KR102608737B1 - 나노다공성 구조와 무효소 글루코스 센싱장치 및 시스템 - Google Patents
나노다공성 구조와 무효소 글루코스 센싱장치 및 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 액체에 분산된 나노입자 클러스터를 포함하는 콜로이드, 이 콜로이드를 이용하여 만든 나노다공층, 이 나노다공층을 포함하는 글루코스 산화전극, 그리고 이 글루코스 산화전극을 포함하는 글루코스 센싱소자, 장치와 시스템에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 상기 콜로이드, 나노다공층, 글루코스 산화극, 글루코스 센싱장치와 시스템을 제조하는 방법에 관한 것이다. 그리고, 본 출원은 연속글루코스모니터링(CGM)과 혈당모니터링(BGM)을 위한 장치, 시스템, 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 글루코스 센싱에 관한 출원이다.
혈당을 센싱하고 모니터링하는 기술을 개선하는데 의료계와 산업계가 높은 관심을 가지고 있다. 오늘날 대부분의 글루코스(glucose) 센서는 전기화학방법을 사용한다. 전부는 아니지만 대부분의 전기화학센서는 효소를 이용한 센서이다.
본 발명의 한 측면은, 액체에 분산된 다수의 나노입자 클러스터를 포함하는 콜로이드 조성물을 제공한다; 여기서 각각의 나노입자 클러스터는 다수의 나노입자들이 함께 뭉쳐져서(클러스터링 되어) 형성되는 나노크기 또는 마이크로크기의 길이를 갖는 불규칙한 형상의 몸체를 갖는다; 개별 나노입자는 직경이 약 2 nm 내지 약 5 nm이며, 일반적으로 타원형 또는 구형의 몸체를 가진다; 각 클러스터의 안에서 서로 인접하는 나노입자들은 그 사이에 입자간 갭(interparticular gap)을 형성하는데, 이는 약 0.5 nm 내지 약 2 nm의 거리를 갖는다.
상기 콜로이드 조성물에서, 입자간 갭은 각 클러스터 안에서 대체로 전체에 걸쳐 분포될 수 있다. 상기 조성물은 계면활성제를 거의 포함하지 않을 수 있다. 상기 액체는 물을 포함할 수 있고, 상기 콜로이드 조성물은 그 안에 함유된 나노입자 100 중량부를 기준으로 2 중량부 미만의 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 콜로이드 조성물에 함유된 나노입자의 양은 콜로이드 조성물 전체의 중량(총중량)을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%일 수 있다. 상기 콜로이드 조성물에 함유된 나노입자의 양은 콜로이드 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.01중량% 내지 약 1중량%일 수 있다.
상기 콜로이드 조성물에서, 나노입자는 주로 백금 (Pt), 금 (Au), 팔라듐 (Pd), 로듐 (Rh), 티타늄 (Ti), 루테늄 (Ru), 주석 (Sn), 니켈 (Ni), 구리 (Cu), 인듐 (In), 탈륨 (Tl), 지르코늄 (Zr), 이리듐 (Ir), 그리고 전술한 원소들의 하나 이상의 산화물으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 주로 하여 만들어질 수 있다. 나노입자는 주로 백금(Pt)으로 제조될 수 있으며, 입자간 갭은 일반적으로 각 클러스터의 전체에 걸쳐 분포될 수 있으며, 상기 콜로이드 조성물에 포함된 계면활성제는 이 콜로이드 조성물 전체를 100 중량부라고 할때, 1 중량부 미만의 양일 수 있다. 상기 콜로이드 조성물에 함유된 나노입자는 이 콜로이드 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 나노다공층의 제조방법을 제공한다. 이 제조방법은 상기 콜로이드 조성물을 기판상에 도포(dispensing)하는 단계; 도포된 콜로이드 조성물을 건조시킴으로써 조성물에 함유된 클러스터들이 기판 위에 침착(deposit)되고 또 서로의 위에 적층되어 형성되는 나노다공층을 제공하는 단계를 포함한다; 여기서 상기 나노다공층은 상기 클러스터로부터 형성된 불규칙한 형상의 몸체를 포함한다; 상기 불규칙한 형상의 몸체는 국부적으로 함께 클러스터링된 다수의 나노입자를 포함한다; 상기 불규칙한 형상의 몸체 내에서 인접한 나노입자들의 사이에는 입자간 갭이 형성되고, 상기 불규칙한 형상의 몸체는 서로연결되어 불규칙한 형상의 몸체가 3차원적으로 연결된 네트워크를 제공한다; 서로 인접하는 불규칙한 형상의 몸체들 사이에는 불규칙한 형상의 공간이 형성되는데 이들 공간은 나노크기 또는 마이크로크기이다.
상기 방법에 있어서, 상기 나노입자들은 약 2 nm 내지 약 5 nm의 직경을 가지며, 대체로 타원형 또는 구형일 수 있다. 입자간 갭은 약 0.5 nm 내지 약 2 nm의 입자간 갭거리를 가질 수 있다. 상기 불규칙한 형상의 공간은 서로 연결되어 3차원적으로 연결된 네트워크를 제공할 수 있다. 상기 콜로이드 조성물은 약 100 내지 약 2500의 거칠기계수를 갖는 나노다공층을 형성하기 위해 소정의 양으로 도포될 수 있다. 나노다공층은 그 안에 함유된 나노입자의 100 중량부를 기준으로 0.5 중량부 미만의 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 콜로이드 조성물의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 금속이온, 계면활성제 및 용매를 포함하는 액체조성물을 제공하는 단계를 포함한다; 여기서 상기 계면활성제는 친수성 공간을 정의하는 역미셀 상(reverse micelle phase)을 갖는다; 이 제조방법은 상기 액체조성물에 환원제를 첨가하여 금속이온을 환원시킴으로써 금속 나노입자와 계면활성제를 포함하는 제1콜로이드를 형성하는 금속이온 환원단계를 더 포함한다; 여기서 금속 나노입자는 계면활성제의 역미셀 상과 함께 제1콜로이드내에서 분산된다; 그리고 이 제조방법은 제1콜로이드로부터 계면활성제를 제거하여 액체에 분산된 다수의 클러스터를 포함하는 제2콜로이드를 제공하는 계면활성제 제거단계를 더 포함한다; 여기서 각각의 클러스터는 다수의 나노입자들이 함께 클러스터링되어 형성되는 나노크기 또는 마이크로크기 길이를 갖는 불규칙한 형상의 몸체를 갖는다.
전술한 제조방법에서는, 금속이온의 환원하기 위하여 상기 액체조성물에 어떠한 전기적 전위를 인가되지 않을 수 있다. 상기 계면활성제는 등방성 역미셀 상을 형성할 수있는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 각각의 나노입자는 직경이 약 2 nm 내지 약 5 nm 인 대체적으로 타원형 또는 구형인 이산체(discrete body)일 수 있으며, 입자간 갭은 각각의 클러스터 내부에서 인접한 나노입자들 사이에 형성될 수 있고 약 0.5 nm 내지 약 2 nm의 나노입자간의 거리를 가질 수 있다. 계면활성제를 제거하는 단계는, 제2콜로이드에 계면활성제가 거의 남지 않도록 제1콜로이드로부터 상당량의 계면활성제를 제거한다. 계면활성제를 제거하는 단계는 제1콜로이드로부터 상당한 양의 계면활성제를 제거함으로써, 제2콜로이드가 그 안에 함유한 나노입자의 100 중량부를 기준으로 계면활성제를 1 중량부 미만의 양으로 함유하도록 한다.
전술한 제조방법에서, 계면활성제를 제거하는 단계는, 제1콜로이드를 원심분리하는 단계; 그리고 원심분리된 조성물로부터 바닥부를 수집하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제를 제거하는 단계는 상기 원심분리하는 단계와 바닥부를 수집하는 단계를 반복하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 계면활성제를 제거하는 단계는 원심분리 전에 제1콜로이드에 산 또는 염기를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 계면활성제를 제거하는 단계는 상기 산 또는 염기의 첨가, 원심분리 및 수집의 순차적인 단계들을 반복하는 단계를 더 포함할 수 있다. 제2콜로이드에 함유된 나노입자는 조성물의 전체 중량(총중량)을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 40 중량%일 수 있다. 나노입자는 주로 백금 (Pt), 금 (Au), 팔라듐 (Pd), 로듐 (Rh), 티타늄 (Ti), 루테늄 (Ru), 주석 (Sn), 니켈 (Ni), 구리 (Cu), 인듐 (In), 탈륨 (Tl), 지르코늄 (Zr), 이리듐 (Ir) 및 이들 나열된 금속 각각의 하나 이상의 산화물으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 만들어질 수 있다. 나노입자는 주로 백금(Pt)으로 만들어질 수 있으며, 입자간 갭은 각 클러스터의 대체적으로 전체에 걸쳐 분포될 수 있으며, 상기 조성물은 100 중량부를 기준으로 2 중량부 미만의 계면활성제를 포함할 수 있다. 조성물에 함유된 나노입자는 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 나노다공층의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 상기 콜로이드 조성물을 제조하여 제2콜로이드를 제공하는 단계; 기판 위에 제2콜로이드를 도포하는 단계; 도포된 제2콜로이드를 건조시킴으로써 도포된 조성물(제2콜로이드)에 함유된 클러스터들을 기판 위에 침착시키고 이들이 서로 위에 적층하게 하여 기판상에 나노다공층을 제공하는 단계를 포함한다; 상기 나노다공층은 국부적으로 함께 클러스터링된 다수의 나노입자를 포함하는 불규칙한 형상의 몸체를 가지며, 이들 불규칙한 형상의 몸체내에는 서로 인접하는 나노입자들 사이에 형성된 입자간 갭을 갖는다. 이들 불규칙 형상의 몸체는 서로 연결되어 3차원적으로 연결된 네트워크를 제공하고, 서로 인접한 불규칙 형상 몸체들 사이에는 나노크기 또는 마이크로크기의 불규칙한 형상의 공간이 형성되고, 불규칙 형상 공간은 서로연결되어 3차원적으로 연결된 네트워크를 제공한다.
전술한 나노다공층의 제조방법에서, 나노입자는 일반적으로 약 2 nm 내지 약 5 nm의 직경을 갖는 타원형 또는 구형일 수 있고, 입자간 갭은 약 0.5 nm 내지 약 2 nm의 거리를 갖는다. 콜로이드 조성물은, 약 100 내지 약 2500의 거칠기계수를 갖는 나노다공층을 형성할 수 있도록 소정의(predetermined) 양을 도포한다. 나노다공층은 그 안에 함유된 나노입자 100 중량부를 기준으로 0.1 중량부 미만의 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 나노다공성 구조를 제공한다; 이 나노다공성 구조는, 국부적으로 함께 클러스터링된 다수의 나노입자들이 형성하는 불규칙한 형상의 몸체와 이들 불규칙한 형상의 몸체 안에서 나노입자들 사이에 형성된 입자간 갭을 포함한다; 여기서 나노입자들은 대체로 직경이 약 2 nm 내지 약 5 nm인 타원형 또는 구형일 수 있다; 입자간 갭은 약 0.5 nm 내지 약 2 nm의 거리를 가지며, 불규칙 형상의 몸체는 서로연결되어 3차원으로 연결된 네트워크를 제공할 수 있다; 서로 인접한 불규칙 형상의 몸체들 사이에는 나노크기 또는 마이크로크기의 불규칙한 형상의 공간이 형성되고; 이들 불규칙 형상 공간은 서로 연결되어 3차원으로 연결된 네트워크를 제공한다.
상기 나노다공성 구조에는 계면활성제 분자가 거의 들어 있지 않을 수 있다. 나노다공성구조의 입자간 갭에는 실질적으로 나노크기의 유기분자가 들어 있을 수 없다. 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 상호연결된 네트워크와 불규칙한 형상의 클러스터 사이의 갭(불규칙 형상의 클러스터간기공)이 3차원으로 연결된 네트워크는 서로간에 상보적(complementary)이며 함께 나노다공성구조를 형성한다. 입자간 갭들은 서로간에 상당히 연결될 수 있으며, 불규칙한 형상의 클러스터간기공의 3차원으로 연결된 네트워크에도 연결될 수 있다. 상기 나노다공성구조는 액체에 분산된 불규칙한 형상의 이산(discrete) 클러스터들을 포함하는 고체-액체 콜로이드를 도포하고 도포된 고체-액체 콜로이드를 건조함으로써 불규칙한 형상의 이산 클러스터를 적층시켜 만든다. 적층된 불규칙한 형상의 이산 클러스터는 상호연결되어 불규칙적인 형상의, 3차원으로 연결된 네트워크와 불규칙한 형상의 클러스터간기공의 3차원으로 연결된 네트워크를 제공하며, 이는 나노다공성구조를 만든다. 불규칙적인 형상의 클러스터간기공은 평균 클러스터간기공거리를 갖는다. 나노입자는 백금 (Pt), 금 (Au), 팔라듐 (Pd), 로듐 (Rh), 티타늄 (Ti), 루테늄 (Ru), 주석 (Sn), 니켈 (Ni), 구리 (Cu), 인듐 (In), 탈륨 (Tl), 지르코늄 (Zr), 이리듐 (Ir) 및 상기 금속들 각각의 하나 이상의 산화물로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나로 제조될 수 있다. 나노다공성구조는 약 100 내지 약 2500의 거칠기계수를 갖는다.
본 발명의 다른 측면은, 표면을 포함하는 기판; 그리고 상기 표면상에 형성되고 나노다공성구조를 포함하는 나노다공층을 포함하는 장치를 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 표면을 포함하는 적어도 하나의 도전층; 그리고 상기 표면상에 형성되고 나노다공성구조를 포함하는 나노다공층을 포함하는 무효소 센싱전극을 제공한다. 상기 비효소적 글루코스 센싱전극은 글루코스특이효소(glucose-specific enzyme)를 포함하지 않는다.
전술한 장치 또는 전극에서, 적어도 하나의 도전층은 전기도전성 금속층과 그 위에 형성된 전기도전성 탄소층을 포함할 수 있다. 상기 장치 또는 전극은, 상기 나노다공층 위에 생체적합 중합체물질(biocompatible polymeric material)이 형성되지 않는다. 상기 장치 또는 전극은. 상기 나노다공층 위에 생체적합 중합체물질을 포함할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 시험액(test liquid)을 수용하는 용기와 전극을 포함하는 일회용 글루코스 센싱장치를 제공한다. 상기 시험액이 용기에 들어있으면 시험액이 나노다공층에 접촉할 수 있도록 전극이 상기 용기에 배치된다. 일회용 글루코스 센싱장치에서는, 상기 전극의 나노다공층 위에 생체적합성 중합체물질이 형성되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은 연속 글루코스 모니터링 장치(CGM)을 제공한다: 이 연속 글루코스 모니터링 장치는 대상자의 간질액(insterstitial fluid)과 접촉할 수 있도록 구성된 피하(주사)바늘과 피하바늘에 연결된 전기회로를 포함하며, 상기 피하바늘은 상기 전극과 전기회로에 연결된 다른 전극을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 무효소 글루코스 센싱 장치를 포함한다: 무효소 글루코스 센싱 장치는 기판과 그 위에 형성된 나노다공층을 포함하는 센싱전극을 포함하고, 이 센싱전극은 글루코스 특이효소를 포함하지 않는다. 상기 나노다공층은 국부적으로 함께 클러스터링된 다수의 나노입자들을 포함하는 불규칙한 형상의 몸체를 포함할 수 있으며, 상기 불규칙한 형상의 몸체 안에 있는 나노입자들은 인접한 입자와의 사이에 입자간 갭을 형성할 수 있고, 상기 나노입자들은 대체로 직경이 약 2 nm 내지 약 5 nm인 타원 또는 구형일 수 있다. 여기서 입자간 갭은 약 0.5 nm 내지 약 2 nm의 거리를 가지며, 상기 불규칙 형상의 몸체는 서로 연결되어 3차원으로 연결된 네트워크를 제공하며, 이 3차원으로 연결된 네트워크는 대체적으로 나노다공층 전체로 연장된다. 불규칙한 형상의 공간은, 불규칙한 형상의 몸체들의 서로 인접한 부분 사이에 나노크기 또는 마이크로크기로 형성될 수 있고, 이들 불규칙한 형상의 공간은 상호연결되어 대체로 나노다공층 전체에 걸쳐 연장되는 3차원으로 연결된 네트워크를 제공할 수 있다. 나노다공층은 약 0.2 V 내지 약 0.45 V의 바이어스 전압에서 글루코스 특이효소 없이 글루코스 분자를 산화할 수 있도록 구성된다.
전술한 무효소 글루코스 센싱장치에서, 상기 나노다공층은 계면활성제 분자를 거의 포함하지 않을 수 있으며, 상기 기판은 전기도전성 또는 반도체 물질을 포함하는 하나 이상의 도전층을 포함할 수 있다. 입자간 갭에는 나노크기의 유기분자가 거의 들어 있지 않다. 상기 불규칙한 형상의 몸체의 3차원 네트워크와 불규칙한 형상의 클러스터간기공의 3차원 네트워크는 상호보완적으로 상기 나노다공층을 형성할 수 있다. 입자간 갭은 서로간에 상당히 연결될 수 있고, 불규칙한 형상의 클러스터간기공의 3차원 네트워크에도 연결될 수 있다.
상기 무효소 글루코스 센싱장치에서, 나노다공층은 불규칙한 형상의 이산된 클러스터들을 포함하는 고체-액체 콜로이드를 액체에 분산시키고 분산된 고체-액체 콜로이드를 건조시킴으로써 형성될 수 있다; 여기서 이산된 클러스터들은 서로의 위에 적층되어 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 상호연결된 네트워크와 불규칙한 형상의 클러스터기공이 3차원으로 상호연결된 네트워크를 제공할 수 있다. 나노입자는 백금 (Pt), 금 (Au), 팔라듐 (Pd), 로듐 (Rh), 티타늄 (Ti), 루테늄 (Ru), 주석 (Sn), 니켈 (Ni), 구리 (Cu), 인듐 (In), 탈륨 (Tl), 지르코늄 (Zr), 이리듐 (Ir) 및 상기 각각의 금속의 산화물 하나 이상으로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 물질로 제조된다. 나노다공층은 약 100 내지 약 2500의 거칠기계수를 갖는다. 나노다공성전극은, 나노다공층 위에 형성되는 말토오스차단층을 더 포함할 수 있는데, 이 말토오스차단층은 글루코스는 통과시키는 반면 시험액에 함유된 말토오스가 통과하는 것을 거의 차단하도록 구성된다. 말토오스차단층은 글루코스 분자가 통과하는 것을 허용하면서 말토오스 분자가 통과하는 것을 효과적으로 차단하는 성상(morphology)을 갖는 폴리-페닐렌디아민(폴리-PD)을 포함할 수 있다. 바이어스 전압은 0.2V 내지 0.45V의 범위로 설정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 무효소 글루코스 센싱장치; 카운터전극; 그리고 센싱전극과 카운터전극 사이에 바이어스 전압을 공급하기 위해 그 사이에 전기적으로 연결된 바이어스 전압공급부를 포함하는 무효소 글루코스 센싱시스템을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 무효소 글루코스 센싱방법을 제공한다. 상기 센싱방법은 전술한 무효소 글루코스 센싱장치를 제공하는 단계; 시험액이 센싱전극, 카운터전극 둘과 접촉하는 동안 센싱전극과 카운터전극 사이에 바이어스 전압을 인가하여 시험액에 함유된 글루코스가 나노다공층에서 산화되게 하는 단계; 센싱전극으로부터의 전류를 측정하는 단계; 그리고 추가 데이터를 이용하거나 이용하지 않고 전류를 처리하여 시험액에 함유된 글루코스에 상응하는 글루코스 레벨을 제공하는 단계를 포함한다. 바이어스 전압은 0.2V 내지 0.45V의 범위로 설정될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 글루코스 센싱전극을 제공하고, 글루코스 센싱전극은 기판; 그 위에 형성되고 글루코스나 말토오스에 특이적인 효소없이 글루코스와 말토오스를 모두 산화시킬 수 있는 나노다공성 금속층; 그리고 이 나노다공성 금속층 위에 형성된 말토오스차단층을 포함한다. 글루코스 센싱전극에서 상기 말토오스차단층은, 나노다공성 금속층에서 글루코스만의 산화에 의해 발생하는 전류가 10 nA/mMcm2보다 높을 수 있도록, 또한 기준전극에 비하여(기준전극을 기준으로 할 때) 나노다공성 금속층에 0.2-0.45V의 바이어스 전압이 인가될 때 그리고 말토오스차단층이 4-20 mM 농도의 글루코스와 4-20 mM 농도의 말토오스를 함유하는 액체에 접촉할 때, 나노다공성 금속층에서 말토오스만의 산화에 의해 발생하는 전류가 5 nA/mMcm2보다 낮을 수 있도록, 글루코스는 통과하지만 말토오스가 나노다공성 금속층을 향해 이동하는 것을 방지하는 다공성을 가진다.
전술한 글루코스 센싱전극에서 나노다공성 금속층은, 0.2-0.45V의 바이어스 전압을 인가하고 그 위에 말토오스차단층 없이 4 내지 20nM의 농도의 말토오스를 함유하는 액체를 접촉시킬때 글루코스만의 산화에 의해 발생하는 전류가 10 nA/mMcm2보다 높을 수 있도록 글루코스를 산화시킬 수 있다. 나노다공성 금속층은, 0.2-0.45 V의 바이어스전압을 인가할 때 그리고 그 위에 말토오스차단층 없이 4 내지 20nM의 농도로 말토오스를 함유하는 액체와 접촉할 때, 글루코스만의 산화에 의해 발생하는 전류가 10 nA/mMcm2보다 높을 수 있도록 말토오스를 산화시킬 수 있다. 말토오스차단층은 폴리-페닐렌디아민(poly-PD)을 포함할 수 있고 10 nm 내지 40 nm의 두께를 가질수 있다. 말토오스차단층은 거의 폴리-페닐렌디아민(poly-PD)으로 구성될 수 있고 10 nm 내지 35 nm의 두께를 가질수 있다. 말토오스차단층은 폴리-페닐렌디아민(poly-PD)으로 구성될 수 있고 10 nm 내지 40 nm의 두께를 가질수 있다.
전술한 글루코스 센싱전극에서 나노다공성 금속층은, 국부적으로 함께 클러스터링된 다수의 나노입자를 포함하는 불규칙한 형상의 몸체와 이 불규칙한 형상의 몸체 안에서 인접한 나노입자들 사이에 형성된 입자간 갭을 포함할 수 있다. 여기서, 나노입자는 대체로 직경이 약 2 nm 내지 약 5 nm인 타원형 또는 구형이다. 입자간 갭은 거리가 약 0.5 nm 내지 약 2 nm 일 수 있다. 불규칙한 형상의 몸체는 3차원으로 연결된 네트워크를 제공하도록 상호연결될 수 있다. 불규칙한 형상의 공간은, 불규칙한 형상의 몸체들의 서로 인접 부분 사이에 형성될 수 있으며, 나노크기 또는 마이크로크기를 갖는다. 불규칙한 형상의 공간은 서로 연결되어 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크를 제공할 수 있다.
상기 글루코스 센싱전극은, 말토오스차단층 위에 형성된 전해질이온차단층과 전해질이온차단층 위에 형성된 생체적합성층을 더 포함할 수 있다. 전해질이온차단층은 액체에 함유된 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-가 나노다공성 금속층으로 확산되는 것을 방지하여, 전해질이온차단층의 위와 아래 사이에 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-의 복합된 전체농도(복합농도: 이들 이온 농도의 총합)가 실질적으로 불연속(substantial discontinuity)이 되도록 구성된다. 전해질이온차단층은, 글루코스 센싱전극에 0.2-0.45 V의 바이어스 전압의 인가하면서 체액에 접촉한 뒤 30 분 이내에 센싱전극의 컨디셔닝이 완료되도록 하여 글루코스 센싱전극의 컨디셔닝을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 피하부 및 말단부를 포함하는 일체형몸체를 포함하는 장치를 제공한다. 피하부는 글루코스 센싱전극과 기준전극을 포함한다. 각각은 제1대상자의 신체 피하에 삽입될 때, 제1대상자의 간질액과 접촉할 수 있도록 노출된다. 말단부는 대응하는 상대편장치와 결합되도록 구성되고 글루코스 센싱전극에 전기적으로 연결된 제1단자 및 기준전극에 전기적으로 연결된 제2단자를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 글루코스 센싱전극과 기준전극을 포함하는 일체형몸체를 포함하는 장치를 제공한다. 일체형몸체는 시험액을 적어도 일시적으로 수용할 수 있도록 구성된 용기를 더 포함한다. 글루코스 센싱전극과 기준전극은 시험액이 용기에 수용되어 있을 때 시험액에 접촉하도록 구성되어 일체형몸체 내에 배치된다.
본 발명의 추가적인 측면은 글루코스 센싱전극의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 글루코스 센싱전극에서 글루코스에 특이적인 효소나 말토오스에 특이적인 효소 없이 글루코스와 말토오스를 모두 산화시킬 수 있는 나노다공성 금속층을 제공하는 단계; 나노다공성 금속층 상에 폴리-페닐렌디아민(폴리-PD)의 필름을 형성하여 상기 폴리-PD 필름이 글루코스는 통과시키고 말토오스는 차단하도록 하는 단계를 포함한다. 나노다공성 금속층에서 글루코스만의 산화에 의한 전류가 10 nA/mMcm2보다 높고, 기준전극에 비하여 0.2-0.45V의 바이어스 전압이 나노다공성 금속층에 인가될 때 그리고 폴리-PD 필름이 4-20 mM 농도의 글루코스와 4-20 mM 농도의 말토오스를 함유하는 액체에 접촉할 때, 다공성 금속층에서 말토오스의 산화에 의해 발생하는 전류가 5 nA/mMcm2보다 낮아지도록, 폴리-PD 필름은 글루코스는 통과시키되 말토오스가 나노다공성 금속층을 통과하는 것을 차단하는 정도의 다공성을 갖는다.
전술한 글루코스 센싱전극의 제조방법에서, 폴리-PD 필름을 형성하는 단계는 전기화학중합을 위한 전극으로서 나노다공성 금속층을 사용하여 전기화학 중합을 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 폴리-PD 필름을 형성하는 단계는 폴리-PD를 포함하는 폴리머층을 제공하는 단계; 그리고 폴리머층이 충분한 다공성을 갖지 못하여 글루코스만의 산화에 의해 발생하는 전류가 10 nA/mMcm2보다 낮은 경우 폴리머층의 다공성을 조정하는 단계를 포함할 수 있다. 다공성을 조정하는 것은 폴리머층이 산성용액과 접촉하는 동안 폴리머층에 적어도 한번의 전기충격을 가하는 것을 포함할 수 있다. 폴리-PD 필름을 형성하는 단계는 페닐렌디아민을 함유하는 액체조성물로부터 폴리-PD를 중합시키는 단계를 포함할 수 있으며, 페닐렌디아민의 농도가 소정값보다 높을 때 폴리-PD 필름을 형성하는 단계는 폴리머층의 다공성을 조정하는 단계를 추가로 포함한다. 다공성을 조정하는 것은 폴리머층이 산성용액과 접촉하는 동안 폴리머층에 적어도 하나의 전기충격을 가하는 단계를 포함할 수 있다.
전술한 글루코스 센싱전극의 제조방법에서, 폴리머층이 글루코스가 통과할 수 있는 충분한 다공성을 가져서 글루코스만의 산화에 의해 발생하는 전류가 10 nA/mMcm2보다 높을 것으로 예상되는 경우, 폴리머층의 다공성을 추가로 조정하지 않고 폴리-PD의 폴리머층을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 폴리-PD 필름을 형성하는 단계는, 특정 농도로 페닐렌디아민(phenylenediamine)을 함유하는 액체조성물로부터 폴리-PD를 중합시키는 단계를 포함할 수 있으며, 농도가 소정값보다 낮을 때, 상기 제조방법은 폴리-PD 필름를 형성하기 위한 폴리머층의 다공성을 조정하는 단계를 포함하지 않는다.
본 발명의 일 측면은 글루코스 센싱전극을 제공하며, 글루코스 센싱전극은 도전층; 도전층 위에 형성된 나노다공성 금속층; 나노다공성 금속층 위에 형성된 전해질이온차단층; 그리고 전해질이온차단층 위에 형성된 생체적합성층을 포함한다. 글루코스 센싱전극은 글루코스 특이효소를 포함하지 않는다. 센싱전극이, 글루코스, Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-를 함유하는 액체와 접촉할 때, 전해질이온차단층은 액체에 함유된 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-가 나노다공성 금속층으로 확산하는 것을 억제하도록 함으로써 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-의 복합 농도가 전해질이온차단층의 위와 아래에서 상당한 불연속성이 존재하도록 구성된다.
전술한 글루코스 센싱전극에서, 기준전극에 비하여 0.2-0.45V의 바이어스 전압을 인가할 때 글루코스 센싱전극은 나노다공성 금속층에서 글루코스를 산화시키고, 글루코스만의 산화에 의해 발생하는 글루코스 산화전류와 (상기 액체와 글루코스 센싱전극의 다른 전기화학적 상호작용에 의해 발생하는) 백그라운드전류의 합에 해당하는 전류를 발생시키도록 구성된다. 상기 액체에 4-20mM (약 72-360mg/dL) 농도의 글루코스가 들어 있으면, 정상상태에서 글루코스 산화전류는 10nA/mMcm2보다 높은 값을 갖는다.
상기 글루코스 센싱전극에서, 전해질이온차단층 아래에서의 복합농도는 전해질이온차단층 위에서의 복합농도의 0 %보다 크고 약 10 %보다 낮다. 전해질이온차단층 아래에서의 복합농도는 전해질이온차단층 위에서의 복합농도의 0 % 초과 및 약 5 % 미만이다. 전해질이온차단층은 이를 통해 글루코스 분자의 이동성을 제한하지 않으면서 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-의 이동성을 제한하도록 구성된 다공성 및 소수성 폴리머층을 포함할 수 있다.
상기 글루코스 센싱전극에서, 전해질이온차단층은 폴리메틸메타크릴 레이트 (poly(methyl methacrylate, PMMA), 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트) (poly(hydroxyethyl methacrylate), PHEMA) 및 폴리메틸메타크릴 레이트-코-에틸렌글리콜디메타크릴레이트(poly(methyl methacrylate-co-ethylene glycol dimethacrylate), PMMA-EG-PMMA)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다. 전해질이온차단층은 메틸메타크릴레이트(methylmethacrylate) 및 부틸메타크릴레이트(butylmethacrylate)의 공중합체, 및 분지형 또는 비분지형 C1-C8 알킬메타크릴레이트(branched or unbranched C1-C8 alkylmethacrylate), 분지형 또는 비분지형 C1-C8 시클로알킬메타크릴레이트(branched or unbranched C1-C8 cycloalkylmethacrylate), 분지형 또는 비분지형 C1-C8 알킬아크릴레이트(branched or unbranched C1-C8 alkylacrylate), 분지형 또는 비분지형 C1-C8 시클로알킬아크릴레이트(branched or unbranched C1-C8 cycloalkylacrylate), 및 분지형 또는 비분지형 C1-C8 시클로알킬메타크릴레이트(branched or unbranched C1-C8 cycloalkylmethacrylate)를 포함하는 하나 이상의 모노머의 중합으로부터 수득된 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 여기서 하나 이상의 모노머는 메틸메타크릴레이트(methylmethacrylate), 에틸메타크릴레이트(ethylmethacrylate), 프로필메타크릴레이트(propylmethacrylate), 부틸메타크릴레이트(butylmethacrylate), 펜틸메타크릴레이트(pentylmethacrylate), 헥실메타크릴레이트(hexylmethacrylate), 시클로헥실메타크릴레이트), 2-에틸헥실메타크릴레이트(2-ethylhexylmethacrylate), 메틸아크릴레이트(methylacrylate), 에틸아크릴레이트(ethylacrylate), 프로필아크릴레이트(propylacrylate), 부틸아크릴레이트(butylacrylate), 펜틸아크릴레이트(pentylacrylate), 헥실아크릴레이트(hexylacrylate), 시클로헥실 아크릴레이트(cyclohexylacrylate) 및 2-에틸헥실아크릴레이트(2-ethylhexylacrylate로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 글루코스 센싱전극은 연속 글루코스 모니터링 (Continous Glucose Monitoring, CGM) 전극일 수 있으며, 여기서 액체는 대상자(subject)의 체액이다. 전해질이온차단층은 글루코스 센싱전극의 컨디셔닝이 0.2-0.45 V의 바이어스 전압을 인가하면서 대상자의 체액과 접촉한 후 30분 이내에 완료될 수 있도록 글루코스 센싱전극의 컨디셔닝을 용이하게 하는 구성을 가진다. 글루코스 센싱전극의 컨디셔닝은 전류감소율이 제1소정값보다 작고 및/또는 전류가 제2소정값보다 작게 유지될 때 완료된 것으로 간주될 수 있다.
글루코스 센싱전극은 나노다공성 금속층과 전해질이온차단층 사이에 개재된 말토오스차단층을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 말토오스차단층은 폴리-페닐렌디아민 (poly-phenylenediamine)을 포함할 수 있다. 정상상태에서, 말토오스만의 산화에 의한 전류는 5 nA/mMcm2 보다 낮은 반면 글루코스 산화전류가 10 nA/mMcm2 보다 높도록, 말토오스차단층은 글루코스를 통과시키되 말토오스가 통과하는 것을 실질적으로 차단하도록 구성될 수 있다.
기준전극은, 기준전극에서 화학물질이 환원되는지 여부에 관계없이 글루코스 센싱전극에 인가되는 바이어스 전압이 기준 레벨의 전위를 제공할 수 있도록 구성된다. 3 전극 전기화학셀(3-electrode electrochemical cell)에서는, 기준전극에 더하여 화학물질의 환원을 위한 카운터전극이 제공되는 반면, 2전극전기화학셀에서는 기준전극에서 화학물질이 환원된다.
전술한 글루코스 센싱전극에서, 나노다공성 금속층은 국부적으로 함께 클러스터링된 다수의 나노입자를 포함하는 불규칙한 형상의 몸체와 이들 불규칙한 형상의 몸체 안에 있는 나노입자들 중 인접한 입자 사이에 형성된 갭을 포함하며, 여기서 나노입자는 대체로 직경이 약 2nm 내지 약 5 nm 인 타원형 또는 구형이며, 여기서 입자간 갭은 약 0.5 nm 내지 약 2 nm의 입자간 거리를 갖는다. 여기서, 불규칙 형상을 갖는 몸체들은 서로 연결되어 불규칙 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크를 제공할 수 있다. 불규칙 형상을 갖는 몸체들의 인접 부분들 사이에 불규칙한 형상을 갖는 나노크기 또는 마이크로크기의 공간이 형성될 수 있고, 이들 불규칙한 형상을 갖는 공간은 서로 연결되어 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 피하부 및 단자부를 포함하는 일체형 몸체를 포함하는 센서장치를 제공한다. 피하부는 글루코스 센싱전극과 기준전극을 포함하고, 피하부는 제1대상자의 신체에 피하로 삽입될 때 제1대상자의 간질액과 각각 접촉할 수 있도록 노출된다. 단자부는 대응하는 상대편장치와 결합할 수 있도록 구성되고, 글루코스 센싱전극에 전기적으로 연결된 제1단자와 기준전극에 전기적으로 연결된 제2단자를 포함한다. 글루코스 센싱전극은 전술한 글루코스 센싱전극들이 가지는 하나 이상의 특징을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 연속 글루코스 모니터링 방법을 제공한다. 상기 모니터링 방법은 센서장치를 제공하는 단계; 글루코스 센싱전극의 피하부를 제1개체의 신체의 피하에 삽입하여 글루코스 센싱전극과 기준전극을 제1대상자의 간질액에 접촉시키는 단계; 기준전극에 대비하여 글루코스 센싱전극에 0.2-0.45V의 바이어스 전압을 인가하고; 글루코스 센싱전극으로부터 발생된 전류를 측정하는 단계; 피하부를 피하에 삽입하고 바이어스 전압의 인가 후 1시간 이내에 전류측정으로 획득된 전류값을 사용하여 글루코스 레벨을 계산하는 단계; 그리고 약 4 mM 내지 약 20 mM 범위(약 72 mg/dL 내지 약 360 mg/dL)의 범위에 들어가는 제1대상자의 계산된 글루코스 레벨을 디스플레이 상에 표시하는 단계를 포함한다. 상기 글루코스 센싱전극은 전술한 글루코스 센싱전극들이 가지는 하나 이상의 특징을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 센서장치로서, 기판; 기판 위에 형성된 제1도전층과 제1도전층 위에 형성된 글루코스 산화층을 포함하는 제1전극(또는 글루코스 센싱전극); 기판 위에 형성되고 제1전극에 전기적으로 연결된 제1단자; 기판 위에 형성된 제2도전층을 포함하는 제2전극; 기판 위에 형성되고 제2전극에 전기적으로 연결된 제2단자; 기판 위에 형성된 제3도전층을 포함하는 기준전극; 그리고 기판 위에 형성되고 기준전극에 전기적으로 연결된 제3단자를 포함한다.
상기 센서장치는, 글루코스, 아스코르브산, 아세트아미노펜을 함유하는 액체를 제1전극에 접촉시키고 글루코스 산화층에서 글루코스가 산화되기 충분하게 제1전극과 기준전극 사이에 제1바이어스 전압을 인가하면, 제1전극의 글루코스 산화층은 글루코스를 산화시킬 뿐 아니라, 아스코르브산과, 아세트아미노펜 중 하나 이상을 산화시킬 수 있도록 구성되고, 글루코스 산화에 의해 발생하는 글루코스 성분 및 글루코스 산화층에서 아스코르브산과 아세트아미노펜 중 적어도 하나의 산화에 의해 발생하는 제1간섭성분을 포함하는 제1전류를 생성하도록 구성된다. 제2전극은 제1전극이 액체와 접촉할 때 제2전극도 동일한 액체와 접촉하도록 장치 내에 배치된다. 제2전극은 글루코스 산화층을 포함하지 않기 때문에, 제2전극과 기준전극 사이에 제2바이어스 전압이 인가되면, 아스코르브산과 아세트아미노펜 중 적어도 하나를 산화시키지만 글루코스는 산화시키지 않고 제2전극에서 아스코르브산과 아세트아미노펜 중 적어도 하나의 산화에 의해 발생하는 제2간섭 성분을 포함하는 제2전류를 발생시키도록 구성된다. 상기 센서장치는 제1단자에서 제1전류 및 제2단자에서 제2전류를 제공하도록 구성된다.
상기 센서장치는, 제1전류를 제공할 때 제2전류를 함께 제공하도록 구성될 수 있다. 상기 센서장치는 제1전류와 제2전류를 동시에 생성하도록 구성될 수 있다. 센서장치는 제1전류와 제2전류를 제공할 때 제1전류 및 제2 전류 각각이 생성되는 시각(타임스탬프)을 나타내는 정보를 함께 제공하도록 구성될 수 있다. 센서장치는 제1전류를 제공할 때마다 제1전류와 함께 제2전류를 제공하도록 구성될 수 있다. 상기 센서장치에서, 제1전류는 상기 액체와 글루코스 센싱층의 전기화학 상호작용에 의해 발생하는 제1백그라운드 전류를 추가로 포함할 수 있고, 제2전류는 상기 액체와 제2전극의 전기화학작용에 의해 발생하는 제2백그라운드 전류를 포함할 수 있다.
전술한 센서장치에서, 제1바이어스 전압이 0.2V와 0.32V 사이일 때, 글루코스 산화층은 글루코스와 아스코르브산은 산화시키지만 아세트아미노펜은 산화시키지 않도록 구성되며, 제1간섭 성분은 아스코르브산의 산화에 의해 발생하는 것이지만, 아세트아미노펜의 산화에 의한 것은 아니다. 제2바이어스 전압이 0.2V와 0.32V 사이일 때, 제2전극은 아세트아미노펜은 산화시키지 못하고 아스코르브산만을 산화시키도록 구성되고, 제2간섭성분은 아세트아미노펜의 산화가 아닌 아스코르브산의 산화만에 의해 발생한다. 전술한 센서장치에서, 제1바이어스 전압이 0.34V 내지 0.45V일 때, 글루코스 산화층은 글루코스, 아스코르브산, 아세트아미노펜을 모두 산화시키도록 구성되며, 제1간섭 성분은 아스코르브산과 아세트아미노펜의 산화에 의해 발생한다. 제2바이어스전압이 0.34V 내지 0.45V인 경우, 제2전극은 아스코르브산과 아세트아미노펜을 둘 다 산화시키도록 구성되고, 제2간섭성분은 아스코르브산과 아세트아미노펜 둘 다의 산화에 의해 발생한다.
전술한 센서장치에서, 제1전극은 글루코스 산화층 상에 형성된 폴리-페닐렌디아민(폴리-PD)을 포함하는 말토오스차단층을 추가로 포함할 수 있다. 글루코스를 함유하는 액체를 4-20 mM (약 72-360 mg/dL)의 농도로 접촉시키고 바이어스 전압을 인가할 때, 말토오스차단층은 글루코스는 통과시키지만 말토오스는 실질적으로 통과하지 못하게 하도록 구성된다. 정상상태에서 글루코스 산화전류는 10 nA/mMcm2 보다 높은 레벨에 있는 반면, 말토오스만의 산화에 의한 말토오스 산화전류는 5 nA/mMcm2 보다 낮다.
상기 센서장치는 대상자의 체액에 피하접촉하도록 구성된 피하부를 포함하는 연속글루코스 모니터링 (CGM) 전극모듈일 수 있으며, 피하부에 제1전극, 제2전극, 기준전극이 형성된다. 상기 센서장치에서, 글루코스 산화층은 나노다공성 금속층을 포함할 수 있고, 제1전극은 나노다공성 금속층 위에 형성된 전해질이온차단층과 전해질이온차단층 위에 형성된 생체적합성층을 더 포함할 수 있다. 전해질이온차단층은 체액에 함유된 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-가 나노다공성 금속층으로 확산되는 것을 방지하여, 전해질이온차단층 위와 아래 사이에서 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-복합농도의 실질적인 불연속성이 존재하도록 구성될 수 있다.
전술한 센서장치에서, 전해질이온차단층은 글루코스 분자의 이동을 제한하지 않으면서 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-의 이동을 제한하도록 구성된 다공성 및 소수성 폴리머층을 포함할 수 있다. 상기 전해질이온차단층은 폴리 메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리하이드록시에틸메타크릴 레이트(PHEMA) 및 폴리 메틸메타크릴레이트-코-에틸렌글리콜디메타크릴레이트(PMMA-EG-PMMA)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 센서장치에서 전해질이온차단층은, 글루코스 센싱전극에 0.2-0.45 V의 바이어스 전압의 인가하면서 체액에 접촉한 뒤 30 분 이내에 센싱전극의 컨디셔닝이 완료되도록 하여 글루코스 센싱전극의 컨디셔닝을 용이하게 할 수 있다. 전류감소율이 제1소정값보다 작을때 그리고 전류가 제2소정값보다 작게 유지될 때 글루코스 센싱전극의 컨디셔닝이 완료된 것으로 간주된다.
상기 센서장치는 혈액을 수용하도록 구성된 용기를 포함하는 혈당 모니터링 (Blood Glucose Monitoring, BGM) 전극모듈이며, 혈액이 용기에 수용될 때, 제1전극, 제2전극, 기준전극은 혈액과 접촉하도록 구성된다. 제1바이어스전압은 0.2V 내지 0.45V이고, 제2바이어스전압은 제1바이어스전압과 동일하거나 상이하다. 글루코스 산화층은 나노다공성 금속물질을 포함하거나 글루코스의 산화를 촉진하는 글루코스 특이효소를 포함할 수 있다. 글루코스 산화층은 국부적으로 함께 클러스터링된 다수의 나노입자를 포함하는 불규칙한 형상의 몸체를 포함하며, 이들 불규칙한 형상의 몸체 안에 있는 나노입자들은 인접한 입자와의 사이에 입자간 갭을 가질 수 있고, 여기서 나노입자는 대체로 직경이 2nm 내지 약 5 nm인 타원 또는 구형이다. 입자간 갭은 약 0.5 nm 내지 약 2nm의 입자간 갭거리를 갖는다. 여기서, 불규칙한 형상을 갖는 몸체는 서로 연결되어 3차원으로 연결된 네트워크를 제공할 수 있다. 불규칙한 형상을 갖는 몸체들의 서로 인접한 부분 사이에는 나노크기 또는 마이크로크기의 불규칙한 형상의 공간이 형성될 수 있고, 이들 불규칙한 형상의 공간은 서로 연결되어 3차원으로 연결된 네트워크를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 제1단자, 제2단자 및 제3단자가 배열된 단자부를 더 포함하는 센서장치와 이에 대응하는 상대편장치(counterpart apparatus)를 포함하는 시스템을 제공한다; 여기서 상대편장치는 제1대응단자, 제2대응단자, 제3대응단자, 전기회로, 및 회로에 연결된 전원을 포함한다. 센서장치에 대응하는 상대편장치는 센서장치의 단자부에 연결하거나 결합되도록 구성된 대응단자부를 더 포함한다. 여기서, 제1대응단자, 제2대응단자 및 제3대응단자는 센서장치의 단자부와 연결되거나 결합되는 것으로, 제1단자는 제1대응단자에, 제2단자는 제2대응단자에, 3단자는 제3대응단자에 전기적으로 연결되도록 대응단자부에 배치된다. 상대편장치의 회로는 제1대응단자와 제3대응단자사이에 제1바이어스 전압을 제공하도록 구성되고, 제2대응단자와 제3대응단자 사이에 제2바이어스 전압을 제공하도록 구성된다.
상기 시스템에서, 센서장치에 대응하는 상대편장치는 (적어도 하나의 프로세서와 적어도 하나의 메모리를 포함하는) 무선으로 연결된 컴퓨팅 장치와 무선으로 통신하도록 구성된 무선통신모듈을 포함할 수 있다. 센서장치에 대응하는 상대편장치는 제1대응단자에서 제1전류를, 제2대응단자에서 제2전류를 수신하도록 구성될 수 있다. 센서장치에 대응하는 상대편장치는 제1전류를 전송할 때 제2전류를 함께 또는 제1전류와 연관하여 전송하도록 구성될 수 있다. 제1전류는 제1타임스탬프와 함께 전송될 수 있고, 제2전류는 제2타임스탬프와 함께 전송될 수 있으며, 제1및 제2타임스탬프는 동일한 시각을 나타낸다.
상기 시스템은 무선으로 페어링된 컴퓨팅장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해 설치되고 실행가능한 소프트웨어를 더 포함할 수 있다. 실행시에, 상기 소프트웨어는 상기 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 메모리에 상기 상대편장치로부터 함께 또는 연관하여 수신된 제1전류 및 제2전류를 저장하는 단계; 센서장치 제1전극의 글루코스 산화층에서의 글루코스 산화를 반영하는 값을 제공하기 위해 제1전류 및 제2전류를 처리하는 단계; 및 상기 컴퓨팅장치의 디스플레이 상에 상기 값 또는 그 대응정보를 표시하는 단계를 수행하도록 구성된다.
전술한 시스템에서, 제1전류 및 제2전류 중 하나 또는 둘 모두는 연속 신호의 형태일 수 있고, 제1전류 및 제2전류를 처리하는 단계는 동시에 획득된 제1전류의 값 및 제2전류의 값을 처리하는 것을 포함할 수 있다. 여기서, 처리값은 제1전류로부터 제2전류를 감산하는 단계를 포함할 수 있다. 제1전류 및 제2전류는 적어도 하나의 메모리에 서로 연결되어 저장될 수 있다. 전술한 시스템은 무선으로 페어링된 컴퓨팅 장치에 설치되고 실행가능한 소프트웨어를 더 포함할 수 있다. 소프트웨어는 실행시, 상기 상대편장치로부터 수신된 제1전류 및 제2전류를 사용하여 센서장치의 제1전극이 접촉하는 액체에 함유된 글루코스의 레벨을 얻기 위해 데이터 처리를 수행하도록 구성된다. 여기서, 소프트웨어는 글루코스 레벨을 얻기 위해 처리할때 제2전류를 필요로 한다.
전술한 시스템에서, 센서장치에 대응하는 상대편장치는 적어도 하나의 프로세서, 적어도 하나의 메모리, 그리고 적어도 하나의 메모리에 저장되고 적어도 하나의 프로세서에 의해 실행 가능한 소프트웨어를 더 포함할수 있다. 소프트웨어는 실행시, 센서장치로부터 함께 또는 서로 연결되어 수신된 제1전류 및 제2전류를 적어도 하나의 메모리에 저장하는 단계; 그리고 센서장치 제1전극의 글루코스 산화층에서 일어나는 글루코스의 산화를 반영하는 값을 제공하기 위해 제1전류 및 제2전류를 처리하는 단계를 포함한다. 여기서, 제1전류 및 제2전류의 처리는 제1전류로부터 제2전류를 감산하는 단계를 포함할 수 있다. 제1전류 및 제2전류 중 하나 또는 둘 모두는 연속신호의 형태일 수 있으며, 여기서 제1전류 및 제2전류를 처리하는 단계는 동시에 획득된 제1전류 및 제2전류의 값을 처리하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 상대편장치는 디스플레이를 더 포함할 수 있고, 이 방법은 디스플레이 상에 값 또는 그 대응하는 정보를 표시하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 상대편장치는 디스플레이를 포함하는 장치와 무선으로 페어링되도록 구성된 무선통신모듈을 더 포함할 수 있고, 이 방법은 무선통신장치의 디스플레이 상에 상기 값 또는 그 대응하는 정보를 보여주기 위해 무선으로 페어링된 장치로 데이터를 전송하게 하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 전기화학 센싱방법을 제공한다. 상기 센싱방법은 글루코스를 산화시킬 수있는 글루코스 산화층을 포함하는 제1전극, 글루코스를 산화시킬 수있는 층을 포함하지 않는 제2전극, 그리고 기준전극을 포함하는 센서장치를 제공하는 단계; 제1전극, 제2전극, 기준전극이 글루코스, 아스코르브산, 및 아세트아미노펜을 함유하는 액체와 접촉하게 하는 단계; 제1전극과 기준전극 사이에 글루코스 산화층에 글루코스를 산화시키기에 충분한 제1바이어스 전압을 인가하여 글루코스의 산화시키면서 아스코르브산과 아세트아미노펜 중 하나 이상을 산화시키고, 제1전류는 제1전극으로부터 발생되며, 여기서 제1전류는 글루코스 산화에 의해 발생한 글루코스 성분 및 아스코르브산과 아세트아미노펜 중 적어도 하나의 산화에 의해 발생한 제1간섭성분을 포함하는 단계; 제2전극에서 아스코르브산과 아세트아미노펜 중 하나 이상이 산화되지만 글루코스는 산화되지 않도록하고, 제2전극으로부터 제2전류가 생성되도록 제2전극과 기준전극의 사이에 제2바이어스 전압을 인가하게 하고, 여기서 제2전류는 제2전극에서 아스코르브산과 아세트아미노펜 중 적어도 하나의 산화에 의해 발생한 제2간섭 성분을 포함하는 단계; 처리를 위한 제1전류 및 제2전류를 제공하고, 여기서 처리를 위하여 제1전류가 제공될때, 제2전류를 함께 제공하거나 제1전류와 관련하여 제공되는 단계를 포함한다.
전술한 방법에서, 제1전류 및 제2전류는 동시에 생성되거나 글루코스 레벨이 실질적으로 변하지 않거나 소정의 허용 정도보다 크지 않도록 하는 시간 안에서 순차적으로 생성될 수 있다. 제1전류는 제1전류가 발생된 시각을 나타내는 정보와 함께 제공될 수 있고, 제2전류는 제2전류가 발생된 시각을 나타내는 정보와 함께 제공될 수 있다. 제2전류는 제1전류가 제공될 때마다 제1전류와 함께 제공될 수 있다. 전술한 방법에서, 제1바이어스전압은 0.2V와 0.32V 사이로 인가되어 글루코스 산화층이 글루코스와 아스코르브산을 산화시키되 아세트아미노펜은 산화시키지 않게 하는데, 여기서 제1간섭성분은 아세트아미노펜의 산화에 의한 성분은 아니고 아스코르브산의 산화에 의해 발생한 성분이고; 제2바이어스전압은 0.2V와 0.32V 사이로 인가되어 제2전극이 아스코르브산을 산화시키되 아세트아미노펜을 산화시키지 않도록한다. 여기서 제2간섭성분은 아세트아미노펜의 산화가 아닌 아스코르브산의 산화에 의해 발생한다. 대안으로, 제1바이어스 전압은 0.34V와 0.45V 사이로 인가되어 글루코스 산화층이 글루코스, 아스코르브산 그리고 아세트아미노펜을 산화하게 하고, 여기서 제1간섭성분은 아스코르브산과 아세트아미노펜의 산화에 의해 야기되고; 제2바이어스 전압은 0.34V 내지 0.45V 사이로 인가되어 제2전극이 아스코르브산과 아세트아미노펜을 산화시키도록 하고, 제2간섭성분은 아스코르브산과 아세트아미노펜 둘 다의 산화에 의해 발생한다.
전술한 방법에서, 센서장치는 글루코스 산화층 위에 형성되고 폴리-페닐렌디아민(poly-PD)을 포함하는 말토오스차단층을 더 포함할 수 있다. 센서장치는 대상자의 체액에 피하접촉하도록 구성된 피하부를 포함하는 연속 글루코스 모니터링 (CGM) 전극모듈일 수 있고, 여기서 제1전극, 제2전극 및 기준전극이 체액에 접촉하게 하는 단계는, 피하부를 대상자의 피하에 삽입하는 단계를 포함할 수 있다. 글루코스 산화층은 나노다공성 금속층을 포함할 수 있고, 제1전극은 나노다공성 금속층 위에 형성된 전해질이온차단층과 그 위에 형성된 생체적합성층을 추가로 포함할 수 있다. 전해질이온차단층은 액체에 함유된 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-가 나노다공성 금속층으로 확산되는 것을 방지하여, 전해질이온차단층 위와 아래에서 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-의 복합농도가 실질적으로 불연속적이도록 할 수 있다.
상기 방법에서, 센서장치는 용기를 포함하는 혈당 모니터링 (BGM) 전극 모듈이며, 제1전극, 제2전극 및 기준전극이 액체와 접촉하게하는 단계는 용기에 혈액샘플을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 글루코스 산화층은 국부적으로 함께 클러스터링된 다수의 나노입자를 포함하는 불규칙한 형상을 갖는 몸체와 그 불규칙한 형상의 몸체 내에 있는 나노입자들이 인접한 입자 사이에 형성하는 입자간 갭을 포함할 수 있으며, 여기서 나노입자는 대체로 직경이 2nm 내지 약 5 nm인 타원 또는 구형이다. 입자간 갭은 약 0.5 nm 내지 약2 nm의 입자간 갭거리를 갖는다. 불규칙한 형상의 몸체들은 상호연결되어 3차원으로 연결된 네트워크를 제공할 수 있다. 불규칙한 형상의 몸체들의 인접 부분들은 그 사이에 불규칙한 형상을 갖는 나노크기 또는 마이크로크기의 공간을 형성하며, 이들 불규칙한 형상의 공간은 상호연결되어 3차원으로 연결된 네트워크를 제공할 수 있다.
전술한 방법에서, 센서장치는 제1전극에 전기적으로 연결된 제1단자, 제2전극에 전기적으로 연결된 제2단자 및 기준전극에 전기적으로 연결된 제3단자를 더 포함할 수 있다. 센서장치는 제1단자, 제2단자 및 제3단자가 배열된 단자부를 더 포함할 수 있고, 제1바이어스전압 및 제2바이어스 전압을 인가하도록 하는 단계는 제1대응단자, 제2대응단자, 제3대응단자, 및 회로에 연결되는 전력을 포함하는 대응하는 상대편장치를 연결하는 단계를 포함할 수 있다. 대응하는 상대편장치는 센서장치의 단자부를 연결하는 또는 연결하기 위한 대응단자부를 더 포함할 수 있다. 제1대응단자, 제2대응단자 및 제3대응단자는 센서장치의 단자부와 대응하는 상대편장치의 상대단자부가 연결되거나 결합될 때, 제1단자가 제1대응단자에, 제2단자가 제2대응단자에, 제3단자가 제3대응단자에 전기적으로 연결되도록 대응단자부에 배치될 수 있다. 상기 대응하는 상대편장치의 회로는 제1대응단자와 제3대응단자 사이에 제1바이어스전압을 제공할 수 있고; 상기 대응하는 상대편장치의 회로는 제2대응단자와 제3대응단자사이에 제2바이어스전압을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 글루코스 레벨을 제공하거나 결정하는 방법을 제공한다. 이 방법은 적어도 하나의 메모리에 저장되어, 센서장치 또는 다른 장치에 제공된 적어도 하나의 프로세서에 의해 실행가능한 소프트웨어를 제공하는 단계; 제1전류와 제2전류를 처리하여 센서장치 제1전극의 글루코스 산화층에서 일어나는 글루코스의 산화를 반영하는 값을 제공하는 소프트웨어를 적어도 하나의 프로세서에서 실행하는 단계; 그리고 센서장치, 다른장치 또는 또 다른 장치에 제공된 디스플레이 상에 상기 값 또는 그 대응정보를 제공하는 단계를 포함한다.
전술한 방법에서, 적어도 하나의 메모리와 적어도 하나의 프로세서는 다른 장치에 제공된다. 상기 방법은 제1전류 및 제2전류를 다른장치로 전송하는 단계; 그리고 실행하기 전에, 함께 또는 서로 연결되어 수신된 제1전류 및 제2전류를 적어도 하나의 메모리에 저장하게하는 단계를 포함한다. 전술한 방법에서, 제1전류는 제1타임스탬프와 함께 전송되고, 제2전류는 제2타임스탬프와 함께 전송되며, 제1타임스탬프와 제2타임스탬프는 동일한 시간을 나타낸다. 전술한 방법에서, 제1전류 및 제2전류 중 하나 또는 둘 모두는 연속 신호의 형태일 수 있고, 제1전류 및 제2전류를 처리하는 단계는 동시에 얻은 제1전류와 제2전류의 값을 처리하는 단계를 포함할 수 있다. 전술한 방법에서, 처리하는 단계는 제1전류로부터 제2전류를 감산하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 나노다공성 금속층을 포함하는 센싱전극, 기준전극, 그리고 센싱전극과 기준전극 사이에 인가되는 바이어스전압을 포함하는 센서장치를 제공하며, 여기서 센싱전극내에는 글루코스 특이효소가 존재하지 않는다.
상기 센서장치에서, 나노다공성 금속층은 국부적으로 함께 클러스터링된 다수의 나노입자를 포함하는 불규칙한 형상의 몸체와 이들 불규칙한 형상의 몸체 안에 있는 나노입자들 사이의 입자간 갭을 포함하고, 나노입자는 직경이 약 2nm 내지 약 5 nm이고 대체적으로 타원 또는 구형이다. 입자간 갭은 입자간 갭의 거리가 약 0.5 nm 내지 약 2nm이다. 불규칙한 형상의 몸체들은 3차원으로 연결된 네트워크를 제공할 수 있도록 서로 연결될 수 있다. 불규칙한 형상의 몸체들의 서로 인접 부분들 사이에는 나노크기 또는 마이크로크기의 불규칙한 형상의 공간이 형성되고, 이들 불규칙한 형상의 공간은 서로 연결되어 3차원으로 연결된 네트워크를 제공한다. 상기 센서장치에서, 바이어스전압은 나노다공성 금속층에서 글루코스를 산화시키기 충분하지만, 나노다공성 금속층에서 아세트아미노펜을 산화시키기 충분하지 않도록 설정되며, 여기서 바이어스 전압은 약 0.20 V 및 약 0.32 V사이의 범위 내에서 설정된다
센서장치는 대상자의 체액에 피하접촉하도록 구성된 피하부를 포함하는 연속 글루코스 모니터링 (CGM) 전극모듈을 포함할 수 있고, 센싱전극 및 기준전극은 피하부에 형성된다. 센싱전극은 상기 나노다공성 금속층 위에 형성된 전해질이온차단층; 및 전해질이온차단층 위에 형성된 생체적합성층을 포함한다. 전해질이온차단층은 체액에 함유된 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-가 나노다공성 금속층으로 확산되는 것을 방지하여 전해질이온차단층 위와 아래에 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-의 복합농도에 실질적인 불연속성이 존재하도록 구성될 수 있다. 전해질이온차단층은 바이어스 전압을 인가하면서 대상자의 체액과 접촉한 후 30 분 이내에 센싱전극의 컨디셔닝이 완료되도록 구성될 수 있다.
전술한 센서장치는 폴리-페닐렌디아민(poly-phenylenediamine) (폴리-PD)을 포함하고 나노다공성 금속층과 전해질이온차단층 사이에 개재된 말토오스차단층을 추가로 포함할 수 있다. 말토오스 및 글루코스를 함유하는 액체를 4-20 mM (약 72-360 mg/dL)의 농도로 접촉시키고 바이어스전압을 인가할 때, 말토오스차단층은 글루코스는 통과시키지만 말토오스가 통과하는 것을 실질적으로 차단하도록 구성된다. 정상상태에서 글루코스 산화전류는 10 nA/mMcm2 보다 높고 말토오스만의 산화로 인한 말토오스 산화전류는 5 nA/mMcm2 보다 낮다.
본 발명의 또 다른 측면은 글루코스 센싱방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 센서장치 중 하나를 제공하는 단계; 그리고 글루코스 센싱전극과 기준전극 사이에 약 0.20 V 내지 약 0.32 V 범위의 바이어스 전압을 인가하는 단계를 포함한다. 여기서, 바이어스 전압의 인가는 나노다공성 금속층에서 글루코스를 산화시키고, 글루코스만의 산화에 의해 발생하는 글루코스 산화전류가 10 nA/mMcm2 보다 높은 레벨이지만, 아세트아미노펜을 충분히 산화시키지 않아 나노다공성 금속층에서 아세트아미노펜의 산화에 의해 발생하는 전류는 5 nA/mMcm2보다 낮다.
본 출원은 컬러 도면을 포함한다. 이들 컬러 도면은 관납료를 납부하면서 특허청에 신청하면 사본을 제공받을 수 있다.
도 1은 본 발명 실시예에 따른 개념적인 전기화학 글루코스 센싱시스템을 도시한다.
도 2는, 일 실시예에 따른, 효소기반 글루코스 센싱시스템의 센싱전극(working electroded)을 도시한다.
도 3은, 일 실시예에 따른, 무효소 글루코스 센싱시스템의 나노다공층을 포함하는 센싱전극을 도시한다.
도 4는 나노다공층의 상면과 깊이를 예시한다.
도 5a는, 일 실시예에 따른, 나노다공층의 클러스터 성상(morphology)을 도시한다.
도 5b는, 일 실시예에 따른, 클러스터의 TEM 사진이다.
도 5c는, 도 5b의 TEM 사진사진의 확대 이미지이다.
도 5d는, 일 실시예에 따른, 나노다공층 상면의 SEM 사진이다.
도 6a는, 일 실시예에 따른, 클러스터형 나노다공층을 제조하는 흐름도이다.
도 6b는, 다른 실시예에 따른, 클러스터형 나노다공층을 제조하는 흐름도이다.
도 7은, 계면활성제의 여러 다른 상을 보여주는 예시적인 상 다이어그램이다.
도 8은, 일 실시예에 따른, 역미셀 (reverse micelle) 상 및 나노입자-계면활성제 콜로이드를 도시한 것이다.
도 9는, 일 실시예에 따른, 나노입자 클러스터들의 TEM 사진을포함한다.
도 10a는, 일 실시예에 따른, 클러스터 없는 형태의 나노다공층을 도시한다.
도 10b는, 일 실시예에 따른, 금속 표면에 형성된 클러스터 없는 나노다공층의 TEM 사진이다.
도 11은, 일 실시예에 따른, 클러스터 없는 나노다공층을 제조하는 흐름도이다.
도 12는, 일 실시예에 따른, 육각 나노 구조(hexagonal nanostructure)를 제조하는 흐름도이다.
도 13a는, 일 실시예에 따른, 육각 배열(hexagonal arrangement)의 형성 과정을 도시한다.
도 13b는 액정 상의 육각 배열을 사용하는 금속 증착 과정을 도시한다.
도 14는 일 실시예에 따라 제조된 나노입자-계면활성제 콜로이드의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 15는 일 실시예에 따라 제조된 클러스터 콜로이드의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 16a 및 16b는 실시예에 따른 전극베이스 및 무효소 글루코스 센싱전극의 단면을 도시한다.
도 17a 내지 17c는 실시예에 따른 글루코스 센싱전극의 SEM 사진이다.
도 18은, 실시예에 따라, PBS에 들어 있는 글루코스와 다른 물질의 산화에 의해 생성된 전류의 프로파일이다.
도 19는, 실시예에 따라, 인간 혈청에 들어 있는 글루코스와 다른 물질의 산화에 의해 생성된 전류의 프로파일이다.
도 20은 말토오스 분자의 구조식이다.
도 21은, 일 실시예에 따른, 말토오스차단층을 포함하는 무효소 글루코스 센싱전극을 도시한다.
도 22는, 일 실시예에 따른, 페닐렌디아민(phenylenediamine)의 순환전압전류법(cyclic voltammetric) 전기화학 중합 반응 동안의 산화 전압을 도시한 것이다.
도 23은, 일 실시예에 따른, 다공성 폴리머층의 다공성을 조정하기 위한 전기충격처리에 사용되는 크로노암페로메트리(chronoamperometry) 셋업을 도시한다.
도 24는, 일 실시예에 따른, 말토오스차단층을 제조하는 흐름도이다.
도 25 내지 도 30은 실시예에 따른 말토오스차단층을 갖는 글루코스 센싱전극을 사용하여 모니터링된 전류를 도시하며, 전류 신호는 흑백으로 쉽게 보이지 않기 때문에 컬러로 표시한다.
도 31은, 일 실시예에 따른, CGM 센싱전극을 도시한다.
도 32는, 일 실시예에 따른, 전해질이온차단층의 두께방향으로의 전해질 농도 강하를 도시한다.
도 33은, 일 실시예에 따른, CGM 전극유닛을 도시한다.
도 34는, 일 실시예에 따른, CGM 전극유닛을 제조하는 흐름도이다.
도 35 내지 도 37은 도 33의 CGM 전극을 제조하는 여러 단계에서 미완성 중간제품의 평면도와 단면도이며, 여기서 각 단면은 라인 (3501)을 따라 잘라서 화살표 방향으로 본 것이다.
도 38a 및 38b는, 실시예에 따른, 나노다공층 및 기능층을 갖는 CGM 센싱전극을 형성한 중간 생성물의 단면을 도시한다.
도 39는 실시예에 따른 일회용 글루코스 센싱 카트리지를 도시한다.
도 40은, 일 실시예에 따른, 두개 전극 글루코스 센싱시스템을 도시한다.
도 41은 일 실시 예에 따른 두개 전극 글루코스 센싱시스템을 위한 CGM 전극유닛을 도시한다.
도 42a는 센싱전극이 전해질이온차단층을 포함하지 않는 실시 예에 따른 글루코스의 산화에 의해 발생하는 전류의 프로파일이다. 도 42b는도 42a의 프로파일의 일부의 확대도이다.
도 43은, 센싱전극이 전해질이온차단층을 포함하는 실시예에 따른, 글루코스의 산화에 의해 발생하는 전류의 프로파일이다.
도 44는 전해질이온차단층이 있는 경우와 없는 경우 센싱센싱전극을 컨디셔닝하는데 소요되는 시간의 비교이다.
도 45a, 45b 및 45c는 일 실시 예에 따른 전위차계(potentiostat)의 사진이다
도 46은, 일 실시예에 따른, 무효소CGM 전극 모듈을 사용하여 쥐(rat)의 글루코스 레벨을 CGM으로 모니터링한 것을 보여주는 그래프이다.
도 47은, 일 실시예에 따른, 무효소 CGM 전극 모듈에 대한 Clarke 에러 그리드이다.
도 1은 본 발명 실시예에 따른 개념적인 전기화학 글루코스 센싱시스템을 도시한다.
도 2는, 일 실시예에 따른, 효소기반 글루코스 센싱시스템의 센싱전극(working electroded)을 도시한다.
도 3은, 일 실시예에 따른, 무효소 글루코스 센싱시스템의 나노다공층을 포함하는 센싱전극을 도시한다.
도 4는 나노다공층의 상면과 깊이를 예시한다.
도 5a는, 일 실시예에 따른, 나노다공층의 클러스터 성상(morphology)을 도시한다.
도 5b는, 일 실시예에 따른, 클러스터의 TEM 사진이다.
도 5c는, 도 5b의 TEM 사진사진의 확대 이미지이다.
도 5d는, 일 실시예에 따른, 나노다공층 상면의 SEM 사진이다.
도 6a는, 일 실시예에 따른, 클러스터형 나노다공층을 제조하는 흐름도이다.
도 6b는, 다른 실시예에 따른, 클러스터형 나노다공층을 제조하는 흐름도이다.
도 7은, 계면활성제의 여러 다른 상을 보여주는 예시적인 상 다이어그램이다.
도 8은, 일 실시예에 따른, 역미셀 (reverse micelle) 상 및 나노입자-계면활성제 콜로이드를 도시한 것이다.
도 9는, 일 실시예에 따른, 나노입자 클러스터들의 TEM 사진을포함한다.
도 10a는, 일 실시예에 따른, 클러스터 없는 형태의 나노다공층을 도시한다.
도 10b는, 일 실시예에 따른, 금속 표면에 형성된 클러스터 없는 나노다공층의 TEM 사진이다.
도 11은, 일 실시예에 따른, 클러스터 없는 나노다공층을 제조하는 흐름도이다.
도 12는, 일 실시예에 따른, 육각 나노 구조(hexagonal nanostructure)를 제조하는 흐름도이다.
도 13a는, 일 실시예에 따른, 육각 배열(hexagonal arrangement)의 형성 과정을 도시한다.
도 13b는 액정 상의 육각 배열을 사용하는 금속 증착 과정을 도시한다.
도 14는 일 실시예에 따라 제조된 나노입자-계면활성제 콜로이드의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 15는 일 실시예에 따라 제조된 클러스터 콜로이드의 입자 크기 분포를 도시한다.
도 16a 및 16b는 실시예에 따른 전극베이스 및 무효소 글루코스 센싱전극의 단면을 도시한다.
도 17a 내지 17c는 실시예에 따른 글루코스 센싱전극의 SEM 사진이다.
도 18은, 실시예에 따라, PBS에 들어 있는 글루코스와 다른 물질의 산화에 의해 생성된 전류의 프로파일이다.
도 19는, 실시예에 따라, 인간 혈청에 들어 있는 글루코스와 다른 물질의 산화에 의해 생성된 전류의 프로파일이다.
도 20은 말토오스 분자의 구조식이다.
도 21은, 일 실시예에 따른, 말토오스차단층을 포함하는 무효소 글루코스 센싱전극을 도시한다.
도 22는, 일 실시예에 따른, 페닐렌디아민(phenylenediamine)의 순환전압전류법(cyclic voltammetric) 전기화학 중합 반응 동안의 산화 전압을 도시한 것이다.
도 23은, 일 실시예에 따른, 다공성 폴리머층의 다공성을 조정하기 위한 전기충격처리에 사용되는 크로노암페로메트리(chronoamperometry) 셋업을 도시한다.
도 24는, 일 실시예에 따른, 말토오스차단층을 제조하는 흐름도이다.
도 25 내지 도 30은 실시예에 따른 말토오스차단층을 갖는 글루코스 센싱전극을 사용하여 모니터링된 전류를 도시하며, 전류 신호는 흑백으로 쉽게 보이지 않기 때문에 컬러로 표시한다.
도 31은, 일 실시예에 따른, CGM 센싱전극을 도시한다.
도 32는, 일 실시예에 따른, 전해질이온차단층의 두께방향으로의 전해질 농도 강하를 도시한다.
도 33은, 일 실시예에 따른, CGM 전극유닛을 도시한다.
도 34는, 일 실시예에 따른, CGM 전극유닛을 제조하는 흐름도이다.
도 35 내지 도 37은 도 33의 CGM 전극을 제조하는 여러 단계에서 미완성 중간제품의 평면도와 단면도이며, 여기서 각 단면은 라인 (3501)을 따라 잘라서 화살표 방향으로 본 것이다.
도 38a 및 38b는, 실시예에 따른, 나노다공층 및 기능층을 갖는 CGM 센싱전극을 형성한 중간 생성물의 단면을 도시한다.
도 39는 실시예에 따른 일회용 글루코스 센싱 카트리지를 도시한다.
도 40은, 일 실시예에 따른, 두개 전극 글루코스 센싱시스템을 도시한다.
도 41은 일 실시 예에 따른 두개 전극 글루코스 센싱시스템을 위한 CGM 전극유닛을 도시한다.
도 42a는 센싱전극이 전해질이온차단층을 포함하지 않는 실시 예에 따른 글루코스의 산화에 의해 발생하는 전류의 프로파일이다. 도 42b는도 42a의 프로파일의 일부의 확대도이다.
도 43은, 센싱전극이 전해질이온차단층을 포함하는 실시예에 따른, 글루코스의 산화에 의해 발생하는 전류의 프로파일이다.
도 44는 전해질이온차단층이 있는 경우와 없는 경우 센싱센싱전극을 컨디셔닝하는데 소요되는 시간의 비교이다.
도 45a, 45b 및 45c는 일 실시 예에 따른 전위차계(potentiostat)의 사진이다
도 46은, 일 실시예에 따른, 무효소CGM 전극 모듈을 사용하여 쥐(rat)의 글루코스 레벨을 CGM으로 모니터링한 것을 보여주는 그래프이다.
도 47은, 일 실시예에 따른, 무효소 CGM 전극 모듈에 대한 Clarke 에러 그리드이다.
이제 본 발명의 일부 실시예를 개시하는 도면을 참조하면서 구체적인 실시예를 들어 좀 더 상세하게 설명하고 논의한다. 다만, 도면에 발명의 모든 실시예가 개시되어 있는 것은 아니다. 동일한 요소나 구성은 동일한 도면번호를 이용하여 설명한다. 이 문서에 개시된 발명은 여러 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본 발명이 이 문서에서 예를 들어 설명된 실시예만으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 이 문서에 개시된 실시예는 특허법의 요건들을 만족하기 위하여 제공된 것이다. 이 문서에 개시된 기술분야에서 통상의 기술을 가진 사람에게는, 여기에 개시된 실시예에 비추어 당연하게 상상해 낼 수 있는 다양한 변형이 있을 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는, 이 문서에 개시된 실시예만으로 제한되지 않으며 이들 실시예의 변형이나 당업자가 당연하게 상상할 수 있는 다른 실시예는 청구항의 범위에 속하는 것으로 이해되어야 한다.
전기화학 글루코스 센싱시스템
전기화학 글루코스 검출
전기화학(적) 글루코스 센싱은 전해질 용액에서 글루코스 농도를 측정한다. 도 1은 전해질 용액과 같은 검사용 시험액(test liquid)(102)에서 글루코스 농도를 검출하기 위한 전기화학 글루코스 센싱시스템(101)을 개념적으로 도시한다. 이 시스템(101)은 전위차계(104)에 연결되고 시험액(102)과 접촉하는 센싱전극(103), 카운터전극(105), 기준전극(106)을 포함한다. 실시예에 따르면, 전위차계는 전압원(109)으로 기능하는 전기회로와 전류센서(108)를 포함한다. 전압원 (109)은 센싱전극(103) 및 카운터전극(105) 사이에 산화환원반응을 유도하는 바이어스 전압을 제공한다. 전위차계는 센싱전극(103)과 카운터전극(105) 사이에 바이어스 전압을 유지하기 위한 연산증폭기(107)와 같은 전기회로를 더 포함한다. 전류센서(108)는 시험액(102)이 포함하는 글루코스의 산화환원반응에 의해 발생하는 전류를 검출한다.
효소기반 글루코스 센싱전극
대부분의 전기화학 글루코스 센싱시스템은 글루코스에 특이적인 효소를 사용하여 글루코스 분자의 검출한다. 도 2는 효소기반 글루코스 센싱시스템, 즉 효소를 포함하는 글루코스 센싱전극(103E)을 도시한다. 본 문서에서는 "글루코스 센싱전극"을 "센싱전극"이라고도 표시하는 경우도 있다. 효소기반 센싱전극(103E)은 도전층(110)과 효소층(111)을 포함한다. 효소기반 센싱전극(103E)은 도 2에서와 같이 효소층(111) 위에 적어도 하나의 기능층(112)을 포함할 수 있다. 기능층은 효소층(111)과 도전층(110) 사이에 위치될 수 있다. 효소층(111)은 글루코스에 특이적인 효소(115)를 함유하며, 이 효소(115)가 고정물질(immobilizer)을 통하여 효소층에 유지된다. 글루코스 분자가 이 효소와 접촉하면, 효소가 글루코스의 산화를 촉진하여 글루코노락톤(gluconolactone)으로 변환시킨다. 글루코스의 산화과정에서 발생하는 글루코스 산화전자는 도전층(110)으로 전달되어 전기화학 센싱시스템(101)의 전기회로에 전류를 발생시킨다.
글루코스 산화효소 (Glucose Oxidase)
일부 효소기반 글루코스 센싱시스템에서는, 효소기반 센싱전극(103E)에 글루코스 산화효소(GOx)를 포함한다. 글루코스 산화효소(115)는 이 효소 인근에 있는 분자 상태의 산소에게로 전자를 전달하며, 분자 상태의 산소는 과산화수소로 환원된다. 시스템에 적절한 바이어스 전압이 인가되면, 도전층(110)은 과산화수소를 산화시켜 그로부터 전자를 빼았는데, 이때 시험액(102)에 들어 있는 글루코스의 농도를 반영하는 전류가 생성된다.
글루코스 탈수소효소 (Glucose Dehydrogenase)
다른 효소기반 글루코스 센싱시스템에서는, 센싱전극(103E)에 글루코스 탈수소효소 (GDH)를 포함한다. 글루코스 산화효소와 달리 글루코스 탈수소효소는 산소를 이용하지 않고 전자를 인근에 있는 다른 물질(“전자매개체”라 함)로 전달하는데, 그러면 전자매개체가 글루코스의 산화로부터 발생하는 전자를 도전층(110)으로 전달한다. 전자매개체는 효소층(111)에 포함되거나, 효소층(111)과 도전층(110) 사이에 형성되는 별도의 층(도시되지 않음)에 제공될 수 있다. 글루코스 탈수소효소는 글루코스 산화효소에 비해 감도가 좋은 이점이 있지만, 글루코스뿐 아니라 말토오스도 산화시킬 수 있는데, 이는 글루코스 농도의 정확한 측정을 방해한다.
무효소 글루코스 센싱전극
무효소 전기화학 글루코스 센싱시스템은 글루코스에 특이적인 효소를 사용하지 않는다. 대신, 무효소 글루코스 센싱시스템은 글루코스에 특이적인 효소없이 글루코스를 검출하는 무효소 센싱전극을 갖는다. 실시예에 따르면, 무효소 글루코스 센싱전극은 적절한 레벨의 바이어스 전압에서 글루코스 분자의 산화를 가능하게하는 글루코스 산화층을 적어도 하나 포함한다. 일반적으로 말하면, 바이어스 전압이 높을수록 글루코스가 산화되기 쉽다. 그러나, 높은 바이어스 전압을 가하면, 다른 화학 물질도 산화될 수 있기 때문에 바이어스 전압을 높이는 데에는 한계가 있다. 따라서, 무효소 전기화학 글루코스 센싱은, 시험액에 함유된 다른 화학 물질의 산화를 유발하지 않는 바이어스 전압에서도 글루코스를 산화시킬 수 있는 물질에 의존하게 된다.
무효소 글루코스 센싱전극용 나노다공층
도 3은 도전층(110)과 나노다공성 글루코스 산화층(또는 나노다공층)(117)을 포함하는 무효소 글루코스 센싱전극("센싱전극")(103NE)을 도시한다. 실시예에 따르면, 나노다공층(117)은 적정한 바이어스 전압에서 글루코스의 산화를 가능하게 하거나 촉진시킨다. 글루코스가 산화되면, 글루코스의 산화로부터 발생하는 전자를 도전층(110)이 받아들이고, 그 결과 전기 회로에서 전류가 생성된다. 전류는 전류센서(108)에 의해 검출될 수 있고 시스템의 하드웨어 및 소프트웨어에 의해 해석될 수 있다. 센싱전극(103NE)은 나노다공층(117) 위에 또는 나노다공층(117)과 도전층(110) (도시되지 않음) 사이에 적어도 하나의 기능층(112)을 포함할 수 있다.
도전층 - 재료
바이어스전압이 걸리면, 글루코스의 산화로부터 나온 전자는 도 2와 도 3의 도전층(110)을 통하여 전류센서(108)로 전달된다. 여러 실시예에서, 도전층(110)은 적어도 하나의 (전기)도전성 물질을 포함하거나 도전성 물질로 만들어지며, 시스템(101)의 전기회로에 연결된다. 매우 얇은 도전층을 갖는 일부 실시예에서, 도전층(110)에는 반도체 재료가 사용될 수 있다. 도전층의 재료는, 예를 들어, 흑연, 그래핀, 플루오렌, 탄소나노튜브와 같은 도전성 탄소재료, 백금 (Pt), 금 (Au),은 (Ag), 루테늄 (Ru), 스테인레스 스틸, 실리콘 (비정질, 폴리 및 단결정) 등이 사용될 수 있으나, 이것만으로 제한되는 것은 아니다. 여러 실시예에서, 이 도전층(110)은 글루코스 산화층(117)이 갖는 나노다공성 내부 구조를 갖지 않는다.
도전층 - 구성
여러 실시예에서, 도전층(110)은 균일한 물질의 단일층으로 형성될 수 있다. 또한, 도전층(110)은 상이한 재료로 제조된 다수의 서브층(sublayer)을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 도전층(110)은 상부 서브층과 그 아래에 형성된 하나 이상의 서브층을 포함한다. 여러 실시예에서, 상부 서브층은 은(Ag), 구리(Cu), 알루미늄 (Al)을 포함하지 않으며, 또 은, 구리, 알루미늄보다 산화되기 쉬운 다른 도전성 물질을 포함하지 않는다. 상부 서브층은 다른 서브층(들)보다 전기 도전성이 낮을 수 있다. 일부 실시예에서, 도전층(110)은 상부 서브층에 도전성 탄소를 포함하고, 그 아래의 서브층에 은을 포함한다. 구체적인 상황에 따라, 도전층(110)은 두께를 상당히 달리 할 수 있다. 일부 실시예에서는, 도전층(110)이 생략될 수 있고, 나노다공층은 도전성 와이어나 전기적 연결을 통해 전류 센서에 직접 연결된다.
카운터전극
바이어스 전압이 걸리면, 카운터전극(105)에서는 환원반응이 일어난다. 여러 실시예에서, 카운터전극(105)은 적어도 하나의 전기도전성 재료나 반도체 재료를 포함하고 시스템 (101)의 전기회로에 연결된다. 카운터전극(105)은 균일한 재료의 단일층으로 형성될 수도 있고, 여러 재료로 만들어진 다중층으로 형성될 수 있다. 도전층(110)에 사용되는 도전성 또는 반도체 재료가 카운터전극(105)에도 사용될 수 있다. 하지만, 도전층(110)과 카운터전극(105)에 동일한 재료가 사용되어야 한다는 것은 아니다.
기준전극
기준전극(106)은, 센싱전극(103)과 기준전극의 사이에 바이어스 전압을 유지함으로써 전기화학 센싱시스템에서 안정성을 제공한다. 그 결과, 카운터전극(105)에서의 환원이 센싱전극(103)에서의 산화와 동일한 속도로 일어나지 않더라도, 센싱전극(103)에서 글루코스 산화가 계속 진행될 수 있다. 일부 실시예에서, 카운터전극(105)은 생략될 수 있고, 기준전극(106)은, 카운터전극과 기준전극의 이중 기능을 수행할 수 있다. 여러 실시예에서, 기준전극(106)은 균질한 재료의 단일층으로 형성될 수 있고, 다른 재료로 만들어진 여러층으로 형성될 수도 있다. 도전층(110)에 사용되는 도전성 또는 반도체 재료가 기준전극(106)에도 사용될 수 있다. 하지만, 도전층(110)과 기준전극(106)에 동일한 재료가 사용되어야 한다는 것은 아니다. 일부 실시예에서, 기준전극(106)은 도전성 또는 반도체 재료의 층 위에 염층(salt layer)을 포함하여 형성할 수 있다. 예를 들어, 염층은 염화은 (AgCl)으로 형성되거나 이를 포함한다.
전류센서
전류센서(108)는 센싱전극(103)으로부터 흐르는 전류를 측정한다. 전류센서(108)는 어떤 시점에 흐르는 전류를 측정할 수 있다. 전류센서(108)는 전기량 전하측정장치일 수 있다.
시험액
실시예에서, 시험액은 인간이나 동물의 체액이지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시예에서, 시험액은 체액 또는 체액에 하나 이상의 첨가물이 추가된 액체혼합물이다. 예를 들어, 체액은 혈액, 간질액(interstitial fluid), 뇌척수액, 림프액, 소변을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시예에서, 시험액은 실험을 위해 제조된 비생물학적 액체를 포함한다.
바이어스 전압
센싱전극(103NE)과 기준전극(106) 사이에 인가되는 바이어스 전압은 약 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.40, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45 또는 0.46 V이다. 여러 실시예에 따르면, 바이어스 전압은 직전 문장에 열거된 숫자 중 임의의2개 (2 개의 전압 값)을 선택하여 만들어지는 범위에 속한다. 예를 들어, 바이어스 전압은 약 0.20 V 내지 약 0.30 V, 약 0.30 V 내지 약 0.40 V, 약 0.28 V 내지 약 0.40V, 약 0.30V 내지 약 0.38V, 약 0.28V 내지 약 0.36V 등이다.
나노다공층
나노다공층
센싱전극(103NE)에 사용되는 나노다공층(117)은 나노크기의 기공, 공간 및 개구(통칭하여 "나노포어" 또는 "나노기공")와 같은 내부구조를 포함한다. 여러 실시예에서, 나노다공층(117)의 나노기공은 글루코스의 산화를 가능하게 하거나 촉진하며, 글루코스 농도는 이 같은 글루코스 산화에 의해 발생하는 전류를 기초로 측정될 수 있다. 글루코스 분자가, 비다공성 전극의 표면에 접촉하는 것에 비하면, 나노다공층(117)의 나노기공에 들어가서 나노다공층 내부 표면과 더 오랜시간 더 많이 접촉하는 과정에서 글루코스가 산화되는 것으로 추정되지만, 본 발명은 반드시 이 같은 이론(해석)에 따라 동작하는 것은 아닐 수 있다.
효소와 전자매개체 없음
나노다공층(117)을 이용하면, 제조공정 복잡하며, 고체 상태 물질의 나노다공층(117)보다 안정성이 떨어지는 효소를 사용하지 않아도, 센싱전극(103NE)을 제공할 수 있다. 무효소 센싱전극(103NE)은 상이한 물질 사이에서 전자의 이동을 촉진하는 전자매개체 없이도 작동할 수 있다. 여러 실시예에서, 센싱전극(103NE)은 효소나 전자매개체를 포함하지 않는다.
나노다공층을 위한 재료
일부 실시예에서, 나노다공층(117)은, 백금 (Pt), 금 (Au), 팔라듐 (Pd), 로듐 (Rh), 티타늄 (Ti), 루테늄 (Ru), 주석 (Sn), 니켈 (Ni), 구리 (Cu), 인듐 (In), 탈륨 (Tl), 지르코늄 (Zr), 이리듐 (Ir) 또는 이들 나열된 원소의 산화물로 이루어지거나 이를 물질을 포함하지만, 이들 물질로 제한되는 것은 아니다. 다른 실시예에서, 나노다공층(117)은 Pt-Ir, Pt-Ru, Pt-Pd처럼, 직전 문장에 열거된 금속 원소 중2개 이상이 섞인 합금으로 만들어지거나 그 같은 합금을 포함하지만, 이들 물질만으로 제한되는 것은 아니다.
거칠기 계수(Roughness Factor)
거칠기 값 또는 거칠기 계수는 어떤 물체의 실제 표면적과 기하학적 표면적의 비율이다. 여기서, 기하학적 표면적은 물체의 내부에 존재하는 표면을 고려하지 않고 물체를 평면에 투영하여 얻어지는 투영된 면적을 말한다. 실제 표면적은 물체의 내부에 존재하는 표면을 고려한, 물체가 갖는 표면의 전체 면적을 말한다. 예를 들어, 도 4를 참조하면, 나노다공층(117)이 높이나 깊이(118)가 있고 윗면이 직사각형(119)인 직사각형 블록 형상인 경우, 나노다공층의 투영된 면적 또는 기하학적 표면적은 외부에 노출된 직사각형(119)의 면적이다. 하지만, 나노다공층의 실제의 표면적은, 예를 들어, 실제 표면에서의 양성자 흡착으로부터 전류를 검출하는 순환전압전류법(cyclic voltametric technique)과 같은 전기화학적인 방법으로 측정할 수 있다.
나노다공층의 거칠기계수
나노다공층(117)의 거칠기계수는 그 내부에 형성된 기공의 총량을 나타낸다. 나노다공층(117)의 거칠기계수는 글루코스 산화에 대한 나노다공층(117)의 감도와 관련될 수 있다. 일반적으로 거칠기계수가 클수록 글루코스 산화가 더 많이 일어날 수 있다. 나노다공층(117)의 거칠기계수는 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500이다. 여러 실시예에서, 나노다공층의 거칠기계수는, 직전 문장에 열거된 숫자 중 임의의 2개 (2 개의 거칠기계수)을 선택하여 만들어지는 범위에 속한다. 예를 들어, 거칠기계수는 약 100 내지 약 2500, 약 750 내지 약 1250, 또는 약 850 내지 약 1150이다.
나노다공층의 두께
거칠기계수는, 나노다공성 물질 내에 있는 나노기공의 전체의 양을 반영하지만, 단위 체적에서 나노다공성 물질의 다공도 또는 밀도까지 반영하지는 않는다. 따라서, 나노다공성 물질의 다공성의 정도에 따라, 실시예에서, 나노다공층의 두께를 조절함으로써 거칠기 계수를 조정할 수 있다. 여러 실시예에서, 나노다공층(117)의 두께는 약 0.03, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10 ㎛ 일 수 있다. 일부 실시예에서, 두께는 직전 문장에 열거된 숫자 중 임의의 2개(2개의 두께 값)을 선택하여 만들어지는 범위에 속한다. 예를 들어, 두께는 약 0.05 μm (50 nm) 내지 약 10 μm, 약 0.5 μm 내지 약 8 μm, 약 2 μm 내지 약 7 μm이다.
나노다공층의 내부 구조
나노다공층(117)은 제조방법에 따라 상이한 내부 구조(morphologies)를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 나노다공층(117)은 침착된 나노입자들과 그 사이에 형성된 나노기공(입자간나노기공, interparticular nanopores)을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 나노다공층(117)은 나노입자들의 클러스터가 침착되어진 것으로 구성되거나 침착된 클러스터를 포함하며, 클러스터 내에는 입자간나노기공이 있고, 클러스터와 클러스터 사이의 공간 (클러스터기공)이 함께 있다. 다른 실시예에서, 나노다공층(117)은 나노기공을 포함하는 육각구조처럼 특정 형상의 나노 구조가 반복되는 것을 포함할 수 있다. 또한, 제조방법에 따라, 나노다공층(117)은 단위 부피당 상이한 수준의 다공성과 상이한 거칠기계수를 가질 수 있다.
나노다공층 만들기
나노다공층(117)은 금속이온과 계면활성제를 함유하는 액체조성물을 사용하여 제조할 수 있다. 여러 실시예에서, 나노다공층의 상이한 내부구조(morphologies)는 계면활성제의 상이한 상을 이용하여 형성할 수 있다. 계면활성제의 미셀 상(micelle phase), 역미셀 상(reverse micelle phase), 액정 상 (liquid crystalline phase) 또는 다른 상이 특정 내부구조를 갖는 나노다공층을 생성하는데 사용될 수 있다. 이들 상이한 상에서, 금속이온은 계면활성제의 친수성 부분(moiety) 옆에 정렬되거나 국부적으로 집중되거나 모이게 된다. 이 같은 액체조성물에서 국부적으로 모인 금속이온을 환원시키거나 어떤 표면에 침착시키는 추가공정을 통하여 상이한 내부구조를 갖는 나노다공층(117)을 제공한다.
클러스터형 나노다공층
클러스터 성상
도 5a는 기판(129) 위에 클러스터 성상(cluster morphology)(120)으로 형성된 나노다공층을 수직으로 자른 단면을 도시한다. 나노 사이즈로 보면, 기판(129)의 상부 표면은 도시된 것처럼 직선적이 아니며, 울퉁불퉁할 수도 있다. 클러스터 성상(120)에서는, 다수의 나노입자(121)가 모여 불규칙한 형상의 클러스터(125)를 형성한다. 이해를 돕기 위해, 서로 다른 클러스터들(125)을 표시하기 음영과 해칭을 이용하였다. 불규칙한 형상의 클러스터(125)가 불규칙적으로 적층되어 나노다공층을 형성한다. 도 5b는 적층되어 나노다공층을 형성하기 전 상태의 클러스터를 찍은 투과전자현미경 (TEM) 사진이다. 도 5c는 도 5b의 일부를 확대한 이미지이다. 도 5d는 나노다공층클러스터 성상을 갖는 나노다공층을 위에서 찍은 나노다공층의 주사전자현미경 (SEM) 사진이다.
클러스터 성상에서의 기공과 공간
불규칙한 형상의 클러스터(125)가 불규칙하게 적층함으로써, 인접한 클러스터들은 서로 서로의 사이에 갭이나 공간(클러스터간기공, intercluster gaps 또는 spaces)(127)을 형성한다. 이러한 클러스터간기공(127)은 나노크기(nanosize) 또는 마이크로크기(microsize)일 수 있다. 본 명세서에서, 나노크기는1nm보다 크고 100 nm보다 작은 것을 의미하고, 마이크로크기는 100 nm보다 크고 100 μm보다 작은 것을 의미한다. 각 클러스터(125)는 대체로 구형이거나 타원형의 나노입자(121)를 포함하여 이루어진다. 각 클러스터에서, 개별 나노입자는 대체로 서로 떨어져 있고 그들 사이에 작은 간격 또는 갭 (123)을 형성한다. 이들 작은 갭은 나노 사이즈이고 입자간나노기공(123)으로 지칭된다. 실시예에서, 입자간나노기공은 개별 클러스터의 전영역에서 발견된다. 실시예에 따르면, 개별 클러스터 안에서 이들 입자간나노기공은 네트워크와 같이 상호연결된 통로를 형성한다. 도 5a 및 5d는 각클러스터(125) 내부의 입자간나노기공(123)을 도시한다.
클러스터간기공의 형성
실시예에 따르면, 클러스터 성상을 생성하기 위해 먼저 불규칙한 형상의 클러스터(125)를 액체 현탁액으로 제조한다. 이어서, 이 현탁액을 기판(129) 상에 도포하여 건조한다. 건조를 통하여 액체가 날아가면서, 자연스럽게 클러스터들이 기판상에 가라앉고 또 다른 클러스터들 위에 가라앉게 된다. 건조 중에는 다른 외력이 가해지지 않는다. 그 결과 클러스터들이 가라앉으면서 억지로 눌려지지 않는다. 클러스터가 다른 클러스터위에 가라앉아 쌓임에 따라 각 클러스터는 기판 표면이나 인접한 다른 클러스터와 접촉하게 된다. 건조가 완료된 후, 클러스터들은 주변의 다른 클러스터에 접촉하게 된다. 인접한 클러스터들은 서로 접촉하는 지점(접점 또는 접합부)들을 통하여 서로 연결되고 병합된다. 개별 클러스터들이 불규칙한 형상을 가지기 때문에, 서로 인접한 클러스터 사이에 불규칙한 형상의 갭이나 공간이 형성되며, 마치 클러스터들의 표면이나 윤곽이 이들 불규칙한 형상의 갭이나 공간으로 둘러싸인 것처럼, 이들 갭과 공간은 클러스터의 불규칙한 형상을 정의한다. 이들 불규칙한 형상의 갭과 공간을 클러스터간기공(Intercluster gap/space)(127)이라 부른다.
클러스터의 분포 및 클러스터간기공의 분포
실시예에 따르면, 불규칙한 형상의 클러스터는(125)는 나노다공층(117) 클러스터 성상(120)의 전 영역에 걸쳐 분포된다. 불규칙한 형상의 클러스터들은(125)는 접점들을 통하여 서로 연결되어 있으며, 이는 이들 클러스터들이 서로 접촉함으로써 나노다공층의 대체로 전 영역에 걸쳐 클러스터들의 연결된 3차원 네트워크가 형성됨을 의미한다. 클러스터간기공(127)은 불규칙한 형상의 클러스터 표면을 둘러쌈으로써 클러스터의 그 윤곽을 정의할 뿐만 아니라 서로 연결되어서 나노다공층(117)의 전 영역에 걸쳐 3차원 네트워크처럼 연결된 통로(클러스터간기공의 연결된 3차원 네트워크)를 형성한다. 클러스터간기공(127)은 나노다공층(117)의 상단에서 하단(기판이나 그 바로 위)까지 전 영역에 걸쳐 잘 분포되어 있다. 불규칙한 형상을 갖는 클러스터들의 연결된 3차원 네트워크와 불규칙한 형상을 갖는 클러스터간기공들의 연결된 3차원 네트워크는 서로 상보적인 관계로서 고도로 네트워크화된 3차원 메쉬 구조를 형성한다. 클러스터들의 3차원 네트워크와 클러스터간기공의 3차원 네트워크는 (입자간나노기공이 나노다공층(117)의 전영역에 걸쳐 네트워크 같이 연결되어 있다는 점을 빼고는) 스펀지의 3차원 내부 형상과 유사할 수 있다.
나노입자와 입자간나노기공의 분포
개별 클러스터가 나노입자들(121)과 입자간나노기공들(123)로 형성되기 때문에, 나노입자와 입자간나노기공은 대체로 나노다공층(117)의 전 영역에 걸쳐 분포된다. 입자간나노기공들(123)은, 개별 클러스터의 내부에서 서로 연결되어 있고, 또 클러스터들 사이의 접합부에 있는 입자간나노기공을 통하거나 나노다공층(117) 전체에 걸쳐 서로 연결되어 있는 클러스터간기공(127)을 통하여 나노다공층(117)의 전 영역에 걸쳐 다른 클러스터들에 있는 입자간나노기공들과도 연결된다.
글루코스의 확산을 위한 클러스터간기공
여러 실시예에 따르면, 클러스터간기공(127)의 상호 연결은 나노다공층(117) 내에서 글루코스 분자(0.7-0.8nm 길이)의 확산에 필요한 네트워크화된 통로를 제공한다. 글루코스의 산화는, 마이크로 사이즈를 갖는 클러스터간 기공보다는, 주로 나노 사이즈를 갖는 입자간나노기공(123)에서 발생하는 것으로 이해된다. 마이크로 사이즈인 클러스터간기공(127)이 나노다공층(117)의 전 영역에 걸쳐 네트워크처럼 서로 연결되어 있기 때문에 글루코스는 그 분자 크기에 비해서 큰 클러스터간기공을 통해 나노다공층(117)의 거의 모든 곳에 도달할 수 있다. 또한, 클러스터간기공(127)이 입자간나노기공(123)과 잘 연결되어 있기 때문에, 나노다공층(117)의 어느 곳에서나 글루코스 산화가 일어날 수 있도록 입자간나노기공(123)이 노출되어 있다. 따라서, 클러스터간기공(127)들이 3차원으로 연결되어 네트워크화된 (클러스터간기공들의 연결된 3차원 네트워크) 통로는, 이같이 연결된 통로가 없는 나노다공층에서보다는 더 많은 글루코스 산화, 즉 더 강한 글루코스 산화의 신호(더 높은 전류)를 제공할 수 있다.
두 유형의 입자와 두 유형의 기공(공간)
앞에서 논의된 클러스터 성상(120)은 두개의 상이한 유형의 기공을 정의하는 두 개의 상이한 유형의 입자를 제공한다. 먼저 입자를 살펴보면, 하나는 나노입자(121)이고, 다른 하나는 나노입자(121)로 만들어진 클러스터(125)이다. 기공을 살펴보면, 하나는 개별 클러스터(125)의 안에 있는 나노입자들(121) 사이의 입자간나노기공(123)이고, 다른 하나는 클러스터들(125) 사이의 클러스터간기공(127)이다.
나노입자로 구성된 클러스터
도 5b의 TEM 사진은 불규칙한 형상의 클러스터를 보여준다. 개별 클러스터에서 나노입자(121)의 수는 크게 다를 수 있고, 클러스터(125)의 크기는 그에 따라 달라질 수 있다. 클러스터 성상에서, 일부 클러스터(125)는 나노 사이즈(100 nm 미만)이고, 다른 클러스터는 마이크로 사이즈(100 nm 내지 100 μm)이다. 클러스터(125)는 약 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580, 600, 620, 640, 660, 680 또는 700nm의 길이 또는 직경을 가진다. 여러 실시예에서, 클러스터(125)의 길이 또는 직경은, 직전 문장에 열거된 숫자 중 임의의2개(2 개의 길이 또는 직경 값)을 선택하여 만들어지는 범위, 예를 들어, 약 20 nm 내지 약 300 nm, 약 60 nm 내지 약 240 nm에 들어있을 수 있다. 클러스터(125)는 약 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 280 또는 300 nm의 평균 직경 또는 길이를 가질 수 있다. 여러 실시예에서, 클러스터(125)의 평균 직경은 직전 문장에서 열거된 숫자 중 임의의 2개를 선택하여 만들어지는 범위, 예를 들어, 약 100 nm 내지 약 220 nm에 들어있을 수 있다.
나노입자
도 5c의 TEM 사진은 단일 클러스터 안에 있는 나노입자들을 보여준다. 클러스터 내의 나노입자(121)는 이산적(개별적으로 분리된)이며 대체로 구형 (ball-like) 또는 타원형 (egg-like) 형상이지만, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 나노입자(121)는 약 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0 또는 6.5의 직경을 갖는다. 여러 실시예에서, 직경은 직전 문장에 열거된 숫자들 중 임의의 두 개(두 개의 직경값)를 선택하여 만들어지는 범위, 예를 들어 약 2nm 내지 약 5 nm에 들어 있을 수 있다. 나노입자(121)는 약 2.0, 2.25, 2.5, 2.75, 3.0, 3.25, 3.5, 3.75 또는 4.0의 평균 직경을 가질 수 있다. 여러 실시예에서, 나노입자(121)의 평균 직경은 직전 문장에 열거된 숫자들 중 임의의 두 개를 선택하여 만들어지는 범위, 예를 들어 약 2.5 nm 내지 약 4.0 nm, 약 2.75 nm 내지 약 3.75 nm, 약 2.25 nm 내지 약 3.5 nm에 들어 있을 수 있다. 실시예에서, 평균 직경이 2-5 nm인 나노입자는 나노다공층(117) 전 영역에서 발견된다.
입자간나노기공
도 5c의 TEM 사진은 개별 클러스터 안에 있는 나노입자들 사이에 형성되는 입자간나노기공들(123)도 보여준다. 이 클러스터 내에서 입자간나노기공들은 네트워킹되고 상호연결된다. 입자간나노기공(123)은 클러스터 내에서 바로 인접한 두 개의 나노입자 사이의 거리인 입자간나노기공 거리를 갖는다. 입자간나노기공 거리는 약 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0 또는 4.5nm이다. 여러 실시예에서, 입자간나노기공 거리는 직전 문장에 열거된 숫자들 중 임의의 두 개 (두 개의 거리 값)를 선택하여 얻어지는 범위, 예를 들어 약 0.5 nm 내지 약 4.5 nm, 또는 약 1.5 nm 내지 약 4.0 nm에 들어 있을 수 있다. 입자간나노기공(123)은 약 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 2.25, 2.5, 2.75, 3.0 또는 3.5 nm의 평균 입자간나노기공 거리를 가질 수 있다. 여러 실시예에서, 입자간나노기공(123)의 평균 입자간나노기공 거리는 직전 문장에 열거된 숫자들 중 임의의 2개를 선택하여 얻어지는 범위, 예를 들어 약 0.75 nm 내지 약 1.5 nm, 약 1.0 nm 내지 약 2.5 nm의 범위 안에 들어 있을 수 있다. 여러 실시예에서, 1-2.5 nm의 평균 입자간나노기공 거리를 갖는 입자간나노기공(123)이 나노다공층(117) 전 영역에서 발견된다.
클러스터간기공/공간
도 5d의 SEM 사진은 나노다공층의 위에서 볼 수 있는 것으로서, 네트워크화된 클러스터간기공의 개구를 보여준다. 도 5d의 2차원 이미지에서 3차원 형상을 잘 볼 수는 없지만, 나노다공층의 상부 표면은 적층된 클러스터에 의해 형성된 오목부와 볼록부(valleys and hills)를 포함한다. 나노다공층내부에서 이들 계곡과 언덕은 클러스터간기공을 형성한다. 클러스터간기공은 불규칙한 형상을 갖는다. 클러스터간기공(127)은 나노 사이즈 내지 마이크로 사이즈이다. 클러스터간기공(127)이 가지는 클러스터 사이의 거리 (클러스터간기공거리)는 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675 또는 700 nm이다. 여러 실시예에서, 클러스터간기공거리는 직전 문장에 열거된 숫자들 중 임의의 2개를 선택하여 얻어지는 범위, 예를 들어 약 100 nm 내지 약 1000 nm의 범위 내에 있을 수 있다. 클러스터간기공(127)은 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 nm의 평균 클러스터간기공거리를 갖는다. 여러 실시예에서, 평균 클러스터간기공은 직전 문장에 열거된 숫자들 중 임의의 2개를 선택하여 얻어지는 범위, 예를 들어 약 150 nm 내지 약 400 nm의 범위 내에 있을 수 있다.
클러스터형 나노다공층의 제조
전체 공정
실시예에서, 클러스터 성상을 갖는 나노다공층은 계면활성제의 등방성역미셀 상(isotropic reverse micelle phase)(또는 단순히 "역미셀 상")을 사용하여 제조할 수 있다. 도 6a를 참조하면, 단계 601에서, 금속이온의 공급원과 역미셀 상의 계면활성제를 포함하는 액체조성물을 준비한다. 금속이온은 역미셀의 친수성 공간 내에 국부적으로 분포된다. 이어서 단계 603에서, 역미셀 상에 환원제가 첨가되면, 계면활성제를 포함하면서 액체상에 나노입자가 분산된 "나노입자 콜로이드" 또는 "나노입자-계면활성제 콜로이드”가 만들어진다. 이어서 단계 605에서는, 나노입자-계면활성제 콜로이드로부터 계면활성제를 제거하여, 나노입자 클러스터가 액체상에 분산되어 있는 "클러스터 콜로이드" 또는 "클러스터-액체 콜로이드"를 얻는다. 옵션으로, 단계 607에서, 획득된 클러스터 콜로이드는 계면활성제가 아닌 액체와 혼합된다. 단계 609에서, 클러스터 콜로이드를, 전기도금을 이용하지 않는 방법으로, 예를 들면, 인쇄기술을 이용하여 표면에 도포한다. 이어서 단계 611에서, 액체를 날려버리면 표면(129) 상에 나노다공층(117)이 형성된다.
계면활성제
계면활성제는 단일분자 내에 친수성 머리(친수성 부분)과 소수성 꼬리(소수성 부분)를 갖는 양쪽 친화성 유기화합물이다. 계면활성제는 농도와 온도에 따라 물에서 여러 상이한 구조나 상을 형성할 수 있다. 도 7은 계면활성제의 예시적인 상 다이아그램이며, 미셀 상(micelle phase)(131), 육각 상(hexagonal phase)(133), 라멜라에 상(Lamellae phase)(135), 두 개의 다른 미셀 상(137)을 보여준다.
등방성 역미셀 상의 준비
단계 601에서는, 계면활성제, 금속이온 및 물을 함유하는 수성 액체조성물로 등방성 역미셀 상을 준비한다. 도 8의 개념도에서와 같이, 역미셀 상은 계면활성제 분자들이 만드는 역미셀(reverse micelles)(141)을 포함한다. 각각의 역미셀(141)은 친수성 코어과 그 친수성 코어를 둘러싸면서 그로부터 뻗어나가는 소수성의 꼬리들을 갖는다. 액체조성물의 친수성 성분인 물과 금속이온은 친수성 코어(143)를 둘러싼다. 그 결과, 금속이온은 역미셀의 친수성 코어(143) 내에서 국부적으로 농축된다.
계면활성제의 예
계면활성제는 적정한 조건하에서 등방성 역미셀 상을 형성할 수 있는 것들이 이용된다. 일부 실시예에서는, 비이온성 계면활성제가 사용되지만, 이에 제한되지는 않는다. 계면활성제의 예로는 알킬벤젠설포네이트(alkylbenzenesulphonates), 알킬-폴리글리콜사이드(alkyl-polyglycoside), 알킬설페이트(alkyl sulphates), 카르복실레이트(carboxylates), 카복실산에스테르(carboxylic esters), 세토마크로골 1000TM(Cetomacrogol 1000TM), 세토스테아릴알코올(cetostearyl alcohol), 세틸알코올(cetyl alcohol), 코카미드 DEA(cocamide DEA), 코카미드 MEA(cocamide MEA), 데실글루코사이드(decyl glucoside), 데실폴리글루코스(decyl polyglucose), 디소듐코코암포디아세테이트(disodium cocoamphodiacetate) 에톡시화지방산(ethoxylated aliphatic alcohol)을 포함한다. 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), 지방산의 글리콜에스테르(glycerol monostearate), IGEPAL CA-630TM(IGEPAL CA-630TM), 이소세테트 -20(isoceteth-20), 라우릴 글루코시드(lauryl glucoside), 말토사이드(maltosides), 모노라우린(monolaurin), 미코서틸린(mycosubtilin), 나프탈렌술포네이트(naphthalenesulphonates), 좁은 범위의에 톡실레이트(narrow-range ethoxylate), 노나이드 P-40TM(Nonidet P-40TM), 노녹시놀-9(nonoxynol-9), 노녹시놀(nonoxynols), NP-40TM(NP-40TM, 옥타에틸렌글리콜모노도데실 에테르(octaethylene glycol monododecyl ether), N- 옥틸 베타 -D- 티오글루코피라노시드(N-Octyl beta-D-thioglucopyranoside), 옥틸 글루코시드(octyl glucoside-, 올레일 알코올(oleyl alcohol), PEG-10 해바라기 글리세리드(PEG-10 sunflower glycerides), 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실에테르(pentaethylene glycol monododecyl ether), 폴리도카놀(polidocanol), 폴록사머(poloxamer), 폴록사머407(poloxamer 407), 폴리에톡실화탈로우아민(polyethoxylated tallow amine), 폴리에틸렌 글리콜 에스테르(polyethylene glycol esters), 폴리글리세롤폴리(polyglycerol polyricinoleate), 폴리옥시에틸렌산아미드(polyoxyethylene fatty acid amides), 폴리옥시에틸렌계면활성제(polyoxyethylene surfactants), 폴리소르베이트(polysorbate), 폴리소르베이트 20(polysorbate 20), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 소르비탄(sorbitan), 소르비탄모노올아우레이트(sorbitan monolaurate), 소르비탄모노스테아레이트(sorbitan monostearate0), 소르비탄트리스테아레이트(sorbitan tristearate), 스테아릴알코올(stearyl alcohol), 서팩틴(surfactin), 황산알칸올아미드(sulphated alkanolamides), 술포네이트(sulphonates), 트리톤 X100TM(Triton X-100TM) 및 트윈 80TM(Tween 80TM.) 등이 있다. 관련 분야에서 통상의 기술을 가진 사람이라면 역미셀 상을 형성하는 적정한 조건이 어떤 것인지 이해할 수 있을 것이다.
역미셀 상의 조건
계면활성제를 선택한 후에, 그 농도와 온도를 조정하여 등방성 역미셀 상을 형성한다. 계면활성제의 농도와 온도는 계면활성제의 상 다이어그램을 참조하여 결정할 수 있다. 상 다이어그램이 없는 경우라면, 적절한 농도와 온도를 찾기 위하여 이미 알려져 있는 실험 테크닉과 절차를 이용하여 일부 실험을 해야 할 수도 있다. 예를 들어, Triton X-100TM이 계면활성제로 사용될 때, 10-60 wt %의 농도 및 40-80 ℃의 온도는 역미셀 상을 제공할 수 있다.
금속이온의 공급원
액체조성물을 준비하기 위해 나노다공층에 사용될 금속이나 합금에 대응하는 하나 이상의 금속이온이 선택된다. 금속이온은, 그것을 포함하는 산, 염기, 염(salt)과 같은 화합물의 형태로 첨가된다. 금속이온 공급원 화합물은, 예를 들어 H2PtCl6, H2Pt(OH)6, H2PtCl2(OH)4, H2Pt (SO4) (OH)4, PtCl4, K2PtCl6, PdCl2 및 TiCl4를 포함하며, 이들로만 제한되는 것은 아니다.
금속이온의 농도
금속이온의 농도 또한 조정된다. 농도가 너무 낮으면 나노입자가 형성되지 않을 수 있다. 농도가 너무 높으면, 계면활성제의 역미셀 상의 형성과 그 안정성에 영향을 줄 수 있다. 금속이온의 농도는 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.012, 0.014, 0.016, 0.018, 0.02, 0.022, 0.024, 0.026, 0.028, 0.03, 0.032, 0.034, 0.036, 0.038, 0.04, 0.042, 0.044, 0.046, 0.048, 0.05, 0.055, 0.06, 0.065, 0.07, 0.075, 0.08, 0.085, 0.09, 0.095 또는 0.1M이다. 실시예에 따르면, 금속이온의 농도는, 직전 문장에 열거된 숫자들 중 임의의 두 개의 숫자 (2 개의 몰 농도 값)를 선택하여 얻어지는 범위, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 0.03M, 약 0.02 내지 0.03M 의 범위 안에 들어 있을 수 있다. 적절한 농도 범위 내에서는, 농도의 레벨이 나노입자의 형성 속도에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다.
도금조(Plating Bath)와의 차이점
단계 601에서 제조된 역미셀 상은 전기도금을 할 때 사용하는 도금조 조성물이 아니다. 도금조에서와는 달리, 금속 킬레이트제(metal chelating agent)가 필요하지 않을 수 있다.
나노입자의 형성
단계 603에서는, 역미셀 상을 갖는 수성 액체조성물에 환원제를 혼합한다. 환원제가 역미셀(141)의 친수성 코어(143)로 들어가면, 이는 친수성 코어(143) 내부의 금속이온을 금속원자로 환원시킨다. 금속이온은 친수성 코어(143)의 내부에 국부적으로 집중되어 있기 때문에, 당장은 금속원자가 친수성 코어(143)의 내부에 남는다. 각각의 친수성 코어(143)의 내부에서 금속원자가 뭉쳐져서 성장하여 금속 나노입자를 형성한다. 하나의 역미셀에서 금속 나노입자 하나가 성장할 수 있지만, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 생성된 금속 나노입자는 일반적으로 하전되지 않으며, 즉 중성이다. 그러나 일부 나노입자는 표면에 약간의 양전하를 가질 수 있다. 지금까지, 금속 나노입자를 형성하는 과정에서 전기를 이용하지 않았다.
나노입자 콜로이드
나노입자는 액체에 분산되어 나노입자 콜로이드를 제공한다. 도 8은 생성된 나노입자 콜로이드를 개념적으로 도시한다. 금속이온의 환원과 나노입자의 성장 과정에서, 일부 역미셀이 파열되고, 그 결과 파열된 역미셀로부터 나노입자가 소수성(hydrophobic) 공간으로 퍼져 나갈 수 있다. 이들 나노입자(151) 중 일부는 생성된 콜로이드 조성물에서 역미셀의 친수성 코어 바깥에서 자유롭게 부유할 수 있다. 일부 나노입자(15)는 역미셀의 친수성 코어 바깥에서 계면활성제 분자의 친수성 헤드에 의해 둘러싸이거나 결합될 수 있다. 또, 일부 나노입자(155)는 역미셀(141) 내부에 남아있다. 결과적으로, 나노입자 콜로이드에서, 고체인 나노입자 (151, 153, 155)는 역미셀(141), 물, 계면활성제 분자를 포함하는 액체조성물에 분산된다. 나노입자 콜로이드 조성물에서 나노입자(151, 153, 155)들이 서로간에 상당히 분리되어 있기 때문에, 나노입자가 모여서 더 큰 입자로 성장하지는 쉽지 않다.
환원제
환원제는 나노입자 콜로이드에 함유된 금속이온에 하나 이상의 전자를 제공할 수있는 화학물질이다. 환원제는 역미셀의 친수성 코어에 들어갈 수 있는 친수성 화합물이다. 친수성 환원제로는 아스코르브산(ascorbic acid), 아세트산(acetic acid), 포름알데히드(form aldehyde), 시트르산(citric acid), 하이드록실아민(hydroxylamine), 차아인산(hypophosphite) 등이 있으며, 이들로만 제한되는 것은 아니다.
환원제의 양
친수성 환원제는 나노입자 콜로이드에 함유된 금속이온을 환원시키기에 충분한 양으로 첨가된다. 일부 실시예에서, 환원제는 나노입자 콜로이드가 포함하는 전체 금속이온을 환원시키는데 필요한 화학량론적 양(stoichiometric amount)보다 상당히 많은 양을 추가로 첨가한다. 여기서 추가로 첨가하는 "상당히 많은” 양은 화학양론적 양보다 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300 또는 400 % 이상을 초과하는 것을 의미한다.
교반
환원제를 첨가하는 동안이나 그 이후, 환원제가 들어간 혼합물에서 환원제가 골고루 섞일 수 있도록 교반할 수 있다. 교반은 환원제가 역미셀의 친수성 공간으로 들어가는 것을 용이하게 할 수 있다. 따라서, 교반을 함으로써 친수성 공간에서 금속이온을 완전히 환원시키는데 걸리는 시간을 줄일 수 있다. 교반은 연속적 또는 간헐적으로 수행할 수 있다. 실시예에서, 교반은 1시간 내지 10 시간 동안 수행된다.
계면활성제의 제거 및 클러스터 형성
단계 605에서, 나노입자 콜로이드 조성물로부터 계면활성제가 상당히 제거되면 나노입자 클러스터가 형성된다. 나노입자 콜로이드에서 계면활성제는 개별 나노입자들을 안정화시킬 수 있고, 따라서 상당한 양의 계면활성제가 존재하면 나노입자들은 클러스터를 형성하지 않을 수 있다. 나노입자로부터 계면활성제를 제거하기 위해, 나노입자 콜로이드를 원심분리한다. 원심분리한 다음, 대부분의 나노입자는 바닥부에 가라않는데, 계면활성제 분자는 바닥부에도 있을 수 있고 상등액에도 있을 수 있다. 상등액은 대부분의 나노입자를 함유하는 바닥부와 분리된다. 실시예에 따르면, 분리된 바닥부에 새로운 액체를 섞으면, 분리된 바닥부에 남아 있는 계면활성제를 희석할 수 있다. 추가하는 액체는 물이나 수용액일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 산성 또는 염기성 용액일 수 있다. 원심분리, 바닥부 분리, 액체 추가는 계면활성제가 상당히 제거된 나노입자를 얻기 위하여 여러 차례 반복될 수 있다.
계면활성제와 나노입자의 화학 결합
계면활성제에 따라서는, 일부 나노입자가 계면활성제 분자의 친수성 머리와 강하게 화학적으로 결합한다. 친수성 머리에 음전하를 갖는 계면활성제의 경우, 계면활성제 분자가 나노입자의 표면과 배위결합을 형성할 수 있다. 또한, 계면활성제 분자의 친수성 머리가 (하전되지 않더라도) 전자가 풍부한 경우, 이 친수성 머리는 나노입자 표면과 배위결합을 형성할 수 있다. 이 같은 계면활성제를 사용하는 경우에는, 나노입자 콜로이드로부터 계면활성제를 제거하기 위해 이 화학결합을 파괴해야한다.
화학결합의 파괴
일부 실시예에서는, 나노입자를 형성한 다음 (도 6b의 단계 603) 그리고 원심분리(도 6b의 단계 604)를 하기 전, 나노입자-계면활성제 콜로이드에 산성용액이나 염기성용액을 첨가한다. 첨가된 용액의 산 또는 염기가 화학반응을 통하여 계면활성제와 나노입자 사이의 배위결합을 파괴함으로써 나노입자를 계면활성제 분자로부터 분리한다. 예를 들어, 산으로부터의 양성자가 음전하로 하전되거나 전자가 풍부한 계면활성제의 친수성 머리와 결합하면서 나노입자를 유리시킬 수 있다. 뒤따르는 원심분리와 바닥부의 채집은 계면활성제 분자와 결합되어 있지 않은 나노입자를 형성한다. 실시예에 따르면, 산성용액이나 염기성용액의 첨가는 원심분리 전에 한 번 이상 수행할 수 있다. 일부 실시예에서, 산성용액이나 염기성용액의 첨가는 매번의 원심분리 전에 수행될 수 있다. 실시예에 따르면, 남아 있는 산이나 염기는 원심분리 후 물 또는 다른 용매로 세척할 수 있다.
산성용액 또는 염기성용액
여러 실시예에 따르면, 나노입자로부터 계면활성제 분자를 효과적으로 분리할 수 있도록, 계면활성제를 고려하여 산이나 염기를 선택한다. 실시예에 따르면, 산성용액은 pH 값이 약 3보다 낮지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 산성용액을 위한 산으로는 HCl, HNO3, H2SO4, HClO4 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 실시예에 따르면, 염기성용액은 pH값이 약 10보다 높지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 염기성용액을 위한 염기는 NaOH, KOH, Ca(OH)2 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
클러스터 콜로이드
계면활성제를 제거하고 나노입자를 채집(collect)한 다음 또는 그 과정에서, 나노입자들은 함께 뭉쳐서 나노입자 클러스터를 형성하는 경향이있다. 이들 클러스터는 액체안에서 분산되어 클러스터의 콜로이드(클러스터 콜로이드)를 형성한다. 개별 클러스터는 금속 나노입자로 이루어지며, 다른 클러스터들과 상호작용하여 더 큰 클러스터를 형성할 수도 있다. 클러스터의 개별 나노입자는 대부분 전기적으로 중성이다. H+, OH-,를 비롯한 기타 하전된 전해질은 나노입자의 표면에 결합할 수 있고, 인접하는 나노입자와 이들 전해질 이온의 상호작용에 의하여 서로 이웃하는 나노입자들이 함께 유지되어 클러스터를 형성하는 것으로 추론할 수 있지만, 반드시 이와 같은 이론(해석)에 따라 동작하는 것은 아닐 수 있다. 클러스터 콜로이드의 액체에는 (계면활성제의 분자가 거의 제거되었지만) 금속이온 공급원과 이전 단계에서 사용된 산성용액이나 염기성용액으로부터 유래된 상당한 양의 전해질이 포함되어 있다.
클러스터와 나노입자
도 9는 클러스터 콜로이드의 희석된 샘플로부터 얻은 나노입자 클러스터의 TEM 사진들이다. 도 9는 도 5b와 5c도의 사진도 포함한다. 이들 사진에서 볼 수 있듯이, 클러스터는 규칙적인 형상을 갖지 않으며 길이는 약 30 내지 약 500 nm이다. 클러스터 내의 나노입자(121)는 개개의 입자가 대체로 구형 또는 타원형이며, 약 2-3 nm의 직경을 갖는다. 인접한 나노입자들(121)과의 사이에 약 1-2 nm의 거리를 갖는 입자간 갭, 즉 입자간나노기공(125)이 존재한다. 클러스터형 나노다공층을 갖는 글루코스 센싱전극에서는, 이들 입자간나노기공(125)이 글루코스의 산화에 주요한 역할을 한다.
원심분리
원심분리는 3000 내지 5000 rpm의 회전 속도로 수행될 수 있다. 원심분리는 3 분 내지 15 분 동안 지속될 수 있다. 원심분리 후 상등액을 제거하면, 나노입자를 함유하는 바닥부가 남는다. 바닥부에 새로운 액체를 섞어서 남아있는 계면활성제를 희석시킨다. 원심분리, 바닥부 채집(확보), 액체추가는 여러번, 예를 들어 3 회 이상 반복될 수 있다.
계면활성제가 실질적으로 제거됨
원심분리를 여러 번 처리하면 계면활성제가 실질적으로 제거된다. 클러스터 콜로이드에서, 계면활성제가 완전히 제거되지는 않을 수는 있지만 그 농도는 상당히 낮아진다. 처음에, 역미셀 상은 약 10 내지 약 60 중량%의 계면활성제를 함유한다. 반면, 클러스터 콜로이드는 계면활성제를 전혀 함유하지 않을 수 있다. 실제로, 얻어진 클러스터 콜로이드에는 계면활성제가 거의 남아 있지 않다. 제조된 클러스터 콜로이드나 마지막으로 얻어진 바닥부에 남아있는 계면활성제는 나노입자 100 중량부를 기준으로 0.0001 중량부보다 크고 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 또는 2.6 중량부보다 작다. 여러 실시예에 따르면, 남아 있는 계면활성제는 100 중량부를 기준으로 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5 중량부보다 작은 양일 수 있다.
클러스터 콜로이드에서 나노입자의 농도
여러차례의 원심분리 처리를 한 다음, 최종적으로 확보한 바닥부에서의 나노입자(클러스터에 들어 있거나 및 유리되어 자유로운 나노입자 모두)의 총량은 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40 중량%일 수 있다. 실시예에 따르면, 나노입자의 농도는 직전 문장에 열거된 숫자들 중 임의의 2개를 선택하여 얻어지는 범위, 예를 들어 약 20 내지 약 30 중량%, 약 15 내지 25 중량%의 범위 내에 들어 있을 수 있다.
클러스터 콜로이드의 저장
클러스터 콜로이드의 클러스터들은 아무런 처리 없이도 상당한 시간, 예를 들어, 1주일이나 1개월 이상 클러스터 콜로이드 상태로 분산되어 있다. 클러스터 콜로이드는, 제조한 다음, 그 다음 공정을 하기 전에 용기에 넣어 보관할 수 있다. 일단 제조되면, 다른 사람이나 다른 곳에서 후속 공정을 진행할 수 있도록 판매하거나 운송하는 것이 가능하다. 클러스터 콜로이드가 콜로이드로서의 특성을 더 오랫동안 유지할 수 있도록, 마지막의 바닥부를 채집한 다음 나노입자의 농도를 조절할 수 있다. 여러 실시예에 따르면, 마지막 바닥부 채집의 결과물인 클러스터 콜로이드는 나노입자의 농도를 조절한 다음, 또는 농도 조절 없이, 용기에 넣어 운반할 수 있다.
도포시의 농도 조정
단계 607을 거쳐서 얻어진 클러스터 콜로이드는 용매로 희석하거나 희석되지 않고 보관될 수 있다. 어떤 표면에 도포(dispensing)하는 것과 같은, 후속 처리를 위하여 클러스터 콜로이드를 희석하여 클러스터의 농도를 조절할 수 있다. 용매는 물 또는 유기화합물일 수 있다. 하나 이상의 첨가제가 첨가될 수도 있다. 희석을 통하여, 나노입자의 농도(또는 클러스터의 농도)는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3,2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.5, 5 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 중량%로 조정된다. 실시예에 따르면, 나노입자 또는 클러스터의 농도는 직전 문장에 열거된 숫자들 중 임의의 두 개를 선택하여 얻어지는 범위, 예를 들어 약 0.5 내지 약 2wt %, 약 1 내지 3wt %의 범위 내에 들어 있을 수 있다. 희석한 뒤, 그 결과물에 남아 있는 계면활성제는 약 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8 또는 2중량% 미만일 수 있다.
클러스터 콜로이드의 도포
단계 609에서, 클러스터 콜로이드가 콜로이드로서의 특성을 유지하고 있을 때 기판(129) 위에 이를 도포(dispensing)하여 나노다공층을 제조한다. 클러스터 콜로이드의 도포에는 다양한 도포 기술이 이용될 수 있다. 도포하는 공정을 제어함으로써, 특정한 두께의 클러스터 콜로이드 층을 형성하거나, 후속공정을 통하여 건조한 다음 얻어지는 나노다공층이 적절한 두께를 갖도록 한다. 또한, 완성된 나노다공층이 적절한 거칠기 계수를 가질 수 있도록 도포를 제어할 수도 있다.
기판
클러스터 콜로이드는, 어떤 재료의 기판에도 도포할 수 있다. 글루코스 센싱전극에 관한 실시예에서, 클러스터 콜로이드는 도전층(110)을 형성하는 도전성 또는 반도체 물질의 표면 상에 도포할 수 있다. 일부 실시예에서, 기판은 둘 이상의 도전층을 포함한다.
건조 그리고 클러스터형 나노다공층의 형성
단계 611에서는, 도포된 클러스터 콜로이드를 건조하여 액체를 날린다. 도포한 직후, 나노입자들의 클러스터는 액체에 부유하면서 수평 및 수직으로 자유롭게 이동할 수 있다. 액체가 날아가면서, 클러스터 콜로이드의 높이가 줄어든다. 액체가 계속 날아감에 따라, 기판(129)과 클러스터 콜로이드 최상단 사이를 잇는 수직방향으로, 클러스터들은 인접하는 클러스터들과 접촉하게 된다. 그리고, 클러스터의 이동이 크게 제한된다. 나중에는, 최상단이나 그 인근의 클러스터보다 액체의 높이가 낮아진다. 건조가 완료되면, 기판(129) 상에 침착된 나노입자 클러스터는 도 5a에 도시된 바와 같이 클러스터형 성상(120)를 갖는 나노다공층을 형성한다.
나노다공층의 두께
생성된 나노다공층의 두께는 약 0.4, 0.6, 0.8, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 μm이다. 여러 실시예에 따르면, 두께는 직전 문장에 열거된 숫자들 중 임의의 2개를 선택하여 얻어지는 범위, 예를 들어 약 1μm 내지 약 10 μm의 범위 내에 들어 있을 수 있다.
나노다공층을 세척하지 않음
얻어진 나노다공층은 물이나 다른 액체로 세정을 하지 않아도 된다. 여러 실시예에 따르면, 클러스터 성상으로 형성된 나노다공층은 건조를 한 다음, 물이나 다른 액체로 전혀 세척하지 않는다. 또한, 실시예에 따르면, 나노다공층은 그 위에 다른 층을 추가하기 위한 후속 공정에서 액체와 접촉하는 경우를 제외하고는, 제조 공정상에서 액체와 접촉하지 않는다.
수율 - 금속 회수
과량의 환원제가 나노입자 콜로이드에 첨가되면, 나노입자 콜로이드에 들어 있는 대부분의 금속이온이 금속원자로 환원되고 이들이 뭉쳐져서 나노입자를 형성한다. 계면활성제를 제거하는 후속처리과정에서는 대부분의 나노입자를 클러스터의 형태로 수집(채집)한다. 따라서, 사용된 금속이온의 대부분은 궁극적으로 나노다공층(117)에서의 나노입자의 클러스터 형태로 회수된다. 실시예에 따르면, 투입된 금속이온의 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 또는 98 %가, 도포 전에 나노입자의 클러스터 형태로 회수된다.
대량생산
나노다공층(117)은 기판(129) 위에 클러스터 콜로이드를 프린팅하는 방식으로 대량생산할 수 있다. 클러스터 콜로이드를 인쇄하는 것은 단지 1-2 초의 시간이 소요된다. 액체를 건조하는 데 시간이 오래 걸릴 수 있지만 건조에 필요한 넓은 공간만 있으면 문제가 없다. 여러 실시예에 따르면, 다수의 기판을 제공하고, 각 기판에 개별적으로 인쇄가 수행될 수 있다. 이어서, 인쇄된 기판이 건조되면 나노다공층이 형성된다. 다른 방법으로는, 단일의 기판 상에 클러스터 콜로이드를 여러 영역에 인쇄하고, 단일 기판을, 인쇄된 영역을 포함하는 다수의 조각으로 절단할 수 있다. 단일 기판은 절단 전에 건조될 수 있다.
전기도금이나 전기를 사용되지 않음
공정 전체에 걸쳐, 클러스터성상의 나노다공층을 형성하는데 전기도금을 사용하지 않는다. 또한, 나노다공층이 형성된 기판(129)에 외부의 전기가 공급되지 않는다.
클러스터 없는 나노다공층
클러스터 없는 성상
도 10a는, 클러스터 없는 성상(161)의 나노다공층(117)을 도시한다. 클러스터 성상 (120)에서처럼, 클러스터 없는 성상(161)도 인접한 나노입자 사이에 형성되는 입자간나노기공(123)을 갖는다. 나노입자(121)와 입자간나노기공(123)에 관하여 앞에서 한 설명은, 클러스터 없는 성상(161)에도 대체로 적용된다. 도 10b는, 금속 표면에 형성된, 클러스터 없는 성상의 나노다공층의 TEM 사진이며, 어두운 부분은 금속표면의 일부이다. TEM 사진에서 나노입자 및 입자간나노기공은 도 10a의 예시에서와 유사하다.
클러스터나 클러스터간기공 없음
클러스터 성상(120)과는 달리, 클러스터 없는 성상(161)은 클러스터(123)나 클러스터간기공(127)을 갖지 않는다. 클러스터 없는 성상은, 전기도금을 이용하여 나노입자를 기판(129) 위에 형성하는데, 전기도금을 하기 전에 클러스터가 만들어지지 않는다. 결과적으로, 클러스터 없는 성상(161)에서는, 클러스터나 클러스터간기공이 형성되지 않는다. 따라서, 클러스터 없는 성상(161)은, 클러스터(123)나 클러스터간기공(127)이 제공하는 특징들을 갖지 못한다.
클러스터 없는 성상에서의 내부캐버티
클러스터 없는 성상(161)에는 클러스터간기공이 존재하지 않지만, 입자간나노기공(123)보다 상당히 큰 내부공동 또는 내부캐버티(133)를 포함할 수 있다. 이들 내부캐버티(133)는, 나노입자를 적층하는 전기도금의 과정에서 나노입자들이 바로 아래에 있는 표면 위에 늘 차례차례 적층되는 것이 아니기 때문에 형성되는 것이다. 내부캐버티(133)는 불규칙한 형상과 불규칙한 크기를 갖는다. 내부캐버티(133)는 나노다공층(117) 전 영역에서 발견될 수 있다.
클러스터간기공과 구별되는 캐버티(cavities)
클러스터 없는 성상에서의 내부캐버티(133)는 클러스터 성상(120)에서의 클러스터간기공(127)과 구별된다. 내부캐버티(133)은 나노입자의 전기도금과 그에 따른 침착(deposition)이 기판(129)의 표면 전체에서 동일한 속도로 이루어지지 않기 때문에 형성된다. 이들 내부캐버티는 클러스터를 정의하거나 둘러싸지 않는다. 오히려, 각 내부캐버티(133)는 응집되거나 뭉쳐진 나노입자(121)들의 덩어리에 의해 정의되고 둘러싸인다. 내부캐버티(133)는 입자간나노기공(123)들을 통해 서로 연결될 수 있지만, 나노다공층(117)의 전영역이나 그 상당한 영역에서 내부캐버티(133)들 서로가 이 그 자체만으로 연결되어 있지는 않다. 또한, 나노다공층(117)에서 내부캐버티(133)는, 클러스터간기공(127)만큼의 상당한 공간을 차지하지 않는다. (즉 클러스터 없는 성상에서는 낮은 거칠기 계수, 클러스터 성상에서는 높은 거칠기 계수).
실질적으로 나노입자로 덮인 기판
도 10a 및 도 10b를 참조하면, 기판(129)의 상부 표면은 거의 나노입자(121)로 덮여있다. 실시예에서, 내부캐버티는 기판(129)에는 그리고 그 바로 위에는 거의 형성되지 않지만, 꼭 그러한 것만은 아니다.
클러스터 성상과 클러스터 없는 성상의 비교
전체적으로, 클러스터 성상(120)은 클러스터없는 성상(161)보다 밀도가 훨씬 낮다. 동일한 두께에서, 클러스터 성상(120)은 클러스터 없는 성상(161)보다 큰 거칠기 계수를 가지며, 따라서 동일한 거칠기 계수를 얻고자 한다면 클러스터 성상(120)은 클러스터 없는 성상에 비하여 얇게 만들 수 있다. 또한, 클러스터의 불규칙한 형상 때문에 클러스터 성상(120)에서는 클러스터간기공(127)이 나노다공층(117) 전체에 걸쳐 서로 연결되어 있는 반면, 클러스터 없는 성상(161)의 내부캐버티 (133)들은 클러스터간기공(127) 만큼 서로 연결되지 않는다. 클러스터 성상 (120)에서는 클러스터(123) 안에 있는 입자간나노기공(125)이 클러스터간기공(127)의 네트워크에 연결되는 반면, 클러스터 없는 성상(161)에서는 클러스터간기공이 없기 때문에 입자간나노기공(125)이 클러스터 성상에서처럼 연결되지 않는다.
클러스터 없는 나노다공층의 제조 - 전기도금
전체 공정
클러스터 없는 성상의 나노다공층은 전기도금을 이용하여 제조할 수 있다. 도 11을 참조하면, 단계 1101에서는, 금속이온과 역미셀 상의 계면활성제를 포함하는 도금조를 준비한다. 다음으로 단계 1103에서는, 도금조에서 전기도금을 수행하여 클러스터 없는 성상의 나노다공층을 형성한다. 단계 1105에서는, 생성된 나노다공층을 세척하여 계면활성제를 제거한다.
도금조의 준비
단계 1101에서의 도금조는, 전기도금 없이 클러스터형 나노다공층을 제조하는 공정인 도 6a의 단계 601에서의 역미셀 상과 유사하다. 도금조는, 클러스터형 나노다공층을 제조할 때와 같이, 역미셀 상의 계면활성제와 금속이온 공급원인 물질을 포함한다. 도 6a의 단계 601의 계면활성제와 금속이온 공급원에 관한 모든 설명은 도 11의 단계 1101에 그대로 적용 가능하다. 하지만, 단계 1101의 도금조는 단계 601의 역미셀 상과 동일하지는 않다. 한 가지 중요한 차이점은, 도금조는 다음 단계에서의 전기도금을 고려하여, 일부 추가 재료를 필요로 한다. 금속이온 공급원으로 자발적 환원이 가능한 금속 화합물을 이용하는 경우, 도금조에는 전기도금이 진행되는 동안 그리고 그 이전에 금속이온이 자발적으로 환원되는 것을 방지하기 위한 킬레이트제를 필요로 할 수 있다. 하지만, 도6A 단계 601의 역미셀 상에는 이 같은 킬레이트제가 필요하지 않을 수 있다.
전기도금
단계 1103에서, 전기도금은 금속이온을 함유하는 역미셀 상의 수성 액체조성물에서 수행된다. 이 액체조성물을 함유하는 도금조에서, 캐소드전극과 애노드전극은 침지되어 전원에 연결된다. 캐소드전극과 애노드전극 사이에 DC 전압이 인가되면, 캐소드전극은 전자를 수성 액체조성물에 공급한다. 전자는 캐소드전극 인근에 있는 역미셀의 친수성 공간으로 점프하여, 그 안에 들어 있던 양으로 하전된 금속이온을 금속원자로 환원시킬 수 있다. 환원된 금속원자들이 함께 응집하면 금속 입자가 형성되며, 이 금속입자가 캐소드전극의 표면에 부착/침착(deposit)될 수 있다. 이 과정에서 역미셀이 터질 수 있다. 캐소드전극으로 공급되는 전자는 이들 침착된 나노입자를 경유하여 침착된 나노입자의 최외곽 표면까지 이동하게 된다. 이어서, 이 전자는 인접하여 위치하는 금속이온을 환원시켜, 이미 침착된 나노입자 위에 금속나노입자를 더 형성하는데 기여한다.
전기도금시간
전기도금은 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60 분 동안 수행하고, 거칠기 계수가 100 내지 800인 나노다공층을 수득한다. 실시예에 따르면, 전기도금시간은, 직전 문장에 열거된 임의의 2개의 숫자를 선택함으로써 형성된 범위, 예를 들어, 약 10 분 내지 약 30 분 사이일 수 있다. 실시예에 따르면, 전기도금시간은 거칠기 계수가 100 이상인 나노다공층을 얻기 위해 제어된다.
층층이 형성되는 나노입자 및 내부캐버티의 형성
전기도금의 환원 과정에서, 캐소드전극에 인접한 나노입자가 먼저 캐소드전극의 표면에 부착/침착(deposit)된다. 그 뒤, 다른 나노입자는 이전에 부착된 나노입자(121) 위에 부착된다. 따라서, 나노입자들는 캐소드전극 위에 여러 개의 층으로 부착된다. 그러나, 나노입자의 부착이, 캐소드 표면과 이미 부착된 나노입자의 층 전체에 걸쳐 동일한 속도로 일어나지 않을 수 있기 때문에, 내부캐버티(133)을 갖는 나노다공층이 형성될 수 있다. 나노입자의 부착이, 나노입자가 없는 공간 위로 수평 또는 측방향으로 성장할 수 있으며, 어떤 공간은 그 위로 형성된 나노입자에 의해 둘러싸일 수 있다. 내부캐버티(133)들이 입자간나노기공(125)를 통해 상호연결될 수 있기는 하지만, 나노다공층(117)의 전영역이나 상당한 영역에 이들 내부캐버티(133)들을 서로 연결될 수 있는 마이크로크기의 채널이 형성되지는 않는다.
함께 침착되는 계면활성제
전기도금 과정에서, 나노입자를 둘러싸는 역미셀이 파열될 수 있으며, 나노입자가 캐소드전극의 표면에 증착된다. 파열되는 역미셀로부터의 상당량의 계면활성제 분자가 나노입자와 함께 캐소드전극 상에 침착될 수 있다. 전기도금 과정에서, 계면활성제 분자는 나노입자의 표면에 결합할 수 있고, 나노입자-계면활성제 분자의 복합체가 함께 침착될 수 있다. 계면활성제의 분자는 생성된 나노구조에서 나노입자들 사이에 삽입되거나 포획될 수 있다.
남은 계면활성제 및 효과
나노입자와 함께 침착되는 계면활성제 분자는 나노입자 사이의 갭인 입자간나노기공을 차지할 수 있다. 이들 계면활성제 분자는, 글루코스의 산화를 담당하는 입자간나노기공과 나노입자의 표면을 막아버릴 수가 있다. 또한, 계면활성제 분자는 금속 표면에서 분해되어 나노입자의 표면을 오염시킬 수 있다. 대체로, 나노다공층에 남아있는 계면활성제는 글루코스 산화의 감도에 영향을 줄 수 있다.
세정
단계 1105에서, 생성된 나노다공층을 물이나 다른 액체로 세척하여 계면활성제 분자를 제거한다. 그러나, 다수의 계면활성제 분자가 인접하는 나노입자들의 사이에 끼어져 있으며, 세정액이 도달할 수 있는 깊이에 한계가 있기 때문에 세정을 하더라도 계면활성제 분자를 실질적으로 제거하는 데 효과적이지 않다.
나노입자 콜로이드 없음
전기도금법에서는, 나노입자를 형성하기 위하여 환원제를 첨가하여 금속이온을 환원시키는 것이 아니다. 전기도금 과정에서, 나노입자는 캐소드전극 표면 위나 그 근처에있는 역미셀의 친수성 공간에서 형성될 수 있다. 형성된 나노입자는, 캐소드 전극상에 침착 또는 부착될 수 있다. 그러나, 액체조성물 전역에 걸친 역미셀의 친수성 공간에서 나노입자들이 형성되는 것은 아니다. 따라서, 도 8에 도시된 바와 같이 나노입자 콜로이드가 형성되지 않는다.
클러스터 없음, 클러스터 콜로이드 없음
전기도금 방법에서는, 나노입자를 형성한 다음 계면활성제를 제거하는 단계가 없다. 오히려, 계면활성제와 나노입자는 전기도금 공정 동안 함께 침착된다. 따라서, 공정의 어느 단계에서도 클러스터가 형성되지 않으며 클러스터 콜로이드도 형성되지 않는다.
수율- 금속 회수
전기도금이 완료되면, 도금조에는 상당한 양의 금속이온이 남아 있게된다. 따라서, 과량의 환원제를 첨가함으로써 금속이온을 환원시키는 클러스터형 나노다공층의 제조공정과 비교하면, 전기도금 방법에서는 금속의 회수율이 높지 않다.
액정을 이용하는 나노다공층 만들기
나노다공성 금속층은 계면활성제의 액정 상으로부터 제조될 수 있다. 도 12를 참조하면, 단계 1201에서, 금속이온과 계면활성제의 육각배열 액정상을 포함하도록 수성 액체조성물을 준비한다. 이어서 단계 1203에서, 수성 액체조성물을 이용하는 전기도금을 통하여, 액정상을 주형으로 금속원자를 침착(deposit)시킨 나노다공층을 만든다. 단계 1205에서, 침착된 육각형 나노구조로부터 계면활성제을 제거한다. 도 13a는 육각형 배열의 형성을 도시한다. 도 13b는 6각형 액정상 배열을 이용하는 금속의 침착을 도시한다.
말토오스 차단층
말토오스
말토오스는, 도 20에 도시된 바와 같이, 2개의 글루코스가 결합되어 형성된 이당류의 화합물이다. 말토오스는 인간이나 동물의 혈액과 체액에 존재할 수 있다. 효소기반 글루코스 센싱이나 및 무효소 글루코스 센싱시스템으로 글루코스를 센싱할 때 시험액에 말토오스가 들어 있으면 글루코스 레벨의 정확한 센싱을 방해할 수 있다.
효소기반 글루코스 센싱에서 말토오스의 간섭
효소기반 글루코스 센싱시스템에 사용되는 효소에는 글루코스만이 아니라 말토오스를 산화시키는 것도 있다. 따라서, 시험액에 말토오스가 존재하는 경우, 효소기반 글루코스 센싱시스템은 글루코스의 레벨의 판독이 부정확할 수 있다. 인슐린 주입을 제어하거나 조정하는 데 부정확한 판독값을 사용하면 심각한 결과를 야기할 수 있다.
무효소 글루코스 센싱에서 말토오스의 간섭
센싱전극(103NE)의 나노다공층(117)은 글루코스를 센싱하는 바이어스 전압에서 말토오스을 산화시킬 수도 있다. 도 20에 도시된 바와 같이, 말토오스 분자는 길이가 약 1.4 nm내지 1.6 nm 로, 나노다공층(117)의 입자간나노기공(123)으로 들어가서 글루코스과 함께 산화될 수 있다. 실험예 9.11와 도 18은 PBS에 들어 있는 글루코스, 글루코스 센싱을 간섭하는 화학 물질(간섭화학물질)과 말토오스가 함께 검출될 수 있음을 확인시켜 준다. 또한, 실험예 10.9와 도 19는, 혈청에 들어 있는 글루코스, 간섭화학물질과 말토오스가 함께 검출될 수 있음을 확인시켜 준다.
말토오스차단층을 가진 무효소 센싱전극
도 21을 참조하면, 센싱전극(103NE)은 나노다공층(117) 위에 말토오스차단층(301)을 포함한다. 실시예에 따르면, 나노다공층(117)은, 클러스터 성상이건 클러스터 없는 성상이건, 말토오스와 글루코스 둘 다를 산화시킬 수 있다. 말토오스차단층(301)은 그 아래의 나노다공층(117)과 맞붙어 있을 수도 있고, 둘 사이에 형성된 다른 층에 의해 분리될 수도 있다. 센싱전극(103NE)은 말토오스차단층(301) 위에 추가적인 기능층(112)을 포함할 수 있다. 추가적인 기능층(112)은 말토오스차단층(301)과 나노다공층(117) 사이에 개재될 수 있다.
말토오스의 선택적 차단
말토오스차단층(301)은 글루코스 분자는 통과할 수 있지만 말토오스 분자가 통과하는 것을 효과적으로 또는 실질적으로 차단한다. 말토오스차단층(301)이 있으면, 시험액에 들어있는 말토오스 분자가 그 아래의 나노다공층(117)까지 전혀 또는 충분한 농도로 도달하지 못하여 글루코스 센싱을 방해하지 못하게 된다. 말토오스차단층(301)이 선택적으로 말토오스만을 차단하는 효과가 있기 때문에, 동일한 바이어스 전압에서 나노다공층(117)이 글루코스와 말토오스 둘 다를 산화시킬 수 있는 경우에도, 시험액에 들어 있는 말토오스가 글루코스 센싱에 영향을 미칠 가능성은 낮다. 또한, 말토오스차단층(301)은 말토오스보다 큰 다른 분자와 성분들을 효과적으로 차단한다.
바이어스 전압
무효소 글루코스 센싱시스템에서, 말토오스차단층(301)이 추가되더라도 글루코스 센싱에 필요한 바이어스 전압의 증가하거나 감소하지 않아도 된다.
다공성 폴리머 층
여러 실시예에 따르면, 말토오스차단층(301)은, 글루코스는 통과할 수 있지만 말토오스는 통과하지 못하는 다공성 폴리머 재료로 제조되거나 이를 포함한다. 다공성 폴리머 재료는 폴리(m-페닐렌디아민), 폴리(o-페닐렌디아민) 및 폴리(p-페닐렌디아민)을 포함하는 하나 이상의 폴리-페닐렌디아민(poly-phenylenediamine 또는 poly-PD)를 함유한다.
나노크기의 두께
말토오스차단층(301)은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40nm 또는 그 이상의 두께를 갖는다. 여기서, 말토오스차단층의 두께는 상위 10 %와 하위 10 %를 제외한 다음 얻어지는 평균두께를 가리킨다. 여러 실시예에 따르면, 두께는 앞문장에 열거된 임의의 숫자 두 개(두 개의 두께 값)를 선택하여 얻어지는 범위, 예를 들어 약 15 nm 내지 약 35 nm, 약 17 nm 내지 약 33 nm, 약 18 nm 내지 약 32 nm, 약 20 nm 내지 약 30 nm, 약 21 nm 내지 약 29 nm, 약 22 nm 내지 약 28 nm 안에 든다.
다공성의 정도 (다공도)
실시예에 따르면, 말토오스차단층(301)은 글루코스 분자는 통과하면서도 말토오스 분자가 통과하는 것을 효과적으로 차단할 수 있는 정도의 다공성을 갖는다. 글루코스는 통과하면서도 말토오스가 통과하지 못하게 하는 목표를 달성하기 위해, 말토오스차단층의 다공성은 바람직한 레벨으로 조정될 필요가 있다. 말토오스차단층(301)의 다공성은 밀도 (또는 기공과 채널을 포함하는 내부의 성상) 그리고 두께와 관련이 있다. 밀도는, 말토오스차단층에 사용되는 물질의 농도와 말토오스차단층을 형성하는 방법과 관련된다. 이들 파라미터를 사용하여 전체 다공성의 정도를 조정하는 데 일부 성과가 있었지만, 다공도의 정도는 재료의 농도와 층을 형성하는 방법으로 정의하거나 설명하기 어렵다고 판단되었다. 말토오스차단층의 두께는 전체 다공도와 관련이 있지만, 부피당 다공도에 따라 달리 정하여야 한다. 따라서, 다공성의 정도는 다른 방식으로 정의될 필요가 있다.
말토오스차단층이 없는 경우의 글루코스와 말토오스에 대한 감도( 전류밀도 )
글루코스 모니터링을 위해, 글루코스 농도가 4-20 mM(통상 인체의 체내 글루코스 레벨)인 시험액에 0.2-0.45 V의 바이어스 전압을 인가한 정상상태(steady state)에서, 시험액에 접촉하는 나노다공층(117)(즉, 말토오스차단층이 없음)은 글루코스에 대한 최소전류밀도(감도)인 10 nA/mMcm2 보다 높은 레벨의 글루코스 산화전류 (글루코스 단독 산화로 인한 전류)를 생성해야 한다. 위 글루코스 농도와 동일한 4-20 mM의 말토오스를 함유한 시험액에 0.2-0.45V의 바이어스 전압을 인가한 정상상태에서, 말토오스차단층이 없는 동일한 나노다공층(117)은 유사한 레벨의 전류(즉, 10 nA/mMcm2 초과)를 생성할 것이다.
글루코스와 말토오스의 전류밀도로 본 말토오스차단층의 다공성
여러 실시예에 따르면, 말토오스차단층(301)은 글루코스의 산화전류가 글루코스에 대한 최소전류밀도보다 여전히 높아지도록 글루코스를 충분히 통과할 수 있는 정도의 다공성을 갖는다. 따라서, 글루코스 농도가 4-20 mM인 시험액에 0.2-0.45V의 바이어스 전압을 인가한 정상상태에서, 말토오스차단층(301)을 갖는 센싱전극(103NE)은 글루코스에 대한 최소전류밀도인 10 nA/mMcm2보다 높은 레벨의 글루코스 산화전류를 발생시킨다. 한편, 말토오스차단층(301)은 말토오스가 통과하는 것을 효과적으로 차단할 수 있는 정도의 다공성을 가짐으로써, 말토오스 농도가 4-20 mM인 시험액에 0.2-0.45V의 바이어스 전압을 인가한 정상상태에서, 말토오스 만에 의해 발생하는 전류 (말토오스 산화전류)가 말토오스차단층이 있는 경우의 말토오스 최대전류밀도인 5 nA/mMcm2 보다 낮은 레벨이 된다.
전기화학적 중합
말토오스차단층(301)에 사용되는 다공성 폴리머 재료는 순환전압전류법을 이용하는 전기화학적 중합을 통하여 나노다공층(117) 위에 형성할 수 있다. 실시예에 따르면, 나노다공층을 포함하는 센싱전극을 순환전압전류법 전기화학적 중합을 위해 단량체(모노머)를 포함하는 반응혼합물용액에 침지한다. 모노머의 산화전압 범위 내에서 센싱전극과 기준전극 사이에 바이어스 전압을 인가함으로써, 중합반응이 일어나고 폴리머층이 나노다공층 위에 형성된다. 페닐렌디아민의 중합에 관한 자세한 내용은 "Electropolymerization of O-Phenylenediamine on Pt-Electrode from Aqueous Acidic Solution: Kinetic, Mechanism, Electrochemical Studies and Characterization of the Polymer Obtained", Sayyah et al, Journal of Applied Polymer Science, Vol . 112, Issue 6, 3695-3706 (2009)과 "Electropolymerization of P-Phenylenediamine on Pt-Electrode from Aqueous Acidic Solution: Kinetics, Mechanism, Electrochemical Studies, and Characterization of the Polymer Obtained", Sayyah et al, Journal of Applied Polymer Science, Vol. 117, Issue 2, 943-952 (2010)에 개시되어 있으며, 이들 문헌의 내용은 본 출원의 일부이다.
산화전압의 적용
바이어스 전압은 순환전압전류법을 이용하는 동안 변화할 수 있다. 예를 들어, 초반에는 바이어스 전압이 산화전압의 범위 내에서 점진적으로 증가한 다음, 산화전압의 범위 내에서 점진적으로 감소할 수 있지만, 꼭 이렇게 해야하는 것은 아니다. 페닐렌디아민의 경우, 바이어스 전압은 0.5V와 1.0V 사이에 인가된다. 도 22는 순환전압전류법을 이용하는 페닐렌디아민의 전기화학적 중합이 진행되는 동안의 바이어스 전압이 변화하는 예를 도시한다.
바이어스 전압의 변화 속도
산화전압 범위의 하단과 상단 사이에서 바이어스 전압의 변화 속도는, 모노머의 농도와 함께, 생성되는 폴리머층의 다공성 및 두께와 관련이 있을 수 있다. 여러 실시예에 따르면, 바이어스 전압의 변화 속도는 약 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 350, 또는 400mV/초이다. 여러 실시예에 따르면, 전압의 변화 속도는 직전 문장에 열거된 임의의 2개의 숫자를 선택함으로써 형성된 범위, 예를 들어 약 5mV/초 내지 약 200mV/초 내에 있을 수 있다.
모노머의 농도
모노머의 농도는 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2., 2.8, 3.0, 3.2, 3.4, 3.6, 3.8, 4.0, 4.2, 4.4, 4.6, 4.8, 5.0, 5.2, 5.4, 5.6, 5.8, 6.0, 6.2, 6.4, 6.6, 6.8, 7.0, 7.2, 7.4, 7.6 , 7.8, 8.0, 8.2, 8.4, 8.6, 8.8, 9.0, 9.2, 9.4, 9.6, 9.8, 또는 10 mM 이다. 실시예에 따르면, 모노머의 농도는 직전 문장에 열거된 임의의 숫자 2개를 선택하여 형성된 범위, 예를 들어 약 0.05 mM 내지 약 0.8 mM, 약 1.0 mM 내지 약 5.0 mM에 있을 수 있다. 이들 농도는 3 종의 페닐렌디아민 모두에 적용 가능하다.
모노머 농도와 다공성
중합반응의 반응혼합용액에서 모노머의 농도는 생성된 말토오스차단층의 다공성과 관련이있다. 도 24의 말토오스차단층을 제조하는 흐름도에서, 모노머 농도가 단계 2401에서 결정되고, 중합은 단계 2403에서 수행된다. 실시예에 따르면, 말토오스차단층에 바람직한 레벨의 다공성을 제공하는 모노머 농도는 약 0.7 mM, 약 0.6 mM, 또는 약 0.5 mM 미만이다. 실시예에 따르면, 모노머 농도가 약 0.7 mM, 약 0.8 mM, 약 0.9 mM, 약 1.0 mM, 약 1.1 mM, 약 1.2 mM을 초과하는 경우, 생성된 폴리머층은 글루코스가 통과하기에 충분한 다공성을 갖지 않아서, 글루코스 산화전류가 최소전류밀도(감도)인 10 nA/mMcm2보다 낮게 발생한다. 단계 2405에서는, 생성된 폴리머층의 다공성을 조정하기 위한 처리를 한다.
다공성 조정을 위한 전기충격
폴리머층(302)의 전체 다공성이 바람직한 레벨이 아니면, 폴리머층을 추가로 처리하여 다공성을 조정할 수 있다. 예를 들어, 폴리머층에 전기충격을 가하여 다공성을 조정하는 것이 가능하다. 실시예에 따르면, 도 23에 도시된 크로노앰피로메트리(chronoamperometry)를 이용하여 폴리머층(302)에 전기충격을 가할 수 있으며, 전기충격용전극(309)과 나노다공층(117) 위에 형성된 폴리머층(302)은 전해질용액(311)에 침지된다. 전원(305)과 스위치(307)는 기판(303)과 전기충격용 전극(309)에 연결된다. 스위치(307)의 작동에 따라, 다공성 폴리머층(302)에 전류가 흘러 폴리머층의 성상이 변경되면서 다공성을 증가시킨다. 결과적으로, 폴리머층(302)은, 글루코스는 그 두께를 통과하지만 말토오스는 효과적으로 차단할 수 있는 레벨의 다공성을 갖는 말토오스차단층(301)으로 변한다.
산성용액
전기충격 처리에 사용되는 전해액은 pH가 약 2, 3 또는 4 미만인 산성용액 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시예에 따르면, 산성용액은 하나 이상의 산을 함유할 수 있다. 산성용액에 사용되는 산은 인산 (H3PO4), 질산 (HNO3), 염산 (HCl), 포름산(formic acid), 젓산(lactic acid), 말산(malic acid), 시트르산(citric acid), 탄산(carbonic acid), 술폰산(sulfonic acid) 등을 포함하나, 이들로만 제한되는 것은 아니다.
전기충격의 파형
전위는 다양한 파형으로 인가될 수 있다. 여러 실시예에 따르면, 전위는 AC 또는 DC로 인가된다. 실시예에 따르면, 전위는 다중 펄스 또는 단일 펄스로 인가된다. 여러 실시예에 따르면, 전위는 다른 형태의 전압신호로 인가될 수 있다.
전기충격의 전위
폴리머층(302)에 인가되는 전위는 약 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0 V이다. 실시예에 따르면, 최대전압은 직전 문장에 열거된 임의의 숫자 2개를 선택하여 형성되는 범위, 예를 들어 약 0.5 내지 약 2.5V, 약 1.0 내지 약 2.0V, 내에 있을 수 있다.
전기충격의 시간
전위를 인가하는 시간은 약 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 또는 4.5 초 동안이다. 여러 실시예에 따르면, 이 시간은 직전 문장에 열거된 임의의 숫자 2개를 선택하여 얻어지는 범위, 예를 들어 약 0.5 내지 약 2.5 초, 약 1.0 내지 약 2.0 초, 내에 있을 수 있다.
효소 센싱에 적용되는 말토오스차단층
여러 실시예에 따르면, 말토오스차단층(301)은 효소기반 글루코스 센싱시스템에도 적용될 수 있다. 도 2를 다시 참조하면, 말토오스차단층(301)은 글루코스를 통과시키면서도 말토오스를 차단하기 위해 효소층(111) 위에 추가되는 기능층(112)으로서 형성할 수 있다.
CGM 센싱전극
CGM 시스템
연속적 글루코스 모니터링 (CGM) 시스템은, 생체내 액체에 함유된 글루코스의 레벨을 측정하기 위해 생체내의 액체와 접촉하는 글루코스 센싱전극을 갖는다. 실제로, CGM 전극은 몇 일, 일주일, 몇 주 또는 몇 개월 정도의 장기간 측정을 위해 대상자의 신체에 삽입되거나 이식된다.
무효소 CGM 센싱전극
도 31은 실시예에 따른 무효소 CGM센싱전극(501)의 단면도를 도시한다. 도시된 CGM센싱전극(501)은 베이스(503), 도전층(110), 나노다공층(117), 말토오스차단층(301), 전해질이온차단층(505), 생체적합성층(507)을 포함하는 적층 구조를 갖는다.
전극 베이스
CGM 센싱전극(501)의 적층구조는 베이스라 불리는 베이스 기판 또는 전극베이스(503) 위에 형성된다. 실시예에 따르면, 베이스(503)는 전기적으로 절연층이며, 폴리이미드(polyimide), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트 (polyhydroxyethyl methacrylate 또는 pHEMA)와 같은 생체적합성 중합체로 만들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 여러 실시예에 따르면, 베이스(503)는 전기절연성, 생체적합성 재료로 만든 가요성(flexible)의 필름 형태일 수 있다. 베이스(503)는 약 30㎛ 내지 약 200㎛의 두께를 가질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 베이스(503)는 선택적인 층으로서, CMG 센싱전극(501)의 일부 실시예에서는 생략될 수 있다.
도전층
도전층(110)은 베이스(503) 위에 배치되며, 이들 두 층 사이에 개재하는 층이 있을 수도 있고 없을 수도 있다. 여러 실시예에서, 도전층(110)은 베이스(503) 상에 도전성 물질이나 반도체 물질을 인쇄하거나 도포함으로써 형성되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. CGM 센싱전극(501)에서 도전층(110)의 두께는 100nm 내지 100㎛ 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시예에서, 도전층(119)은 도전성 물질이나 반도체 물질로 형성된 2개 이상의 층을 포함하여 만들어 질 수 있다. 베이스(503)가 생략된 실시예에서, 도전층(110)은 그 위에 형성되는 적층구조를 지지하는 지지체로서 기능할 수 있다.
나노다공층
나노다공층(117)은 도전층(110) 상에 형성될 수 있다. CGM 센싱전극(501)에서, 나노다공층(117)은 약 500 nm 내지 약 10 ㎛ 범위의 두께를 갖지만, 이에 제한되지는 않는다. 나노다공층(117)은 클러스터 성상, 클러스터 없는 성상, 6 각형 나노구조 또는 다른 형태의 나노다공구조 중 적어도 하나를 가질 수 있다.
말토오스차단층
말토오스차단층(301)은 나노다공층(117) 상에 형성되며, 글루코스 분자는 통과하지만 말토오스 분자는 통과하는 것을 차단할 수 있다. 여러 실시예에서, 말토오스차단층(301)은 글루코스 분자를 통과시키고 말토오스 분자를 통과시키지 않는 나노 크기의 기공을 갖는 폴리-PD와 같은 폴리머 재료를 포함한다. 말토오스차단층은 약 5 nm 내지 약 40 nm 범위의 두께를 가질 수 있지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 말토오스차단층(301)은 CMG 센싱전극(501)에서는 옵션인 선택적인 층이며, 일부 여러 실시예에서 생략될 수 있다.
전해질이온차단층 (전극 컨디셔닝 촉진층)
전해질이온차단층(505)은 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3- 및 CO3 2-와 같은 작은 사이즈의 전해질 이온이 통과하여 나노다공층(117)으로 확산되는 것을 효과적으로 제한하거나 억제한다. 전해질이온차단층(505)은 CGM 센싱전극의 컨디셔닝을 향상시키거나 촉진시키는 것이어서 센싱전극 컨디셔닝(촉진)층으로도 불린다. 전해질이온차단층(505)은 다공성이므로 글루코스 분자가 자유롭게 통과할 수 있다. 전해질이온차단층(505)은 소수성이어서, 시험액에 함유된 물을 쉽게 흡수하여 팽창하지 않는다. 전해질이온차단층(505)의 두께는 0.1 내지 10㎛ 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
전해질이온차단층의 재료
전해질이온차단층(505)은, 예를 들어 폴리(메틸메타크릴레이트) (poly(methyl methacrylate), PMMA); 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트) (poly(hydroxyethyl methacrylate), PHEMA); 및 폴리(메틸메타크릴레이트-코- 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트) (poly(methyl methacrylate-co-ethylene glycol dimethacrylate), PMMA-EG-PMMA) 중 하나 이상의 재료를 포함한다. 또한, 전해질이온차단층(505)은 메틸메타크릴레이트(methylmethacrylate) 와 부틸메타크릴레이트(butylmethacrylate)의 공중합체; 그리고 단량체 메틸메타크릴레이트(methylmethacrylate), 에틸메타크릴레이트ethylmethacrylate), 프로필메타크릴레이트(propylmethacrylate), 부틸메타크릴레이트(butylmethacrylate), 펜틸메타크릴레이트(pentylmethacrylate), 헥실메타크릴레이트(hexylmethacrylate0, 시클로헥실메타크릴레이트(cyclohexylmethacrylate), 2-에틸헥실메타크릴레이트(2-ethylhexylmethacrylate), 메틸아크릴레이트(methylacrylate), 에틸아크릴레이트(ethylacrylate), 프로필아크릴레이트(propylacrylate), 부틸아크릴레이트(butylacrylate), 펜틸아크릴레이트(pentylacrylate), 헥실아크릴레이트(hexylacrylate), 시클로헥실아크릴레이트(cyclohexylacrylate), 2-에틸헥실아크릴레이트(2-ethylhexylacrylate) 중 하나 이상의 중합으로 만들어지는 폴리머를 포함할 수 있다.
생체적합성층
생체적합성층(또는 생체보호층)(507)은 CGM 센싱전극이 대상자의 몸에 이식되거나 삽입될 때, 대상자의 조직이나 체액에 접촉한다. 생체적합성층(507)은 대상자의 조직에 독성이 없고 그 신체에 의한 면역학적 거부반응을 유발하지 않는 적어도 하나의 생체적합성 물질을 포함한다. 또한, 생체적합성층(507)을 이루는 물질은 체액이 이 층을 통과하여 나노다공층(117)에 도달하게 하는 등, 그 존재 자체가 글루코스의 농도 센싱을 현저하게 방해하지 않아야 한다. 생체적합성층(507)의 두께는 5 내지 30㎛ 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
생체적합성층의 재료
생체적합성층(507)은 예를 들어 폴리비닐알코올(poly(vinylalcohol)); 폴리 (에틸렌옥시드-코 프로필렌옥사이드) (poly(ethyleneoxide-copropyleneoxide), PEO-PPO); 폴리(에틸렌옥시드) (poly(ethyleneoxide), PEO); 폴리(설폰)(poly(sulphone), PS); 폴리(에틸렌테레프탈레이트) (poly(ethylene terephthalate), PET); 폴리(에테르-우레탄) (poly(ether-urethanes), PU); 폴리(디메틸실록산) (poly(dimethylsiloxane), PDMS); 에틸렌-코-비닐아세테이트 (ethylene-co-vinylacetate, EVA); 폴리(메틸메타크릴레이트) (poly(methylmethacrylate)); 폴리(테트라플루오로에틸렌) (poly(tetrafluoroethylene), PTFE); 폴리(프로필렌) (poly(propylene), PP); 폴리(에틸렌) (poly(ethylene), PE);, 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol); 및 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트 (polyhydroxyethyl methacrylate, pHEMA) 중 적어도 하나를 포함하거나 이들 물질로 만들 수 있다.
구조의 변경
도 31에는 도시되지 않았지만, CGM 센싱전극(501)은 하나 이상의 추가적인 기능성층을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 말토오스차단층(301), 전해질이온차단층(505) 및 생체적합성층(507) 중 하나 이상은 생략할 수 있다. 다른 여러 실시예에서, 말토오스차단층(301), 전해질이온차단층(505) 및 생체적합성층 (507) 중 둘 이상이 하나의 층으로 형성되거나 이들의 위치가 변경될 수 있다.
효소층 없음
CGM 센싱전극(501)은 글루코스에 특이적인 효소를 함유하는 효소층을 포함하지 않는다. CGM 센싱전극(501)은 다른 기능성층에도 이러한 효소를 함유하지 않는다.
산소흡수층 없음
CGM 센싱전극(501)은 글루코스 산화효소를 사용하는 경우에도, 산소분자를 모아서 글루코스 산화효소로 공급하는데 이용되는 산소흡수(oxygen take-up)물질이나 산호흡수층을 포함하지 않는다.
전자매개물질 없음
CGM 센싱전극(501)은 글루코스 탈수소효소를 사용되는 경우에도, 전자를 전달하는데 필요한 전자매개물질(electron mediator)을 포함하지 않는다.
CGM 센싱전극 또는 시스템 컨디셔닝
전류의 과도 신호(Transient Signals)
CGM 센싱전극에 바이어스 전압을 인가하여 전기화학셀(electrochemical cell)을 형성하면, CGM 센싱전극은 전류를 생성한다. CGM 센싱전극으로부터 생성되는 전류는, CGM 센싱전극에서 글루코스가 산화되어 나오는 전류와 백그라운드 노이즈 전류의 합이다. 초기에는 전류가 과도 특성(transient behavior)을 보인다. 도 25-30에 도시된 바와 같이, 초기에는 전류가 글루코스 산화만에 의한 전류에 비하여 매우 높아진 다음 급격히 감소한다. 그 뒤에는, 감소하는 속도가 느려진다. 결국, 전류는 일정한 레벨, 즉 정상상태에 도달하겠지만, 생체내 측정인 경우 허용되는 범위 내에서 전류는 약간씩 변동할 수 있다.
글루코스 측정을 위한 전류
글루코스를 정확히 측정하기 위해서는, 전기화학셀 및/또는 CGM 센싱전극이 정상상태일 때 전류가 측정되어야 한다. 즉, 글루코스 농도가 변하지 않는다면, CGM 센싱전극으로부터 나오는 전류가 시간에 따라 급격히 변하면 안된다. (즉, 초기의 급격한 감소 후 일정 레벨에서 안정되어야 한다.) 또한, 글루코스를 정확히 측정하기 위해서는, 백그라운드 노이즈 전류가 글루코스 산화만에 의한 전류에 비해 너무 높아서는 안된다. 다시 말해서, 총 전류가 글루코스 산화만에 의한 전류에 비해 너무 높지 않아야 한다.
CGM 센싱전극과 전기화학셀의 컨디셔닝
CGM 센싱전극은 글루코스 측정 전에 컨디셔닝하는 것이 필요하다. 여기서 컨디셔닝이란, 정확한 글루코스의 측정을 위해 CGM 센싱전극을 안정화하는 과정을 말한다. CGM 센싱전극의 컨디셔닝이 완료되면, 그로부터의 전류는 일정 레벨으로 안정화되고 글루코스 산화만으로부터의 전류에 비해 너무 높아서는 안된다. 정확한 글루코스 레벨을 제공하기 위해, CGM 시스템은 컨디셔닝이 완료된 뒤에 측정된 전류를 사용해야한다. CGM 센싱전극의 컨디셔닝에는 많은 시간이 소요될 수 있다. 시판되는 효소기반 CGM 센싱전극은 컨디셔닝에 몇 시간에서 며칠이 걸린다.
바람직한 전류변화율
생체 내 글루코스 산화로부터의 전류가 약 수십 나노 암페어 인 경우, 정확한 글루코스 측정을 위해서는, CGM 센싱전극으로부터 나오는 전류의 감소율은 예를 들어 분당 20 nA(nano Ampere)보다 작아야한다. 기준점을 제공하고자 한다면, 바람직한 전류 변화율은 분당 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 또는 3,2nA이거나 그보다 작아야 한다. 여러 실시예에서, 전류 변화율은 1분 보다 더 짧거나 더 긴 시간으로 판단할 수 있다.
바람직한 레벨의 전류
생체 내 글루코스 산화로부터의 전류는 보통 수십 나노 암페어이다. 총 전류의 바람직한 레벨은 측정의 정확도, 신호처리 능력, 데이터처리 능력 등을 다양한 요소에 따라 변할 수 있다. 이들 요소들이 발전함에 따라 바람직한 레벨의 전류값이 증가할 수 있다. 하지만, 생체 내 글루코스 산화로부터의 전류가 약 수십 나노 암페어 인 경우, 정확한 글루코스 측정을 위해, CGM 센싱전극으로부터의 전류는 예를 들어 500 nA보다 작아야 한다. 바람직한 전류는 500, 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 400, 390, 380, 370, 360, 350, 340, 330, 320, 310, 300, 290, 280, 270, 260, 250, 240, 230, 220, 210, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100 nA 또는 그 미만이어야한다.
컨디셔닝 완료
CGM 시스템은, CGM 센싱전극이나 전기화학셀의 컨디셔닝이 완료되었는지를 결정한다. CGM 시스템은, 전류 변화율이 소정의 값(예를 들어, 바람직한 전류변화율)이나 그 아래로 내려가거나 유지될 때 컨디셔닝이 완료되었다고 판단할 수 있다. CGM 시스템은, 전체 전류의 변화가 소정의 값, 예를 들어 바람직한 전류값이나 그 아래에서 소정 시간동안 유지될 때 컨디셔닝이 완료되었다고 판단한다. CGM 시스템은, 전류 변화율이 소정의 값 또는 그 아래에서 유지되고, 전체 전류의 변화가 소정의 값 또는 그 아래에서 소정 시간동안 유지될 때 (예를 들어 전류 변화율이 5 nA/분 미만이고 총 전류가 1분 동안 400 nA 미만으로 유지될 때) 컨디셔닝이 완료되었다고 판단할 수 있다.
컨디셔닝 완료 알림
CGM 시스템은 컨디셔닝 완료를 사용자에게 통지할 수 있다. CGM 시스템은, 글루코스 산화의 전기화학셀이 형성될 때 또는 그 뒤 어느 시점에서부터, CGM 센싱전극으로부터 전류를 모니터링하기 시작할 수 있다. 전류가, 컨디셔닝의 완료를 위한 조건을 충족하면, CGM 시스템은 컨디셔닝 완료를 사용자에게 알려줄 수 있다. 통지는 소리, 진동, 빛이나 정보표기(information display)를 포함하는 임의의 형식일 수 있다. 부가적으로 혹은 대안적으로, CGM 시스템은 컨디셔닝의 완료 전에, 글루코스 레벨을 나타내는 어떠한 정보도 제공하지 않을 수 있다.
CGM 센싱전극의 컨디셔닝 시간 감소
작은 전해질 이온 농도의 불연속
사람의 체액에는 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3-, CO3 2-등 상당한 전해질 이온이 포함되어 있다. 실시예에 따르면, 전해질이온차단층(505)은 Na+, K+, Ca2+, Cl-, PO4 3-, CO3 2-등 전해질 이온이 통과하는 것을 제한하거나 차단한다. 결과적으로, 전해질이온차단층(505)의 위 아래에서, 이들 전해질 이온의 농도는 상당히 달라진다. 도 32는 전해질이온차단층(505) 양쪽에서 농도의 불연속성을 개념적으로 도시한다. 전해질이온차단층(505)을 사용하여, 작은 전해질 이온들의 합산된 전체 농도는 생체적합성층(507)에서 보다 나노다공층(117)에서 상당히 작다. 전해질이온차단층(505)이 없다면, 나노다공층(117)에서의 작은 전해질 이온의 전체 농도는 생체적합성층(507)에서의 농도와 유사 할 것이다.
전해질이온차단층 아래에서의 작은 전해질 이온의 농도
실시예에 따르면, 전해질이온차단층(505)의 아래쪽에서 전해질 이온들의 합산된 전체 농도는 0 %보다 크고 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 %보다 작다. 전해질이온차단층(505)의 아래쪽에서 전해질 이온들의 합산된 전체 농도는 직전 문장에 나열된 숫자 중 임의의 두 숫자(두 % 값)를 선택하여 얻어지는 범위 안에 있을 수 있다. 도 32에 도시된 바와 같이, 예를 들어, 인간의 간질액(interstitial fluid)에 들어 있는 이들 전해질 이온의 합산된 전체 농도(즉, 전해질이온차단층(505) 위에서의 농도)는 약 0.1M 이상이고, 그에 반하여 전해질이온차단층(505) 아래에서의 이들 전해질 이온의 합산된 농도는 약 0.01 M이하이다. 전해질이온차단층(505) 아래에서의 전해질 이온의 합산된 농도는 나노다공층(117)의 이중층 커패시턴스를 측정하고, 그 측정된 값을 Gouy-Chapman 공식(Ionic Strength-Controlled Virtual Area of Mesoporous Platinum Electrode, Boo et al, J. AM. CHEM. Soc. 2004, 126, 4524-4525)에 대입함으로써 구할 수 있다.
나노다공층에서 이온의 평형이 가속화됨
위에서 설명한된 바와 같이, 전해질이온차단층(505)은 그 층의 위와 아래에서 작은 전해질 이온들의 합산된 전체 농도에 상당한 불연속성을 만들어낸다. 작은 전해질 이온의 농도가 낮으면 CGM 센싱전극(501)의 컨디셔닝, 특히 나노다공층(117)의 컨디셔닝이 상당히 가속화된다. 작은 전해질 이온의 농도가 낮으면 나노크기의 구조나 나노다공층(117)의 표면에서 (마이크로크기의 구조나 표면과 같은 큰 규모에서는 일어나지 않을 것 같은) 이온 평형이 가속화되는 것으로 보이지만, 반드시 이 같은 이론(해석)에 따라 동작하는 것은 아닐 수 있다. 전해질이온차단층(505)에 의해 전해질 이온의 농도가 낮은 경우 나노다공층(117)에서 이온 평형이 가속화되기에, 나노다공층(117)의 나노구조 내부에서 이온의 평형 또는 정상상태에 도달하는 시간은, 전해질이온차단층(505)이 없어서 (나노다공층의 나노구조 내부에서) 전해질 이온의 농도가 높은 경우에 비하여 더 짧아지게 된다.
컨디셔닝 시간이 크게 단축
전해질이온차단층(505)은 나노다공층(117)에서 이온평형을 가속화함으로써 도 31의 무효소 CGM 센싱전극(501)의 컨디셔닝을 상당히 향상시키고, 용이하게 한다. 즉 바람직한 전류 및/또는 바람직한 전류변화율(정상상태)에까지 소요되는 시간을 줄인다. 여러 실시예에 따르면, 무효소무효소 CGM센싱전극(505)에 전해질이온차단층(505)을 사용하면동일한 무효소무효소 CGM 센싱전극에 전해질이온차단층을 사용하지 않는 경우에 비하여 컨디셔닝을 완료하는데 소요되는 시간이 조금만 있어도 된다.
컨디셔닝 시간
바람직한 전류 변화율을 5 nA/min 이하로 하는 경우, 전해질이온차단층(505)이 없는 무효소 CGM 센싱전극은 0.1M 이상의 전해질 이온을 함유하는 혈청에서 약 3 시간이 걸리고; 그에 반하여 전해질이온차단층(505)을 갖는 무효소 CGM 센싱전극은 동일한 혈청에서 약 1시간 30 분, 1시간 25 분, 1시간 20 분, 1시간 15 분, 1시간 10 분, 1시간 5 분, 1시간, 55 분, 50 분, 45 분, 40 분, 35 분 또는 30 분 이하의 시간이 소요된다. 바람직한 전류 변화율을 3 nA/min 이하로 하는 경우, 전해질이온차단층(505)이 없는 무효소 CGM 센싱전극은 0.1M 이상의 전해질 이온을 함유하는 혈청에서 5 시간 이상이 걸리고, 전해질이온차단층(505)을 갖는 무효소 CGM 센싱전극은 동일한 혈청에서 약 1시간 30 분, 1시간 25 분, 1시간 20 분, 1시간 15 분, 1시간10 분, 1시간 5 분, 1시간, 55 분, 50 분, 45 분, 40 분, 35 분, 30 분, 25 분, 15 분 또는 10 분 이하의 시간이 소요된다. 바람직한 전류 변화율을 2nA/min 이하로 하는 경우, 전해질이온차단층(505)이 없는 무효소 CGM 센싱전극은 0.1M 이상의 전해질 이온을 함유하는 혈청에서 5 시간 또는 10 시간 이상이 걸린다. 반면, 전해질이온차단층(505)을 갖는 무효소 CGM 센싱전극은 동일한 혈청에서 약 1시간 30 분, 1시간 25 분, 1시간 20 분, 1시간 15 분, 1시간 10 분, 1시간 5 분, 1시간, 55 분, 50 분, 45 분, 40 분, 35 분, 30 분, 25 분, 15 분 또는 10 분이하의 시간이 소요된다.
예기치 못한 결과
적절한 레벨의 컨디셔닝이 없으면, CGM 센싱전극은 정확한 글루코스 레벨에 대응하는 전류를 제공하지 못할 수 있다. 컨디셔닝 시간을 줄이는 것은 CGM 센싱전극을 개발하고 제조할 때 매우 중요한 실질적인 고려사항이다. 이는, CGM 센싱전극의 적절한 컨디셔닝에 수십 분 또는 몇 시간이 걸릴 수 있는 반면, 사람들은 전극을 신체에 삽입하자마자 글루코스 레벨을 알고 싶어하기 때문이다. 후술하는 예를 참조하면, 전해질이온차단층(505)만을 포함하면 CGM 센싱전극의 컨디셔닝에 소요되는 시간이 약 3, 5, 10 시간에서 30 분 미만으로 감소된다. 이는 매우 중요한 진전이며 예기치 못한 정도의 성과이다.
전해질이온차단층의 특성
무효소 CGM센싱전극의 전해질이온차단층(505)은 폴리(메틸메타크릴레이트) (poly(methyl methacrylate), PMMA); 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트) (poly(hydroxyethyl methacrylate), PHEMA); 및 폴리(메틸메타크릴레이트-코- 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트) (poly(methyl methacrylate-co-ethylene glycol dimethacrylate), PMMA-EG-PMMA) 중 하나 이상의 다공성의 소수성 폴리머를 포함한다. 다공성의 소수성 중합체의 다른 예로는, 메틸메타크릴레이트(methylmethacrylate)와 부틸메타크릴레이트(butylmethacrylate)의 공중합체; 그리고 단량체 메틸메타크릴레이트(methylmethacrylate), 에틸메타크릴레이트ethylmethacrylate), 프로필메타크릴레이트(propylmethacrylate), 부틸메타크릴레이트(butylmethacrylate), 펜틸메타크릴레이트(pentylmethacrylate), 헥실메타크릴레이트(hexylmethacrylate0, 시클로헥실메타크릴레이트(cyclohexylmethacrylate), 2-에틸헥실메타크릴레이트(2-ethylhexylmethacrylate), 메틸아크릴레이트(methylacrylate), 에틸아크릴레이트(ethylacrylate), 프로필아크릴레이트(propylacrylate), 부틸아크릴레이트(butylacrylate), 펜틸아크릴레이트(pentylacrylate), 헥실아크릴레이트(hexylacrylate), 시클로헥실아크릴레이트(cyclohexylacrylate), 2-에틸헥실아크릴레이트(2-ethylhexylacrylate) 하나 이상의 중합으로부터 얻어지는 중합체가 있다.이들 중합체의 평균 분자량은 약 5,000, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000, 60,000, 70,000, 80,000, 90,000, 100,000, 110,000, 120,000, 130,000, 140,000, 150,000, 160,000, 170,000, 180,000, 190,000, 200,000, 210,000, 220,000, 230,000, 240,000, 250,000, 260,000, 270,000, 280,000, 290,000, 300,000, 310,000, 320,000, 330,000, 340,000, 350,000, 360,000, 370,000 380,000, 390,000 또는 400,000이다. 여러 실시예에 따르면, 중합체의 평균 분자량은 직전 문장에 열거된 임의의 숫자 2개를 선택함으로써 형성된 범위 내에 있을 수 있다. 전해질이온차단층은 약 0.1, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 μm의 두께를 가질 수 있다. 여러 실시예에서, 두께는 직전 문장에 열거된 임의의 숫자 2개(2개의 두께 값), 예를 들어 약 2 내지 약 5㎛, 약 1 내지 약 3㎛의 범위, 내에 있을 수 있다.
이온농도의 강하는 효소기반 센싱전극에는 영향을 미치지 않음
효소기반 CGM 시스템에서, CGM 센싱전극은 글루코스 분자의 산화를 위해 글루코스 특이적 효소를 포함한다. 효소기반 CGM 센싱전극도 그 아래쪽에서 전해질 이온의 농도를 상당히 떨어뜨리게 하는 다공성의 소수성 물질을 함유하는 기능층을 포함할 수 있다. 그러나, 효소기반 CGM 시스템에서, 이 같은 기능층에 의한 이온 농도가 감소하더라도 나노크기의 표면이나 구조에서 일어나는 이온평형에 의한 CGM 전극의 컨디셔닝 시간의 감소를 수반하지 않는다. 이는 효소기반 CGM 시스템이 글루코스 분자를 산화시키기 위해 효소를 사용하는 반면, 나노다공층을 사용하지 않기 때문이다. 따라서, 다공성의 소수성층이 효소기반 CGM 센싱전극에 포함되어 그 두께 방향으로 전해질 이온 농도의 불연속성을 만든다 하더라도, 그리고 효소 기반 CGM 센싱전극의 컨디셔닝 시간이 약간 감소하더라도 이는 전해질이온차단층(505)과 나노다공층(117)을 모두 갖는 무효소 CGM 센싱전극(501)에서의 컨디셔닝 시간의 감소와는 같은 성격의 것이 아닐 것이다.
CGM 피하전극모듈
CGM 전극유닛
여러 실시예에 따른 CGM 시스템은 대상자의 피하에서 체액에 접촉하는 전극유닛 또는 모듈을 포함한다. 이 전극유닛은 대상자의 몸안에 삽입될 때 체액과 접촉하는 하나 이상의 전극을 포함하는 단일한 몸체를 가질 수 있다. 이 단일 몸체는 어느 정도의 유연한 성질(가요성)을 가질 수 있다.
CGM 전극유닛의 구성
도 33은 일 실시예에 따른 CGM 전극유닛(701)을 도시한다. CGM 전극유닛(701)은 피하부(703) 및 접촉단자부(705)를 포함한다. 피하부(703)는 대상자의 신체에 삽입하는 부분이며, 절연층(707)을 관통하게 형성된 오프닝을 통하여 피하에서 체액에 접촉할 수 있도록 노출된 센싱전극(501), 카운터전극(105) 및 기준전극(106)을 포함한다. 접촉단자부(705)는 대상자의 신체 외부에 위치하며, 대응하는 장치에 맞물리거나 연결하기 위한 것이다. 접촉단자부(705)는 절연층(707) 아래에 센싱전극(501), 카운터전극(105), 기준전극(106)에 전기적으로 연결된 센싱전극 단자 (501T), 카운터전극 단자(105T), 기준전극 단자(106T)를 포함한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 센싱전극(501), 카운터전극(105), 기준전극(106), 각각은 본 명세서에서 논의된 바와 같은 특징과 특성을 가질 수 있지만, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
CGM 전극유닛의 제조
도 34는 일 실시예에 따른 CGM 전극유닛 (701)을 제조하는 흐름도이다. 단계 3401에서, 도 31의 베이스 또는 전극베이스(503)에 사용할 전기절연성과 가요성을 갖는 필름을 제공한다. 이어서 단계 3403에서는, 도 35에 도시된 바와 같이 도전층을 베이스(503) 위에 소정의 형상(110R, 110W 및 110C)으로 형성한다. 이후 단계 3405에서는, 도 36에서와 같이 도전층의 일부 영역이 선택적으로 노출될 수 있도록 도전층 위에 절연막(707)을 형성한다. 단계 3407에서는, 이렇게 만들어진 중간제품을 도 37에 도시된 바와 같은 형상으로 절단한다. 단계 3409에서는, 노출된 영역에 센싱전극(501)을 만들기 위해 나노다공층(117)을 형성한다. 단계 3411에서는, 나노다공층(117) 위에 하나 이상의 기능층을 형성하여, 도 31에서와 같은 무효소 CGM 센싱전극(501)의 적층 구조를 제공한다. 또한, 기준전극(106)의 노출된 영역에는 금속염의 층을 형성할 수 있다. 실시예에 따라서, 단계 3407의 중간제품을 절단하는 것은 단계 3409 또는 3411 후에 수행될 수 있다.
도전층 - 다중 도전성 요소
도 35는, 일 실시예에 따른, 단계 3403 이후의 중간제품의 평면도와 라인(3501)을 따라 자른 단면도를 화살표 방향으로 본 것이다. 도시된 바와 같이, 베이스(503) 상에 형성된 도전층은 소정의 형상을 갖는 3 개의 개별 요소(110C, 110W 및 110R), 즉 카운터전극용 도전층 요소(110C), 센싱전극용 도전층 요소(110W), 기준전극용 도전층 요소(110R)을 갖는다. 각각의 도전층 요소(110C, 110W 및 110R)는, (도 33의 접촉단자부(705)에서) 접촉단자가 될 단자부, (도 33의 피하부(703)에서) 전극이 될 전극부, 이들 2개의 부위(단자부와 전극부) 사이를 연결하는 연결부를 포함한다.
도전층 만들기
도전층은 전기도전성 재료의 단일층이거나 상이한 도전성(또는 반도체) 재료의 다중층으로 형성될 수 있다. 여러 실시예에서, 카운터전극용 도전층 요소(110C)와 센싱전극용 도전층 요소(110W) 중 하나 또는 둘 모두는 적어도 2개의 층, 예를 들어, 은층(silver layer)과 그 위의 도전성 탄소층으로 형성된다. 여러 실시예에서, 기준전극용 도전층 요소(110R)는 단일층, 예를 들어, 은층으로 형성될 수 있다. 도전층(110)과 이를 구성하는 서브층(sublayer)은 베이스(503) 상에 도전성 잉크를 인쇄하여 건조함으로써 형성될 수 있다. 다른 서브층 상에 형성된 서브층도 도전성 재료를 인쇄함으로써 형성될 수 있다. 도 35의 도전층 요소들(110W, 110C, 110R)은 모두 단일층으로 형성되어 있으나, 다른 예를 도시하는 도 36-38에서는, 도전층 요소(110W 및 110C)는 2층 구조, 즉 은층(1603) 위에 탄소층(1605)을 갖는다 (도 16a 참조).
절연 필름
도 36은 일 실시예에 따라 절연필름(절연막)을 배치한 후의 중간제품을 도시한다. 절연필름(707)에는 카운터전극(105), 센싱전극(501), 기준전극(106)이 위치하는 곳의 도전층을 노출하기 위해 도 33의 피하부(703)에 개구들을 미리 형성해 놓을 수 있다. 절연필름(707)은 접촉단자부(705)를 덮지 않는다. 따라서 도 33의 각 도전층 요소(110C, 110W, 110R)의 단자부를 노출시키며, 이는 각각 105T, 501T, 106T가 된다. 도전층 요소(110C, 110W, 110R)의 도전성 연결부는 절연필름(707)으로 덮여있다. 베이스(503)와 절연필름(707) 사이에는 접착층(도시되지 않음)이 개재될 수 있다. 절연필름(707)은 접착제일 수 있다.
절단
단계 3407에서, 도 36의 중간제품은 절연필름(707)과 베이스(503)의 불필요한 부분을 제거하기 위해, 예를 들어 다이커팅(die cutting) 방법을 이용하여, 절단된다. 도 37은 접촉단자부(705)(CGM 전극유닛(701)의 근위단부(proximal end))가 피하부(703)(CGM 전극유닛 (701)의 원위단부(distal end))보다 더 넓은 제품을 도시한다. 실시예에서, 원위부(distal portion)는 라인 3501을 따라서 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2.0 mm의 폭을 갖는다. 여러 실시예에서, 이 폭은 직전 문장에 열거된 숫자 중 임의의 2개를 선택하여 형성되는 범위, 예를 들어 약 1.0 mm 내지 약 1.5 mm, 내에있을 수 있다. 실시예에서, CGM 전극유닛(701)은, 원위단부와 근위단부 사이에 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 mm의 길이를 갖는다. 여러 실시예에서, 이 길이는 직전 문장에 열거된 숫자 중 임의의 2개를 선택하여 형성되는 범위, 예를 들어 약 10 mm 내지 약 20 mm, 내에 있을 수 있다.
나노다공층 형성
단계 3409에서, 센싱전극을 위해 노출된 도전층 요소(110W) 상에 나노다공층(117)이 형성된다. 도 38a는 나노다공층(117)을 형성한 다음 라인 3501을 따라 자른 뒤 화살표 방향으로 본 중간제품의 단면을 도시한다. 실시예에서, 나노다공층(117)은, 액체에 분산된 나노입자 클러스터를 함유하는 클러스터 콜로이드를 도전층(110) 위에 도포(dispense)한 다음 액체를 건조시켜서 형성한다. 또는, 본 명세서에 개시되어 있는 다른 방법을 이용하여 다른 형태의 나노다공층(117)을 형성할 수 있다. 어떤 실시예에서는, 단계 3407에서의 절단은 나노다공층(117)을 형성한 다음에 수행할 수 있다.
센싱전극을 위한 기능층
나노다공층(117)을 형성한 다음, 도 31에서와 같이 무효소 CGM 센싱전극(501)에는 하나 이상의 기능층이 나노다공층(117) 상에 형성된다. 반드시 그러한 것은 아니지만, 말토오스차단층(301)은 나노다공층 위에 형성될 수 있다. CGM 센싱전극(501)의 컨디셔닝 개선을 위해 나노다공층(117) 위에 전해질이온차단층(505)이 형성될 수 있지만, 꼭 그러한 것은 아니다. 또, 생체적합성층(507)은 나노다공층(117) 위에, 보다 구체적으로는 전해질이온차단층(505) 위에 형성될 수 있지만, 꼭 그러한 것은 아니다. 도 38b 전해질이온차단층(505)과 생체적합성층(507)을 포함하는 CGM 센싱전극(501)의 단면을 도시한다.
기준전극과 카운터전극
실시예에서, 기준전극(106) 용으로 노출된 도전층 요소(110R) 상에 금속염층, 예를 들어 AgCl이 형성될 수 있다. 금속염층은 도전층 요소(110R)를 형성한 다음이면 언제라도 형성할 수 있다. 여러 실시예에서, 카운터전극(105)은 도전층 요소(110C)에 대한 추가 처리를 필요로 하지 않을 수 있다.
CGM 전극유닛의 피하 삽입
실시예에서, CGM 전극유닛(701)의 피하부(703)(원위부)는 이 분야에서 이미 알려져 있거나 미래에 개발되는 삽입도구를 사용하거나 사용하지 않고 대상자 신체의 피하에 삽입된다. 적절하게 피하에 삽입하면, 피하부(703)의 센싱전극(501), 기준전극(106), 카운터전극(105)이 대상자의 체액에 접촉하며, CGM 전극유닛(701)의 단자부(705)는 대상자의 신체 외부에 위치한다.
대응하는 상대편장치
실시예에서, 단자부(705)는 센싱전극 단자(501T), 카운터전극 단자(105T), 기준전극 단자(106T)에 대응하는 대응포트 또는 단자를 갖는 대응하는 상대편장치(도시되지 않음)와 맞물리거나 연결된다. 여러 실시예에서, 대응하는 상대편장치는 글루코스 연속모니터링 모듈을 위해 CGM 전극유닛(701)과 함께 도 1의 전기화학셀를 완성하는 전기회로를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 대응하는 상대편장치는 전기화학셀를 완성하기 위한 전기회로에 더하여, 전기화학셀로부터 얻어지는 전류 등의 데이터를 처리하여 글루코스 레벨을 의미하는 표준화된 값으로 변환하는 하나 이상의 프로세서를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 대응하는 상대편장치는 스마트폰이나 컴퓨팅 장치와 같은 다른 무선 장치로 데이터를 무선으로 전송하는 무선모듈을 포함한다.
BGM일회용 스트립
단일 시점 장치
글루코스 센싱은 임의의 한 시점에 생체 밖에서 수행될 수 있다. 임의의 한 시점에 수행하는 글루코스 센싱시스템은 일반적으로 혈액을 검사액으로 하여 글루코스 레벨을 측정한다. 이러한 시스템을 혈당 모니터링 (BGM) 시스템이라고 한다. BGM 시스템에는 일회용 카트리지 또는 스트립이 포함된다.
일회용 카트리지
도 39는, 실시예에 따라 임의의 한 시점에 글루코스를 센싱하는 시스템의 BGM 일회용 카트리지(901)와 센싱모듈(911)을 도시한다. 일회용 카트리지(901)는 시험액을 수용하는 용기(903), 카운터전극(105), 기준전극(106), 이들 전극(105, 106 및 905)을 구조적으로 지지하는 베이스(907), 그리고 그 베이스 위에 형성된 카트리지 센싱전극(905)을 포함한다. 도시되지는 않았으나, 베이스(907)를 통하여 전극들과 커넥터(909) 사이의 전기적인 연결이 형성된다.
센싱모듈
실시예에서, 일회용 카트리지(901)는 커넥터(909)를 통해 센싱모듈(911)과 전기적 및/또는 기계적으로 결합될 수 있도록 설계된다. 센싱모듈(911)은 전압원(109)과 전류센서(108)를 위한 전기회로(미도시)를 포함할 수 있다. 일회용 카트리지(901)가 센싱모듈(911)에 바르게 연결되면, 전극(105, 106, 905)은 도 1과 유사한 방식으로 센싱모듈(911)의 회로에 연결된다.
센싱전극
실시예에 따른 센싱전극(905)은 도전층(110) 및 나노다공층(117)을 포함한다. 센싱전극(905)은 시험액, 즉 혈액에 함유된 세포, 지질과 같은 큰 분자를 여과하고 스크리닝하기 위한 필터층(913)을 더 포함한다. 여러 실시예에서, 필터층(913)은 글루코스는 통과하지만 세포, 지질 및 혈액의 다른 큰 성분을 스크리닝할 수있는 직포, 면 또는 다른 물질로 제조되거나 이를 포함할 수 있다.
센싱전극이 포함하지 않는 것
여러 실시예에서, 센싱전극(905)은 글루코스 특이적인 효소를 함유하지 않는다. 또한, 센싱전극(905)은 계면활성제를 포함하지 않으며, 효소기반 글루코스 센싱에서 필요할 수 있는 전자매개체(electron mediator)를 포함하지 않는다. 또한, 센싱전극(905)이 생체 밖 시험장치이므로, 생체적합성층도 필요로하지 않는다.
센싱전극의 보정
센싱전극에서 전류
실시예에 따르면, 나노다공성 글루코스 산화층을 갖는 무효소 글루코스 센싱전극은 시험액에 함유된 글루코스에 의한 전류를 생성한다. 실제로, 무효소 글루코스 센싱전극으로부터의 전류는 1) 글루코스 산화만에 의한 전류 (글루코스 산화전류), 2) 시험액이 화학물질을 함유하는 경우 그 화학 물질을 간섭함으로써 생성된 전류, 그리고 3) 전기화학셀와 시험액에 포함된 다른 화학물질 사이의 상호 작용에 의해 발생하는 전류를 포함한다.
체액의 글루코스 수치
건강한 개인의 정상 글루코스 레벨은 4.0 내지 6.0 mM (72 내지 108 mg/dL)이다. 당뇨병 환자를 고려하면, 글루코스 레벨은 4.0 내지 20 mM (72 내지 360 mg/dL)의 범위일 수 있다.
글루코스 산화전류
실시예에서, 4.0-20 mM 글루코스를 함유하는 시험액의 정상상태 (컨디셔닝 후)에서, 약 0.2 V 내지 약 0.45 V의 바이어스 전압을 인가할 때, 글루코스 산화가 단독으로 일어난 경우의 전류(글루코스 산화전류)는 10nA/mMcm2 보다 높은 수준이다. 4.0-20mM의 글루코스 농도에서, 나노다공성 글루코스 산화층(무효소 센싱전극)은, 시험액에 함유된 1mM의 글루코스에 대해 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 5.5. 또는 6.0 nA의 산화전류를 발생시킨다. 여러 실시예에서, 시험액에 함유된 1mM의 글루코스로부터의 글루코스 산화전류는, 직전문장에 나열된 숫자 중 임의의 두 숫자에 의해 형성되는 범위, 예를 들어 약 1.5nA 내지 2.5nA, 내에 있을 수 있다. 따라서, 4.0-20 mM의 글루코스 농도 범위에 대해, 무효소 글루코스 센싱전극으로부터의 글루코스 산화전류는 약 2.0 nA (4.0 x 0.5) 내지 약 120 nA (20 x 6.0)일 수 있다. 실시예에서, 글루코스 산화전류는 약 2.0, 4.0, 8.0, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118 또는 120 nA일 수 있다. 실시예에서, 시험액에 함유된 4.0-20mM 글루코스로부터의 글루코스 산화전류는, 직전 문장에 나열된 숫자 중 임의의 두 숫자에 의해 형성된 범위, 예를 들어 약 1.5nA 내지 2.5nA, 내에 있을 수 있다.
전류 및 글루코스 농도 보정
여러 실시예에서, 동일한 글루코스 농도를 갖는 시험액에 대하여, 글루코스 산화전류는 나노다공성 글루코스산화층의 제조조건에 따라 다를 수 있다. 또한, 특정한 나노다공성 글루코스 산화층에서, 글루코스 산화전류는 일반적으로 글루코스 농도와 선형적인 상관관계가 있지만, 농도와 전류의 범위에 따라서는 선형적이지는 않을수도 있다. 실시예에서, 동일한 조건을 사용하여 제조된 나노다공성 글루코스 산화층의 각 배치(batch)에 대해, 특정 배치에서 글루코스 산화전류와 글루코스 농도 사이의 상관관계의 프로파일을 결정하기 위해 하나 이상의 나노다공성 글루코스 산화층을 시험한다. 동일한 배치에서 제조된 나노다공성 글루코스 산화층을 사용하여 글루코스를 센싱하거나 모니터링 과정에서, 상관관계의 프로파일은 시험액에서 글루코스 레벨을 계산하거나 결정하는데 사용된다.
두번째 센싱전극
아스코르브산
아스코르브산(ascorbic acid)은 비타민 C로 알려져 있으며 인체에서 중요한 역할을 한다. 아스코르브산은 산화되기 쉬운 성질을 가지고 있어서 낮은 산화전위에서 쉽게 산화된다. 아스코르브산은 체액의 글루코스 센싱을 간섭할 수 있다.
현재 아스코르브산을 차단할 수 있는 층이 없음
아스코르브산이 음으로 하전됨을 고려하여, 아스코르브산은 차단하고 글루코스는 통과하도록 하기 위해 음으로 하전된 층이 제안된 바 있다. 그러나, 현재까지 아스코르브산을 차단하는 글루코스 센싱전극은 상업적으로 제공되지 않고 있다.
두 개의 센싱전극
실시예에서, 글루코스 센서 또는 센싱시스템은 도 1의 센싱전극(103) 이외에 적어도 하나의 추가 센싱전극을 포함한다. 도 40은 두 개의 센싱전극을 갖는 글루코스 센싱시스템(4101)을 개념적으로 도시한다. 이 시스템에서, 제1센싱전극(4103A), 제2센싱전극(4103B), 카운터전극(105), 기준전극(106)은 전위차계(4104)에 연결되며, 전위차계(4104)는 연산증폭기로서 기능하는 전자회로(4107A 및 4107B), 전류센서(4108A 및 4108B), 2개의 센싱전극(4103A 및 4103B)을 위한 전압원(4109A 및 4109B)을 포함한다.
두 센싱전극 시스템의 동작
여러 실시예에서, 글루코스와 아스코르브산 둘 모두의 산화는 제1센싱전극(4103A)에서 발생한다. 따라서, 제1센싱전극(4103A)으로부터의 전류는 시험액(102)에 들어있는 글루코스와 아스코르브산의 농도의 합을 반영한다. 한편, 제2센싱전극(4103B)에서는, 아스코르브산의 산화가 일어나지만 글루코스의 산화는 일어나지 않는다. 따라서, 제2센싱전극(4103B)으로부터의 전류는 시험액(102)에 들어있는 아스코르브산의 농도만을 반영한다. 두 전류값의 차이는 시험액(102)에 함유된 글루코스의 농도(레벨)을 가리킨다.
제1센싱전극 (글루코스센싱전극)
실시예에서, 제1센싱전극(글루코스 센싱전극)(4103A)은 도 3에서와 같이 도전층(110) 위에 나노다공층(117)을 포함한다. 나노다공층(117)은, 클러스터형 나노다공성 구조를 포함할 수 있으나 꼭 그러한 것은 아니다. 다른 실시예에서, 제1센싱전극(4103A)은 도 3의 나노다공층(117) 대신에, 도 2에서와 같이 글루코스를 산화시키기 위한 글루코스에 특이적인 효소를 함유하는 효소층을 포함할 수 있다. 실시예에서, 제1센싱전극(4103A)에는 음으로 하전된 막이나 아스코르브산이 통과하지 못하게 하기 위한 다른 어떠한 막을 포함하지 않는다.
제2센싱전극 (비-글루코스 센싱전극)
제2센싱전극(비-글루코스 센싱전극)(4103B)은 도전층(110)을 포함하지만 글루코스의 산화를 효과적으로 유발하는 층이나 성질을 포함하지 않는다. 여러 실시예에서, 제2센싱전극(4103B)은 글루코스를 산화시키기 위한 나노다공층(117)이나 글루코스에 특이한 효소를 포함하지 않는다. 그러나, 아스코르브산의 산화는 도전층(110)에서 일어난다. 여러 실시예에서, 도전층(110)은 은층(silver layer) 위에 형성된 도전성 탄소층을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
두 전극에 동일 바이어스전압
여러 실시예에서, 제1센싱전극(4103A)과 제2센싱전극(4103B) 두 전극에는 기준전극(106)을 기준으로 해서 동일한 바이어스 전압이 인가된다. 이는 제1센싱전극(4103A)과 제2센싱전극(4103B)에서 거의 동일한 정도의 아스코르브산 산화가 일어날 수 있는 환경을 제공하기 위한 것이다. 제1센싱전극(4103A)과 제2센싱전극(4103B) 각각에서 아스코르브산에 대해 동일한 정도의 산화가 일어난다고 가정하면, 제1센싱전극(4103A)으로부터의 전류와 제2센싱전극(4103B)으로부터의 전류의 차이는 글루코스의 산화를 반영하게 된다.
추가적인 화학물질의 간섭문제해결
두 센싱전극 시스템(4101)은 하나 이상의 화학물질의 간섭을 해결하기 위해 사용될 수 있다. 여러 실시예에서, 이 같이 바이어스 전압을 조정함으로써, 제1센싱전극(4103A)은 아스코르브산 뿐만 아니라 아세트아미노펜(acetaminophene)과 같은 추가적인 간섭화학물질을 산화시킬 수 있다. 마찬가지로, 제2센싱전극(4103B)은 아스코르브산 뿐만 아니라 추가적인 간섭 화학물질도 함께 산화시킨다. 여기서, 제1센싱전극과 제2센싱전극 어느 것도 추가적인 간섭 화학물질을 차단하기 위한 막을 포함하지 않는다. 그리고, 제1센싱전극(4103A)으로부터의 전류는 글루코스, 아스코르브산, 아세트아미노펜의 산화를 반영하고, 제2센싱전극(4103B)으로부터의 전류는 아스코르브산과 아세트아미노펜의 산화를 반영한다. 전류의 차이는 글루코스의 산화를 반영하며, 아세트아미노펜과 아스코르브산에 의한 간섭을 상쇄시킨다.
바이어스 전압
여러 실시예에서, 0.2-0.45V 범위 내의 바이어스 전압값이 간섭을 해결하는데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 아래에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 0.2-0.32 V의 범위에서 나노다공성 금속층이 아세트아미노펜을 산화시키지 못한다면, 0.2-0.32 V 범위의 바이어스 전압값은 아스코르브산만에 의한 간섭을 해결하는 데에 이용할 수 있다.
다른 바이어스 전압
여러 실시예에서, 두 센싱전극 시스템(4101)은 제1센싱전극과 제2센싱전극에 상이한 바이어스 전압을 적용할 수 있다. 예를 들어, 제1바이어스 전압을 제1센싱전극(4103A)에 인가하고, 제2바이어스 전압을 제2센싱전극(4103B)에 인가한다. 상이한 바이어스 전압으로, 제2센싱전극(4103B)에서 아스코르브산의 산화에 의한 전류는 제1센싱전극(4103A)에서 아스코르브산의 산화에 의한 전류 성분과 동일하지 않거나 균등범위에 있지 않을 수 있다. 따라서, 글루코스 산화에 의한 전류는 두 전극으로부터의 전류값의 단순한 차이가 아닐 수 있다. 그러나, 실시예에서 따르면, 두 센싱전극 시스템(4101)은 상이한 바이어스 전압, 제1센싱전극(4103A)과 제2센싱전극(4103B)으로부터의 전류값, 아스코르브산의 산화 전위를 나타내는 데이터를 사용하여 정확한 글루코스 농도를 계산하는 하드웨어나 소프트웨어를 포함하거나 그 같은 하드웨어나 소프트웨어에 연결된다.
동시에 전류측정
일부 실시예에서, 제1센싱전극(4103A)으로부터의 전류측정과 제2센싱전극(4103B)으로부터의 전류측정은 동시에 일어난다. 다른 실시예에 따르면, 화학물질의 농도 변동이 어느 정도의 시간 동안 무시할 수 있을 정도라면, 하나의 전류센서나 두 개의 전류센서를 이용하여 상이한 시간에 전류를 측정할 수 있다. 이 분야의 통상의 기술자라면, 어느 정도 시간 간격을 두고 전류를 측정하면 전류 측정의 부정확성을 피할 수 있는지 알 수 있다. 예를 들어, 그 시간 간격은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 초 미만이거나, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 분미만이다.
간섭화학물질의 농도 기록
여러 실시예에서, 두 센싱전극 시스템(4101)은 제1센싱전극(4103A)과 제2센싱전극(4103B)으로부터의 전류값과 그로부터 얻게 되는 글루코스와 아스코르브산의 농도 중 적어도 어느 하나를 저장하도록 구성된 하드웨어나 소프트웨어(도시되지 않음)를 포함하거나 그와 같은 하드웨어나 소프트웨어에 연결된다. 제2센싱전극(4103B)에서 아스코르브산과 아세트아미노펜이 함께 산화되는 실시예에서는, 이 하드웨어나 소프트웨어가 글루코스의 농도와 아스코르브산과 아세트아미노펜의 결합된 농도를 저장하도록 구성된다.
CGM에 적용
두 센싱전극 시스템(4101)은 생체 내 글루코스 센싱을 위한 CGM 전극유닛으로 구현될 수 있다. 도 41은 제1센싱전극 단자(4103AT)와 제2센싱전극 단자(4103BT)에 각각 연결된 제1센싱전극 (4103A)과 제2센싱전극(4103B)을 포함하는 CGM 전극유닛(4201)을 도시한다.
BGM에 적용
두 센싱전극 시스템(4101)은 시험관내 글루코스 센싱를 위해 BGM 일회용 카트리지나 스트립으로 구현될 수 있다. 실시예에서, 도 39의 일회용 카트리지(901)는 두 개의 센싱전극을 포함할 수 있다. 이러한 실시예에서, 카트리지 센싱전극(905)은 제1센싱전극(4103A)으로 작동한다. 제2센싱전극(4103B)은 시험액에 접촉하는 베이스(907)에 추가될 수 있다. 또한, 대응하는 센싱모듈(911)은 BGM 일회용 카트리지로부터 제1센싱전극과 제2센싱전극으로부터 신호를 수신하기 위한 회로를 포함할 수 있다.
제1센싱전극과 제2센싱전극이 함께 작동
두 센싱전극 시스템(4101)에는, 시험액에 들어 있는 글루코스 레벨을 알기 위해 두 개의 전류값, 즉 제1센싱전극(4103A)으로부터의 전류와 제2센싱전극(4103B)으로부터의 전류가 있어야한다. CGM의 경우, 제1센싱전극(4103A)과 제2센싱전극(4103B) 각각은 연속적으로 또는 반복적으로 작동하여 글루코스 레벨을 제공한다. 따라서, 이 시스템은 여분의 센싱전극을 갖는 다른 전기화학 센싱시스템과 구별된다.
아세트아미노펜에 의한 간섭
아세트아미노펜
아세트아미노펜은 처방전없이 구입할 수 있는 가장 흔한 의약품 중의 하나이다. 또한, 아세트아미노펜은 복합치료약(combinational drugs)에서 활성 의약성분으로서 널리 사용된다.
잘 알려진 문제
이 같이 아세트아미노펜이 널리 사용되는 점을 고려하면, 혈당 측정을 필요로 하는 환자들이 아세트아미노펜을 복용하고 있을 가능성이 있다. 많은 경우 전문가의 도움 없이 환자가 단독으로 글루코스 센싱장치를 사용한다는 점을 고려할 때 아세트아미노펜 때문에 발생할 수 있는 부정확한 수치는 심각한 결과를 초래할 수 있다. 전기화학 글루코스 센싱 관련업계에서는, 이러한 문제점을 알고 있으며 이를 해결하는데 관심이 있다.
좋은 해결책의 부재
이 문제를 해결하기 위한 많은 시도가 있었으나 지금까지 어떤 방안도 업계에게 확신을 주지 못하였다. 아세트아미노펜이 센싱전극에 도달하지 못하게 선택적으로 스크리닝하기 위한 막도 채택되지 못하였다. 따라서, 오래전부터 필요하였으나 해결책이 없는 그러한 상황이다.
해결책 부재에 관한 설명
현재 상업적으로 이용가능한 전기화학 글루코스 센싱기술은 이 문제를 전혀 해결하지 못하고 있다. 그 이유는, 전기화학 글루코스 센싱시스템이 기술적으로 매우 복잡하기 때문이다. 센싱전극은 적층된 구성요소를 가지며, 각 구성요소는 고유의 기능을 가지며 다른 구성요소에 간섭을 하지 않는다. 다른 구성요소의 기능과 센싱전극의 전반적인 성능에 영향을 미치지 않으면서 아세트아미노펜에 관한 문제를 해결하는 방법을 찾는 것은 어려울 것으로 보인다. 기술의 복잡성 이외에도, 해당 업계의 엄격한 규제 승인 프로세스를 고려할 때, 이 같은 제품을 개발하여 시장에 출시하는 데에는 매우 큰 비용이 소요된다. 따라서, 일단 어떤 제품이 승인되고 시장에 출시되면, 승인된 제품의 어떤 구성 요소를 크게 변경하는 것은 매우 어려운 일이다.
아세트아미노펜 간섭문제를 해결하는 무효소 글루코스 센싱시스템
실시예에 따른 무효소 전기화학 글루코스 센싱시스템은, 글루코스를 선택적으로 산화시키지만, 추가적인 막을 도입하지 않고도 아세트아미노펜을 산화시키지 않는다. 도 3과 도 31을 참조하면, 센싱전극(103NE, 501)은 도전층(110)과 나노다공층(117)을 포함한다. 센싱전극은 나노다공층(117) 위에 하나 이상의 추가적인 기능층을 포함할 수 있다.
아세트아미노펜 스크리닝 막의 부재
여러 실시예에 따르면, 센싱전극(103NE)은 나노다공층(117) 위에 글루코스는 통과하지만 아세트아미노펜을 선택적으로 스크리닝 또는 차단하도록 설계된 막, 필름 또는 층을 포함하지 않는다. 따라서, 센싱전극(103NE)이 아세트아미노펜을 함유하는 시험액에 접촉하면, 글루코스와 아세트아미노펜 모두 나노다공층(117)에 접촉하게 되고, 나노크기의 기공 안으로 들어갈 수 있을 것이다.
글루코스와 아세트아미노펜 산화를 위한 바이어스 전압
실시예에 따른 글루코스 센싱시스템에서, 글루코스는 약 0.2V 내지 약 0.45V의 바이어스 전압이 걸리면 나노다공층(117)에서 산화된다. 한편, 아세트아미노펜은 0.33, 0.34, 0.35 또는 0.36 V 보다 큰 바이어스 전압에서 산화된다. 바이어스 전압은 글루코스의 산화를 유발하면서 동시에 아세트아미노펜의 산화를 피할 수 있도록 조정될 수 있다.
글루코스는 산화시키만 아세트아미노펜은 산화시키지 않는 바이어스 전압
여러 실시예에서, 기준전극(106)에 비해 도전층(110)에 (도전층과 기준전극 사이에) 인가된 바이어스 전압은, 글루코스의 산화는 유발하지만 아세트아미노펜의 산화는 일으키지 않도록 설정된다. 선택적인 글루코스의 산화와 선택적인 아세트아미노펜의 비산화를 위해, 실시예에 따르면, 바이어스 전압은 약 0.20, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.30, 0.31 또는 0.32V로 설정된다. 실시예에서, 바이어스 전압은, 직전 문장에 나열된 숫자 중 임의의 두 개(2개의 전압값)을 선택하여 형성된 범위 내, 예를 들어, 0.28V와 0.30V 사이, 약 0.27V와 약 0.31V 사이, 0.26V와 0.30V 사이, 0.28V와 0.32V 사이 등에 있을 수 있다. 실시예에서, 바이어스 전압은 0.30, 0.31 또는 0.32V보다 낮다.
효소기반 센싱전극의 바이어스 전압
비교를 위하여, 효소기반 글루코스 센서에 0.5 내지 0.6 V 범위의 바이어스 전압을 인가한다. 효소기반 센서에서, 이 바이어스 전압은 센싱전극이나 다른 곳에서 글루코스의 산화를 유발하지 못한다. 대신, 글루코스 특이적인 효소가 글루코스 분자를 산화시키며, 이 과정에서 전자가 생성되어 전자매개체에 전달(전자매개체가 환원)되는데, 바이어스 전압은 도전층에서 전자매개체를 산화하는데 쓰인다. 즉, 효소기반 센싱전극에서 바이어스 전압은 전자매개체의 산화를 야기하는 것이다.
실험예
이제 본 발명의 다양한 측면과 특징을 실험예를 통하여 설명한다.
역미셀 상의 준비
실험예 1.1
24.5 g의 정제수에 0.500 g (0.965 mmol)의 클로로 백금산 6수화물 (H2PtCl66H2O)(Sigma-Aldrich 제품)을 교반하여 용해시켜서 백금수용액을 준비하였다. 계면활성제, Triton X-100(Sigma-Aldrich 제품), 25g을 백금수용액에 첨가하여 계면활성제와 백금이온을 함유하는 수성조성물을 준비하였다. 수성조성물에서 백금이온의 농도는 약 0.02 M이었다. 교반하면서 온도를 70°로 조정함으로써 수성조성물에서 역미셀 상을 만들었다.
실험예 1.2
H2PtCl66H2O 대신 PtCl46H2O을 사용하는 것을 제외하고는 실험예 1.1을 반복하여 백금이온 농도 약 0.02 M의 수성조성물에서 역미셀 상을 만든다.
실험예 1.3
H2PtCl66H2O 대신 H2PtCl2(OH)4를 사용하는 것을 제외하고는 실험예 1.1을 반복하여 백금이온 농도 약 0.02 M의 수성조성물에서 역미셀 상을 만든다.
실험예 1.4
H2PtCl66H2O 대신 H2Pt(SO4)(OH)46H2O를 사용하는 것을 제외하고는 실험예 1.1을 반복하여 백금이온 농도 약 0.02 M의 수성조성물에서 역미셀 상을 만든다.
실험예 1.5
H2PtCl66H2O 대신 TiCl46H2O를 사용하는 것을 제외하고는 실험예 1.1을 반복하여 백금이온 농도 약 0.02 M의 수성조성물에서 역미셀 상을 만든다.
실험예 1.6
Triton X-100 대신 계면활성제로 NP-40TM을 사용하고, 이 계면활성제로 역미셀 상을 만들기 위해 그 양과 온도를 조정한 것을 제외하고는 실험예 1.1을 반복하여 백금이온 농도 약 0.02 M의 수성조성물에서 역미셀 상을 만든다.
실험예 1.7
Triton X-100 대신 계면활성제로 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)을 사용하고, 이 계면활성제로 역미셀 상을 만들기 위해 그 양과 온도를 조정한 것을 제외하고는 실험예 1.1을 반복하여 백금이온 농도 약 0.02 M의 수성조성물에서 역미셀 상을 만든다.
실험예 1.8
Triton X-100 대신 계면활성제로 이소세틴-20(isoceteth-20)을 사용하고, 이 계면활성제로 역미셀 상을 만들기 위해 그 양과 온도를 조정한 것을 제외하고는 실험예 1.1을 반복하여 백금이온 농도 약 0.02 M의 수성조성물에서 역미셀 상을 만든다.
실험예 1.9
Triton X-100 대신 계면활성제로 폴록사머 407(poloxamer 407)을 사용하고, 이 계면활성제로 역미셀 상을 만들기 위해 그 양과 온도를 조정한 것을 제외하고는 실험예 1.1을 반복하여 백금이온 농도 약 0.02 M의 수성조성물에서 역미셀 상을 만든다.
실험예 1.10
Triton X-100 대신 계면활성제로 모노라우린(monolaurin)을 사용하고, 이 계면활성제로 역미셀 상을 만들기 위해 그 양과 온도를 조정한 것을 제외하고는 실험예 1.1을 반복하여 백금이온 농도 약 0.02 M의 수성조성물에서 역미셀 상을 만든다.
환원제의 준비
실험예 2.1
환원제로서 아스코르브산(ascorbic acid) 30 g (0.170 mol)을 정제수 250 ml에 첨가하고 교반하여 환원제 수용액을 준비하였다. 환원제 수용액을 70 ℃로 가열하였다. 환원제 수용액에서 아스코르브산의 농도는 0.6M이었으며, 이는 실험예 1.1 내지 1.10의 금속이온 농도의 60 배에 해당한다.
실험예 2.2
아스코르브산 대신 포름알데히드(form aldehyde)를 환원제로 사용하는 것을 제외하고는, 실험예 2.1을 반복하여 환원제 수용액을 준비한다 포름알데히드의 양은 환원제 수용액에서 약 0.6M의 농도를 제공하도록 조정된다.
실험예 2.3
아스코르브산 대신 아세트산(acetic acid)을 환원제로 사용하는 것을 제외하고는 실험예 2.1을 반복하여 환원제 수용액을 준비한다. 아세트산의 양은 환원제 수용액에서 약 0.6M의 농도를 제공하도록 조정된다.
실험예 2. 4
아스코르브산 대신 차아인산염(hypophosphite)을 환원제로 사용하는 것을 제외하고는 실험예 2.1을 반복하여 환원제 수용액을 준비한다. 차아인산염의 양은 환원제 수용액에서 약 0.6 M의 농도를 제공하도록 조정된다.
나노입자 콜로이드의 형성
실험예 3.1
역미셀 상을 만든 직후, 실험예 2.1에서 준비된 환원제 수용액을 70 ℃의 실험예 1.1의 수성조성물에 첨가하였다. 그 결과 얻어진 액체조성물에서, 백금이온의 농도는 약 0.0028 M이고, 아스코르브산의 농도는 약 0.50 M이었다. 얻어진 액체조성물을 70 ℃에서 약 4 시간 동안 연속적으로 교반하였다. 검은 백금 콜로이드가 얻어졌다.
실험예 3.2-3.10
실험예 1.1의 역미셀 상 대신 실험예 1.2-1.10에서 제조된 역미셀 상을 사용하여 실험예 3.1을 반복하여 실험예 3.2 내지 3.10의 금속 콜로이드를 제공한다.
나노입자 콜로이드의 입자 크기 분석
실험예 4.1
한국고분자시험연구원(KOPTRI)은 Photal Otsuka Electronics의 Zeta-potential & particle size analyzer ELS-Z2를 사용하여 실험예 3.1에서 얻은 백금 콜로이드에 대한 동적 광산란 입자크기 분석을 수행하였다. 분석을 위해, 실험예 3.1 백금 콜로이드의 샘플을 25 ℃에서 굴절률 1.3328, 점도 0.8878 cp 및 유전 상수 78.3을 갖는 정제수에 분산시켰다.
도 14는 실험예 3.1로부터 수득된 콜로이드의 입자크기 분포를 보여준다. 입자직경은 주로 약 9 nm 내지 약 14 nm이다. 이 크기 분포는 역미셀을 나타내는 것으로 해석된다. 크기분포는 1-5 nm 크기의 직경을 보여주지 않는다. 이는 대부분의 백금 나노입자가 역미셀 내에 포함되거나 함유되는 것으로 해석된다. 실험예 1.1, 2.1 및 3.1에 따른 실험을 복수회 수행하여 유사한 결과를 얻었다.
실험예 4.2 -4.10
실험예 3.1에서 제조된 콜로이드 대신에 실험예 3.2-3.10에서 만들어진 콜로이드를 사용하고 실험예 4.1의 분석을 반복하여 실험예 4.2-4.10의 결과를 얻었다. 실험예 3.2-3.10에서 제조된 각각의 콜로이드에 대한 입자 크기 분포가 수득된다.
계면활성제의 제거
실험예 5.1
0.3M HCl 수용액 50ml를 실험예 3.1에서 제조된 백금 콜로이드 60ml에 첨가하였다. 산이 첨가된 백금 콜로이드를 3800 rpm에서 10 분 동안 원심분리 하였다. 이어서, 투명한 상등액을 버리고 흑색하단부을 수집하였다. HCl 수용액을 첨가하고 원심분리하고 흑색하단부을 수집하는 순서를 추가로 4 회 반복하여 계면활성제를 제거하고 백금 콜로이드를 수득하였다.
이어서, 생성된 백금 콜로이드를 정제수로 세척하여 HCl을 제거하였다. 수집된 백금 콜로이드에 정제수 50 ml를 첨가하였다. 정제수가 첨가된 백금 콜로이드를 3800 rpm에서 10 분 동안 원심분리 하였다. 그 후, 투명한 상등액을 버리고 흑색하단부를 수집하였다. 정제수의 첨가, 원심분리 및 흑색하단부의 수집의 순서를 4 회 더 반복하여 HCl을 제거하고 HCl가 세척된 백금 콜로이드를 수득하였다
실험예 5.2-5.10
실험예 3.1에서 제조된 나노입자 콜로이드 대신 실험예 3.2-3.10에서 얻은 나노입자 콜로이드를 사용하여 실험예 5.1을 반복하여 실험예 5.2-5.10의 콜로이드를 수득한다.
실험예 5.11
HCl 수용액 대신 0.3 M의 HNO3 수용액을 사용하여 실험예 5.1을 반복한다.
실험예 5.12
HCl 수용액 대신 0.3M의 NaOH 수용액을 사용하여 실험예 5.1을 반복한다.
클러스터 콜로이드의 입자 크기 분석
실험예 6.1
한국고분자 시험연구원(KOPTRI)은 실험예 4.1에서와 같이 Photal Otsuka Electronics의 Zeta-potential & particle size analyzer ELS-Z2를 사용하여 실험예 5.1에서 얻은 백금 콜로이드에 대한 동적 광산란 입자크기 분석을 수행했다. 분석을 위해, 실험예 5.1 콜로이드의 샘플을 25 ℃에서 굴절률 1.3328, 점도 0.8878 cp 및 유전 상수 78.3을 갖는 물에 분산시켰다.
도 15는 실험예 5.1로부터 수득된 콜로이드의 입자크기 분포를 보여준다. 입자 직경은 주로 약 60 nm 내지 약 200 nm이다. 이러한 크기 분포는 나노입자로 형성된 불규칙한 형태의 클러스터를 나타내는 것으로 해석된다. 실험예 4.1의 입자크기가 주로 약 9 nm 내지 약 14 nm (클러스터가 아닌 역미셀의 크기)임을 고려하면, 클러스터는 (산성용액을 첨가하여 계면활성제를 백금 나노입자로부터 분리하고, 원심분리 및 바닥부 수집에 의해 계면활성제를 제거하는) 실험예 5.1의 방법에 의해 형성되는 것으로 이해된다. 실험예 1.1, 2.1, 3.1 및 5.1에 따른 여러번의 실험에서도 유사한 결과가 얻어졌다.
실험예 6.2 -6.10
3.1에 따라 만들어진 콜로이드 대신 실험예 3.2-3.10에 따라 만들어진 콜로이드 각각에 대해 실험예 6.1의 방법을 반복한다. 실험예 3.2-3.10에 따라 만들어진 각 콜로이드의 입자크기분포를 얻는다.
백금의 회수-수율
실험예 7
실험예 5.1에서 얻어진 클러스터 콜로이드를 건조시켰다. 콜로이드의 건조중량은 0.143 g이었다. 실험예 5.1에 따라 생성된 콜로이드는 0.188 g의 콜로이드를 함유하는 실험예 3.1에서 만들어진 나노입자 콜로이드 60 ml로부터 제조하였다. 전체 공정에서 백금의 수율은 76.1 %였다.
클러스터형 나노다공층으로 전극 만들기
실험예 8.1 - 전극베이스
도 16a에 도시된 것과 같이, 폴리이미드로 만들어진 기판 (1601) 상에 은층(1603) 및 도전성 탄소층(1605)을 형성하였다. 은층(1603)은 입자를 함유하는 은 잉크를 인쇄하여 약 20 ㎛의 두께로 형성되었다. 도전성 탄소층(1605)은 탄소입자를 함유하는 카본 잉크를 인쇄하여 약 20 ㎛의 두께로 형성되었다. 폴리이미드 절연막 (1602)을 은층(1603) 및 도전성 탄소층(1605)을 기판(1601) 상에 적층하여 전극베이스 (1606)를 제공한다.
실험예 8.2- 나노다공층 형성
실험예 5.1에서 얻어진 클러스터 콜로이드를 60 mg/ml의 농도로 희석하였다. 마이크로 시린지(micro-syringe)를 사용하여, 전극베이스(1606)의 도전성 탄소층 상에 0.2 ㎕의 희석된 클러스터 콜로이드를 떨어뜨렸다. 콜로이드를 떨어뜨린 전극베이스를 60 ℃의 오븐에 30분간 두어 도 16b에 도시된 바와 같이 백금 나노다공층(1609)을 포함하는 전극(1607)을 형성하였다.
실험예 8.3 - 거칠기 계수
도 1의 전기화학셀은 전위차계 (104)로서 CH 인스트루먼츠 사의 CHC660 전기화학분석기를 사용하고, 실험예 8.2에서 제조된 전극(1607)을 센싱전극(103)으로, 카운터전극(105)으로서 백금 와이어를, 그리고 Ag/AgCl(3 M KCL)을 기준전극으로 사용하여 제조되었다. 전극(1607)의 은층(1603)은 전위차계(104)에 연결되었다. 시험액 (102) 대신에, 1M의 H2SO4 수용액을 도 1의 전기화학셀에 첨가하였다.
-0.2V와 +1.2V 사이에서 전위를 스위핑(sweeping)하며 순환전압전류측정을 수행하였다. 백금 나노다공층의 실제 표면적은 순환전압전류법을 사용하여 백금 나노다공층의 표면에 흡착된 양성자의 양을 측정함으로써 얻어졌다. 백금 나노다공층의 상부표면적 (기하학적면적)을 측정하였다. 거칠기계수는 실제표면적을 기하학적 면적으로 나누어 계산하였다. 실험예 8.2에서 얻어진 나노다공층의 거칠기계수는 1147이었다.
실험예 8.4 - 반복실험예 8.1-8.2
추가 전극베이스를 제조하기 위해 실험예 8.1을 여러번 반복하였다. 백금 나노다공층(1609)을 포함하는 추가 전극(1607)을 제조하기 위해 추가 전극베이스를 사용하여 실험예 8.2를 여러번 반복하였다.
실험예 8.5 - 반복실험예 8.3
실험예 8.4에서 제조된 5 개의 전극(1607)에 대해 실험예 8.3을 반복하였다. 나노다공층의 거칠기계수값은 1187, 1171, 1143, 1190 및 1119였다.
실험예 8.6 - SEM 사진
도 17a는 실험예 8.4로부터 얻어진 전극 (1607)의 상부를 촬영한 SEM 사진이다. 중심의 더 어두운 곳은 도전성탄소층의 면적을 나타낸다. 도 17b는 백금 나노다공층(1609), 탄소도전층(1605) 및 은층(1603)을 위에서부터 도시한 전극(1607)의 단면 SEM 사진이다. 도 17c는 실험예 8.4에서 제조한 다른 전극(1607)의 3 개의 SEM 사진을 포함한다. 이 세 장의 사진은 다른 배율로 위에서 촬영된다.
PBS에서의 글루코스 센싱
실험예 9.1 - 글루코스 및 기타 시험물질의 용액 제조
시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구매한 D-(+)-글루코스 분말을 정제수에 용해시켜 1 M 글루코스 저장용액을 제조하였다. 시그마-알드리치로부터 구입한 아스코르브산을 정제수에 용해시켜 0.05 M의 아스코르브산 시그마-알드리치 산 수용액을 제조하였다. 시그마-알드리치로부터 구입한 아세트아미노펜을 정제수에 용해시켜 0.05 M의 아세트아미노펜 수용액을 제조하였다. 시그마-알드리치로부터 구매한 말토오스를 정제수에 용해시켜 0.5 M의 말토오스 수용액을 제조하였다.
실험예 9.2 - PBS 준비
정제수 중에 0.1 M의 NaH2PO4 및 0.15 M의 NaCl을 함유하는 500ml 수용액을 제조하였다. 정제수 중 0.1 M의 Na2HPO4 및 0.15 M의 NaCl을 함유하는 500ml 수용액을 제조하였다. 2개의 수용액을 혼합하여 pH 7.4, 1 L의 인산 완충 생리용액(stock phosphate buffered saline, PBS)을 제조하였다.
실험예 9.3 - PBS에서 글루코스 센싱시스템 준비
실험예 9.2에서 제조된 PBS 20 ml를 비이커에 넣고 PBS의 온도를 37 ℃로 유지하였다. 도 1의 전기화학셀은 CH 인스트루먼츠(주)의 전기화학분석기 CHI660을 전위차계(104)로 사용하고 실험예 8.4에서 제조된 전극(1607)을 센싱전극(103)으로, 백금 와이어를 카운터전극(105)으로, Ag/AgCl(3 M KCl)을 기준전극(106)으로 사용하여 제조하였다. 전극(1607)의 은층(1603)은 전위차계(104)에 연결되었다. 전극은 PBS에 침지되고 전기화학분석기에 전기적으로 연결되었다.
실험예 9.4 - 전류 측정
실험예 9.3에서 제조된 시스템에서, 0.4 V의 바이어스 전압을 센싱전극(103) (전극 1607)과 기준전극(106) 사이에 인가하였다. 바이어스 전압의 인가시, 센싱전극(103)으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전기화학셀은 12분 동안 유지되어 아무런 물질도 첨가하지 않고 PBS에서 글루코스 센싱시스템을 컨디셔닝 하였다. 이어서, PBS에 함유된 글루코스가 없는 경우 0.087μA의 전류값이 구해졌다. 도 18는 하기 실험예 9.5-9.11에 대한 전기화학셀로부터 얻어진 전류 프로파일을 보여준다. 도 18에서, "AA"는 아스코르브산을 나타내고, "AP"는 아세트아미노펜을 나타낸다.
실험예 9.5 - PBS에서 1 mM 글루코스 센싱
글루코스 센싱시스템의 컨디셔닝 후, 실험예 9.1에서 준비된 글루코스 저장용액 20 ㎕를 실험예 9.3의 PBS에 첨가하여 PBS에서 1 mM의 글루코스를 제조하였다. 첨가 직후, 글루코스가 첨가된 PBS를 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 . PBS에서 1 mM의 글루코스에 대해 0.54 μA의 전류값을 얻었다.
실험예 9.6 - PBS에서 3 mM 글루코스 센싱
실험예 9.5에서 전류가 안정된 후, 실험예 9.1에서 준비된 글루코스 저장용액 40 ㎕를 실험예 9.4에서 생성된 PBS에 첨가하여 PBS내의 총 글루코스를 3 mM로 만들었다. 첨가 직후, 글루코스가 첨가된 PBS를 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 때, PBS에서 3 mM의 글루코스에 대해 1.19 μA의 전류값을 얻었다.
실험예 9.7 - PBS에서 6mM 글루코스 센싱
실험예 9.6에서 전류가 안정된 후, 실험예 9.1에서 준비된 글루코스 저장용액 60 ㎕를 실험예 9.5에서 생성된 PBS에 첨가하여 PBS에서 총 글루코스를 6 mM로 만들었다. 첨가 직후, 글루코스가 첨가된 PBS를 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 때, PBS에서 6 mM 글루코스에 대해 2.09 μA의 전류값을 얻었다.
실험예 9.8 - PBS에서 10 mM 글루코스 센싱
실험예 9.7에서 전류가 안정된 후, 실험예 9.1에서 준비된 글루코스 저장용액 80 ㎕를 실험예 9.6에서 생성된 PBS에 첨가하여 PBS에서 총 글루코스를 10 mM로 만들었다. 첨가 직후, 글루코스가 첨가된 PBS를 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 때, PBS에서 10 mM 글루코스에 대해 2.89 μA의 전류값을 얻었다.
실험예 9.9 - PBS에서 0.11 mM 아스코르브산 센싱
실험예 9.8에서 전류가 안정된 후, 실험예 9.1에서 준비된 아스코르브산 수용액 44 μl를 실험예 9.7에서 생성된 PBS에 첨가하여 PBS에서 아스코르브산(AA)을 0.11 mM으로 만들었다. 첨가 직후, 아스코르브산이 첨가된 PBS를 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 때, PBS에서 10 mM의 글루코스와 0.11 mM의 아스코르브산의 합에 대해 2.93 μA의 전류값을 얻었다.
실험예 9.10 - PBS에서 0.17 mM 아세트아미노펜 센싱
실험예 9.9에서 전류가 안정된 후, 실험예 9.1에서 준비된 아세트아미노펜 수용액 68 ㎕를 실험예 9.8에서 생성된 PBS에 첨가하여 PBS내에 아세트아미노펜(AP)을 0.17 mM으로 만들었다. 첨가 직후, 아세트아미노펜 첨가 PBS를 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 때, PBS에서 10 mM의 글루코스, 0.11 mM의 아스코르브산 및 0.17 mM의 아세트아미노펜의 합에 대해 3.21 μA의 전류값을 얻었다.
실험예 9.11 - PBS에서 센싱 13.9 mM 말토오스
실험예 9.10에서 전류가 안정된 후, 실험예 9.1에서 준비된 말토오스 수용액 556 ㎕를 실험예 9.9로부터 생성된 PBS에 첨가하여 PBS에서 말토오스를 13.9 mM로 만들었다. 첨가 직후, 말토오스 첨가 PBS를 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정될 때, PBS에서 10 mM 글루코스, 0.11 mM 아스코르브산, 0.17 mM 아세트아미노펜 및 13.9 mM 말토오스의 합에 대해 4.74 μA의 전류값을 얻었다.
실험예 9.12 - 글루코스 레벨 공식
실험예 9.5 내지 9.11에서, 전류값은 PBS 내의 글루코스 농도에 대응되고 이를 나타낸다. 동일한 방식으로 제조된 글루코스 센싱시스템에 대하여 동일하거나 다른 글루코스의 농도로 유사한 실험을 여러번 수행하여 전류값과 그에 상응하는 글루코스 농도의 데이터를 얻는다. PBS의 글루코스 농도와 전류값의 상관관계는 데이터를 처리하여 얻는다. 글루코스 농도는 실험예 9.5-9.11로부터 얻어진 상관값 및 전류값을 사용하여 계산된다.
혈청 내 글루코스 센싱
실험예 10.1 - 혈청에서의 글루코스 센싱시스템 준비
인간 혈청은 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich)에서 구입하였다. 혈청 내의 글루코스 함량은 YSI를 사용하여 측정되었다. 혈청은 5.8 mM의 글루코스를 함유하고 혈당 104 mg/dl에 해당하는 것으로 결정되었다. 혈청 10 ml를 비이커에 넣고 혈청온도를 37 ℃로 유지했다. 실험예 8.4에서 제조된 하나의 전극(1607)이 센싱전극(103)으로서 사용된 것과 센싱전극, 기준전극 및 카운터전극이 혈청에 침지된 것을 제외하고는 실험예 9.3에서와 같은 전기화학셀을 제조하였다.
실험예 10.2 - 혈청 내 글루코스 센싱시스템의 컨디셔닝
실험예 10.1에서 제조된 전기화학셀의 센싱전극(103)과 기준전극(106) 사이에 0.4V 바이어스 전압이 인가되었다. 시스템을 컨디셔닝하기 위해, 즉 백그라운드 (노이즈) 전류가 글루코스 산화를 센싱하기에 충분히 낮아질 때까지 기다리기 위해 전기화학시스템에서 3 시간 이상 바이어스 전압을 유지하였다. 이어서, 바이어스 전압을 시스템에서 분리하였다.
실험예 10.3 - 전류 측정
실험예 10.2에서 바이어스 전압을 제거한 후, 동일한 바이어스 전압을 시스템에 다시 인가하고, 센싱전극으로부터의 전류측정을 시작하였다. 전기화학셀은 1.2 시간 동안 유지되어 어떠한 물질도 첨가하지 않으면서 혈청에서 글루코스 센싱시스템을 추가로 컨디셔닝하였다. 전류가 안정되었을 때, 기존 혈청에 함유된 5.8 mM의 글루코스에 대해 96 nA의 전류값을 얻었다. 도 19는 하기 실험예 10.4-10.9의 전기화학셀로부터 측정된 전류의 프로파일을 보여준다. 도 19에서, "AA"는 아스코르브산을 나타내고, "AP"는 아세트아미노펜을 나타낸다.
실험예 10.4 - 혈청에서 10 mM 글루코스 센싱
글루코스 센싱시스템의 컨디셔닝 후, 실험예 9.1에서 준비된 42 ㎕의 글루코스 저장용액을 실험예 10.2의 혈청에 첨가하여 전체 글루코스가 10 mM인 혈청을 만들었다. 첨가 직후, 글루코스가 첨가된 혈청을 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 때, 혈청 내의10 mM의 글루코스에 대해 110 nA의 전류값을 얻었다.
실험예 10.5 - 혈청에서 15 mM 글루코스 센싱
실험예 10.4에서 전류가 안정된 후, 실험예 9.1에서 준비된 글루코스 저장용액 50 ㎕를 실험예 10.3의 혈청에 첨가하여 총 글루코스를 15 mM로 만들었다. 첨가 직후, 글루코스가 첨가된 혈청을 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 때, 혈청 내의15 mM의 글루코스에 대해 132 nA의 전류값을 얻었다.
실험예 10.6 - 혈청에서 20 mM 글루코스 센싱
실험예 10.5에서 전류가 안정된 후, 실험예 9.1에서 준비된 글루코스 저장용액50 ㎕를 실험예 10.4의 혈청에 첨가하여 혈청 중 전체 글루코스를 20 mM로 만들었다. 첨가 직후, 글루코스가 첨가된 혈청을 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 때, 혈청 내의 20 mM의 글루코스에 대하여 159 nA의 전류값을 얻었다.
실험예 10.7 - 혈청에서 0.11 mM 아스코르브산 센싱
실험예 10.6에서 전류가 안정된 후, 실험예 9.1에서 준비된 22 μl의 아스코르브산 수용액을 실험예 10.5의 결과의 혈청에 첨가하여 혈청 내에 아스코르브산 (AA)을 0.11 mM으로 만들었다. 첨가 직후, 아스코르브산이 첨가된 혈청을 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 때, 혈청 내의 20 mM의 글루코스 및 0.11 mM의 아스코르브산의 합에 대해 163 nA의 전류값을 얻었다.
실험예 10.8 - 혈청에서 0.17 mM 아세트아미노펜 센싱
실험예 10.7에서 전류가 안정된 후, 실험예 9.1에서 준비된 34 ㎕의 아세트아미노펜 수용액을 실험예 10.6의 결과의 혈청에 첨가하여 혈청 내에 아세트아미노펜 (AP)을 0.17 mM으로 만들었다. 첨가 직후, 아세트아미노펜이 첨가된 혈청을 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 때, 혈청 내의 20 mM 글루코스, 0.11 mM의 아스코르브산 및 0.17 mM의 아세트아미노펜의 합에 대해 223 nA의 전류값을 얻었다.
실험예 10.9 - 혈청에서 13.9 mM 말토오스 센싱
실험예 10.8에서 전류가 안정된 후, 실험예 9.1에서 준비된 말토오스 수용액 278 μl를 실험예 10.7에서 생성된 혈청에 첨가하여 13.9 mM의 말토오스를 갖는 혈청을 제조하였다. 첨가 직후, 말토오스가 첨가된 혈청을 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 센싱전극으로부터의 전류를 연속적으로 측정하였다. 전류가 안정되었을 때, 혈청 내의 20 mM의 글루코스, 0.11 mM의아스코르브산, 0.17 mM의 아세트아미노펜 및 13.9 mM의 말토오스의 합에 대해 231 nA의 전류값을 얻었다.
실험예 10.10 - 글루코스 레벨 공식
실험예 10.4-10.9에서, 전류값은 혈청 중 글루코스의 농도에 대응되고 이를 나타낸다. 동일한 글루코스 농도와 다른 글루코스 농도를 사용하여 같은 방식으로 제조된 글루코스 센싱시스템에 대하여 유사한 실험을 여러번 수행하여 전류 데이터와 그에 상응하는 글루코스 농도의 데이터를 얻는다. 혈청에서 글루코스 농도와 전류값 사이의 상관관계는 데이터를 처리하여 얻는다. 글루코스 농도는 실험예 10.4-10.9로부터 얻어진 상관관계 및 전류값을 사용하여 계산된다.
비 클러스터 나노다공층
실험예 11.1 - 역미셀 상으로부터 전기도금
미국특허 제8,343,690호('690 특허)에 개시된 예시와 논의들은 본 문장에 의하여 본 명세서의 일부가 된다. 특히, 690 특허의 칼럼 6 내지 9에 개시된 실험은 전기도금으로 나노다공층을 제조하고, 이를 글루코스 센싱에 이용하는 예로서 본 출원의 일부가 된다.
실험예 11.2 - 육각상으로부터 전기도금
미국특허 제7,892,415호('415 특허)의 전체 개시 내용은 본 문장에 의하여 본 명세서의 일부가 된다. 특히, '415 특허의 칼럼 5 내지 6에 개시된 실험들은 전기도금을 통하여 6각형 구조의 나노다공층을 제조하고, 이를 글루코스 센싱에 이용하는 예로서 본 출원의 일부가 된다.
실험예 11.3 - 육각상으로부터 전기도금
"전기화학통신, Vol. 4, 2002 년 8 월 8 일자 610-612 페이지"에 기재된 전체 개시내용이 본 명세서에 결합된다.
실험예 11.4 - 육각상으로부터의 화학 증착
"Science, Vol. 1997 년 10 월 31 일 278면, 838-840 페이지"에 기재된 전체 개시내용이 본 명세서에 결합된다.
말토오스 차단층만들기
실험예 12.1 - 수성 mPD 솔루션의 준비
시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구매한 M-페닐렌디아민(M-phenylenediamine, mPD)을 정제수에 용해시켜 0.1, 0.3, 0.5, 1.0, 2.0 및 5.0 mM의 mPD를 함유하는 수성 mPD 용액을 제공하였다.
실험예 12.2 - 순환전압전류법 준비
CH 인스트루먼츠 인 코포레이티드의 전기화학분석기 CHI Multi 1030C를 전위차계 (104)로서 사용하고 실험예 8.4에서 준비된 전극(1607)을 센싱전극(103)으로, 백금와이어를 카운터전극(105)으로, Ag/AgCl(3 M KCL)을 기준전극으로 사용하여 전기화학셀을 제조하였다. 카운터전극(105)과 기준전극(106)은 전기적으로 연결되어 두 전극 시스템을 형성하였다.
실험예 12.3 - 0.1 mM, 10 mV/초, 전기화학 중합
실험예 12.2에서 제조된 전기화학셀에서, 시험액 102 대신 실험예 12.1에서 제조된 0.1 mM 수성 mPD 수용액을 첨가하였다. 도 22에 도시된 바와 같이 2개의 스위핑 세그먼트에 대해 10 mV/초의 주사속도(scannig rate)에서 +0.5V 내지 +1.0V사이에서 전위 스위핑으로 순환전압전류법을 수행하여 그 결과, 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 말토오스차단층(301)을 생성하였다.
실험예 12.4 - 0.1 mm, 100 mV/초, 전기화학 중합
주사속도가 100 mV/초인 것을 제외하고 실험예 12.3과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다.
실험예 12.5 - 0.1 mM, 200 mV/초, 전기화학 중합
주사속도가 200 mV/초인 것을 제외하고 실험예 12.3과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다.
실험예 12.6 - 0.3 mM, 10 mV/초, 전기화학 중합
0.1 mM 수성 mPD 용액 대신 실험예 12.1에서 제조된 0.3 mM 수성 mPD 용액을 첨가한 것을 제외하고는, 실험예 12.3과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다.
실험예 12.7 - 0.3 mM, 100 mV/초, 전기화학 중합
주사속도가 100 mV/초인 것을 제외하고 실험예 12.6과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다.
실험예 12.8 - 0.3 mM, 200 mV/초, 전기화학 중합
주사속도가 200 mV/초인 것을 제외하고 실험예 12.6과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다.
실험예 12.9 - 0.5 mM, 10 mV/초, 전기화학 중합
0.1 mM 수성 mPD 용액 대신 실험예 12.1에서 제조된 0.5 mM 수성 mPD 용액을 첨가한 것을 제외하고는 실험예 12.3과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다.
실험예 12.10 - 0.5 mM, 100 mV/초, 전기화학 중합
주사속도가 100 mV/초 인 것을 제외하고 실험예 12.6과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다.
실험예 12.11 - 0.5 mM, 200 mV/초, 전기화학 중합
주사속도가 200 mV/초인 것을 제외하고 실험예 12.6과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다.
실험예 12.12 - 1.0 mM, 10 mV/초, 전기화학 중합
0.1 mM 수성 mPD 용액 대신 실험예 12.1에서 제조된 1.0 mM 수성 mPD 용액을 첨가한 것을 제외하고는 실험예 12.3과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다.
실험예 12.13 - 전기충격
다공성 폴리머층(302)으로서 실험예 12.12에서 준비된 폴리-mPD 층을, 전해질 용액으로서 1M H2SO4 수용액을 사용하여, 시간전류법(chronoamperometry)을 위한, 도 23의 전기화학셀을 제조하였다. 펄스폭이 1.0 초인 +0.0V 내지 +1.0의 단일 펄스를 인가함으로써 다공성 폴리머층(302)에 전기충격을 가하였다.
실험예 12.14 - 1.0 mM, 100 mV/초, 전기화학 중합 그리고 전기충격
주사속도가 100mV/초인 것을 제외하고는 실험예 12.6과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다. 이어서, 나노다공층상에 형성된 폴리-mPD 층을 사용하여 실험예 12.13을 반복하였다.
실험예 12.15 - 1.0 mM, 200 mV/초, 전기화학 중합 그리고 전기충격
주사속도가 200mV/초인 것을 제외하고는 실험예 12.6과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다. 이어서, 나노다공층상에 형성된 폴리-mPD 층을 사용하여 실험예 12.13을 반복하였다.
실험예 12.16 - 2.0 mM, 10 mV/초, 전기화학 중합 그리고 전기충격
0.1 mM 수성 mPD 용액 대신 실험예 12.1에서 제조된 2.0 mM 수성 mPD 용액을 첨가한 것을 제외하고는, 실험예 12.3과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다. 이어서 나노다공층상에 형성된 폴리-mPD 층을 사용하여 실험예 12.13을 반복하였다.
실험예 12.17 - 2.0 mM, 100 mV/초, 전기화학 중합 그리고 전기충격
주사속도가 100 mV/초인 것을 제외하고는 실험예 12.6과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다. 이어서, 나노다공층상에 형성된 폴리-mPD 층을 사용하여 실험예 12.13을 반복하였다.
실험예 12.18 - 2.0 mM, 200 mV/초, 전기화학 중합 그리고 전기충격
주사속도가 200 mV/초 인 것을 제외하고는 실험예 12.6과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다. 이어서, 나노다공층상에 형성된 폴리-mPD 층을 사용하여 실험예 12.13을 반복하였다.
실험예 12.19 - 5.0 mM, 10 mV/초, 전기화학 중합 그리고 전기충격
실험예 12.1에서 제조된 5.0 mM 수성 mPD 용액을 0.1 mM 수성 mPD 수용액 대신 첨가한 것을 제외하고는, 실험예 12.3과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다. 이어서, 나노다공층 상에 형성된 폴리-mPD 층을 사용하여 실험예 12.13을 반복하였다.
실험예 12.20 - 5.0 mM, 100 mV/초, 전기화학 중합 그리고 전기충격
주사속도가 100mV/초인 것을 제외하고는 실험예 12.6과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다. 이어서, 나노다공층 상에 형성된 폴리-mPD 층을 사용하여 실험예 12.13을 반복하였다.
실험예 12.21 - 5.0 mM, 200 mV/초, 전기화학 중합 그리고 전기충격
주사속도가 200 mV/초 인 것을 제외하고는 실험예 12.6과 동일한 실험을 반복하여 나노다공층(117) 상에 폴리-mPD 층을 형성하였다. 이어서, 나노다공층 상에 형성된 폴리-mPD 층을 사용하여 실험예 12.13을 반복하였다.
말토오스에 의한 간섭 없는 글루코스 센싱
실험예13.1 - 혈청 준비
사람의 혈청은 시그마 알드리치에서 구입하였다. 혈청 내의 글루코스 함량은 YSI를 사용하여 측정되었다. 혈청은 5.8 mM의 글루코스를 함유하고, 이는 혈당 104 mg/dl에 해당하였다.
실험예 13.2 - 혈청 내의 글루코스 센싱시스템 준비
실험예 13.1에서 준비된 혈청 10 ml를 비이커에 넣고, 혈청온도를 37 ℃로 유지하였다. 0.1 mM mPD 용액 및 10 mV/초의 주사속도를 사용하는 실험예 12.3에서 준비된 것과 같이 나노다공층상에 폴리-mPD 말토오스차단층(301)을 포함하는 센싱전극(103)을 제외하고는 실험예 10.2에서와 같이 전기화학셀을 제조하였다.
실험예 13.1 - 혈청 내의 글루코스 센싱시스템 준비
실험예 12.3(0.1 mM mPD 용액 및 10 mV/초의 주사속도를 사용함)에서 준비된 것과 같이 나노다공층상에 폴리-mPD 말토오스차단층(301)을 포함하는 센싱전극(103) 및 혈청에 침지된 기준전극 및 카운터 전극을 제외하고 실험예 10.2를 반복하여 전기화학셀을 제조하였다.
실험예 13.2 - 혈청 내 글루코스 센싱시스템의 컨디셔닝
실험예 13.1에서 준비된 전기화학셀 시스템에서, 센싱전극(103)과 기준전극(106) 사이에 바이어스 전압 0.4 V을 인가하였다. 시스템을 사전 컨디셔닝하기 위해 전기화학시스템에서 바이어스 전압이 3 시간 이상 유지되었다. 이어서 바이어스 전압을 시스템에서 분리했다가 다시 연결하였다. 바이어스 전압을 다시 인가함에 따라 센싱전극에서 전류측정이 시작되었다. 혈청 내 글루코스-센싱시스템을 추가로 컨디셔닝하기 위해 전기화학셀이 유지되었다. 전류가 안정되었을 때, 기존 혈청에 함유된 5.8 mM의 글루코스에 대해 96 nA의 전류값을 측정하였다.
실험예13.3 - 말토오스차단층을 가진 전극 ( 0.1 mM, 10 mV/초 )
실험예 13.2에서 준비된 시스템에서, 실험예 9.1에서와 같이 준비된 글루코스 저장용액을 혈청에 첨가하여 혈청에서 총 글루코스 농도를 10 mM로 만들었다. 이어서, 글루코스 저장 용액을 시간간격을 두고 추가로 첨가하여 혈청에서 총 글루코스 농도를 15 mM 및 20 mM로 만들었다. 이어서, 실험예 9.1에서 제조된 아스코르브산 수용액을 혈청에 첨가하여 혈청 내의 아스코르브산을 0.11 mM로 만들었다. 이어서, 실험예 9.1에서 준비된 아세트아미노펜 수용액을 생성된 혈청에 첨가하여 혈청 내에 0.17 mM의 아세트아미노펜이 포함되도록 하였다. 추가로, 실험예 9.1에서 제조된 말토오스 수용액을 생성된 혈청에 첨가하여 13.9 mM의 말토오스가 혈청에 포함되도록 하였다. 각각을 첨가한 직후에, 혈청을 3-4 초 동안 교반하여 일시적인 전류피크를 야기시켰다. 도 25에서는 이 실험예에서 모니터링된 전류가 빨간색으로 나타난다. 글루코스, 아스코르브산(AA) 및 아세트아미노펜(AP) 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 따라서, 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스의 센싱를 방해하지 않으면서 말토오스을 효과적으로 차단하였다.
실험예13.4 - 말토오스 차단층을 갖는 전극 ( 0.1 mM, 100 mV/초 )
센싱전극(103)이 실험예 12.4(100 mV/초의 주사속도로 0.1 mM mPD 용액 사용)에서와 같이 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도25는 이 실험예에서 모니터링된 전류를 녹색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전 변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.5 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (0.1 mM, 200 mV/초 )
센싱전극(103)이 실험예 12.5(200 mV/초의 주사속도로 0.1 mM mPD 용액 사용)에서와 같이 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 25는 이 실험예에서 모니터링된 전류를 보라색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스의 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.6 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (0.3 mM, 10 mV/초 )
센싱전극(103)이 실험예 12.6(실험예 10 mV/초의 주사속도로 0.3 mM mPD 용액 사용)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것을 제외하고 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 26은 이 실험예에서 모니터링된 전류를 빨간색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스 센싱를 방해하지 않으면서 말토오스을 효과적으로 차단하였다.
실험예13.7 - 말토오스차단층을 갖는 전극 ( 0.3 mM, 100 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.7(100 mV/초의 주사속도로 0.3 mM mPD 용액 사용)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 26은 이 실험예에서 모니터링된 전류를 녹색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스 센싱를 방해하지 않으면서 말토오스을 효과적으로 차단하였다.
실험예13.8 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (0.3 mM, 200 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.8(200 mV/초의 주사속도로 0.3 mM mPD 용액 사용)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 26은 이 실험예에서 모니터링된 전류를 자주색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스의 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.9 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (0.5 mM, 10 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.9(실험예 10mV/초의 주사속도로 0.5mM mPD 용액 사용) 실험예에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것을 제외하고 13.1-13.3을 반복하였다. 도 27은 이 실험예에서 모니터링된 전류를 빨간색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스의 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.10 - 말토오스차단층을 갖는 전극 ( 0. 5 mM, 100 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.9(100 mV/초의 주사속도로 0.5 mM mPD 용액 사용)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 27은 이 실험예에서 모니터링된 전류를 녹색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스의 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.11 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (0.5 mM, 200 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.11 (200 mV/초의 주사속도로 0.5 mM mPD 용액 사용)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 27은 이 실험예에서 모니터링된 전류를 자주색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.12 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (1.0 mM,10 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.12(주사속도 10 mV/초의 1.0 mM mPD 용액을 사용하여)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것과 실험예 12.13에서와 같이 추가로 전기충격의 대상이 되는 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 28은 이 실험예에서 모니터링된 전류를 빨간색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.13 - 전극 말토오스 블로킹 층 (1.0 mM,100 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.14(100 mV/초의 주사속도로 1.0 mM mPD 용액 사용)을에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것과 실험예 12.13에서와 같이 전기충격의 대상이 되는 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 28은 이 실험예에서 모니터링된 전류를 녹색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.14 - 말토오스차단층을 가진 전극 (1.0 mM, 200 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.15(200 mV/초의 주사속도로 1.0 mM mPD 용액 사용)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것과 전기충격을 가한 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 28은 이 실험예에서 모니터링된 전류를 자주색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.15 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (2.0 mM, 10 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.16(주사속도 10 mV/초에서 2.0 mM mPD 용액 사용)에서준비된 말토오스차단층을 포함하는 것과 실험예 12.15에서와 같이 전기충격을 가한 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 29는 이 실험예에서 모니터링된 전류를 빨간색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다
실험예13.16 - 전극 말토오스 블로킹 층 (2.0 mM, 10 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.17(100 mV/초의 주사속도로 2.0 mM mPD 용액 사용)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것과 실험예 12.15에서와 같이 전기충격을 가한 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 29는 이 실험예에서 모니터링된 전류를 녹색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스의 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.17 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (2.0 mM, 200 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.18(주사속도 200 mV/초에서 2.0 mM mPD 용액 사용)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것과 실험예 12.15에서와 같이 전기충격을 가한 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 29는 이 실험예에서 모니터링된 전류를 자주색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스의 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.18 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (5.0 mM, 10 mV/초 )
센싱전극은 실험예 12.19(주사속도 10 mV/초에서 5.0 mM mPD 용액 사용)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것과 실험예 12.15에서와 같이 전기충격을 가한 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 30은 이 예에서 모니터링된 전류를 빨간색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.19 - 전극 말토오스 블로킹 층 (5.0 mM, 100 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.20(100 mV/초의 주사속도로 5.0 mM mPD 용액 사용)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것과 실험예 12.15에서와 같이 전기충격을 가한 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 30은 이 실험예에서 녹색으로 모니터링된 전류를 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스의 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.20 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (5.0 mM, 200 mV/초 )
센싱전극이 실험예 12.21(200 mV/초의 주사속도로 5.0 mM mPD 용액 사용)에서 준비된 말토오스차단층을 포함하는 것과 실험예 12.15에서와 같이 전기충격을 가한 것을 제외하고는 실험예 13.1-13.3을 반복하였다. 도 30은 이 실험예에서 모니터링된 전류를 자주색으로 나타낸다. 글루코스, 아스코르브산 및 아세트아미노펜 각각의 첨가에 반응하여 전류의 변화가 관찰되었다. 그러나, 말토오스를 첨가한 후, 교반에 의한 피크를 제외하고 5 nA/mMcm2보다 큰 전류변화는 관찰되지 않았다. 이 실험예에서 말토오스차단층은 글루코스 센싱를 방해하지 않으면서 효과적으로 말토오스을 차단하였다.
실험예13.21 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (1.0 mM, 10 mV/초 )
실험예 12.12(주사속도 10 mV/초에서 1.0 mM mPD 용액 사용)에서 제조된 폴리-mPD 층에 전기충격을 가하는 것을 제외하고는 실험예 13.12를 반복한다.
실험예13.22 - 전극 말토오스 블로킹 층 (1.0 mM, 100 mV/초 )
실험예 12.14(100 mV/초의 주사속도로 1.0 mM mPD 용액 사용)에서 제조된 폴리-mPD 층에 전기충격을 가하는 것을 제외하고는 실험예 13.12를 반복한다.
실험예13.23 - 말토오스차단층을 가진 전극 (1.0 mM, 200 mV/초 )
실험예 12.15(주사속도 200 mV/초에서 1.0 mM mPD 용액 사용)에서 제조된 폴리-mPD 층에 전기충격을 가하지 않는것을 제외하고는 실험예 13.12를 반복한다.
실험예13.24 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (2.0mM, 100mV/초 )
실험예 12.16(주사속도 10 mV/초, 2.0 mM mPD 용액 사용)에서 제조된 폴리-mPD 층에 전기충격을 가하지 않는 것을 제외하고는 실험예 13.12를 반복한다. 글루코스의 각각의 첨가에 반응하는 전류의 변화가 관찰되지 않으며, 이는 폴리-mPD 층이 글루코스를 효과적으로 차단함을 의미한다.
실험예13.25 - 전극 말토오스 블로킹 층 (2.0 mM, 100 mV/초 )
실험예 12.17(주사속도 100 mV/초, 2.0 mM mPD 용액 사용)에서 제조된 폴리-mPD 층에 전기충격을 가하는 것을 제외하고는 실험예 13.12를 반복한다. 글루코스의 각각의 첨가에 반응하는 전류의 변화가 관찰되지 않으며, 이는 폴리-mPD 층이 글루코스를 효과적으로 차단함을 의미한다.
실험예13.26 - Maltose-Blocking Layer를 가진 전극 (2.0 mM, 200mV/초 )
실험예 12.18(주사속도 200 mV/초, 2.0 mM mPD 용액 사용)에서 제조된 폴리-mPD 층에 전기충격을 가하지 않는 것을 제외하고는 실험예 13.12를 반복한다. 글루코스의 각각의 첨가에 반응하는 전류의 변화가 관찰되지 않으며, 이는 폴리-mPD 층이 글루코스를 효과적으로 차단함을 의미한다.
실험예13.27 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (5.0mM, 10mV/초 )
실험예 12.19에(주사속도 10 mV/초, 5.0 mM mPD 용액 사용)서 제조된 폴리-mPD 층에 전기충격을 가하는 것을 제외하고는 실험예 13.12를 반복한다. 글루코스의 각각의 첨가에 반응하는 전류의 변화가 관찰되지 않으며, 이는 폴리-mPD 층이 글루코스를 효과적으로 차단함을 의미한다.
실험예13.28 - 전극 말토오스 블로킹 층 (5.0 mm, 100 mV/초 )
실험예 12.20(100 mV/초의 주사속도로 5.0 mM mPD 용액 사용)에서 제조된 폴리-mPD 층에 전기충격을 가하는 것을 제외하고는 실험예 13.12를 반복한다. 글루코스의 각각의 첨가에 반응하는 전류의 변화가 관찰되지 않으며, 이는 폴리-mPD 층이 글루코스를 효과적으로 차단함을 의미한다.
실험예13.29 - 말토오스차단층을 갖는 전극 (5.0 mM, 200 mV/초 )
실험예 12.21(200 mV/초의 주사속도로 5.0 mM mPD 용액 사용)에에서 제조된 폴리-mPD 층에 전기충격을 가하는 것을 제외하고는 실험예 13.12를 반복한다. 글루코스의 각각의 첨가에 반응하는 전류 변화가 관찰되지 않는다. 이는 폴리-mPD 층이 글루코스를 효과적으로 차단함을 의미한다.
다른 전기충격
실험예 14.1 - 두 펄스의 전기 충격
펄스폭이 0.5 초인 2개의 펄스 0.5 초 간격으로 인가하는 것을 제외하고는 실험예 12.13이 반복된다.
실험예 14.2 - 두 펄스의 전기 충격
각 펄스가 +0.0V 내지 +2.0V 인 것을 제외하고는 실험예 14.1이 반복된다.
실험예 14.3 - 다중 펄스의 전기 충격
두 펄스 사이의 간격을 0.1 초로 하여 펄스폭이 0.1 초인 일련의 10 개의 펄스를 인가하는 것을 제외하고는 실험예 12.13을 반복한다.
실험예 14.4 - 다중 펄스의 전기 충격
각 펄스가 +0.0V 내지 +2.0V 인 것을 제외하고는 실험예 14.1이 반복된다.
실험예 14.5 - 단일 램프의 전기 충격
1초의 기간 동안 전위가 +0.0V에서 +1.0V로 점진적으로 증가하는 것을 제외하고는 실험예 12.13이 반복된다.
실험예 14.6 - 다중 경사로 인한 전기 충격
2개의 램프 사이의 간격을 0.1로 램프 전위가 5 회 반복되는 것을 제외하고는 실험예 14.5가 반복된다.
실험예 14.7 - 단일 램프의 전기 충격
2초동안 전위가 +0.0V에서 +2.0V로 점진적으로 증가하는 것을 제외하고는 실험예 12.13이 반복된다.
실험예 14.8 - 다중 경사로 인한 전기 충격
2개의 램프들 사이의 간격을 0.1로 램프 전위가 5 회 반복되는 것을 제외하고는 실험예 14.7이 반복된다.
컨디셔닝 센싱전극
실험예 15.1- 혈청에서 글루코스 센싱시스템 준비
혈청에서 글루코스 센싱를위한 전기화학셀을 제조하기 위해 실험예 10.2를 반복하였다. 센싱전극(103)은 실험예 8.4에서 제조된 전극들(1607)(백금 나노다공층(1609)을 포함) 중 하나이며 전해질이온차단층을 포함하지 않는다.
실험예 15.2 - 컨디셔닝 센싱전극 (전해질이온차단층 없음)
실험예 15.1에서 제조된 전기화학셀에서, 센싱전극(103)과 기준전극(106) 사이에 0.4V의 바이어스 전압이 인가되었다. 실험예 10.3과 달리, 바이어스 전압을 인가하자마자, 센싱전극으로부터의 전류를 지속적으로 측정하였다. 도 42a는 전기화학셀로부터 측정된 전류 프로파일의 프로파일을 도시하며, 여기서 센싱전극(103)은 전해질이온차단층을 포함하지 않는다. 도 42a를 참조하면, 10,000 초 (약 3 시간), 20,000 초 및 30,000 초에서, 전류는 여전히 상당한 속도로 감소한다. 도 42b는 도 42a의 프로파일의 확대도이며, 실험예 9.1에서 준비된 글루코스 저장용액이 센싱전극의 컨디셔닝 완료 후에 첨가된 것을 나타낸다.
실험예 15.3 - PMMA 전해질이온차단층을 갖는 센싱전극 준비
시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(제품 번호 445746)로부터 구매한 PMMA를 디메틸포름아미드 (dimethylformamide, DMF)에 용해시켜 2중량% PMMA 용액을 제공하였다. 마이크로시린지를 사용하여, 실험예 8.4에서 제조된 전극 (1607) 중 하나의 백금 나노다공층(1609) 상에 0.2 μL의 PMMA 용액을 떨어뜨렸다. 용매가 건조되면, 백금 나노다공층(1609) 상에 PMMA 전해질이온차단층(505)이 형성되었다.
실험예 15.4 - 혈청에서 글루코스 센싱시스템 준비
실험예 15.1에서 제조된 PMMA 전해질이온차단층을 갖는 센싱전극을 센싱전극(103)으로 사용하는 것을 제외하고 혈청 내의 글루코스 센싱를 위한 전기화학셀을 제조하기 위해 실험예 10.2를 반복하였다.
실험예 15.5 - 센싱전극의 컨디셔닝
실험예 15.4에서 제조된 전기화학셀에서, 0.4V의 바이어스 전압이 센싱전극(103)과 기준전극(106) 사이에 인가되었다. 바이어스 전압을 인가하자마자, 센싱전극으로부터의 전류가 연속적으로 측정되었다. 도 43은 전기화학셀로부터 측정된 전류의 프로파일을 도시하며, 여기서 센싱전극(103)은 전해질이온차단층을 포함한다. 실험예 9.1과 같이 준비된 글루코스 저장 용액을센싱전극의 컨디셔닝이 완료된 후에 첨가하였다. 도 43의 피크는 각각의 첨가후의 교반을 나타낸다.
실험예 15.6 - 컨디셔닝 시간 비교
도 44는 도 42(실험예 15.2) 및 도 43(실험예 15.5)의 전류 프로파일을 오버레이한다. 실험예 15.5 (전해질이온차단층 포함)의 전류는 약 600 초 동안 자리잡고 안정화되는 반면, 실험예 15.2(전해질이온차단층 없음)의 전류는 동일한 시간 프레임에서 상당한 속도로 감소한다.
실험예 15.7 - PHEMA 층으로 센싱전극 준비
시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(제품 번호 529265)로부터 구매한 PHEMA를 디메틸포름아미드 (DMF)에 용해시켜 2wt% PHEMA 용액을 제공하였다. 마이크로시린지를 사용하여, 실험예 8.4에서 제조된 전극(1607) 중 하나의 백금 나노다공층(1609) 상에 0.2μL의 PHEMA 용액을 떨어뜨렸다. 용매가 건조되고, 백금 나노다공층(1609) 상에 PHEMA 전해질이온차단층(505)이 형성되었다.
실험예 15.8 - PMMA-EG-PMMA 층으로 센싱전극 준비
시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(제품 번호 463183)로부터 구매한 PMMA-EG-PMMA를 디메틸포름아미드 (DMF)에 용해시켜 2중량% PMMA-EG-PMMA 용액을 제공하였다. 마이크로시린지를 사용하여, 실험예 8.4에서 제조된 전극 (1607) 중 하나의 백금 나노다공층(1609) 상에 0.2μL의 PMMA-EG-PMMA 용액을 떨어뜨렸다. 용매가 건조되고, 백금 나노다공층(1609) 상에 PMMA-EG-PMMA 전해질이온차단층(505)이 형성되었다.
실험예 15.8 - 혈당 센싱시스템 준비 및 혈청 내 컨디셔닝
실험예 15.7 및 15.8에서 준비된 센싱전극을센싱전극(103)으로 사용하는 것을 제외하고는 실험예 15.4를 반복하여 혈청 내의 글루코스를 센싱하는전기화학셀을 제조하였다. 또한, 제조된 전기화학셀에 대해 실험예 15.5를 반복하였다.
CGM 피하 전극 장치 만들기
실험예 16.1 - 베이스에 도전층 형성
베이스 기판(503)으로 두께가 150㎛ 인 폴리이미드 필름을 사용하였다. 은층(1603)을 폴리이미드 필름 상에 인쇄하여 도 35에 도시된 것과 같은 형상으로 약 20㎛ 두께의 은도전성 요소(110C, 110W 및 110R)를 제공하였다. 이어서, 도전성 탄소층 (1605)을 은 도전성 요소(110C 및 110W) 상에 약 20 μm의 두께로 인쇄하였다. 은층 도전성 요소(110R) 상에 탄소층이 형성되지 않았다.
실험예 16.2 - 절연층 배치 및 절단
절연층(707)으로 두께 50㎛의 폴리이미드 필름을 사용하였다. 폴리이미드 필름을 단자부(705)는 노출되나, 도 35의 중간생성물을 덮을 수 있는 크기로 절단하였다. 폴리이미드 필름에 구멍을 뚫어 센싱전극, 기준전극 및 카운터전극을 위한 영역을 노출시키기 위한 3 개의 개구부를 제공하였다. 이어서, 도 36의 중간생성물을 제공하기 위한 폴리이미드 베이스(503)와 접착층이 접촉하도록, 사전 절단된 폴리이미드를 도 35의 중간생성물 상에 배치했다. 이어서, 폴리이미드 베이스(503) 및 도전성 요소 외부의 폴리이미드 절연층(707)이 절단되어 도 37의 중간 생성물을 제공하였다.
실험예 16.3 - 클러스터형 나노다공층형성
실험예 5.1에서 얻어진 클러스터 콜로이드를 정제수 60 mg/ml로 희석하였다. 마이크로시린지를 사용하여, 실험예 16.2에서 준비된 중간생성물의 센싱전극(501)을 위한 하나의 개구를 통해 노출된 탄소층(1605) 상에 0.2 ㎕의 희석된 클러스터 콜로이드를 떨어뜨렸다. 탄소층(1605) 상에 떨어진 클러스터 콜로이드를 건조시켜 클러스터형 나노다공층(117)을 제공하여 도 38a 중간생성물을 생성하였다.
실험예 16. 4 - 전해질이온차단층 형성
시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(제품 번호 445746)로부터 구매한 PMMA를 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시켜 2중량% PMMA 용액을 제공하였다. 마이크로시린지를 사용하여, 실험예 16.3에서 준비된 중간생성물의 나노다공층(117) 상에 0.2μL의 PMMA 용액을 떨어뜨렸다. 용매가 건조되고, 나노다공층(117) 상에 PMMA 전해질이온차단층(505)이 형성되었다.
실험예 16. 5 - 생체적합성층 형성
생체적합성층(pHEMA)이 도 38b 도시된 것과 같이 전해질이온차단층(505) 상에 형성되어 도 33의 무효소 CGM 전극유닛을 생성한다.
실험예 16. 6 - 생체 적합성층 형성
시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(제품 번호 192066)로부터 구매한 pHEMA를 디메틸설폭사이드 (dimethylformamide, DMSO)에 용해시켜 0.5wt % pHEMA 용액을 제공하였다. 마이크로 시린지를 사용하여, 실험예 16.4에서 준비된 중간생성물의 전해질이온차단층(505) 상에 1.0μL의 pHEMA 용액을 떨어뜨렸다. 용매가 건조되고, 도 38b 도시된 것과 같이 pHEMA 생체적합성층 (507)이 형성되어, 도 33의 무효소 CGM 전극유닛 (701)이 생성되었다.
CGM 동물 테스트
실험예17 .1- CGM 동물 실험 준비
전극(103, 105 및 106)이 실험쥐의 간질액과 접촉하도록 실험예 16.6에서 제조된 무효소 CGM 전극유닛을 실험쥐의 신체에 피하로 삽입하였다. CGM 전극유닛(701)은 UXN Co., Ltd. (본 출원의 출원인) 및 서울대학교 병원에 의해 개발된 UXN 전위차계에 연결되었다. 도 45a는 UXN 전위차계의 사진이다. 도 45b는 CGM 전극유닛(701)이 도 45a의 UXN 전위차계에 연결된 것을 보여주는 사진이다. 도 45c는 케이스가 있는 UXN 전위차계를 보여주는 사진이다. UXN 전위차계에는 컴퓨터와 무선으로 통신하기 위한 무선모듈이 포함되어 있으며 컴퓨터로 무선으로 제어할 수 있다. 실험쥐의 혈액 및 간질액에서 글루코스 레벨의 변화를 유발하기 위해 실험쥐의 정맥에 주사하기 위한 글루코스 용액을 제조하였다.
실험예 17.2 - 쥐의 글루코스 레벨의 지속적인 모니터링
CGM 전극유닛(701)의 피하삽입은 5일 연속으로 유지되었다. 첫날, 글루코스 용액을 실험쥐에 두 번 주사했다. 다음날, 글루코스 용액은 하루에 한 번 주사되었다. UXN 전위차계는 매일 (제 1) 주사 후 약 1.5 시간의 시간에 걸쳐 CGM 전극유닛(701)으로부터의 전류를 측정하였다. 또한, 약 1.5 시간 동안 2-5 분마다, 소량의 실험쥐 혈액을 꼬리에서 채취하여 Roche Accu-Chek®혈당측정기의 테스트 스트립에 적용하여 혈액 내 글루코스 농도를 제공하였다.
실험예 17.3 - 실험쥐의 플로팅 CGM 측정 및 혈당
도 46은 실험예 17.2에서 UXN 전위차계에 의해 측정된 CGM 전극 모듈로부터의 전류를 청색으로 도시한다. 도 46의 적색점은 Roche Accu Chek®혈당측정기에서 얻은 혈당농도를 나타냅니다. 간질액의 글루코스 레벨과 혈액의 글루코스 레벨 사이에 약 10 분의 시간 지연이 있다고 가정하여, 데이터는 적절한 시간에 적색점에 대해 청색신호를 이동시킴으로써 보정되었다. 청색신호의 급격한 피크는 주로 측정하는 동안 쥐의 물리적 움직임에서 비롯된 것으로 이해된다. 도 45의 그래프에 기초하여, Roche Accu Chek®혈당측정기를 사용하는 혈당농도와 실험예 16.6에서 제조된 무효소 CGM 전극유닛(701)을 사용하는 CGM 모니터링 사이에는 강한 상관관계가 있는 것으로 보인다.
실험예 17. 4 - Clarke 오류 그리드 분석
도 47은 도 46의 그래프에 제시된 측정치에 기초하여 실험예 16.6에서 제조된 무효소 CGM 전극유닛(701)에 대한 Clarke 오류 그리드이다. 이 Clarke 오류 그리드 분석을위한 기준센서는 Roche Accu Chek®; 혈당측정기이다. 그리드에는 5 개의 영역이 있다. 영역 A는 기준센서의 20% 이내의 값을 포함한다. 영역 B에는 영역 A의 20%를 벗어나지만 부적절한 치료를 도출하지는 않는 값을 포함한다. 영역 C는 잠재적으로 불필요한 치료로 이어지는 값을 포함한다. 영역 D는 저혈당 또는 고혈당을 검출할 수 없는 잠재적 위험을 나타내는 값을 포함하고; 영역 E는 고혈당증을 위한 저혈당증 치료, 저혈당증을 위한 고혈당증 치료를 혼동시킬 값을 포함한다. 아래 표에 요약된 것과 같이, 분석에 따르면 도트의 91% 이상이 영역 A와 영역 B에 있었다.
기능의 조합
본 출원은 나노다공성 구조 및/또는 글루코스 센싱 기술과 관련된 많은 특징에 관한 다양한 논의와 정보를 제공한다. 본 출원은 이 같은 특징에 관련된 장치, 시스템, 방법을 가능한 많이 제공하고자 한다. 지금까지 개시된 특징들은 (특정한 조합이 구체적으로 개시되지 않았더라도) 둘 이상이 결합하여 장치, 시스템, 방법을 구성할 수 있다. 또한, 본 출원이 이 같은 내용을 개시하는 것은, 본 명세서에 개시된 많은 특징들에 관한 청구항을 작성하기 위함이다. 이들 특징 중 일부는, 청구항의 형태로 제공된다. 일부 청구항은 하나 이상의 다른 청구항을 참조하는 종속항으로 기재된다. 복수의 청구항을 인용하는 일부 청구항에서 서로 상충하는 특징들이 결합되어 있는 경우(이하 "부적절한 조합")를 포함할 수 있다는 것을 안다. 또한, 이들 청구항이 서로 충돌하지 않는 하나 이상의 특징을 결합한 경우(이하 "적절한 조합")를 포함할 수 있다는 것도 알고 있다. 적절한 조합과 부적절한 조합을 모두 포함하는 청구항을 제시함으로써, 출원인은 자신이나 발명자가 이들 적절한 조합을 소유하고 있음을 확인하고, 이들 조합을 추후에 청구할 수 있도록 구체적인 뒷받침을 제공하고자 한다.
Claims (100)
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- 다음을 포함하는 콜로이드 제조방법:
계면활성제와 금속이온을 포함하는 액체조성물을 제공하는 단계 -상기 계면 활성제는 복수의 친수성 공간을 포함하는 역미셀 상임;
상기 금속이온의 적어도 일부를 환원시켜 제1콜로이드를 구성하는 나노입자를 형성하기 위해 상기 액체조성물에 환원제를 첨가하는 단계 - 상기 계면활성제의 적어도 일부 분자는 상기 나노입자의 적어도 일부와 결합되고, 상기 복수의 친수성 공간 중 적어도 일부는 적어도 하나의 나노입자를 둘러싸고, 상기 금속이온의 적어도 일부를 환원시키는 과정에서 전위가 인가되지 않음; 및
계면활성제를 거의 포함하지 않는 제2콜로이드를 형성하기 위하여 상기 제1 콜로이드로부터 상기 계면활성제를 제거하는 단계 - 이 과정에서 상기 나노입자의 적어도 일부가 모여서 상기 제2콜로이드 내에 분산된 복수의 불규칙한 형상의 몸체를 형성함,
를 포함하는 콜로이드의 제조방법으로서,
상기 복수의 불규칙한 형상의 몸체 각각은 복수의 나노입자를 갖는 나노입자 클러스터를 포함하고, 상기 나노입자는 2nm에서 5nm사이의 길이를 갖고 타원형 또는 구형이며,
상기 계면활성제를 제거하는 단계는: 상기 제1콜로이드를 원심분리하는 단계,
원심분리된 조성물로부터 바닥부를 수집하는 단계, 상기 수집된 바닥부에 용매를 첨가하는 단계, 및
상기 용매가 첨가된 콜로이드를 원심분리하는 단계, 원심분리된 조성물로부 터 바닥부를 수집하는 단계, 및 수집된 바닥부에 용매를 첨가하는 단계의 순서를 반복하는 단계를 포함하고,
상기 계면활성제를 제거하는 단계는 상기 계면활성제 분자에 결합한 나노입 자의 적어도 일부를 분리하기 위해 산 또는 염기를 상기 나노입자에 접촉시키는 단 계를 더 포함하는 콜로이드 제조방법.
- 제7 항의 방법에 있어서,
계면활성제를 거의 포함하지 않는 상기 제2콜로이드는 상기 나노입자의 100 중량부를 기준으로 0중량부 보다 크고 2중량부 미만의 계면활성제를 포함하는,
콜로이드 제조방법.
- 제7항 또는 제8항의 방법에 있어서,
상기 불규칙한 형상의 몸체 중 제1불규칙한 형상의 몸체는 제1나노입자와 제2나노입자를 포함하고,
상기 제1나노입자와 상기 제2나노입자는 둘 사이 끼어 있는 나노입자 없이
인접하여 있으며,
그 사이에 0.5 nm내지 3 nm의 제1입자간 갭을 사이에 두고 이격되어 있는, 콜로이드 제조방법.
- 제7항에 있어서,
상기 방법은, 상기 계면활성제를 제거하는 단계 이후,
콜로이드 조성물에 들어 있는 나노입자가 상기 콜로이드 조성물의 총중량에 대해 0.01 중량% 내지 2중량%인, 콜로이드 조성물을 제공하기 위하여 상기 제2콜로이드의 나노입자 농도를 조정하는 단계를 더 포함하는,
콜로이드 제조방법.
- 청구항 10 항의 방법을 수행하여 상기 제2 콜로이드를 제공하는 단계;
추후, 상기 불규칙한 형상의 몸체가 상기 콜로이드 조성물 내에 분산되도록 상기 제2콜로이드내의 상기 나노입자의 농도를 추가조정하여 콜로이드 조성물을 제공하는 단계;
상기 농도가 추가조정된 콜로이드 조성물을 기판 상에 도포하는 단계; 및
상기 도포된 콜로이드 조성물을 건조하여 나노다공층을 형성하는 단계를 포 함하는 나노다공층 제조방법에서,
상기 나노다공층을 형성하기 위하여 상기 액체조성물에 전위가 인가되지 않는, 나노다공층 제조방법.
- 제11항에 있어서,
상기 농도를 추가조정한 다음 그리고 콜로이드 조성물을 도포하기 전에, 콜로이 드 조성물을 1주보다 긴 기간 동안 용기에 저장하는 단계를 더 포함하는,
나노다공층 제조방법.
- 제11항에 있어서,
상기 콜로이드 조성물을 소정의 양으로 도포하여 상기 나노다공층이 100 내지 2500의 거칠기계수를 가질 수 있도록 하는,
나노다공층 제조방법.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 도포된 콜로이드 조성물을 건조하는 단계는, 상기 도포된 콜로이드 내에 들어있는 상기 불규칙한 형상의 몸체들을 상기 기판 상에 침착시켜서, 서로 인접해 있는 불규칙한 형상의 몸체들의 일부 부위가 서로 접합하지만, 접합하지 않는
부위들은 그 사이에 점유되지 않은 공간(비점유공간)을 형성하고,
상기 인접해 있는 불규칙한 형상의 몸체들 사이의 접합부는 인접해 있는 불규칙한 형상의 몸체들을 서로 연결하고, 이는 불규칙한 형상의 다른 몸체와 다시 연결되어 상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크를 형성하고,
상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크 내부에는, 상기 나노입자 중 적어도 일부가 사이에 끼어 있는 나노입자없이 서로 인접하면서 그 사이에 입자간나노기공을 두고 서로 이격되고,
상기 인접해 있는 불규칙한 형상의 몸체들의 접합하지 않은 부위의 사이에 있는 비점유 공간은 불규칙한 형상을 가지며, 상기 불규칙한 형상의 몸체들 중 다 른 몸체들에 의해 형성된 다른 비점유 공간과 연결되고,
상기 비점유공간들 사이의 연결은 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크를 형성하며, 상기 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크는 상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크의 기하학적으로 상보적인, 나노다공층 제조방법.
- 제14항에 있어서,
상기 나노다공층은 상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크 내부에 있는 입자간 나노기공을 포함하고, 상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크의 바깥쪽에 형성된 상기 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크를 더 포함하며,
상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크의 내부에 있는상기 입자간나노기공의 적어도 일부는 0.5 nm 내지 3 nm 크기의 갭을 포함하고,
상기 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크의 상기 불규칙한 형상의 공간의 적어도 일부는 100 nm 내지 500 nm 크기의 갭을 포함하고,
상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크는 상기 콜로이드 조성물의 불규칙한 형상의 몸체로부터 유래하고 2nm 내지 5 nm 범위의 길이를 갖는 타원형 또는 구형인 다수의 나노입자를 포함하는,
나노다공층 제조방법.
- 2 nm 내지 5 nm의 길이를 갖는 타원형 또는 구형인 다수의 나 노입자로 형성된 불규칙한 형상의 침착물을 포함하는, 나노다공층에서,
상기 불규칙한 형상의 몸체들 중 서로 인접해 있는 몸체들의 일부 부위는 서 로 접합하지만, 접합하지 않은 부위들은 그 사이에 점유되지 않은 공간(비점유공 간)을 형성하고,
상기 인접해 있는 불규칙한 형상의 몸체들 사이의 접합부는 인접해 있는 불 규칙한 형상의 몸체들을 서로 연결하고, 이는 불규칙한 형상의 다른 몸체와 다시 연결되어 상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크를 형성하고,
상기 인접해 있는 불규칙한 형상의 몸체들의 접합하지 않은 부위의 사이에 있는 비점유 공간은 불규칙한 형상을 가지며, 상기 불규칙한 형상의 몸체들 중 다른 몸체들에 의해 형성된 다른 비점유 공간과 연결되고,
상기 비점유공간들 사이의 연결은 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크를 형성하며, 상기 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크는 상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크의 기하학적으로 상보적이고,
상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크 내부에는, 상기 나노입자 중 적어도 일부가 사이에 끼어 있는 나노입자없이 서로 인접하면서 그 사이에 입자간나노기공을 두고 서로 이격되고,
상기 나노다공층은 상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크 내부에 있는 입자간나노기공을 포함하고, 상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크의 바깥쪽에 형성된 상기 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크를 더 포함하며,
상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크의 내부에 있는 상 기 입자간나노기공의 적어도 일부는 0.5 nm 내지 3 nm 크기의 갭을 포함하 고,
상기 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크의 상기 불규칙한 형상의 공간의 적어도 일부는 100 nm 내지 500 nm 크기의 갭을 포함하는, 나노다공층.
- 제16항에있어서,
상기 입자간 나노기공은 상기 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 결된 네트워크 내부의 전체에 걸쳐 분포되고,
상기 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크의 상기 비점유공간 은 상기 나노다공층 내부의 전체에 걸쳐 분포되고,
상기 입자간 나노기공은 불규칙한 형상의 몸체가 3차원으로 연결된 네트워크의 내부에서 실질적으로 상호연결되고 불규칙한 형상의 공간이 3차원으로 연결된 네트워크에 더 연결되는,
나노다공층.
- 제16항 또는 제17항에 있어서,
상기 나노다공층은 그 내부에 계면활성제를 포함하지 않거나, 포함하더라도 상 기 침착물 100 중량부를 기준으로 0.5 중량부 미만의 양으로 포함하는,
나노다공층.
- 제16항 또는 17항에 있어서,
상기 나노다공층은 100 내지 2500의 거칠기 계수를 갖는, 나노다공층.
- 도전성 표면을 갖는 기판; 및
상기 도전성 표면 상에 형성된 제16항 또는 제17항의 상기 나노다공층을 포 함는 글루코스 센싱전극에서,
상기 글루코스 센싱전극은 글루코스에 특이적인 효소를 포함하지 않으며, 상기 나노다공층은 내부에 계면활성제를 포함하지 않거나, 포함하더라도 상기 침착물 100 중량부를 기준으로 0.5 중량부 미만의 양으로 포함하는, 글루코스 센싱전극.
- 제20항에 있어서,
상기 기판은 도전성 금속층과 그 위에 형성된 도전성 탄소층을 포함하고, 상 기 기판은 도전성 표면을 제공하는 전기도전성 물질이나 반도체 물질을 포함하는,
글루코스 센싱전극. - 삭제
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