이사이클릭 헤테로 아릴 기는 R1, OR1, NR1R2, S(O)qR1, SO2NR1R2, NR1SO2R2, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, NR1C(O)R2, NR1C(O)OR2, CF3 및 OCF3로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 바이사이클릭 헤테로알릴 기 중 하나이며;
(v) 임의의 기는 R1 또는 R2에 속하며;
- n은 0-4(0, 1, 2, 3, 4) 범위의 원자 수를 나타내며, 탄소, 질소 또는 산소일 수 있다. 질소의 경우, 이는 NH, NR1 또는 NR2일 수 있으며;
- X는 수소, OR1 또는 NP이며, 여기에서, P는 R1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, S-N(R1)COOR1 및 S-N(R1)로 구성된 군으로부터 선택되며, Y는 O, S, NR1 및 CR1R2로 구성된 군으로부터 선택되며, R1 및 R2는 수소, 니트로, 하이드록실, 카르복시, 아미노, 할로겐, 시아노 및 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬 기로 구성된 군으로부터 선택되며, 이는 Ci-C4 선형 또는 분지형 알킬, 퍼할로 이하의 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬, Ci-Ci4 알콕시, 수소, 니트로, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-C14 알킬아미노, C-i-C-n 디알킬아미노, 할로겐 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되며;
- Z는 수소; C1 내지 C14 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬; 알케닐, 페닐; 벤질, 1-5 치환된 벤질, Ci 내지 C3 알킬-페닐(여기에서, 알킬 모이어티는 퍼할로 이하의 할로겐으로 임의적으로 치환됨); 퍼할로 이하의 치환된 C1 내지 C14 선형 또는 분지형 알킬; -(CH2)q-K(여기에서, K는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 원자를 함유하며, 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 방향족인 5 또는 6 원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 또는 O, N 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10 원의 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 여기에서, 상기 알킬 모이어티는 퍼할로 이하의 할로겐으로 임의적으로 치환되며, 변수 q는 0 내지 4 범위의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택되며;
- B는 (i) R1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, S-N(R)COOR1, S-N(R1)COO(B), S(B)이며; 퍼할로 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬 이외의 각 R1-R2는 C-1-C14 선형 또는 분지형 알킬, 퍼할로 이하의 치환된 C1-C14 선형 또는 분지형 알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 할로겐, 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의적으로 치환되며;
- R3은 H, C1-6-알킬, C2-6-알케닐; C1-3-알콕시-C1-6-알킬-; C1-3-알콕시-C2-6-알케닐-; 아릴-C0-6-알킬-; 헤테로아릴-C0-6-알킬-; 헤테로사이클릴-C0-6-알킬-; 사이클로알킬-C0-6-알킬-; ---C1-6-알킬-COOC1 -6-알킬; ----C2-6-알킬-아릴옥시; C1-6-알킬-헤테로아릴; C1-6-알킬-헤테로사이클릴; C1-6-알킬-사이클로알킬; C1-6-알킬-아릴; COR4이며, 여기에서, R4는 C1-6-알킬; C2-6-알케닐; C1-6-알콕시; C1-3-알콕시-C1-6-알킬-; C1-3-알콕시-C2-6-알케닐-; 아릴-C0-6-알킬-; 헤테로아릴-C0-6-알킬-; 헤테로사이클릴-C0-6-알킬-; 사이클로알킬-C0-6-알킬-; ---C1-6-알킬-COOC1 -6-알킬; NH2; ---NHC1 -6-알킬; ---N(C1-6-알킬)2; ----C0-6-알킬-아릴옥시로부터 선택된다.
본원에 기술된 화합물은 DUB 억제제 또는 프로테아좀 수용체 억제제로서 프로테아좀 단백질에 결합한다.
유효량의 본원에 기재된 화합물을 포유동물에 투여함으로써 포유동물에서 프로테아좀을 억제하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "포유동물"은 예를 들어, 인간, 개 및 고양이를 포함한다.
또한, 치료학적 유효량의 본원에 기술된 화합물을 포유동물에 투여함으로써 포유동물에서 질병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 치료할 질병은 예를 들어, 암, 또는 당뇨병, 또는 신경 장애일 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 유용하게는, 의료 전문가가 결정할 수 있는 바와 같이, 단독으로 투여되거나 적어도 하나의 다른 치료제 또는 방사선과 조합되어 투여될 수 있다.
본원에 기술된 요건을 충족시키는 예시적 화합물은 하기를 포함한다:
실시예
실시예
1: Up 치료학적 화합물(Up 화합물)에 의한
암 세포
증식 및
콜로니
형성 억제
Up 화합물로의 암 세포 처리는 MTT 검정에 의해 나타나는 바와 같이 세포 증식을 억제하였다. 간략하게는, 암 세포를 24 또는 48 또는 72 시간의 기간 동안 Up 화합물과 인큐베이션하였으며, 세포 생존력을 MTT 검정을 이용하여 측정하였다. 화합물의 IC50은 표 1에 기록되었다. 또한, Up109 및 Up117은 또한, 이들의 IC50 값에 상응하게 OV2008 및 A2780 암세포에서의 콜로니 형성을 현저하게 차단하였다. 두 화합물 모두는 SKOV3 및 이의 탁솔 내성 주(SKOV3-TR)에서 유사하게 활성이었으나, Taxol은 7배 차이를 보여주었다.
표 1: 선택된 Up 치료학적 화합물의 IC50 값(
μM
)
실시예
2
생 세포에서 프로테아좀 기능을 측정하기 위해, 본 발명자들은 조작된 유비퀴틴-반딧불(4Ub-FL) 리포터를 사용하였으며, 여기에서 돌연변이체 유비퀴틴(유비퀴틴 G76V) 유전자의 4개 복사체는 반딧불 루시퍼라제(FL) 유전자의 N-말단에 융합된다. 도 1에 도시된 이러한 실험의 결과는 4Ub-FL 리포터 단백질이 프로테아좀에 의해 신속하게 분해됨을 나타낸다. 중요하게는, 프로테아좀 억제제로의 4Ub-FL 유전자를 발현하는 293TT 세포의 처리는 이의 안정화 및 루시퍼라제 활성에서의 증가를 발생시켰다. 흥미롭게도, Up109 및 Up117의 처리는 용량 의존적 방식으로 RA190보다 4Ub-FL 생물발광에서 더 큰 증가를 유도하였다. 처리 전과 비교하여 Up109는 생물발광에서 13배 증가를 보이는 반면, Up117 및 RA190로는 각각 11배 및 5배 증가가 관찰되었다.
실시예
3
폴리 유비퀴틴화된 단백질의 축적은 프로테아좀 억제의 일반적인 현상이다. 본 발명자들은 항-K48-링크된 유비퀴틴 면역블롯 분석에 의해 HeLa 세포에서 폴리유비퀴틴화된 단백질의 수준에 대한 이들 화합물의 영향을 조사하였다. 도 2에 도시된 이러한 실험의 결과는 Up109 또는 Up117로의 HeLa 세포의 처리(4hr)가 RA190과 유사하게 K48-링크된 폴리유비퀴틴화된 단백질의 수준을 극적으로 증가시켰음을 나타낸다. 그러나, 화합물로의 노출 후 관찰된 축적된 K48 폴리유비퀴틴화된 단백질은 보르테조밉-처리된 세포에서 관찰된 것보다 더 높은 분자량을 나타내었으며, 더욱 신속하게 발생하였다. 이들 결과는 자궁경부암 세포에서 Up109 및 Up117에 의해 발휘된 독성이 고분자량 폴리유비퀴틴화된 단백질의 사전 축적과 관련되며, 보르테조밉과 구별되는 메카니즘에 의해 발생함을 시사한다.
실시예
4
NFkB는 높은 등급의 자궁경부상피내종양(CIN) 및 자궁경부암을 포함하는 많은 암에서 항시적으로 활성화된다. 인간 TNF-a로 NFkB 리포터 작제물을 수반하는 293 세포의 자극은 증가된 리포터 활성을 초래하였으며, Up109, UP117 및 RA190은 TNF-a로의 자극 후 리포터 활성의 현저한 용량-의존적 감소를 유도하였다(도 3). IkB-a의 안정화는 TNF-a의 존재하에 Up109 및 Up117로의 처리 후 HeLa 세포에서 관찰되었다.
실시예
5
세포 표적을 확인하기 위해, 경쟁 검정을 RA190B 프로브를 사용하여 수행하였다. 앞서 본 발명자들은 바이오티닐화된 RA190(RA190B)이 RPN13에 공유적으로 결합함을 보여주었다. 본 발명자들은 RA190B를 프로브로서 사용하여 RPN13으로의 Up 화합물 결합을 결정하였다. HeLa 세포 용해물을 Up109 또는 Up117로 전처리한 후, 후속하여 RA190B로 처리하였다. 용해물을 환원 조건에서 변성시켰으며, 단백질을 겔 상에서 분리하고, HRP스트렙타비딘으로 프로빙하였다. 도 4는 Up109 및 UP117의 존재하에 42kDa 단백질의 RA190B 라벨링의 소멸이 RPN13에의 결합에 있어서 RA190B와의 경쟁을 나타냄을 보여준다.
실시예
6: Up 화합물은
시험관내에서
폴리
유비퀴틴화된
단백질을
축적시켰다
폴리 유비퀴틴화된 단백질의 축적은 프로테아좀 억제의 일반적인 현상이다. 본 발명자들은 항-유비퀴틴 면역블롯 분석에 의해 폴리유비퀴틴화된 단백질 암 세포의 수준에 대한 이들 화합물의 영향을 조사하였다. 암 세포주(HeLa, OV2008 및 LNCaP)를 지시된 기간 동안 Up 화합물로 처리하고, 세포를 용해시키고, 웨스턴블롯 분석으로 처리하였다. 항-유비퀴틴 항체로의 면역블롯은 처리된 세포에서 폴리유비퀴틴화된 단백질의 축적을 보여준다(도 5). HeLa 세포를 K48-링크된 항-Ub 항체로 프로빙시켰으며, 이는 K-48 연결을 통해 유비퀴틴으로 태깅된 단백질을 인식한다. 기질 단백질에 부착된 K48-링크된 폴리유비퀴틴 사슬은 종종 26S 프로테아좀에 의한 기질의 표적화 및 파괴를 위한 인지 서열로서 제공된다. OV2008 및 LNCaP 세포를 항-Ub 항체로 프로빙하였다.
실시예
7:
Up109는
프로테아좀
의존적 리포터 단백질을
안정화시켰다
생 세포에서 프로테아좀 기능을 측정하기 위해, 본 발명자들은 조작된 유비퀴틴-반딧불(4Ub-FL) 리포터를 사용하였으며, 여기에서 돌연변이체 유비퀴틴(유비퀴틴 G76V) 유전자의 4개 복사체는 반딧불 루시퍼라제(FL) 유전자의 N-말단에 융합된다. 4Ub-FL 리포터 단백질은 프로테아좀에 의해 신속하게 분해되었다(도 6). 중요하게는, Up109로의 4Ub-FL 유전자를 발현하는 293TT 세포의 처리는 이의 안정화 및 루시퍼라제 활성에서의 증가를 발생시켰다. Up109의 처리는 용량 의존적 방식으로 4Ub-FL 생물발광에서 더 큰 증가를 유도하였다.
실시예
8:
Up109
및
Up117은
RPN13에
결합한다
세포 표적을 확인하기 위해, 경쟁 검정은 RA190B 프로브를 사용하여 수행하였다. 앞서 본 발명자들은 바이오티닐화된 RA190(RA190B)이 RPN13에 공유적으로 결합함을 보여주었다. 본 발명자들은 RA190B를 프로브로서 사용하여 RPN13에의 Up 화합물 결합을 결정하였다. OV2008 세포 용해물을 Up 화합물(25 μM)로 전처리한 후, 후속하여 RA190B(5 μM)로 처리하였다. 용해물은 환원 조건에서 변성되었으며, 단백질을 겔 상에서 분리하고, HRP 스트렙타비딘으로 프로빙하였다. Up109 및 UP117의 존재하에 RPN13 단백질의 RA190B 라벨링의 소멸은 RPN13에의 결합에 있어서 RA190B와의 경쟁을 나타낸다(도 7).
실시예
9:
Up109는
ER 스트레스 및
아폽토시스를
증가시켰다
프로테아좀 기능의 억제시 폴딩되지 않은 단백질의 축적은 세포질 그물(ER) 스트레스를 신속하게 유도한다. ER 스트레스는 폴딩되지 않은 단백질 반응(UPR)을 구성하는 진화적으로 보존된 일련의 신호-전달 사건을 촉발시킨다. UPR은 ER에서 축적된 폴딩되지 않은 단백질을 제거함으로써 단백질 항상성을 복원시키고자 시도한다; 그러나, 단백질 항상성이 복원될 수 없는 경우, 아폽토시스가 촉발된다. C/EBP 상동성 단백질(CHOP)은 UPR-유도된 프로그래밍된 세포 치사의 시작시 증가된다. ES2 세포의 Up109 처리는 CHOP-10 mRNA 발현을 신속하게 상향-조절하였다(도 8a). 아넥신-V 양성 세포는 Up109 처리에 의한 아폽토시스의 증가를 나타낸다(도 8b).
실시예
10:
생체내에서
Up109는
4UBFL을
안정화시킨다:
생체내에서 Up109에 의한 프로테아좀 억제에 대해 시험하기 위해, 생 Balb/c 마우스의 근육 세포를 일렉트로포레이션에 의해 4UbFL 리포터 DNA 작제물로 형질도입시켰다. 루시페린의 i.p. 주입 후, 형질감염된 근육 조직에서 루시퍼라제의 효소 활성을 IVIS 이미저를 사용하여 생물발광으로서 가시화시켰다. 4UbFL DNA의 일렉트로포레이션 후 2일째에, 마우스를 이미지화시키고, 기준선 발광을 기록하였다. 대조군(n = 5) 마우스를 비히클 단독으로 i.p. 처리하고, 또 다른 군(n = 5)은 Up109(40 mg/Kg)로 i.p. 처리하였다. 처리 후 4h, 24h 및 48h 후, 마우스를 다시 이미지화시키고, 발광을 정량화하였다(도 9). 이러한 결과는 (1) Up109가 고형 종양에 대한 우수한 접근가능성을 가지며; (2) Up109는 가능하게는 격일로 투여될 수 있음을 나타낸다.
실시예
11: 용량 제한 독성 연구
임상 효과를 유도하고, 허용가능한 독성으로 작용하는 최적의 용량을 확인하기 위해, Up109를 사용하여 암컷 Balb/C 종 마우스에 대해 일련의 실험을 수행하였다. 개별 마우스 군(n = 3)에 증가하는 단일 용량의 Up109(3, 10, 20, 40 및 100 mg/Kg)로 i.p. 주입하고, 종료점 평가는 임상 관찰 및 체중을 포함하였다. Up109으로 임상적으로 명백한 부작용의 징후는 발견되지 않았다. 또 다른 실험은 2주 동안 격일로 Up109(40 mg/Kg, n = 5)로의 반복된 i.p. 투여로 수행하였다. 관찰가능한 독성/체중 손실은 발견되지 않았다.
실시예
12: ES2 난소 종양 성장에 대한
Up109의
생체내
효능
인간 난소암 ES2 이종이식 모델을 치료하기 위한 Up109의 효능을 시험하기 위해, 루시퍼라제-발현 ES2 세포(ES2-Lu)를 누드 암컷 마우스의 복강 내로 접종하였다(즉, 정위로). 접종 후 2일에, 마우스를 이들의 기본 발광 활성에 대해 이미지화시키고, 그 후 두 군으로 무작위 배정하였다(n = 10). 제1 군은 비히클로 처리하였으며, 제2 군은 2주 동안 격일로 Up109(10 mg/Kg)로 처리하였다. 마우스를 이들의 루시퍼라제 활성에 대해 1주 및 2주 처리 후 이미지화하였다. 도 6에 나타낸 바와 같이, Up109는 비히클 대비 종양 크기를 현저하게 감소시켰으며, 체중 손실 및 임의의 관찰가능한 부작용은 존재하지 않았다. 비히클 군 마우스에서의 종양 크기는 과도하였으며, 처리 말기에 희생시켰다(도 10).
실시예
13: Up 화합물 일반적 합성 계획
반응 조건: (a) 치환된 알데하이드, NaOH, 에탄올; (b) 디옥산 중의 4 M HCl; (c) 산 클로라이드, DCM, 트리에틸 아민 또는 산, HOBt, HBTU, DMF, DIPEA; (d) 알킬 브로마이드, 아세톤, K2CO3; (e) 설포닐 클로라이드, DCM, 트리에틸 아민. R = 방향족 고리에 대한 상이한 치환.
Claims (8)
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
. - 제1항에 있어서, DUB 억제제 또는 프로테아좀 수용체 억제제로서 프로테아좀 단백질에 결합하는 화합물.
- 제1항의 화합물을 포함하고, 포유동물에서 다발 골수종, 전립선 암, 난소암, 삼중 음성 유방암, 자궁경부암, 또는 간암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 포유동물이 인간, 또는 개, 또는 고양이인 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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