KR102629192B1 - 분지쇄 케토산 (bcka)의 혼합물 및 이러한 혼합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2종 이상의 분지쇄 케토산의 균질 혼합물의 제조 방법으로서, 여기서 제1 단계에서, 2종 이상의 유리 케토산을 혼합하고, 제2 단계에서, 혼합된 케토산을 1종 이상의 알칼리 토금속 염과 공-결정화시키는 것인 방법, 및 근육 구조를 지지하고, 근육 수행능을 증가시키며, 전반적 웰빙을 개선시키며, 그와 동시에 상응하는 아미노산의 흡수와 비교하여 감소된 질소 공급 및 개선된 체내 질소 대사에 의한 질소 해독 대사의 완화를 위한 분지쇄 케토산의 혼합물을 함유하는 식료품, 식품 보충제 또는 제약 제품에 관한 것이다.

Description

분지쇄 케토산 (BCKA)의 혼합물 및 이러한 혼합물의 제조 방법
본 발명은 2종 이상의 분지쇄 케토산의 균질 혼합물의 제조 방법으로서, 여기서 제1 단계에서, 2종 이상의 유리 케토산을 혼합하고, 제2 단계에서, 혼합된 케토산을 1종 이상의 알칼리 토금속 염과 공-결정화시키는 것인 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 근육 구조를 지지하고, 근육 수행능을 증가시키며, 전반적 웰빙을 개선시키며, 그와 동시에 상응하는 아미노산의 흡수와 비교하여 감소된 질소 공급 및 개선된 체내 질소 대사에 의한 질소 해독 대사의 완화를 위한 분지쇄 케토산의 혼합물을 함유하는 식료품, 식품 보충제 및 제약 제품에 관한 것이다.
신체 움직임의 부족은 신체 능률을 감소시키며 그로 인해 삶의 질 저하로 이어질 수 있는 위험 인자이다. 신체 능률이 떨어지는 것을 방지하고 그를 다시 증강시키기 위해서는, 일련의 세포 과정 예컨대, 예를 들어, 근육 손상 및 근육 파괴, 근육 재생, 근육 비대 및 근섬유 변형이 진행되는 신체 훈련이 필수적이다. 세포 과정에서, 에너지 및 단백질 대사가 결정적인 역할을 한다. 결과적으로, 아미노산의 공급은 근육 조직에서 진행되는 대사 과정과 관련하여 결정적인 역할을 한다. 특히, 분지쇄 아미노산 발린, 류신 및 이소류신은 단백질 생합성에서의 필수 기질이며 중요한 조절인자이고, 골격근에서의 글루타민 및 알라닌 합성을 위한 질소의 주요 공급원이다. 추가로, 알라닌은 글루코스신생성을 위한 중요한 전구체이고, 글루타민은 기관 사이의 질소 수송체로서 작용한다.
평균 단백질 요구량은 체중 1 kg당 대략 660 mg이지만, 그러나 이는 신체 훈련에 의해 유의하게 증가될 수 있다. 단백질 요구량은 일반적으로 균형잡힌 식이에 의해 해결될 수 있지만, 그러나 이것이 용이하게 달성가능한 것은 아니다. 신체 훈련은, 증가된 단백질 분해 및 감소된 단백질 합성으로 인해, 영양소 요구량 변경으로 이어지고, 추가로, 예를 들어 호르몬 시스템에 대한 신체 훈련의 효과 때문인 변형된 대사 위치를 초래하며, 최종적으로 또한, 특히 나이와 관련된 신체 부하의 증가에 따른 적합한 식이에 대한 지식이 부족하여 영양불량이 빠르게 발생할 수 있다.
이들 이유 때문에, 식품 보충제의 사용은 신체 부하를 받고 있는 개인에게서 타당해 보인다. 이와 관련하여, 연구가 이미 수행되어 왔으며, 대상체의 능률에 미치는 크레아틴 보충의 효과와 관련된 다양한 결과가 나타났다. 추가로, 근육 재생이 높은 탄수화물 공급에 의해 촉진될 수 있다는 것이 공지되어 있다.
식이 대용물로서의 분지쇄 아미노산 (BCAA)의 사용이 또한 과거에 집중적으로 연구되었지만, 뚜렷한 결과는 없었다. 한 연구에서는 BCAA 보충에 의한 정신 및 신체 수행능의 증가가 보고되었지만 (Blomstrand, E. et al., Eur. J. Appl. Physiol. Occup Physiol 63: 83-88, 1991), 또 다른 연구에서는 신체 능률에 대한 어떠한 효과도 밝혀지지 않았다 (van HG, Raaymakers, Saris, Wagenmakers, J. Physiol 486 (Pt3), 789-794, 1995).
분지쇄 아미노산의 알파-케토산도 마찬가지로, 특히 골격근 및 간에서의 아미노산 대사에서 중요한 역할을 한다. 근육 단백질의 1/3이 체내 형성될 수 없으며, 대신 식품으로 섭취되어야 하는 분지쇄 아미노산으로 이루어진다. 근육에서, 특히 신체 활동의 경우에, 단백질은 계속해서 합성되고 파괴되며, 여기서 아미노산의 파괴 시 아미노 기의 담체로의 전이에 의해 상응하는 알파-케토산이 형성된다. 수득된 케토산은 이어서 에너지 생산을 위해 효소에 의해 추가로 산화될 수 있다. 담체는 간으로 수송되어 독성 암모니아를 방출하고, 이는 우레아로 전환되어 신장을 통해 배설되어야 한다.
제약 목적을 위한 분지쇄 아미노산으로부터 유래된 알파-케토산의 용도는 오랫동안 공지되어 있었다. 예를 들어, 알파-케토 이소카프로에이트 (케토 류신)는 특히 근육에서의 단백질 파괴를 감소시키고 근육 활동 후 단백질 파괴로 인해 생성되는 우레아의 형성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다 (US 4,677,121). 영양불량, 근육 이영양증 또는 요독증 및 근육에서의 단백질 파괴의 부차적인 결과인 다른 장애에서의 케토 류신의 용도가 또한 상기 문헌에 기재되어 있다. 케토 류신은 이러한 경우에 정맥내로 투여된다. 추가로, 예를 들어 신부전 때문에, 저단백질 식이를 유지해야 하는 환자에게 류신, 이소류신 및 발린의 알파-케토산을 투여하는 것이 제안되었다 (US 4,100,161). 다양한 의학적 적응증과 관련하여 단백질 대사에서의 알파-케토산의 역할이 또한 문헌 [Walser, M. et al., Kidney International, Vol. 38 (1990), pp. 595-604]에 기재되어 있다.
대조적으로, 기능성 식품 부문에서는, 분지쇄 아미노산이, 예를 들어 운동선수의 근육 증강을 보조하기 위해 직접적으로 사용된다 (Shimomura, Y. et al., American Society for Nutrition). 근육 수행능을 개선시키며 또한 피로 후 근육 회복을 보조하기 위한 류신, 이소류신 및 발린의 알파-케토산의 용도가 US 6,100,287에 기재되어 있으며, 여기서 상응하는 음이온성 케토산의 반대이온으로서의 양이온성 아미노산, 예컨대, 예를 들어, 아르기닌 또는 리신과의 염이 사용된다. 그러나, 그 결과로서 아폽토시스 (프로그램화된 세포 사멸)를 유도할 수 있는 것으로 공지된 폴리아민이 또한 형성된다. 폴리아민의 파괴 생성물의 배설은 신장을 통해 진행되며, 그 결과로서 신장은 추가의 스트레스를 받는다.
WO 2008/122613에는 근육 구조를 지지하고, 근육 수행능을 증가시키며, 전반적 웰빙을 개선시키며, 그와 동시에 상응하는 아미노산의 흡수와 비교하여 감소된 질소 공급 및 개선된 체내 질소 대사에 의한 질소 해독 대사의 완화를 위한 분지쇄 아미노산의 알파-케토 유사체를 함유하는 식품 보충제가 기재되어 있다. 특히, 알파-케토 이소카프로에이트 및 알파-케토 이소발레레이트 또는 알파-케토 베타-메틸발레레이트의 조합 또는 알파-케토 이소발레레이트 및 알파-케토 베타-메틸발레레이트의 조합 또는 모든 3종의 알파-케토산 또는 그의 염의 조합을 갖는 식품 보충제가 개시되어 있다. 추가로, 상이한 알파-케토 유사체에 대해 특정한 비가 바람직하다.
대략 2:1:1의 비의 분지쇄 아미노산 L-류신, L-이소류신 및 L-발린 및 그의 각각의 케토산의 조합 둘 다가 격렬한 운동 중의 근육 손상을 억제할 수 있다는 것이 US 2011/0257236A1 및 US 4,677,121로부터 공지되어 있다. 더욱이, 케토산 류신, 이소류신, 발린, 및 히드록시메티오닌이 만성 신장 질환의 경우에 단백질 수준을 유지하기 위해 사용되는 제약에 사용된다는 것은 이미 잘 확립되어 있다 (US 4,100,160 및 US 4,100,161에 기재되어 있음). 지금까지, 분지쇄 L-아미노산의 조합된 가공의 방법 및 이점이 보고된 반면, 개별 분지형 케토산 및 히드록시메티오닌의 칼슘 염으로서의 가공이 보고되었다.
그러나, 분지쇄 케토산 염이 개별적으로 제조되고 후속 스테이지에서 혼합되는 경우에, 분지쇄 케토산 염은 상이한 입자 크기 분포를 가지며, 또한 그의 결정 형태도 상이하다. 특히, 케토 이소류신의 칼슘 염은 매우 큰 결정을 갖는다. 그 결과로서, 분지쇄 케토산 염의 균질 혼합물을 제조하기가 어렵고, 생성물은 기능식품 제품에 사용하기에 적합한 균질 혼합물을 제공하기 위해 밀링되어야 한다. 균일한 입자 크기 분포를 갖는 균질 혼합물을 제공하기 위해, 예를 들어 건식 블렌딩 공정이 적용될 수 있으며, 여기서 다양한 입자 크기를 갖는 여러 구성요소는 균질성을 보장하도록 칭량되고, 예비혼합되고, 밀링되고, 다시 혼합될 필요가 있다. 혼합물 중의 목적하는 조성에 따라, 제1 단계로서, 적절한 양의 개별 방출된 아미노산이 예비혼합 단계를 위해 칭량된다. 예비혼합을 위해 혼합물은 건조기로 전달되고 건조기에서 혼합되어 균질 혼합물을 수득하도록 해야 한다. 다음 단계에서, 혼합물은 적절한 균일한 입자 크기 분포를 수득하도록 밀링되어야 한다. 최종 혼합 단계에서, 혼합물은 균질 아미노산 혼합물을 수득하기 위해 건조기로 전달되어야 한다.
선행 기술로부터 기인하여, 스포츠 활동 후 웰빙을 증진하고, 근육 합성 및 근육의 능률을 증가시키며, 질소 대사 부담을 영구적으로 낮추는 분지쇄 케토산의 조합을 갖는 식품 보충제가 필요하다. 보다 구체적으로, 미리 정의된 비의 분지쇄 케토산으로 이루어진 균질 혼합물 및 케토 유사체 및 필수 아미노산의 케토 및 히드록실 구성요소를 함유하는 균일한 입자 분포를 갖는 균질 혼합물의 제조를 위한 단순화된 방법이 필요하다.
상기 과제는 2종 이상의 케토산의 균질 혼합물의 제조 방법으로서, 여기서
- 제1 단계에서, 2종 이상의 분지쇄 케토산을 혼합하고,
- 제2 단계에서, 혼합된 케토산을 1종 이상의 알칼리 토금속 염과 공-결정화시키는 것인
방법을 제공함으로써 해결된다.
놀라운 발견은, 2종 이상의 케토산의 공-결정화 후에 이 생성물에서의 균질성을 달성하기 위한 추가의 가공이 필요하지 않다는 것이었다. 수득된 혼합물은 균일한 입자 크기 분포 및 균질한 결정 형태를 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 알칼리 토금속은 마그네슘 및 칼슘, 바람직하게는 칼슘으로부터 선택된다.
알칼리 토금속 염이 탄산칼슘, 수산화칼슘, 아세트산칼슘, 염화칼슘, 산화칼슘, 수산화마그네슘 및 아세트산마그네슘으로부터 선택되는 경우에 특히 바람직하다.
본 발명의 대안적 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법에 사용되는 케토산은 케토 류신, 케토 발린, 케토 이소류신, 케토 페닐알라닌 및 히드록시메티오닌으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 케토산은 케토 류신, 케토 발린 및 케토 이소류신으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 유리 케토산은 화학량론적 양의 알칼리 토금속 염이 충전되어 있는 물 또는 모액 용액에 목적하는 몰비로 충전된다.
이러한 실시양태에서, 수성 상은, 바람직하게는 모액의 재순환에 의해 생성물로 포화된다. 모액의 이러한 재순환은 예상외의 효과를 갖는데 - 모액의 최적의 포화로 인해, 다양한 용해도를 보상하기 위한 조성의 조정 없이도 표적 조성이 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 유리 산은 화학량론적 양의 칼슘 염이 충전되어 있는 모액 용액에 목적하는 비로 충전된다.
대안적 실시양태에서, 유리 케토산은 수용액으로서 또는 유기 용매, 바람직하게는 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤 및 tert-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 것 중의 용액으로서 첨가된다.
본 발명의 바람직한 구성에서, 혼합된 케토산은 공-결정화 단계 전에 하기: 증기 증류, 용매 추출, 이온 교환 크로마토그래피 또는 알칼리 토금속 염을 사용한 조질 결정화 중 하나를 사용하여 정제된다.
케토산은 화학적 합성을 통해 또는 발효 공정을 통해 제조될 수 있다. 정제는 통상적으로 용매 추출에 의해 또는 증기 증류에 의해 달성되며, 염화가 이어진다.
본 발명의 추가의 바람직한 구성에서, 혼합된 케토산은 조합된 증기 증류를 사용하여 정제되어, 투입물과 유사한 비의 정제된 케토산의 수용액을 제공한다. 이는 비점에서의 차이를 고려하면 놀라운 결과였다: 케토 발린 유리 산 (5 mbar에서 70-80℃), 케토 류신 유리 산 (5 mbar에서 ~100℃) 및 케토 이소류신 유리 산 (5 mbar에서 ~115℃).
본 발명의 추가의 대상은 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 적어도 2종의 케토산의 혼합물로서, 혼합된 알칼리 토금속 염을 함유하고, 균일한 입자 크기 분포 및 균질한 결정 형태를 갖는 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 혼합물 중의 입자의 크기는 400 μm 이하, 바람직하게는 300 μm 이하, 보다 바람직하게는 200 μm 이하, 또는 가장 바람직하게는 150 μm 이하이다.
특히 바람직한 구성에서, 혼합물은 케토 류신 및 케토 이소류신의 혼합된 칼슘 또는 마그네슘 염을 함유한다.
특히 바람직한 구성에서, 혼합물은 케토 류신 및 케토 발린의 혼합된 칼슘 또는 마그네슘 염을 함유한다.
특히 바람직한 구성에서, 혼합물은 케토 이소류신 및 케토 발린의 혼합된 칼슘 또는 마그네슘 염을 함유한다.
특히 바람직한 구성에서, 혼합물은 대략 2:1:1의 비의 케토 류신, 케토 이소류신 및 케토 발린의 혼합된 칼슘 또는 마그네슘 염을 함유한다.
특히 바람직한 구성에서, 혼합물은 케토 류신, 케토 이소류신, 케토 발린, 히드록시메티오닌 및 케토 페닐알라닌의 혼합된 칼슘 또는 마그네슘 염을 함유한다.
또한 본 발명은 상기 기재된 실시양태에 따른 케토산의 혼합물을 함유하는 식료품, 식품 보충제 또는 제약 제품에 관한 것이다.
추가로, 추가의 질소-무함유 첨가제가 식품 보충제에 첨가될 수 있다. 특히 강조될 수 있는 것들은 에너지-제공 화합물, 바람직하게는 탄수화물 군의 것, 예컨대, 예를 들어, 글루코스, 뿐만 아니라 재생 과정을 촉진하는 첨가제, 예컨대, 예를 들어, 비타민, 특히 비타민 A, 비타민 B1, B2, B6 및 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 판토텐산, 니아신, 엽산, 비오틴, 콜린 및 이노시톨이다. 추가로, 항산화제 예컨대, 예를 들어, 베타-카로틴, 시트르산칼륨, 시트르산, 락트산, 토코페롤, 아스코르브산나트륨 또는 아스코르브산칼륨 또는 아스코르브산이 식품 보충제에 존재할 수 있다. 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 철, 아연, 망가니즈, 구리, 셀레늄, 크로뮴, 인 및 아이오딘의 군으로부터의 미네랄 및 미량 원소가 마찬가지로 첨가제로서 가능하다. 이러한 경우에 상기 첨가제는 식품 부문에서 통상적인 양으로 첨가된다.
바람직한 식품 보충제는, 예를 들어 하기를 함유할 수 있다 (양은 각각의 경우에 바람직한 1일 용량임):
10-500 mg의 나트륨,
10-500 mg의 칼륨,
50-500 mg의 칼슘,
10-300 mg의 마그네슘,
1-20 mg의 아연,
5-50 mg의 철,
0.1-1 mg의 아이오딘,
5-100 μg의 셀레늄,
5-100 μg의 크로뮴,
100 mg 이하의 비타민 B1,
100 mg 이하의 비타민 B2,
100 mg 이하의 비타민 B6,
200 mg 이하의 비타민 B12,
5 g 이하의 비타민 C,
500 mg 이하의 비타민 E,
300 mg 이하의 판토텐산,
1 g 이하의 니아신,
10 mg 이하의 엽산,
1 mg 이하의 비오틴.
첨가물로서 고려되는 추가의 첨가제는 포화 또는 불포화 지방산, 특히 C6-C22 지방산이다. 추가로, 해바라기, 참깨, 평지씨, 팜, 피마자 오일, 코코넛, 홍화, 대두, 돼지 라드, 우지 및 어유의 군으로부터의 지방 및 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 보존제, 식용 색소, 감미제, 향미 증진제 및/또는 방향 물질이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 양으로 식품 보충제에 존재할 수 있다. 특히, 맛-차폐 물질이 첨가제로서 고려되는데, 이는 예를 들어, 유리 알파-케토산에서 신 맛이 날 수 있거나 또는 그의 염에서 불쾌한 맛이 날 수 있기 때문이다. 이용되는 첨가제가 상대적으로 다량으로 사용된다면, 이러한 경우에 질소-무함유 첨가제가 사용된다. 그러나, 특히 바람직한 식품 보충제는 질소함유 첨가제를 함유하지 않는다.
청구된 식품 보충제는, 예를 들어, 분말, 정제, 미니정제, 펠릿, 과립, 사쉐, 캡슐의 형태로, 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 사용될 수 있다. 정제 형태에서, 알파-케토산 또는 그의 염은 바람직하게는 식품 보충제 중의 대략 30 내지 80 부피 퍼센트로, 바람직하게는 식품 보충제에 대략 70 내지 20 부피 퍼센트로 존재할 수 있는 질소-무함유 첨가제, 특히 탄수화물, 지방 및 오일, 및 적절한 경우에 또한 아미노산, 예컨대, 예를 들어, 류신, 이소류신 및 발린을 사용하여 배합된다.
캡슐은 예를 들어 코팅된 펠릿의 형태의 본 발명의 조성물로 또는 코팅된 과립으로 충전될 수 있으며, 여기서 "코팅된"이란 적어도 코팅 층으로 코팅된 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 자체가 코팅 층으로 코팅된 캡슐이 코팅 또는 비코팅된 펠릿으로, 분말로, 또는 코팅 또는 비코팅된 과립으로 충전될 수 있다.
분말 또는 정제 형태의 식품 보충제의 직접 투여가 바람직하다면, 통상적인 담체의 첨가가 유리할 수 있다. 적합한 담체는, 예를 들어, 선형 또는 (과)분지형 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리글리세롤, 폴리글리콜리드, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리타르트레이트 및 폴리사카라이드 또는 폴리에틸렌옥시드-기재 덴드리머, 폴리에테르 덴드리머, 코팅된 PAMAM 덴드리머, 예컨대, 예를 들어, 폴리락티드-코-글리콜리드 코팅 또는 폴리아릴 에테르이다.
정제, 펠릿 또는 캡슐은, 예를 들어, 식품 보충제가 장관에서 가장 먼저 방출되도록 하기 위해 추가로 코팅이 제공될 수 있다. 이러한 경우에 바람직하게는 하기 캡슐화 물질이 사용된다: 카르복시메틸 셀룰로스, 니트로셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 쉘락, 카라기난, 알기네이트, 젤라틴, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC-AS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸셀룰로스, 폴리글리세롤, 폴리에스테르 또는 메타크릴산 및 메타크릴산/아크릴산 에스테르 또는 그의 유도체를 기재로 하는 공중합체 (예컨대 예를 들어 유드라짓(Eudragit)®).
대조적으로, 식품 보충제의 용액 또는 현탁액이 투여된다면, 모든 목적하는 구성요소가 수성 시스템에 가능한 한 잘 녹을 수 있도록 하기 위해 유화제 또는 콜로이드의 첨가가 유용할 수 있다. 적합한 첨가제는, 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 식용 지방산의 글리세리드, 아세트산, 시트르산, 락트산 또는 타르타르산의 에스테르, 식용 지방산의 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 탄수화물 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세롤 에스테르 또는 소르비탄 에스테르 또는 나트륨 라우릴 술페이트이다.
추가로 본 발명은 청구된 식품 보충제를 함유하는 식품 (기능성 식품)에 관한 것이다. 이들은, 예를 들어, 식품 보충제를 섭취하기에 특히 적합한 음료 또는 바일 수 있다.
식품은 이러한 경우에 그의 제조 동안 청구된 식품 보충제와 혼합될 수 있거나, 또는 식품 보충제의 배합물이, 예를 들어 분말 또는 정제의 형태로 후속적으로 식품에 첨가될 수 있다. 광천수 중의 발포성 정제 또는 분말의 용해가 여기서 예로서 언급될 수 있다.
기재된 식품 보충제 또는 식품의 사용은 원칙적으로 하루 종일 가능할 수 있지만, 특히 신체 활동 중의 또는 그 후의 사용이 권장될 수 있다. 신체 훈련은 근육 손상, 근육 비대 및 근육 변형을 포함한 근육 적응을 유발한다. 이러한 경우에, 훈련 단위는 훈련 단계 및 재생 단계의 조합으로 간주된다. 훈련 단위의 준최적 설계는, 예를 들어, 감소된 신체 능률을 동반하여 장기 지속되는 피로로 발현되는 과훈련 증후군을 유도할 수 있다. 이러한 과훈련 증후군은 빈번하게 영양불량에 의해 유발되거나 또는 증폭된다.
상기 측면에서, 본 발명의 식품 보충제는 특히 운동선수, 이러한 경우에 근력을 쓰는 운동선수를 포함한 아마추어 및 정상급 운동선수 둘 다, 및 또한 건강 및 신체단련에 관심이 있는 사람들을 위한 것이다. 공지된 바와 같이 빈번하게 제한된 질소 경제 및 제한된 질소 배설능을 갖는 고령자에 의한 식품 보충제의 사용도 마찬가지로 특히 유리하다.
추가로 본 발명은 경구로 섭취될 수 있는 제품 예컨대, 예를 들어, 기능성 식품, 특히 음료, 겔, 크림, 브로스, 에너지 바 등, 및 또한, 예를 들어, 사쉐, 백, 튜브에 제공될 수 있는 정제, 분말을 제조하기 위한, 및 근육 증강, 근육계의 능률을 보조하기 위한, 스트레스 하의 세포 손상에 대해 근육계를 보호하기 위한, 전반적 웰빙, 전반적 신체 능률을 증가시키기 위한, 및 신체 스트레스 후 근육 재생을 보조하며, 그와 동시에 질소 해독과 관련된 대사의 완화를 위한 청구된 식품 보충제의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 의학적 목적을 위한 식품, 예컨대 의학적 목적을 위한 식품, 음료, 보충제, 특수 식품 또는 제약 제품을 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 식료품, 식품 보충제 또는 제약 제품의 제조를 위한 상기 기재된 실시양태에 따른 혼합물의 용도를 포함한다.
실시예
방법의 출발 물질은 화학적 공정 또는 발효 공정을 통해 제조된 케토산의 수성 나트륨 염 용액이다. 출발 용액의 바람직한 농도는 표 1에 열거되어 있다.
Figure 112021021500296-pct00001
표 1: 단일 케토산 나트륨 염의 출발 용액의 바람직한 농도
케토산은 이전에 보고된 화학적 공정 또는 발효 공정을 통해 제조될 수 있다. 정제는 발효 용액으로부터의 증기 증류, 용매 추출 또는 조질 침전에 의해 달성되며, 염화가 이어질 수 있다.
공정 흐름의 한 예가, 대략 2:1:1의 케토 류신 : 케토 발린 : 케토 이소류신 칼슘 염의 공-증류 및 공-결정화를 제시하는 도 1에 도시되어 있다. 도 1에 제시된 바와 같이, 분지쇄 케토산으로서 케토 류신 (KIC), 케토 발린 (KIV) 및 케토 이소류신 (KMV)을 조합하고, 약 pH 1에서 산성화시킨다. 물의 첨가 하에 조합된 증기 증류를 수행하고, 이어서 Ca(OAc)2를 사용하여 염화시킨다. 생성된 생성물을 농축시키고, 공-결정화시켜, 최종 단계에서 단리할 수 있다.
실시예 1: 조합된 증기 증류를 사용한 분지쇄 케토산 (BCKA)의 정제
내산성 용기에, 케토 류신 (22.8 g의 나트륨 염을 함유하는 6.9% w/w 용액 331 g), 케토 이소류신 (11.4 g의 나트륨 염을 함유하는 18.8% w/w 용액 61 g) 및 케토 발린 (12.4 g의 나트륨 염을 함유하는 8.6% w/w 용액 144 g)의 나트륨 염 용액을 상기에 명시된 농도에서 활성 기준으로 2:1:1.2의 비를 제공하도록 충전하였다. 본 실시예에 기재된 케토 발린의 양은 염화를 위한 새로운 액의 사용에 적용된다 (그의 설명은 실시예 5-7 참조). 재순환된 모액이 사용되는 경우에는, 케토 발린의 분량이 1로 감소될 수 있다.
주위 온도에서 교반 하에, ~165 g의 50% w/w 황산을 충전하여 용액의 pH를 <1의 pH로 조정하였다. pH 조정 후에, 열 및 진공을 적용하여 60-80℃ / 200-300 mbar에서의 증류를 달성하였다 (보다 높은 온도는 유리 케토산의 열 분해를 유도할 것임).
추가의 물을 첨가하고, 대략 42 g / g 케토산이 증류될 때까지 270-300 mbar 진공 하에 최대 80℃에서 증류시켰다. 증류물은 ~2.2 중량%의 BCKA를 함유하였다.
3종의 분지쇄 케토산이 동시에 증류되어, 투입물과 유사한 비의 정제된 케토산의 수용액을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다 (조합된 증기 증류 동안의 유리 케토산의 면적% 조성을 제시하는 도 2 참조).
배수조 (잔류물)의 분석은 케토산의 회수가 거의 정량적이라는 것을 제시한다. 더욱이, 조합된 증류가 개별 케토산의 증류와 비교하였을 때 증기 소비와 관련하여 전반적으로 보다 효율적인 것으로 밝혀졌다. 도 2에 제시된 바와 같이, 특히 케토 이소류신의 경우에 그러하다.
Figure 112021021500296-pct00002
표 2: 유리 산의 g당 g/물로 표시된, 유리 케토산 증류의 효율
실시예 2: 용매 추출을 사용한 분지쇄 케토산의 정제
하기 케토산을 그의 각각의 유리 산, 나트륨 염 또는 칼슘 염 형태로서 물에 첨가하여 하기 몰비의 대략 5% w/v 용액을 제공한다: 케토 발린 : 케토 류신 : 케토 이소류신 ~1:2:1. 용액을 주위 온도에서 수성 염산을 사용하여 <1의 pH로 조정하고, 이어서 산성 용액을 메틸이소부틸케톤 (MIBK)으로 추출한다. 유리 케토산을 함유하는 MIBK 용액을 60℃로 가열하고, 이어서 탄산칼슘 고체를 첨가하여 pH를 >3로 조정한다 (표적: 3-5, 주어진 실시예에서 약간 초과함). 2상 혼합물을 80℃로 가열하고, 층이 침강되도록 한 다음에, 분리한다. 수성 하층 (생성물 함유)을 80℃에서 MIBK로 추가로 추출하여 불순물을 제거하고, 이어서 잔류하는 MIBK를 제거하고 배치를 부분적으로 농축시키기 위해 진공 증류시키고, 수성 층을 주위 온도로 냉각시켜 생성물을 결정화시킨다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척한 다음에, 건조될 때까지 진공 하에 최대 75℃에서 건조시킨다.
실시예 3: 발효 용액으로부터의 침전에 의한 분지쇄 케토산의 정제
케토 류신 발효 용액의 대략 5% 수용액을 수성 염산을 사용하여 ~2의 pH로 산성화시킨다. pH가 >3 (표적: ~3-5)일 때까지 탄산칼슘 고체를 주위 온도에서 충전한다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척한 다음에, 건조될 때까지 진공 하에 최대 75℃에서 건조시킨다.
실시예 4 (비교예): 개별 분지쇄 케토산의 칼슘 염의 제조
칼슘 염 (전형적으로 탄산칼슘, 수산화칼슘 또는 아세트산칼슘)을 사용한 유리 케토산의 결정화 (또는 보다 정확히, 염화) 방법은 잘 확립되어 있다. 유리 케토산은 충분히 희석된다면 수용액으로서 또는 유기 용매 또는 용매들 예컨대 (비제한적으로) 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤, tert-부틸메틸 에테르 중의 용액으로서 첨가될 수 있다.
3종의 케토산 염을 개별적으로 제조할 때, 이들은 상이한 입자 크기 분포를 가지며, 또한 그의 결정 형태도 상당히 상이하다. 도 3은 개별 분지쇄 케토산 칼슘 염의 현미경 사진 (배율: 100x, 축척 막대는 200 μm임)을 제시한다; a) 케토 발린 Ca 염; b) 케토 류신 Ca 염; c) 케토 이소류신 Ca 염. 특히, 케토 이소류신의 칼슘 염이 특히 큰 결정을 갖는다. 개별 분지쇄 케토산 칼슘 염의 상응하는 입자 크기 분포 (PSD)가 도 4에 제시되어 있으며, 케토 발린, 케토 류신 및 케토 이소류신의 칼슘 염에 대한 다양한 입자 크기 분포를 분명히 보여준다; a) 케토 발린 Ca 염; b) 케토 류신 Ca 염; c) 케토 이소류신 Ca 염 - x 축은 μm 단위의 입자 크기를 제시하고, y 축은 입자의 %를 제시한다. 적색 라인은 입자의 합계를 도시한다.
결과적으로, 케토산 염의 균질 혼합물을 제조하기가 어렵고, 생성물은 기능식품 제품 또는 임의의 다른 적용에 사용하기에 적합한 혼합물을 제공하도록 밀링되어야 한다.
실시예 5: 칼슘 염의 혼합물의 제조 (아세트산칼슘 사용)
공-결정화의 경우에 출발 유리 케토산의 조성은 완성된 생성물에서의 목적하는 비를 달성하기 위해 칼슘 염의 용해도의 다양성을 고려해야 한다 (g/L 단위로 20℃에서의 수용해도를 제시하는 표 3을 비교):
표 3: 케토산 및 α-히드록시메티오닌의 수용해도 (g/L 단위, 20℃에서)
일반적으로, 결정화 공정의 수율을 최대화하기 위해, 모액의 재순환이 빈번하게 적용된다. 공-결정화의 경우에, 모액의 이러한 재순환은 예상외의 효과를 갖는데 - 모액의 최적의 포화로 인해, 상기 기재된 바와 같은 다양한 용해도를 보상하기 위한 조성의 조정 없이도 표적 조성이 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌고, 유리 산을 화학량론적 양의 칼슘 염이 충전되어 있는 모액 용액에 목적하는 비로 단순히 충전하는 것이 가능하다. 이는 분지쇄 케토산으로서 케토 발린, 케토 이소류신 및 케토 류신에 대해 도 5에 예시되어 있다.
조합, 산성화 및 증기 증류
해당 경우에, 케토 류신 (22.8 g의 나트륨 염을 함유하는 6.9% w/w 용액 331 g), 케토 이소류신 (11.4 g의 나트륨 염을 함유하는 18.8% w/w 용액 61 g) 및 케토 발린 (12.4 g의 나트륨 염을 함유하는 8.6% w/w 용액 144 g)의 나트륨 염 용액을 표 1에 명시된 농도에서 활성 기준으로 2:1:1.2의 비를 제공하도록 내산성 용기에 충전하였다. 본 실시예에 기재된 케토 발린의 양은 염화를 위한 새로운 액의 사용에 적용된다 (그의 설명은 실시예 5-7 참조). 재순환된 모액이 사용되는 경우에는, 케토 발린의 분량이 1로 감소될 수 있다. 주위 온도에서 교반 하에, ~165 g의 50% w/w 황산을 충전하여 용액의 pH를 <1의 pH로 조정하였다. pH 조정 후에, 열 및 진공을 적용하여 60-80℃ / 200 - 300mbar에서의 증류를 달성하였다. 추가의 물을 첨가하고, 대략 42 g / g 케토산이 증류될 때까지 270-300 mbar 진공 하에 최대 80℃에서 증류시켰다. 증류물은 ~2.2 중량%의 BCKA를 함유하였다.
염화 및 단리
23.3 g의 물 중의 7.7 g (~0.5 몰 당량)의 아세트산칼슘의 용액 (~25% 용액)에 대략 12 g의 분지쇄 케토산을 함유하는 유리 케토산 증류물 550 g을 충전하였다. pH를 확인한 후에, 추가량의 25% 아세트산칼슘 용액을 첨가하여 3-4의 pH를 달성하였다. pH를 조정하였을 때, 배치를 75-80℃로 가열하고, 250-350 mbar 진공 하에 증류시켜 다음 단계에 기재된 바와 같이 농축시켰다.
새로운 액을 사용한 제1 배치
배치를 75-80℃에서 ~15% w/w로 농축시키고, 이어서 ~20-25℃로 냉각시켜 결정화시켰다. ~20-25℃에서 ~1시간 동안 교반한 후에, 생성물을 여과에 의해 단리하고 건조시켰다. 생성물 수율은 78% (출발 물질에 대해)에 상응하는 11.8 g이었다. 모액을 다음 배치에 사용하기 위해 유지하였다.
재순환된 모액을 사용한 후속 배치
78 g의 모액에 15 g (0.5 몰 당량)의 아세트산칼슘을 충전하였다. 아세트산칼슘 / 모액 용액에, 2:1:1의 비의 케토 류신 : 케토 이소류신 : 케토 발린의 대략 12 g의 분지쇄 케토산을 함유하는 유리 케토산 증류물 550 g을 충전하였다. 예상된 pH는 3-4였다. 배치를 75-80℃에서 ~11-13% w/w로 농축시키고, 이어서 ~20-25℃로 냉각시켜 결정화시켰다. ~20-25℃에서 ~1시간 동안 교반한 후에, 생성물을 여과에 의해 단리하고 건조시켰다. 생성물 수율은 80-94%에 상응하는 12.2-14 g이었다. 모액을 다음 배치에 사용하기 위해 유지하였다.
다른 한편으로는, 공-결정화에 의해 제조된 생성물은 도 6에 제시된 바와 같이 균질하며, 보다 균일한 입자 크기 분포를 가지므로 (도 7에 제시된 바와 같이), 추가의 처리 없이 적용하기에 적합하다. 도 6은 공-결정화된 분지쇄 케토산 칼슘 염 (2:1:1의 케토 류신 : 케토 이소류신 : 케토 발린)의 현미경 사진을 제시한다 (배율: 100x, 축척 막대는 200 μm임). 도 7은 공-결정화된 분지쇄 케토산 칼슘 염 (2:1:1의 케토 류신 : 케토 이소류신 : 케토 발린)의 입자 크기 분포 (PSD)를 제시하는데 - x 축은 μm 단위의 입자 크기를 제시하고, y 축은 입자의 %를 제시한다. 적색 라인은 입자의 합계를 도시한다.
균일한 입자 크기 분포의 효과는 본 발명에 따라 공-결정화된 BCKA의 혼합물의 입자 크기 분포를 임의의 공-결정화 또는 공동-가공 부재 하의 BCKA의 혼합물과 비교하면 추가로 가시화될 수 있다.
도 8 a)에 제시된 바와 같이, 공-결정화된 분지쇄 케토산 염에 대해 균일한 입자 크기 분포가 측정될 수 있다. 그러나, 동일한 분지쇄 케토산 염이 임의의 공-결정화 또는 공동-가공 없이 혼합되면, 도 8 b)에 도시된 바와 같이, 3종의 케토산에 대해 3개의 구별되는 피크가 검출될 수 있으며, 여기서 케토 이소류신이 가장 작은 입자 크기를 제시하는 케토 류신 및 케토 발린보다 훨씬 더 큰 입자를 갖는다. 도 8은 a) 공-결정화된 분지쇄 케토산 칼슘 염 (2:1:1의 케토 류신 : 케토 이소류신 : 케토 발린) 및 b) 분지쇄 케토산 칼슘 염의 혼합물 (2:1:1의 케토 류신 : 케토 이소류신 : 케토 발린)의 입자 크기 분포 (PSD)를 제시하는데, x 축은 μm 단위의 입자 크기를 제시하고, y 축은 입자의 부피%를 제시한다.
실시예 6: 칼슘 염의 혼합물의 제조 (탄산칼슘 사용)
분지쇄 케토산을 하기 몰비로 BCKA 모액 (대략 5% w/v)에 충전한다: 케토 발린 : 케토 류신 : 케토 이소류신 1.1:2:1. 혼합물을 60℃로 가열하고, 이어서 ~0.5 몰 당량의 탄산칼슘을 나누어 충전한다. 현탁액을 >75℃로 가열하고, 소정의 기간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
실시예 7: 칼슘 염의 혼합물의 제조 (수산화칼슘 사용)
물 (대안적으로, 모액) 중의 1.1:2:1의 케토 발린 : 케토 류신 : 케토 이소류신으로 구성된 2 당량의 케토산 혼합물을 포함하는 5-10% 용액 (단일상 또는 2상일 수 있음)을 제조하고, ~50-70℃로 가열한다. 이 온도에서, ~1 당량의 수산화칼슘을 충전한다. 첨가를 완료하였을 때, 내용물을 75-90℃로 가열하여 고체를 용해시키고, 이어서 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 물로 세척한다. 고체를 진공 하에 60℃ 이하에서 건조시킬 수 있다. 달성된 수율은 40-80%였다. 재순환된 모액을 사용하면 보다 높은 수율이 달성되었다.
실시예 8: 칼슘 염의 혼합물의 제조
하기 칼슘 염을 실시예 2 (유리 산의 형성) 및 염화 / 단리를 위해서는 실시예 4 내지 7에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
· 케토 페닐알라닌 / α-히드록시메티오닌
· 케토 페닐알라닌 / 케토 발린
· α-히드록시메티오닌 / 케토 이소류신
실시예 9: 마그네슘 염의 혼합물의 제조 (아세트산마그네슘 사용)
물 중의 ~1 당량의 아세트산마그네슘 4수화물의 ~5-10% 용액에 50-75℃에서 1.1:2:1의 케토 발린 : 케토 류신 : 케토 이소류신으로 구성된 케토산 (BCKA) 혼합물의 30-60% 메틸이소부틸케톤 (MIBK) 용액을 첨가한다. 2상 용액을 75-85℃로 가열하고, 이 온도에서 상 분리를 수행한다. 수용액을 진공 하에 최대 80℃에서 최소 부피로 농축시키고, 이어서 n-부탄올의 첨가 후에, 다시 농축시켜 n-부탄올 잔류 물을 제거함으로써 (공비 증류에 의해) 고체를 제공한다. 고체를 진공 하에 70℃ 이하에서 건조시킬 수 있다. 달성된 수율은 ~80-90%였다. 분지쇄 케토산의 다양한 마그네슘 염의 특징이 표 4에 제시되어 있다.
표 4: 분지쇄 케토산의 마그네슘 염에 대한 개관: 단일 케토산 염 및 분지쇄 케토산 염의 혼합물 (2:1:1의 케토 류신 : 케토 이소류신 : 케토 발린)
하기 혼합물을 또한 제조하였다:
케토 류신 및 케토 이소류신의 혼합된 마그네슘 염,
케토 류신 및 케토 발린의 혼합된 마그네슘 염, 및
케토 이소류신 및 케토 발린의 혼합된 마그네슘 염.
실시예 10: 마그네슘 염의 혼합물의 제조 (수산화마그네슘 사용)
물 (대안적으로, 모액) 중의 2 당량의 케토산을 포함하는 5-10% 용액 (단일상 또는 2상일 수 있음)을 제조하고, ~50-70℃로 가열한다. 이 온도에서, ~1 당량의 수산화마그네슘을 충전한다. 첨가를 완료하였을 때, 내용물을 고체가 수득될 때까지 진공 하에 75℃에서 농축시킨다. 고체를 건조시킨다. 달성된 수율은 >90%였다.
실시예 11: 다양한 비의 혼합된 칼슘/마그네슘 염의 혼합물의 제조
물 (대안적으로, 모액) 중의 2 당량의 케토산을 포함하는 5-10% 용액 (단일상 또는 2상일 수 있음)을 제조하고, ~50-70℃로 가열한다. 이 온도에서, 총 ~1 당량의 수산화마그네슘/수산화칼슘을 2:1, 1:1 또는 1:2의 비로 충전한다. 첨가를 완료하였을 때, 내용물을 고체가 수득될 때까지 진공 하에 75℃에서 농축시킨다. 고체를 건조시킨다. 달성된 수율은 >90%였다. 다양한 혼합물 비를 갖는 분지쇄 케토산의 혼합된 칼슘 / 마그네슘 염의 특징이 표 5에 제시되어 있다.
Figure 112021021500296-pct00005
표 5: 다양한 혼합물 비를 갖는 분지쇄 케토산의 혼합된 칼슘/마그네슘 염에 대한 개관

Claims (18)

  1. 2종 이상의 케토산의 균질 혼합물의 제조 방법으로서, 여기서
    - 제1 단계에서, 2종 이상의 유리 케토산을 혼합하고,
    - 제2 단계에서, 혼합된 케토산을 1종 이상의 알칼리 토금속 염과 공-결정화시키는 것인
    방법.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리 토금속이 마그네슘 및 칼슘, 또는 칼슘으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알칼리 토금속 염이 탄산칼슘, 수산화칼슘, 아세트산칼슘, 염화칼슘, 산화칼슘, 수산화마그네슘 및 아세트산마그네슘으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 케토산이 케토 류신, 케토 발린, 케토 이소류신, 케토 페닐알라닌 및 히드록시메티오닌으로부터 선택되거나 또는 케토 류신, 케토 발린 및 케토 이소류신으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유리 케토산이 화학량론적 양의 알칼리 토금속 염이 충전되어 있는 물 또는 모액 용액에 목적하는 몰비로 충전되는 것인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유리 케토산이 수용액으로서 또는 유기 용매, 또는 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤 및 tert-부틸메틸 에테르로부터 선택된 것 중의 용액으로서 첨가되는 것인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합된 케토산이 공-결정화 단계 전에 하기: 증기 증류, 용매 추출, 이온 교환 크로마토그래피 또는 알칼리 토금속 염을 사용한 조질 결정화 중 하나를 사용하여 정제되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 혼합된 케토산이 공-결정화 단계 전에 조합된 증기 증류 또는 용매 추출을 사용하여 정제되는 것인 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 따른 방법에 의해 수득가능한 적어도 2종의 케토산의 혼합물로서, 혼합된 알칼리 토금속 염을 함유하고, 균일한 입자 크기 분포 및 균질한 결정 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  10. 제9항에 있어서, 입자의 크기가 400 μm 이하, 또는 300 μm 이하, 또는 200 μm 이하, 또는 150 μm 이하인 것을 특징으로 하는 혼합물.
  11. 제9항에 있어서, 혼합물이 케토 류신 및 케토 이소류신의 혼합된 칼슘 또는 마그네슘 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  12. 제9항에 있어서, 혼합물이 케토 류신 및 케토 발린의 혼합된 칼슘 또는 마그네슘 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  13. 제9항에 있어서, 혼합물이 케토 이소류신 및 케토 발린의 혼합된 칼슘 또는 마그네슘 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  14. 제9항에 있어서, 혼합물이 2:1:1 몰비의 케토 류신, 케토 이소류신 및 케토 발린의 혼합된 칼슘 또는 마그네슘 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  15. 제9항에 있어서, 혼합물이 케토 류신, 케토 이소류신, 케토 발린, 히드록시메티오닌 및 케토 페닐알라닌의 혼합된 칼슘 또는 마그네슘 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 혼합물.
  16. 제9항에 따른 혼합물을 함유하는 식료품.
  17. 제9항에 따른 혼합물을 함유하는 식품 보충제.
  18. 제9항에 따른 혼합물을 함유하는 제약 제품.
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