KR102604934B1

KR102604934B1 - 피분석물을 검출 또는 측정하기 위한 조성물

Info

Publication number: KR102604934B1
Application number: KR1020210144315A
Authority: KR
Inventors: 김성수; 이재홍
Original assignee: 주식회사 베르티스
Priority date: 2021-10-27
Filing date: 2021-10-27
Publication date: 2023-11-23
Also published as: US20240011979A1; EP4425181A1; CN116829949A; WO2023075435A1; KR20230060068A

Abstract

본 발명은 피분석물을 검출 또는 측정하기 위한 조성물 및 상기 조성물을 이용한 분석 방법에 관한 것으로, 특히 본 발명의 조성물 및 분석 방법을 통하여 시료 분석의 효율 및 성능이 크게 향상될 수 있다.

Description

피분석물을 검출 또는 측정하기 위한 조성물{Composition for detecting or measuring analytes}

본 발명은 피분석물을 검출 또는 측정하기 위한 조성물, 이를 포함하는 키트와, 이를 이용한 피분석물의 검출 또는 측정 방법에 관한 것이다.

생체 시료 내의 피분석물을 검출 또는 측정하는 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 웨스턴 블랏팅 및 ELISA 및 질량분석법 등이 있고, 유전물질을 정량하는 방법에는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 등이 있다.

그 중 질량분석법(mass-spectrometry; MS)은 물질이 갖고 있는 특정한 질량 대 전하비(m/z)를 통해, 생체 시료 내의 특정 피분석물을 선택적으로 분리하여 검출하고 정량하여 그 농도변화를 모니터링할 수 있는 분석기술이다. 이런 방식의 질량분석법은 목적하는 성분의 정보만을 검출할 수 있는 선택성 및 민감도가 높은 분석방법이다.

하지만 단백질과 같은 아미노산으로 구성된 물질의 검출 및 정량 과정에서 아미노산은 증폭 매커니즘이 없기 때문에, 아무리 고감도의 질량분석기라 할 지라도 검출한계 미만의 미량의 물질을 분석할 수는 없고, 다량의 샘플들을 분석하는 속도도 낮은 편이다.

더불어 질량분석법에서 피분석물이 단백질과 같이 복잡한 3차원 입체 구조를 가진 것일 경우, 소화반응을 통해 절편화된 펩타이드 단편으로 만들어 특정 펩타이드의 질량 대 전하비(m/z)만 측정하게 되는데, 이 과정에서 불필요한 다수의 펩타이드 또한 분석물로 흡수되면서 노이즈(noise)를 발생시켜 감도를 낮추는 요인으로 작용하게 된다.

따라서, 상기 과정들을 생략하면서도 생체 시료 내의 피분석물에 대한 고감도 정량이 가능하면서, 분석 시간을 줄이고 분석의 편의성을 높이는 방법에 대한 필요성이 존재한다.

본 발명의 일 목적은 피분석물을 검출 또는 측정하기 위한 조성물 및 이를 포함하는 키트를 제공하고자 한다.

본 발명의 다른 목적은 피분석물을 검출 또는 측정하기 위한 방법을 제공하고자 한다.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

이하, 본원에 기재된 다양한 구현예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구현예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구현예" 또는 "구현예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구현예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구현예에서" 또는 "구현예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구현예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다. 본 발명 내 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당 업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 식 1로 표시되는 복합체 화합물을 포함하는, 피분석물의 검출 또는 측정을 위한 조성물에 관한 것이다:

[식 1]

[M]_n-L₁-N₁

상기 식 1에서,

n은 2 내지 100000의 정수이고;

M은 반복 가능한 단위체 화합물이고;

L₁은 M과 N₁이 직접 결합한 것이거나 링커이며;

N₁은 피분석물과 직접 또는 간접적으로 결합하는 제1결합부일 수 있다.

본 발명에서, 상기 "피분석물"은 시료 또는 용액 내 존재하여 분석의 대상이 되는 물질로, 특히 본 발명에서는 생체 시료 내에 존재하는 물질일 수 있고, 단백질, 지단백, 당단백, DNA, RNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 포함될 수 있으나, 아미노산(amino acid), 뉴클레오티드(nucleotide), 단당류(monosaccharide) 또는 지질(lipid) 등의 유기물이 단량체(monomer)로 포함된 생체 내의 분자라면 제한없이 포함될 수 있다.

본 발명에서, 상기 M은 반복 가능한 단위체 화합물로, 피분석물을 대신하여 검출 또는 측정될 수 있는 화합물이라면 그 종류를 특별히 제한하지 않으나, 바람직하게는 상기 M의 질량대 전하비(m/z)는 30 내지 3000인 것일 수 있다. 상기 M의 질량대 전하비(m/z)가 30 내지 3000일 경우, 질량 분석기(mass-spectrometry)로 분석하기 용이한 효과가 있다.

본 발명에서 상기 "단위체(monomer)" 내지 "단량체"는 중합체를 합성하기 위해 단위가 되는 화합물로, 그 종류를 특별히 제한하지 않으나, 예를 들면, 아미노산, 아미노산 유사체, 펩타이드, 펩타이드 유사체, 단당류, 올리고당 또는 다당류 일 수 있다.

본 발명에서 상기 "아미노산(amino acid)"은 중심 탄소인 알파 탄소에 염기성 아미노기(-NH₂), 산성 카르복실기(-COOH) 및 측쇄(-R기)가 결합한 구조를 가지고 펩타이드 결합이 가능한 것은 무엇이든 제한없이 포함될 수 있다. 따라서, 상기 아미노산은 그 유래가 생물로부터 유래한 것 또는 인공적으로 합성된 것을 모두 포함하고, 그 구성 원소 역시 탄소, 수소, 산소, 질소 또는 황 등으로 제한되지 않고 다른 원소를 추가적으로 포함할 수 있으며, 모든 형태의 이성질체를 포함할 수 있다. 상기 아미노산 중 진핵 생물 및 원핵 생물의 유전자에 의해 암호화되는 것은 20가지이나, 자연계에서 발생하는 것은 500여 가지가 넘는 종류가 알려져 있다.

본 발명에서 상기 "아미노산 유사체(amino acid analog)"는 펩타이드 결합을 하여 아미노산 대신 펩타이드 또는 단백질 복합체의 가교에 사용될 수 있는 것으로, 분자 내에 아미노기(-NH₂)와 카르복실기(-COOH)를 가지는 것은 제한없이 포함될 수 있다.

본 발명에서, 상기 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 트레오닌, 세린, 시스테인, 메싸이오닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 라이신, 아르지닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판, 프롤린, 피롤라이신, 테아닌, 감마-글루타밀메틸아마이드, 베타-아미노부티르산 또는 감마-아미노부티르산; 또는 이의 이성질체 등일 수 있고, 바람직하게는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 트레오닌, 세린, 시스테인, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판 및 프롤린으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

바람직하게는, 식 1에서 n은 2 내지 50000의 정수이며, 보다 바람직하게는 2 내지 10000의 정수이고, 보다 더 바람직하게는 2 내지 5000의 정수이며, 보다 더 바람직하게는 2 내지 1000의 정수이고, 가장 바람직하게는 2 내지 100의 정수이다.

본 발명의 다른 구현예에 의하면, 식 1에서 n은 101 내지 100000의 정수이고, 바람직하게는 101 내지 50000의 정수이며, 보다 바람직하게는 101 내지 10000의 정수이고, 보다 더 바람직하게는 101 내지 5000의 정수이며, 가장 더 바람직하게는 101 내지 1000의 정수이다.

또한 본 발명에서, 상기 아미노산 유사체는 상기 아미노산의 카르복실기(-COOH)와 아미노기(NH₂-)를 제외한 작용기에 보호기를 추가한 것일 수 있으며, 비제한적 예시로는 (Fmoc-Cys-OtBu)2, (H-Cys-OH)2, (H-Cys-OMe)2·2HCl, (H-HoCys-OH)2, (R)-N-Fmoc-2-(7-octenyl)Alanine, (S)-N-Fmoc-α-(4-pentenyl)Alanine, (Z-Cys-OH)2, 3-Cyclopentane-D-Alanine, 3-Methoxy-2-nitropyridine, 5-Ethyltio-1H-Tetrazole, 6-Fmoc-Acp-ol, 8-Aoc-OH·HCl, 9-Fluorenylmethanol, Ac-2-Nal-OH, Ac-Ala-OH, Ac-Ala-OMe, Ac-Arg-OH, Ac-Arg-OH·2H2O, Ac-Asp(OtBu)-OH, Ac-Asp-OH, Ac-Asp-OtBu, Ac-Cys(Me)-OH, Ac-Cys(Trt)-OH, Ac-Cys-OH, Ac-D-2-Nal-OH, Ac-D-Ala-OH, Ac-D-Allo-Ile-OH, Ac-Dap(Boc)-OH, Ac-D-Arg(Pbf)-OH, Ac-D-Arg-OH, Ac-D-Asn(Trt)-OH, Ac-D-Asp(OtBu)-OH, Ac-D-Cys(Trt)-OH, Ac-D-Gln(Trt)-OH, Ac-D-Glu(OtBu)-OH, Ac-D-Glu-OH, Ac-D-His(Trt)-OH, Ac-DL-Abu-OH, Ac-DL-Ala-OH,Ac-D-Phe(2-Br)-OH, Ac-D-Phe(3-F)-OH, Ac-D-Phe(4-Br)-OH, Ac-D-Phe-OH, Ac-D-Pro-OH, Ac-D-Ser(tBu)-OH, Ac-D-Thr(tBu)-OH, Ac-D-Trp(Boc)-OH, Ac-D-Trp-OH, Ac-D-Tyr(tBu)-OH, Ac-D-Val-OH, Ac-Gln-OH, Ac-Gln-OtBu, Ac-Glu(OtBu)-OH, Ac-Gly-Gly-OH, Ac-Gly-OEt, Ac-Gly-OH, Ac-His(Trt)-OH, Ac-His-OH·H2O, Ac-HMBA-linker, Ac-HoPhe-OH, Ac-Ile-OH, Ac-Leu-OH, Ac-Lys(Ac)-OH·DCHA, Ac-Lys(Boc)-OH, Ac-Lys(Fmoc)-OH, Ac-Lys(Z)-OH, Ac-Lys-OMe·HCl, Ac-Met-OH, Ac-Nle-OH, Ac-Nva-OH, Ac-Orn-OH, Ac-Phe-OH, Ac-Phg(4-OAc)-OH, Ac-Phg(4-OH)-OEt, Ac-Pro-OH, Ac-Ser(tBu)-OH, Ac-Thr(tBu)-OH, Ac-Trp(Boc)-OH, Ac-Trp-NH2, Ac-Trp-OEt, Ac-Trp-OH, Ac-Trp-OMe, Ac-Tyr(3,5-DiNO2)-OH, Ac-Tyr(Ac)-OH, Ac-Tyr(tBu)-OH, Ac-Tyr-OEt·H2O, Ac-Tyr-OH, Ac-Tyr-OMe, Ac-Val-OH, Ac-β-Ala-OH·DCHA, Alloc-D-Met-OH·DCHA, Alloc-Gly-OH, Alloc-Gly-OH·DCHA, Alloc-Leu-OH, Alloc-Leu-OH·DCHA, Alloc-Lys(Fmoc)-OH, Allo-Thr-OH, Beta-Ala-Gly-Him, Boc-1-Nal-OH, Boc-2-Abz-OH, Boc-2-Nal-OH, Boc-2-Pal-OH, Boc-3-Pal-OH, Boc-4-Abz-OH, Boc-4-Amb-OH, Boc-4-Amc-OH, Boc-4-oxo-Pro-OH, Boc-4-oxo-Pro-OMe, Boc-4-Pal-OH, Boc-5-Ava-OH, Boc-8-Aoc-OH, Boc-Abu-OH, Boc-Abu-OH·DCHA, Boc-Aib-OH, Boc-Aib-ol, Boc-Ala-NH2, Boc-Alaninol, Boc-Ala-OH, Boc-Ala-ONp, Boc-Ala-OSu, Boc-Aoa-OH, Boc-Arg(Mts)-OH, Boc-Arg(Mts)-OH·CHA, Boc-Arg(NO2)-OH, Boc-Arg(Pbf)-OH, Boc-Arg(Pbf)-OH·CHA, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Arg(Z)-OH, Boc-Arg-OH, Boc-Arg-OH·HCl·H2O, Boc-Arg-pNA·HCl, Boc-Asn(Trt)-OH, Boc-Asn(Xan)-OH, Boc-Asn-OH, Boc-Asn-ONp, Boc-Asp(OBzl)-OH, Boc-Asp(OBzl)-ONp, Boc-Asp(OBzl)-OSu, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Asp(OFm)-OH, Boc-Asp(OMe)-OH, Boc-Asp(OMe)-OH·DCHA, Boc-Asp(OtBu)-OH, Boc-Asp(OtBu)-OH·DCHA, Boc-Asp(OtBu)-ONp, Boc-Asp(OtBu)-OSu, Boc-Asparaginol, Boc-Asp-OBzl, Boc-Asp-OMe, Boc-Asp-OtBu, Boc-Bip(44')-OH, Boc-Cha-OH, Boc-Chg-OH, Boc-Cit-OH, Boc-Cyclopropylglycine, Boc-Cys(Acm)-OH, Boc-Cys(Acm)-ONp, Boc-Cys(Bzl)-OH, Boc-Cys(Bzl)-OSu, Boc-Cys(Dpm)-OH, Boc-Cys(MMt)-OH, Boc-Cys(Npys)-OH, Boc-Cys(pMeBzl)-OH, Boc-Cys(pMeOBzl)-OH, Boc-Cys(tBu)-OH, Boc-Cys(Trt)-OH, Boc-Cys(Trt)-OH·DCHA, Boc-Cys(Trt)-OSu, Boc-Cysteinol(Bzl), Boc-Cysteinol(pMeBzl), Boc-D-1-Nal-OH, Boc-D-2-Nal-OH, Boc-D-2-Pal-OH, Boc-D-3-Pal-OH, Boc-D-4-Pal-OH, Boc-Dab(Boc)-OH·DCHA, Boc-Dab(Fmoc)-OH, Boc-Dab(Z)-OH·DCHA, Boc-Dab-OH, Boc-D-Abu-OH, Boc-D-Abu-OH·DCHA, Boc-D-Ala(33-diphenyl)-OH, Boc-D-Ala-NH2, Boc-D-Alaninol, Boc-D-Ala-OH, Boc-D-Ala-OMe, Boc-D-Ala-ONp, Boc-D-Ala-OSu, Boc-D-Allo-Ile-OH, Boc-D-Allo-Ile-OH·DCHA, Boc-Dap(Boc)-OH·DCHA, Boc-Dap(Fmoc)-OH, Boc-Dap(Z)-OH, Boc-Dap(Z)-OH·DCHA, Boc-Dap-OH, Boc-D-Arg(Mtr)-OH, Boc-D-Arg(Mts)-OH·CHA, Boc-D-Arg(Pbf)-OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH, Boc-D-Arg-OH·HCl·H2O, Boc-D-Asn(Trt)-OH, Boc-D-Asn-OH, Boc-D-Asp(OBzl)-OH, Boc-D-Asp(OcHex)-OH, Boc-D-Asp(OMe)-OH, Boc-D-Asp(OtBu)-OH, Boc-D-Asp(OtBu)-OH·DCHA, Boc-D-Asp-OBzl, Boc-D-Asp-OH, Boc-D-Asp-OMe, Boc-D-Asp-OtBu, Boc-D-Cha-OH, Boc-D-Chg-OH, Boc-D-Cys(Acm)-OH, Boc-D-Cys(Dpm)-OH, Boc-D-Cys(pMeBzl)-OH, Boc-D-Cys(pMeOBzl)-OH, Boc-D-Cys(Trt)-OH, Boc-D-Cysteinol(Bzl), Boc-D-Cysteinol(pMeBzl), Boc-D-Dap(Fmoc)-OH, Boc-D-Dap-OH, Boc-D-Gln(Trt)-OH, Boc-D-Gln(Xan)-OH, Boc-D-Glu(OBzl)-Osu, Boc-D-Glu(OcHex)-OH, Boc-D-Glu(OMe)-OH, Boc-D-Glu(OMe)-OH·DCHA, Boc-D-Glu(OtBu)-OH, Boc-D-Glu-NH2, Boc-D-Glu-OBzl, Boc-D-Glu-OBzl·DCHA, Boc-D-Gly(Allyl)-OH·DCHA, Boc-D-His(Bom)-OH, Boc-D-His(DNp)-OH·IPA, Boc-D-His(Tos)-OH, Boc-D-His(Trt)-OH, Boc-D-His-OH, Boc-D-HoPhe-OH, Boc-D-HoPro-OH, Boc-D-Hyp-OMe, Boc-D-Ile-OH, Boc-DL-Abu-OH, Boc-DL-Ala-OH, Boc-DL-Asp(OBzl)-OH, Boc-D-Leucinol, Boc-D-Leu-OH·H2O, Boc-DL-Leu-OH·H2O, Boc-DL-Met-OH, Boc-DL-Phe(4-NO2)-OH, Boc-DL-Phenylalaninol, Boc-DL-Phenylglycinol, Boc-DL-Phe-OH, Boc-DL-Phg-OH, Boc-DL-Prolinol, Boc-DL-Pro-OH, Boc-DL-Ser(Bzl)-OH, Boc-DL-Tle-OH, Boc-DL-Tyr-OH, Boc-D-Lys(2-Cl-Z)-OH, Boc-D-Lys(Boc)-OH, Boc-D-Lys(Boc)-OH·DCHA, Boc-D-Lys(Boc)-ONp, Boc-D-Lys(Boc)-OSu, Boc-D-Lys(Fmoc)-OH, Boc-D-Lys(Tfa)-OH, Boc-D-Lys(Z)-OH, Boc-D-Lysinol(Z), Boc-D-Lys-OH, Boc-DL-β-HoPhe-OH, Boc-D-Methioninol, Boc-D-Met-OH, Boc-D-N-Me-Ala-OH, Boc-D-N-Me-Phe-OH·DCHA, Boc-D-N-Me-Phg-OH, Boc-D-N-Me-Tyr(Bzl)-OH, Boc-D-Nva-OH·DCHA, Boc-Dopa-OH, Boc-D-Orn(Me2)-OH, Boc-D-Orn(Z)-OH, Boc-D-Orn(Z)-OSu, Boc-D-Orn-OH, Boc-D-Pen(pMeBzl)-OH·DCHA, Boc-D-Phe(2-Br)-OH, Boc-D-Phe(3,4-DiF)-OH, Boc-D-Phe(34-Cl2)-OH, Boc-D-Phe(3-CF3)-OH, Boc-D-Phe(3-Cl)-OH, Boc-D-Phe(4-Br)-OH, Boc-D-Phe(4-Cl)-OH, Boc-D-Phe(4-CN)-OH, Boc-D-Phe(4-F)-OH, Boc-D-Phe(4-I)-OH, Boc-D-Phe(4-Me)-OH, Boc-D-Phe(4-NH2)-OH, Boc-D-Phe(4-NO2)-OH, Boc-D-Phenylalaninol, Boc-D-Phenylglycinol, Boc-D-Phe-OH, Boc-D-Phe-ONp, Boc-D-Phg-OH, Boc-D-Pra-OH, Boc-D-Prolinol, Boc-D-Pro-OH, Boc-D-Pro-OSu, Boc-D-Ser(Bzl)-OH, Boc-D-Ser(Me)-OH, Boc-D-Ser(Me)-OH·DCHA, Boc-D-Ser(tBu)-OH, Boc-D-Ser(tBu)-OH·DCHA, Boc-D-Serinol(Bzl), Boc-D-Ser-OBzl, Boc-D-Ser-OH, Boc-D-Ser-OMe, Boc-D-Thr(Bzl)-OH, Boc-D-Thr(Me)-OH, Boc-D-Thr(tBu)-OH, Boc-D-Threoninol(Bzl), Boc-D-Thr-OH, Boc-D-Thz-OH, Boc-D-Trp(Boc)-OH, Boc-D-Trp(For)-OH, Boc-D-Trp-OH, Boc-D-Tryptophanol, Boc-D-Tyr(2-Br-Z)-OH, Boc-D-Tyr(3-I)-OH, Boc-D-Tyr(All)-OH, Boc-D-Tyr(All)-OH·DCHA, Boc-D-Tyr(Bzl)-OH, Boc-D-Tyr(Et)-OH, Boc-D-Tyr(Me)-OH, Boc-D-Tyr(tBu)-OH, Boc-D-Tyr-OH, Boc-D-Tyr-OMe, Boc-D-Valinol, Boc-D-Val-OH, Boc-Gln(Trt)-OH, Boc-Gln(Xan)-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Gln-ONp, Boc-Glu(OBzl)-OH, Boc-Glu(OBzl)-OMe, Boc-Glu(OcHex)-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH·DCHA, Boc-Glu(OFm)-OH, Boc-Glu(OMe)-OH, Boc-Glu(OMe)-OMe, Boc-Glu(OSu)-OBzl, Boc-Glu(OSu)-OSu, Boc-Glu(OtBu)-OH, Boc-Glu(OtBu)-ONp, Boc-Glu(OtBu)-OSu, Boc-Glu-NH2, Boc-Glu-OBzl·DCHA, Boc-Glu-OH, Boc-Glu-OMe, Boc-Glu-OtBu, Boc-Glutaminol, Boc-Glutamol(OBzl), Boc-Glycinol, Boc-Gly-Gly-Gly-OH, Boc-Gly-Leu-OH, Boc-Gly-N(OMe)Me, Boc-Gly-NH2, Boc-Gly-OEt, Boc-Gly-OH, Boc-Gly-OMe, Boc-Gly-OSu, Boc-Gly-OtBu, Boc-Gly-Pro-OH, Boc-His(1-Me)-OH, Boc-His(3-Bom)-OMe·HCl, Boc-His(Boc)-OH, Boc-His(Boc)-OH·Benzene, Boc-His(Boc)-OH·DCHA, Boc-His(Boc)-OH·DCHA, Boc-His(Bom)-OH, Boc-His(Dnp)-OH, Boc-His(Dnp)-OH·IPA, Boc-His(Tos)-OH, Boc-His(Trt)-OH, Boc-His(Z)-OH, Boc-His-Gly-OH, Boc-His-OH, Boc-Histidinol(Tos), Boc-HoArg(NO2)-OH, Boc-HoPhe-OH, Boc-HoPro-OH, Boc-HoSer(Bzl)-OH, Boc-HoTyr-OH, Boc-Hyp(Bzl)-OH·DCHA, Boc-Hyp-OEt, Boc-Hyp-OH, Boc-Hyp-OL, Boc-Hyp-OMe, Boc-Ida-OH, Boc-Ile-OH·1/2H2O, Boc-Ile-OSu, Boc-Inp-OH, Boc-Inp-OSu, Boc-isoleucinol, Boc-Leucinol, Boc-Leu-Gly-OH, Boc-Leu-OH·H2O, Boc-Leu-OMe, Boc-Leu-OSu, Boc-L-M-Tyrosine, Boc-Lys(2-Cl-Z)-OH, Boc-Lys(Ac)-OH, Boc-Lys(Ac)-pNA, Boc-Lys(Boc)-OH, Boc-Lys(Boc)-OH·DCHA, Boc-Lys(Boc)-OMe, Boc-Lys(Boc)-ONp, Boc-Lys(Boc)-OSu, Boc-Lys(Boc)-Pro-OH, Boc-Lys(Fmoc)-OH, Boc-Lys(Fmoc)-OMe, Boc-Lys(For)-OH, Boc-Lys(Tfa)-OH, Boc-Lys(Z)-OH, Boc-Lys(Z)-OSu, Boc-Lys(Z)-pNA, Boc-Lysinol(2-Cl-Z), Boc-Lysinol(Z), Boc-Lys-OH, Boc-Lys-OMe·HCl, Boc-Lys-OSu, Boc-Lys-OtBu, Boc-Met(O)-OH, Boc-Met(O2)-OH, Boc-Methioninol, Boc-Met-OH(oil), Boc-Met-OH(powder), Boc-Met-OSu, Boc-Nip-OH, Boc-Nle-OH, Boc-Nle-OH·DCHA, Boc-N-Me-Ala-OH, Boc-N-Me-Arg(Mtr)-OH, Boc-N-Me-Glu(OBzl)-OH, Boc-N-Me-Nle-OH, Boc-N-Me-Phe-OH·DCHA, Boc-N-Me-Phg-OH, Boc-N-Me-Ser(tBu)-OH, Boc-N-Me-Ser-OH, Boc-N-Me-Ser-OH·DCHA, Boc-N-Me-Tyr(Bzl)-OH, Boc-N-Me-Tyr-OH·DCHA, Boc-N-Me-Val-OH, Boc-N-Me-Val-OH·DCHA, Boc-Norvalinol, Boc-Nva-OH·DCHA, Boc-Nva-OSu, Boc-ON, Boc-Orn(2-Cl-Z)-OH, Boc-Orn(Alloc)-OH·DCHA, Boc-Orn(Fmoc)-OH, Boc-Orn(Z)-OH, Boc-Orn(Z)-OSu, Boc-Orn-OH, Boc-Pen(pMeBzl)-OH, Boc-Phe(2-Br)-OH, Boc-Phe(2-F)-OH, Boc-Phe(2-Me)-OH, Boc-Phe(3,4-DiCl)-OH, Boc-Phe(3,4-DiF)-OH, Boc-Phe(345-TriF)-OH, Boc-Phe(3-F)-OH, Boc-Phe(4-Br)-OH, Boc-Phe(4-Cl)-OH, Boc-Phe(4-F)-OH, Boc-Phe(4-I)-OH, Boc-Phe(4-I)-OMe, Boc-Phe(4-NH2)-OH, Boc-Phe(4-NH2)-OMe, Boc-Phe(4-NHFmoc)-OH, Boc-Phe(4-NHZ)-OH, Boc-Phe(4-NO2)-OH, Boc-Phe-Gly-OMe, Boc-Phe-Leu-OH, Boc-Phenylalaninol, Boc-Phenylglycinol, Boc-Phe-OH, Boc-Phe-OMe, Boc-Phe-ONp, Boc-Phe-OSu, Boc-Phe-Phe-OH, Boc-Phg-OH, Boc-Pra-OH, Boc-Pro-N(OMe)Me, Boc-Pro-NHEt, Boc-Pro-OH, Boc-Pro-OMe, Boc-Pro-Phe-OH, Boc-Pyr-OH, Boc-Pyr-OtBu, Boc-Sar-OH, Boc-Sar-OSu, Boc-Ser(Ac)-OH·DCHA, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Ser(Fmoc-Leu)-OH, Boc-Ser(Fmoc-Ser(tBu))-OH, Boc-Ser(Me)-OH, Boc-Ser(Me)-OH·DCHA, Boc-Ser(PO3Bzl2)-OH, Boc-Ser(tBu)-OH, Boc-Ser(tBu)-OH·DCHA, Boc-Ser(Tos)-OMe, Boc-Ser(Trt)-OH, Boc-Serinol(Bzl), Boc-Ser-OBzl, Boc-Ser-OEt, Boc-Ser-OH, Boc-Ser-OH·DCHA, Boc-Ser-OMe, Boc-Tea-OH·DCHA, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Thr(Fmoc-Val)-OH, Boc-Thr(Me)-OH, Boc-Thr(tBu)-OH, Boc-Threoninol(Bzl), Boc-Thr-OBzl, Boc-Thr-OH, Boc-Thr-OMe, Boc-Thr-OSu, Boc-Thz-OH, Boc-Tic-OH, Boc-Tle-OH, Boc-Tos-Ser-OMe, Boc-Trp(Boc)-OH, Boc-Trp(For)-OH, Boc-Trp(Hoc)-OH, Boc-Trp-OBzl, Boc-Trp-OH, Boc-Trp-OMe, Boc-Trp-OSu, Boc-Trp-Phe-OMe, Boc-Tryptophanol, Boc-Tyr(2-Br-Z)-OH, Boc-Tyr(2-Cl-Z)-OH, Boc-Tyr(3-Cl)-OH·DCHA, Boc-Tyr(Bzl)-OH, Boc-Tyr(Bzl)-OSu, Boc-Tyr(Me)-OH, Boc-Tyr(Me)-OMe, Boc-Tyr(tBu)-OH, Boc-Tyr-OEt, Boc-Tyr-OH, Boc-Tyr-OMe, Boc-Tyrosinol, Boc-Tyr-OSu, Boc-Tyr-OtBu, Boc-Val-Ala-OH, Boc-Val-Gly-OH, Boc-Valinol, Boc-Val-NH2, Boc-Val-OH, Boc-Val-OMe, Boc-Val-OSu, Boc-β-Ala-NH2, Boc-β-Ala-OH, Boc-β-Ala-OSu, Boc-β-HoAla-OH, Boc-β-HoArg(Tos)-OH, Boc-β-HoAsn-OH, Boc-β-HoAsp(OBzl)-OH, Boc-β-HoGln-OH, Boc-β-HoGlu(OBzl)-OH, Boc-β-HoIle-OH, Boc-β-HoPhe-OH, Boc-β-HoPro-OH, Boc-β-HoSer(Bzl)-OH, Boc-β-HoVal-OH, Boc-β-Iodo-Ala-OMe, Boc-ε-Acp-OH, Bz-Ala-OH, Bz-Arg-NH2·HCl·H2O, Bz-Arg-OEt·HCl, Bz-Arg-OH, Bz-Arg-OMe·HCl, Bz-Arg-pNA·HCl, Bz-DL-Arg-pNA·HCl, Bz-DL-Leu-OH, Bz-D-Phe-OH, Bz-Gln-OH, Bz-Glu-OH, Bzl-Gly-OH·HCl, Bzl-Hyp-OMe, Bzl-Pro-OH, Bz-Lys-OH, Bz-Nle-OH, Bz-Orn-OH, Bz-Phe-OH, Bz-Pro-OMe, Bz-Tyr-OEt, Bz-Tyr-pNA, D-Alaninol, D-Biotin, D-Biotin-EDA, Dde-Lys(Dde)-OH, Dde-Lys(Fmoc)-OH, DEPBT, Di-Bzl-Gly-OEt, D-Leucinol, DL-Methioninol, DL-m-Tyrosine, DL-Penylalaninol, DL-Phenylglycinol, DL-Prolinol, DL-Valinol, D-Methioninol, D-Penylalaninol, D-Phenylglycinol, D-Prolinol(oil), D-Threoninol, D-Tryptophanol, D-Tyrosinol, D-Valinol, Fmoc-Argininol(Pbf), Fmoc-β-(2-thienyl)-D-Alanine, Fmoc-(Dmb)Ala-OH, Fmoc-(Dmb)Gly-OH, Fmoc-(Fmoc-Hmb)-Ala-OH, Fmoc-(Fmoc-Hmb)-Lys(Boc)-OH, Fmoc-(Fmoc-Hmb)-Val-OH, Fmoc-(N-ethyl)-L-Glutamine, Fmoc-13-diaminopropane hydrochloride, Fmoc-1-Nal-OH, Fmoc-2-Abz-OH, Fmoc-2-Nal-OH, Fmoc-2-Pal-OH, Fmoc-3-(4-thiazolyl)-Alanine, Fmoc-3-Abz-OH, Fmoc-3-Pal-OH, Fmoc-4-Abz-OH, Fmoc-4-Amb-OH, Fmoc-4-Amc-OH, Fmoc-4-Pal-OH, Fmoc-5-Ava-OH, Fmoc-7-Ahp-OH, Fmoc-8-Aoc-OH, Fmoc-Abu-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-Ala-Cl, Fmoc-Alaninol, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ala-OMe, Fmoc-Ala-OPfp, Fmoc-Ala-OSu, Fmoc-Ala-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Ala-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Allo-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Aph(Hor)-OH, Fmoc-Arg(Alloc)2-OH, Fmoc-Arg(Boc)2-OH, Fmoc-Arg(Me)2-OH·HCl, Fmoc-Arg(MePbf)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-Opfp, Fmoc-Arg(Mts)-OH, Fmoc-Arg(NO2)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-NH2, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OPfp, Fmoc-Arg(Tos)-OH, Fmoc-Argininol(Tos), Fmoc-Arg-OH, Fmoc-Arg-OH·HCl, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-Opfp, Fmoc-Asn(Trt)-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Asn-OH, Fmoc-Asn-Opfp, Fmoc-Asp(Edans)-OH, Fmoc-Asp(OAll)-OH, Fmoc-Asp(OBzl)-OH, Fmoc-Asp(OcHex)-OH, Fmoc-Asp(ODMAB)-OH, Fmoc-Asp(OMe)-OH, Fmoc-Asp(OMpe)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-NH2, Fmoc-Asp(OtBu)-N(Hmb)-Gly-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp, Fmoc-Asp(OtBu)-OSu, Fmoc-Asp(OtBu)-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Asparaginol, Fmoc-Asparaginol(Trt), Fmoc-Aspartimol(OtBu), Fmoc-Asp-OAll, Fmoc-Asp-OBzl, Fmoc-Asp-OFm, Fmoc-Asp-OH, Fmoc-Asp-OMe, Fmoc-Asp-OtBu, Fmoc-Bip(44')-OH, Fmoc-Bpa-OH, Fmoc-Cha-OH, Fmoc-Chg-OH, Fmoc-Cit-OH, Fmoc-Cl, Fmoc-Cpg-OH, Fmoc-Cycloheptyl-Ala-OH, Fmoc-Cyclopropylglycine, Fmoc-Cys(Ac)-OH, Fmoc-Cys(Acm)-OH, Fmoc-Cys(Acm)-OPfp, Fmoc-Cys(Bzl)-OH, Fmoc-Cys(CAM)-OH, Fmoc-Cys(Dpm)-OH, Fmoc-Cys(Et)-OH, Fmoc-Cys(Me)-OH, Fmoc-Cys(MMt)-OH, Fmoc-Cys(Mtt)-OH, Fmoc-Cys(Pam)2-OH(R), Fmoc-Cys(Pam)2-OH(S), Fmoc-Cys(pMeBzl)-OH, Fmoc-Cys(pMeOBzl)-OH, Fmoc-Cys(SO3H)-OH, Fmoc-Cys(StBu)-OH, Fmoc-Cys(tBu)-OH, Fmoc-Cys(tert-butoxycarnylpropyl)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-NH2, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-Opfp, Fmoc-Cys(Xan)-OH, Fmoc-Cysteinol(Acm), Fmoc-Cysteinol(Trt), Fmoc-D-1-Nal-OH, Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D-3-Pal-OH, Fmoc-D-4-Pal-OH, Fmoc-Dab(Alloc)-OH, Fmoc-Dab(Boc)-OH, Fmoc-Dab(Dde)-OH, Fmoc-Dab(Fmoc)-OH, Fmoc-Dab(ivDde)-OH, Fmoc-Dab(Mtt)-OH, Fmoc-Dab(Z)-OH, Fmoc-Dab-OH, Fmoc-D-Abu-OH, Fmoc-D-Ala-NH2, Fmoc-D-Alaninol, Fmoc-D-Ala-OH, Fmoc-D-Ala-OPfp, Fmoc-D-Allo-Ile-OH, Fmoc-D-Allo-Ile-OPfp, Fmoc-D-Allo-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Dap(Alloc)-OH, Fmoc-Dap(Boc)-OH, Fmoc-Dap(Dde)-OH, Fmoc-Dap(Dnp)-OH, Fmoc-Dap(Mtt)-OH, Fmoc-Dap(Z)-OH, Fmoc-D-Aph(Cbm)-OH, Fmoc-D-Aph(L-Hor)-OH, Fmoc-D-Aph(tBuCbm)-OH, Fmoc-Dap-OH, Fmoc-D-Arg(Me)2-OH·HCl, Fmoc-D-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-D-Arg(NO2)-OH, Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-D-Arg(Tos)-OH, Fmoc-D-Arg-OH, Fmoc-D-Arg-OH·HCl, Fmoc-D-Asn(Trt)-OH, Fmoc-D-Asn-OH, Fmoc-D-Asp(OAll)-OH, Fmoc-D-Asp(OBzl)-OH, Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Asp(OtBu)-Opfp, Fmoc-D-Aspartimol(OtBu), Fmoc-D-Asp-OAll, Fmoc-D-Asp-OBzl, Fmoc-D-Asp-OH, Fmoc-D-Asp-OMe, Fmoc-D-Asp-OtBu, Fmoc-D-Bip(44')-OH, Fmoc-D-Bpa-OH, Fmoc-D-Cha-OH, Fmoc-D-Chg-OH, Fmoc-D-Cit-OH, Fmoc-D-Cys(Acm)-OH, Fmoc-D-Cys(Dpm)-OH, Fmoc-D-Cys(Mmt)-OH, Fmoc-D-Cys(tBu)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OH, Fmoc-D-Cys(Trt)-OPfp, Fmoc-D-Dab(Boc)-OH, Fmoc-D-Dab(Dde)-OH, Fmoc-D-Dab(Z)-OH, Fmoc-D-Dab-OH, Fmoc-D-Dap(Boc)-OH, Fmoc-D-Dap-OH, Fmoc-Deg-OH, Fmoc-D-Gln(Trt)-OH, Fmoc-D-Gln-OH, Fmoc-D-Gln-OPfp, Fmoc-D-Glu(OBzl)-OH, Fmoc-D-Glu(OMe)-OH, Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-D-Glu(OtBu)-OPfp, Fmoc-D-Glu-OAll, Fmoc-D-Glu-OH, Fmoc-D-Glu-OtBu, Fmoc-D-His(Boc)-OH·CHA, Fmoc-D-His(Fmoc)-OH, Fmoc-D-His(Trt)-OH, Fmoc-D-His-OH, Fmoc-D-HoArg-OH, Fmoc-D-HoArg-OH·HCl, Fmoc-D-HoCit-OH, Fmoc-D-HoCys(Trt)-OH, Fmoc-D-HoPhe-OH, Fmoc-D-HoPro-OH, Fmoc-D-Ile-OH, Fmoc-D-isoGln-OH, Fmoc-DL-Ala-OH, Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Leu-D-Ser(psi(MeMe)-Pro)-OH, Fmoc-D-Leu-OH, Fmoc-D-Leu-OPfp, Fmoc-DL-Gly(allyl)-OH, Fmoc-DL-Phe(4-NO2)-OH, Fmoc-DL-Phe-OH, Fmoc-DL-Pra-OH, Fmoc-DL-Tyr(Me)-OH, Fmoc-D-Lys(2-Cl-Z)-OH, Fmoc-D-Lys(Ac)-OH, Fmoc-D-Lys(Alloc)-OH, Fmoc-D-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Lys(Boc)-OPfp, Fmoc-D-Lys(Dde)-OH, Fmoc-D-Lys(Fmoc)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-D-Lys(Z)-OH, Fmoc-D-Lys-OH·HCl, Fmoc-D-Met(O)-OH, Fmoc-D-Met-OH, Fmoc-D-Met-OPfp, Fmoc-D-Nle-OH, Fmoc-D-N-Me-Leu-OH, Fmoc-D-N-Me-Phe-OH, Fmoc-D-N-Me-Val-OH, Fmoc-D-Nva-OH, Fmoc-Dopa(acetonide)-OH, Fmoc-D-Orn(Alloc)-OH, Fmoc-D-Orn(Boc)-OH, Fmoc-D-Pen(Trt)-OH, Fmoc-D-Phe(2-Cl)-OH, Fmoc-D-Phe(3,4-DiCl)-OH, Fmoc-D-Phe(3-Cl)-OH, Fmoc-D-Phe(4-Br)-OH, Fmoc-D-Phe(4-Cl)-OH, Fmoc-D-Phe(4-CN)-OH, Fmoc-D-Phe(4-I)-OH, Fmoc-D-Phe(4-Me)-OH, Fmoc-D-Phe(4-NH2)-OH, Fmoc-D-Phe(4-NHBoc)-OH, Fmoc-D-Phe(4-NO2)-OH, Fmoc-D-Phe(F5)-OH, Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-D-Phe-OPfp, Fmoc-D-Phg(4-NO2)-OH, Fmoc-D-Phg-OH, Fmoc-D-Pra-OH, Fmoc-D-Pro-OH, Fmoc-D-Pro-OPfp, Fmoc-D-Ser(Ac)-OH, Fmoc-D-Ser(Bzl)-OH, Fmoc-D-Ser(HPO3Bzl)-OH, Fmoc-D-Ser(Me)-OH, Fmoc-D-Ser(tBu)-OH, Fmoc-D-Ser(tBu)-OPfp, Fmoc-D-Ser(Trt)-OH, Fmoc-D-Ser-OH, Fmoc-D-Ser-OMe, Fmoc-D-Thr(Ac)-OH, Fmoc-D-Thr(tBu)-OH, Fmoc-D-Thr(tBu)-OPfp, Fmoc-D-Threoninol, Fmoc-D-Threoninol(tBu), Fmoc-D-Thr-OH·H2O, Fmoc-D-Thz-OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-D-Tle-OH, Fmoc-D-trans-Hyp(tBu)-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-D-Trp-OH, Fmoc-D-Trp-OPfp, Fmoc-D-Tryptophanol, Fmoc-D-Tyr(3-Cl)-OH, Fmoc-D-Tyr(3-I)-OH, Fmoc-D-Tyr(3-NO2)-OH, Fmoc-D-Tyr(4-Et)-OH, Fmoc-D-Tyr(Ac)-OH, Fmoc-D-Tyr(Bzl)-OH, Fmoc-D-Tyr(HPO3Bzl)-OH, Fmoc-D-Tyr(Me)-OH, Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(tBu)-OPfp, Fmoc-D-Tyr-OH, Fmoc-D-Val-OH, Fmoc-D-Val-OPfp, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OPfp, Fmoc-Gln(Trt)-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Gln(Trt)-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Gln-OPfp, Fmoc-Glu(Alloc)-OH, Fmoc-Glu(Edans)-OH, Fmoc-Glu(OAll)-OH, Fmoc-Glu(OBzl)-OBzl, Fmoc-Glu(OBzl)-OH, Fmoc-Glu(OcHex)-OH, Fmoc-Glu(Odmab)-OH, Fmoc-Glu(OMe)-OH, Fmoc-Glu(OSu)-OSu, Fmoc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-NH2, Fmoc-Glu(OtBu)-Gly-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OPfp, Fmoc-Glu(OtBu)-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Glu-OAll, Fmoc-Glu-OBzl, Fmoc-Glu-OH, Fmoc-Glu-OMe, Fmoc-Glu-OtBu, Fmoc-Glutaminol, Fmoc-Glutamol(OtBu), Fmoc-Gly(allyl)-OH, Fmoc-Glycinol, Fmoc-Gly-Cl, Fmoc-Gly-D-Ser(psi(MeMe)-Pro)-OH, Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH, Fmoc-Gly-Gly-OH, Fmoc-Gly-HMBA-MBHA-Resin, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OPfp, Fmoc-Gly-OSu, Fmoc-Gly-Ser(Psi(MeMe)Pro)-OH, Fmoc-Gly-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-His(Boc)-OH·CHA, Fmoc-His(Boc)-OH·DCHA, Fmoc-His(Bzl)-OH, Fmoc-His(Clt)-OH, Fmoc-His(DNP)-OH, Fmoc-His(Fmoc)-OH, Fmoc-His(MMt)-OH, Fmoc-His(Mtt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OPfp, Fmoc-His(Z)-OH, Fmoc-HoArg(Pbf)-OH, Fmoc-HoArg-OH, Fmoc-HoArg-OH·HCl, Fmoc-HoCit-OH, Fmoc-HoCys(Trt)-OH, Fmoc-HoLeu-OH, Fmoc-HomoArg(Me)2-OH·HCl, Fmoc-HoPhe-OH, Fmoc-HoPro-OH, Fmoc-HoSer(Trt)-OH, Fmoc-HoTyr-OH·DCHA, Fmoc-Hyp(Bom)-OH, Fmoc-Hyp(Bzl)-OH, Fmoc-Hyp(tBu)-OH, Fmoc-Hyp-OBzl, Fmoc-Hyp-OH, Fmoc-Hyp-OMe, Fmoc-Ida-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Ile-OPfp, Fmoc-Ile-Pro-OH, Fmoc-Ile-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Ile-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Inp-OH, Fmoc-isoGln-OH, Fmoc-isoleucinol, Fmoc-Leucinol, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Leu-OPfp, Fmoc-Leu-OSu, Fmoc-Leu-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Leu-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Lys(2-Cl-Z)-OH, Fmoc-Lys(Ac)-OH, Fmoc-Lys(Alloc)-OH, Fmoc-Lys(Biotin)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OPfp, Fmoc-Lys(Boc)-OSu, Fmoc-Lys(Boc)-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Lys(Boc)-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Lys(BocMe)-OH, Fmoc-Lys(Bz)-OH, Fmoc-Lys(Caproyl)-OH, Fmoc-Lys(Dabcyl)-OH, Fmoc-Lys(Dansyl)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, Fmoc-Lys(Dnp)-OH, Fmoc-Lys(Fmoc)-OH, Fmoc-Lys(Fmoc)-OPfp, Fmoc-Lys(For)-OH, Fmoc-Lys(ipr)-OH, Fmoc-Lys(iprBoc)-OH, Fmoc-Lys(iprBoc)-OH·DCHA, Fmoc-Lys(ivDde)-OH, Fmoc-Lys(Me)2-OH·HCl, Fmoc-Lys(Me)3-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Nic)-OH, Fmoc-Lys(Palmitoyl)-OH, Fmoc-Lys(Tfa)-OH, Fmoc-Lys(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Z)-OH, Fmoc-Lys[Boc-Cys(Trt)]-OH, Fmoc-Lysinol(Boc), Fmoc-Lys-OAll·HCl, Fmoc-Lys-OH, Fmoc-Lys-OH·HCl, Fmoc-Lys-OMe·HCl, Fmoc-Met(O)-OH, Fmoc-Met(O2)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Met-OPfp, Fmoc-N-(2-Boc-aminoethyl)-Gly-OH, Fmoc-N(Hmb)-Gly-OH, Fmoc-Nip-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-N-Me-Ala-OH, Fmoc-N-Me-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-N-Me-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-N-Me-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-N-Me-Ile-OH, Fmoc-N-Me-Leu-OH, Fmoc-N-Me-Lys(Boc)-OH, Fmoc-N-Me-Met-OH, Fmoc-N-Me-Nle-OH, Fmoc-N-Me-Nva-OH, Fmoc-N-Me-Phe-OH, Fmoc-N-Me-Ser(Me)-OH, Fmoc-N-Me-Ser(tBu)-OH, Fmoc-N-Me-Thr(Bzl)-OH, Fmoc-N-Me-Thr(tBu)-OH, Fmoc-N-Me-Thr-OH, Fmoc-N-Me-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-N-Me-Val-OH, Fmoc-Nva-OH, Fmoc-Oic-OH, Fmoc-O-Phospho-Tyrosine, Fmoc-Orn(2-Cl-Z)-OH, Fmoc-Orn(Alloc)-OH, Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-Orn(Dde)-OH, Fmoc-Orn(Fmoc)-OH, Fmoc-Orn(ivDde)-OH, Fmoc-Orn(Mtt)-OH, Fmoc-Orn(Trt)-OH, Fmoc-Orn(Z)-OH, Fmoc-Orn-OH·HCl, Fmoc-OSu, Fmoc-Pen(Trt)-OH, Fmoc-Phe(2,6-DiF)-OH, Fmoc-Phe(2-Br)-OH, Fmoc-Phe(2-Cl)-OH, Fmoc-Phe(2-F)-OH, Fmoc-Phe(3,4-DiF)-OH, Fmoc-Phe(3,5-DiF)-OH, Fmoc-Phe(3-Br)-OH, Fmoc-Phe(3-Cl)-OH, Fmoc-Phe(3-F)-OH, Fmoc-Phe(4-Ac)-OH, Fmoc-Phe(4-Br)-OH, Fmoc-Phe(4-CF3)-OH, Fmoc-Phe(4-Cl)-OH, Fmoc-Phe(4-CN)-OH, Fmoc-Phe(4-F)-OH, Fmoc-Phe(4-I)-OH, Fmoc-Phe(4-Me)-OH, Fmoc-Phe(4-NH2)-OH, Fmoc-Phe(4-NO2)-OH, Fmoc-Phe(F5)-OH, Fmoc-Phenylalaninol, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Phe-OMe, Fmoc-Phe-OPfp, Fmoc-Phe-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Phe-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Phg-OH, Fmoc-Pra-OH, Fmoc-Pro-Leu-Gly-OH, Fmoc-Prolinol, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Pro-OPfp, Fmoc-Pro-OSu, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Sec(mob)-OH, Fmoc-Ser(Ac)-OH, Fmoc-Ser(Bzl)-OH, Fmoc-Ser(Et)-OH, Fmoc-Ser(HPO3Bzl)-OH, Fmoc-Ser(Me)-OH, Fmoc-Ser(TBDMS)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OPfp, Fmoc-Ser(tBu)-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Ser(tBu)-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Ser(Trt)-OH, Fmoc-Serinol, Fmoc-Serinol(tBu), Fmoc-Ser-OBzl, Fmoc-Ser-OH, Fmoc-Ser-OMe, Fmoc-Ser-OPAC, Fmoc-Thr(Ac)-OH, Fmoc-Thr(Bzl)-OH, Fmoc-Thr(Et)-OH, Fmoc-Thr(HPO3Bzl)-OH, Fmoc-Thr(Me)-OH, Fmoc-Thr(SO3Na)-OH, Fmoc-Thr(TBDMS)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OPfp, Fmoc-Thr(tBu)-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Thr(tBu)-Thr(Psi(MeMe)pro)-OH, Fmoc-Thr(Trt)-OH, Fmoc-Threoninol, Fmoc-Threoninol(tBu)DHP, Fmoc-Thr-OBzl, Fmoc-Thr-OH, Fmoc-Thr-OMe, Fmoc-Thr-OPAC, Fmoc-Thz-OH, Fmoc-Tic-OH, Fmoc-Tle-OH, Fmoc-Trp(5-OH)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Trp(Boc)-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Trp-OPfp, Fmoc-Trp-OSu, Fmoc-Tryptophanol, Fmoc-Tyr(2-Br-Z)-OH, Fmoc-Tyr(3,5-DiI)-OH, Fmoc-Tyr(3-Cl)-OH, Fmoc-Tyr(3-I)-OH, Fmoc-Tyr(3-NO2)-OH, Fmoc-Tyr(Ac)-OH, Fmoc-Tyr(Bzl)-OH, Fmoc-Tyr(HPO3Bzl)-OH, Fmoc-Tyr(Me)-OH, Fmoc-Tyr(PO3Bzl2)-OH, Fmoc-Tyr(SO3H)-OH, Fmoc-Tyr(SO3Na)-OH·H2O, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OPfp, Fmoc-Tyr(tBu)-pNA, Fmoc-Tyr(tBu)-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Tyr-OBzl, Fmoc-Tyr-OH, Fmoc-Tyr-OMe, Fmoc-Tyrosinol(tBu), Fmoc-Tyr-OtBu, Fmoc-Val-Cl, Fmoc-Val-Gly-OH, Fmoc-Valinol, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Val-OPfp, Fmoc-Val-Ser[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-Val-Thr[Psi(MeMe)Pro]-OH, Fmoc-β-Ala-OH, Fmoc-β-Ala-OPfp, Fmoc-β-cyclopropyl-L-Alanine, Fmoc-β-D-HoTyr(tBu)-OH, Fmoc-β-HoAla-OH, Fmoc-β-HoArg(Pbf)-OH, Fmoc-β-HoAsn(Trt)-OH, Fmoc-β-HoAsp(OtBu)-OH, Fmoc-β-HoGln(Trt)-OH, Fmoc-β-HoGlu(OtBu)-OH, Fmoc-β-HoIle-OH, Fmoc-β-HoLeu-OH, Fmoc-β-HoLys(Boc)-OH, Fmoc-β-HoMet-OH, Fmoc-β-HoPhe-OH, Fmoc-β-HoPro-OH, Fmoc-β-HoSer(Bzl)-OH, Fmoc-β-HoSer(tBu)-OH, Fmoc-β-HoThr(tBu)-OH, Fmoc-β-HoTrp(Boc)-OH, Fmoc-β-HoTyr(tBu)-OH, Fmoc-β-HoVal-OH, Fmoc-γ-Abu-OH, Fmoc-ε-Acp-OH, For-Ala-OH, For-DL-Trp-OH, For-Gly-OEt, For-Gly-OH, For-Met-OH, For-Val-OH, H-1-Nal-OH, H-2-Nal-OH·HCl, H-2-Pal-OH·2HCl, H-3-Pal-OH·2HCl, H-3-Pal-OMe·2HCl, H-4-oxo-Pro-OH·HBr, H-4-Pal-OH·2HCl, H-5-Ava-OH, H-Abu-Gly-OH, H-Abu-NH2·HCl, H-Abu-OH, H-Abu-OtBu·HCl, H-Acpc-OEt·HCl, H-Aib-OEt·HCl, H-Aib-OH, H-Aib-OMe·HCl, H-Aib-OtBu·HCl, H-Ala-Ala-OH, H-Ala-Ala-OMe·HCl, H-Ala-AMC·HCl, H-Ala-Glu-OH, H-Ala-NH2·HCl, H-Ala-OBzl·HCl, H-Ala-OBzl·TosOH, H-Ala-OcHex·HCl, H-Ala-OcHex·TosOH, H-Ala-OH, H-Ala-OiPr·HCl, H-Ala-OMe·HCl, H-Ala-OtBu·HCl, H-Ala-Phe-OH, H-Ala-pNA·HCl, H-Ala-Pro-OMe·HCl, H-Ala-Trp-OH, H-Ala-Tyr-OH, H-Arg(Mtr)-OH·1/2H2O, H-Arg(NO2)-OBzl·HCl, H-Arg(NO2)-OH, H-Arg(NO2)-OMe·HCl, H-Arg(Pbf)-NH2, H-Arg(Pbf)-OH, H-Arg(Pbf)-OMe·HCl, H-Arg(Tos)-OH, H-Arg-NH2·2HCl, H-Arg-OEt·2HCl, H-Arg-OH, H-Arg-OH·HCl, H-Arg-OMe·2HCl, H-Arg-OtBu·2HCl, H-Arg-pNA·2HCl, H-Asn(Trt)-OH·H2O, H-Asn-OH, H-Asn-OMe·HCl, H-Asn-OtBu, H-Asp(OBzl)-NH2·HCl, H-Asp(OBzl)-OBzl·HCl, H-Asp(OBzl)-OBzl·TosOH, H-Asp(OBzl)-OH, H-Asp(OBzl)-OtBu·HCl, H-Asp(OBzl)-pNA·HCl, H-Asp(OcHex)-OH, H-Asp(OEt)-OEt·HCl, H-Asp(OMe)-OH, H-Asp(OMe)-OH·HCl, H-Asp(OMe)-OMe·HCl, H-Asp(OMe)-OtBu·HCl, H-Asp(OtBu)-OH, H-Asp(OtBu)-OMe·HCl, H-Asp(OtBu)-OtBu·HCl, H-Asp-OBzl, H-Asp-OMe, H-Asp-OtBu, H-Bpa-OH, H-Cha-NH2, H-Cha-OMe·HCl, H-Chg-OH, H-Chg-OMe·HCl, H-Chg-OtBu·HCl, H-Cit-OH, H-Cys(Acm)-NH2·HCl, H-Cys(Acm)-OH·, H-Cys(Acm)-OH·HCl, H-Cys(Boc)-OMe·HCl, H-Cys(Bzl)-OH, H-Cys(Bzl)-OMe·HCl, H-Cys(Dpm)-OH, H-Cys(Me)-OH, H-Cys(pMeOBzl)-OH, H-Cys(tBu)-OH·HCl, H-Cys(tBu)-OtBu·HCl, H-Cys(Trt)-NH2, H-Cys(Trt)-OH, H-Cys(Trt)-OMe·HCl, H-Cys(Trt)-OtBu·HCl, H-Cys(Z)-OH, H-Cys(Z)-OH·HCl, H-Cys-NH2·HCl, H-Cys-OEt·HCl, H-Cys-OH, H-Cys-OMe·HCl, H-D-1-Nal-OH, H-D-1-Nal-OH·HCl, H-D-2-Nal-OH, H-D-2-Nal-OH·HCl, H-D-2-Pal-OH·2HCl, H-D-3-Pal-OH·2HCl, H-D-4-Pal-OH·2HCl, H-Dab(Z)-OH, H-Dab·HBr, H-Dab-OH·HCl, H-D-Abu-OEt·HCl, H-D-Abu-OH, H-D-Ala-NH2·HCl, H-D-Ala-OBzl·TosOH, H-D-Ala-OH, H-D-Ala-OiPr·HCl, H-D-Ala-OMe·HCl, H-D-Ala-OtBu·HCl, H-D-Allo-Ile-OH, H-Dap(Boc)-OH, H-Dap-OH·HBr, H-Dap-OH·HCl, H-D-Arg(NO2)-OH, H-D-Arg(Pbf)-OH, H-D-Arg-NH2·2HCl, H-D-Arg-OH, H-D-Arg-OH·HCl, H-D-Arg-OMe·2HCl, H-D-Asn-OH·H2O, H-D-Asp(OBzl)-OBzl·HCl, H-D-Asp(OBzl)-OBzl·TosOH, H-D-Asp(OBzl)-OH, H-D-Asp(OEt)-OEt·HCl, H-D-Asp(OMe)-OH·HCl, H-D-Asp(OMe)-OMe·HCl, H-D-Asp(OtBu)-OH, H-D-Asp(OtBu)-OMe·HCl, H-D-Asp(OtBu)-OtBu·HCl, H-D-Asp-OBzl, H-D-Asp-OH, H-D-Asp-OMe, H-D-Asp-OtBu, H-D-Asp-OtBu·HCl, H-D-Bip(44')-OH·HCl, H-D-Bpa-OH, H-D-Chg-OH, H-D-Cit-OH, H-D-Cys(Acm)-OH·HCl, H-D-Cys(pMeOBzl)-OBzl·TosOH, H-D-Cys(Trt)-OH, H-D-Cys-OEt·HCl, H-D-Cys-OH·H2O·HCl, H-D-Cys-OMe·HCl, H-D-Dab-OH·2HCl, H-Deg-OH, H-D-Gln(Trt)-OH·H2O, H-D-Gln-OH, H-D-Glu(OBzl)-OBzl·HCl, H-D-Glu(OBzl)-OH, H-D-Glu(OEt)-OEt·HCl, H-D-Glu(OMe)-OH, H-D-Glu(OMe)-OMe·HCl, H-D-Glu(OtBu)-OH, H-D-Glu(OtBu)-OMe·HCl, H-D-Glu(OtBu)-OtBu·HCl, H-D-Glu-OBzl, H-D-Glu-OBzl·HCl, H-D-Glu-OH, H-D-Glu-OtBu, H-D-Gly(Allyl)-OH, H-D-Gly(allyl)-OH·HCl, H-D-His(Trt)-OH, H-D-His-OH, H-D-HoArg-OH, H-D-HoCys-OH, H-D-HoPhe-OH, H-D-HoPro-OH, H-D-HoPro-OMe·HCl, H-D-HoSer-OH, H-DL-2-Nal-OH, H-DL-3-Pal-OH·2HCl, H-DL-Ala-OMe·HCl, H-DL-Arg-OH·HCl, H-DL-Asp(OBzl)-OH, H-DL-Asp(OMe)-OMe·HCl, H-DL-Asp(OtBu)-OMe·HCl, H-DL-Asp-OMe, H-DL-Dab·2HCl, H-D-Leu-Gly-OH, H-D-Leu-Leu-OH, H-D-Leu-NH2·HCl, H-D-Leu-OBzl·TosOH, H-D-Leu-OEt·HCl, H-D-Leu-OH, H-D-Leu-OMe·HCl, H-D-Leu-OtBu·HCl, H-DL-Glu(OMe)-OMe·HCl, H-DL-His-OH, H-DL-HoPhe-OH, H-DL-HoPhe-OMe·HCl, H-DL-HoSer-OH, H-DL-Ile-OH, H-DL-Leu-NH2·HCl, H-DL-Leu-OMe·HCl, H-DL-Lys(Fmoc)-OH, H-DL-Lys-OMe·2HCl, H-DL-Met-OH, H-DL-Met-OMe·HCl, H-DL-Nip-OH, H-DL-Nle-OH, H-DL-N-Me-Val-OH, H-DL-Nva-OH, H-DL-Orn-OH·HCl, H-DL-Phe(3-Br)-OH, H-DL-Phe(3-CN)-OH, H-DL-Phe(3-F)-OH, H-DL-Phe(4-Cl)-OH, H-DL-Phe(4-Cl)-OH·HCl, H-DL-Phe(4-Cl)-OMe·HCl, H-DL-Phe(4-I)-OH, H-DL-Phe(4-Me)-OH, H-DL-Phe(4-NO2)-OH·H2O, H-DL-Phe-OEt·HCl, H-DL-Phe-OMe·HCl, H-DL-Phg(2-Cl)-OH, H-DL-Phg-OH, H-DL-Pra-OH, H-DL-Pro-NH2, H-DL-Pro-OH, H-DL-Ser(Bzl)-OH, H-DL-Ser-OEt·HCl, H-DL-Ser-OMe·HCl, H-DL-Ser-OtBu·HCl, H-DL-Tle-OH, H-DL-Trp-NH2, H-DL-Trp-OMe·HCl, H-DL-Tyr(Me)-OH, H-DL-Tyr-OMe·HCl, H-DL-Val-OEt·HCl, H-DL-Val-OMe·HCl, H-D-Lys(Boc)-OtBu·HCl, H-D-Lys(Fmoc)-OH, H-D-Lys(Tfa)-OH, H-D-Lys(Z)-OMe·HCl, H-D-Lys(Z)-OtBu·HCl, H-D-Lys-OBzl·HCl·TosOH, H-D-Lys-OH·HCl, H-D-Lys-OMe·2HCl, H-D-Met-OEt·HCl, H-D-Met-OH, H-D-Met-OMe·HCl, H-D-Nle-OH, H-D-Nle-OMe·HCl, H-D-N-Me-Leu-OBzl·TosOH, H-D-N-Me-Pro-OH, H-D-N-Me-Val-OH·HCl, H-D-N-Me-Val-OMe·HCl, H-D-Nva-OEt·HCl, H-D-Orn(Boc)-OH, H-D-Orn(Z)-OH, H-D-Orn-OH·HCl, H-D-Pen-OH, H-D-Phe(2,4-Dime)-OH, H-D-Phe(2,5-DiCl)-OH, H-D-Phe(2,6-DiCl)-OH, H-D-Phe(2-Br)-OH, H-D-Phe(2-Cl)-OH·HCl, H-D-Phe(2-F)-OH·HCl, H-D-Phe(3,4-DiCl)-OH, H-D-Phe(3,4-DiF)-OH, H-D-Phe(3,5-DiF)-OH, H-D-Phe(3-Br)-OH, H-D-Phe(3-Br)-OH·HCl, H-D-Phe(3-Cl)-OH, H-D-Phe(4-Br)-OH, H-D-Phe(4-CF3)-OH·HCl, H-D-Phe(4-Cl)-OH, H-D-Phe(4-Cl)-OH·HCl, H-D-Phe(4-Cl)-OMe·HCl, H-D-Phe(4-CN)-OH, H-D-Phe(4-F)-OH·HCl, H-D-Phe(4-I)-OH, H-D-Phe(4-Me)-OH, H-D-Phe(4-NO2)-OH·H2O, H-D-Phe(4-NO2)-OMe·HCl, H-D-Phe-AMC·HCl, H-D-Phe-NH2·HCl, H-D-Phe-OBzl·HCl, H-D-Phe-OH, H-D-Phe-OMe·HCl, H-D-Phe-OtBu·HCl, H-D-Phe-pNA, H-D-Phg(4-Cl)-OH, H-D-Phg(4-Cl)-OH·HCl, H-D-Phg-AMC·HCl, H-D-Phg-NH2, H-D-Phg-OH, H-D-Phg-OMe·HCl, H-D-Phg-OtBu·HCl, H-D-Pra-OH, H-D-Pro-NH2, H-D-Pro-NH2·HCl, H-D-Pro-OBzl·HCl, H-D-Pro-OH, H-D-Pro-OMe·HCl, H-D-Pro-OtBu, H-D-Pro-OtBu·HCl, H-D-Pyr-OEt, H-D-Ser(Bzl)-OH, H-D-Ser(Bzl)-OH·HCl, H-D-Ser(tBu)-OBzl·HCl, H-D-Ser(tBu)-OH, H-D-Ser(tBu)-OMe·HCl, H-D-Ser(tBu)-OtBu·HCl, H-D-Ser-OBzl·HCl, H-D-Ser-OH, H-D-Ser-OMe·HCl, H-D-Thr(Me)-OH, H-D-Thr(tBu)-OH, H-D-Thr(tBu)-OMe·HCl, H-D-Thr-OBzl, H-D-Thr-OBzl·HCl, H-D-Thr-OH, H-D-Thr-OMe·HCl, H-D-Tic-OH, H-D-Tle-OH, H-D-Tle-OMe·HCl, H-D-Trp(Boc)-OH, H-D-Trp-OBzl·HCl, H-D-Trp-OEt·HCl, H-D-Trp-OH, H-D-Trp-OMe·HCl, H-D-Tyr(3,5-DiBr)-OH·2H2O, H-D-Tyr(3-Cl)-OH, H-D-Tyr(3-I)-OH, H-D-Tyr(Bzl)-OH, H-D-Tyr(tBu)-OH, H-D-Tyr(tBu)-OtBu·HCl, H-D-Tyr-NH2, H-D-Tyr-NH2·HCl, H-D-Tyr-OEt·HCl, H-D-Tyr-OH, H-D-Tyr-OMe, H-D-Tyr-OMe·HCl, H-D-Tyr-OtBu, H-D-Val-OBzl·TosOH, H-D-Val-OEt·HCl, H-D-Val-OH, H-D-Val-OMe·HCl, H-D-Val-OtBu·HCl, H-gamma-Glu-Glu-OH, H-Gln(Trt)-OH·H2O, H-Gln-OBzl, H-Gln-OH, H-Gln-OMe·HCl, H-Gln-OtBu·HCl, H-Gln-pNA, H-Glu(Gly-him)-OH, H-Glu(OAll)-OAll, H-Glu(OBzl)-NCA, H-Glu(OBzl)-OBzl·HCl, H-Glu(OBzl)-OBzl·TosOH, H-Glu(OBzl)-OH, H-Glu(OBzl)-OH·HCl, H-Glu(OBzl)-OtBu·HCl, H-Glu(OcHex)-OBzl·HCl, H-Glu(OcHex)-OH, H-Glu(OEt)-OEt·HCl, H-Glu(OEt)-OH, H-Glu(OMe)-OH, H-Glu(OMe)-OMe·HCl, H-Glu(OMe)-OtBu·HCl, H-Glu(OtBu)-NH2·HCl, H-Glu(OtBu)-OBzl·HCl, H-Glu(OtBu)-OH, H-Glu(OtBu)-OMe·HCl, H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl, H-Glu-Gly-OH, H-Glu-OBzl, H-Glu-OBzl·HCl, H-Glu-OEt, H-Glu-OH, H-Glu-OMe, H-Glu-OtBu, H-Glu-OtBu·HCl, H-Glu-pNA, H-Gly-Ala-Gly-OH·HCl, H-Gly-AMC·HCl, H-Gly-Asn-OH, H-Gly-Asp-OH, H-Gly-Gly-Ala-OH·HCl, H-Gly-Gly-Gly-OH, H-Gly-Gly-OMe·HCl, H-Gly-Gly-Phe-OH, H-Gly-Hyp-OH, H-Gly-Met-OH, H-Gly-NH2·AcOH, H-Gly-NH2·HCl, H-Gly-OBzl·HCl, H-Gly-OBzl·TosOH, H-Gly-OEt·HCl, H-Gly-OH, H-Gly-Oipr·HCl, H-Gly-OMe·HCl, H-Gly-OtBu·AcOH, H-Gly-OtBu·HCl, H-Gly-Phe-OH, H-Gly-pNA·HCl, H-Gly-Trp-OH, H-Gly-Val-OH, H-Gly-Val-OH·HCl, H-His(1-Me)-OH, H-His(1-Me)-OH·2HCl, H-His(1-Me)-OMe·HCl, H-His(Trt)-OH, H-His(Trt)-OMe·HCl, H-His-NH2·2HCl, H-His-OH, H-His-OMe·2HCl, H-HoArg-OH, H-HoArg-OH·HCl, H-HoArg-OMe·2HCl, H-HoPhe-OEt·HCl, H-HoPhe-OH, H-HoPhe-OMe·HCl, H-HoPro-OH, H-HoSer-OH, H-HoTyr-OH·HBr, H-Hyp(Bzl)-OH·HCl, H-Hyp(tBu)-OH, H-Hyp(tBu)-OtBu·HCl, H-Hyp-OBzl, H-Hyp-OBzl·HCl, H-Hyp-OEt·HCl, H-Hyp-OH, H-Hyp-OMe·HCl, H-Ile-NH2·HCl, H-Ile-OAll·TosOH, H-Ile-OEt·HCl, H-Ile-OH, H-Ile-OMe·HCl, H-Ile-OtBu·HCl, H-Leu-Ala-OH, H-Leu-CMK·HCl, H-Leu-Gly-OH, H-Leu-Leu-OH·HCl, H-Leu-Leu-OMe·HCl, H-Leu-NH2·HCl, H-Leu-OAll·TosOH, H-Leu-OBzl·TosOH, H-Leu-OEt·HCl, H-Leu-OH, H-Leu-OMe·HCl, H-Leu-OtBu, H-Leu-OtBu·HCl, H-Leu-pNA·HCl, H-Lys(2-Cl-Z)-OH, H-Lys(Ac)-OH, H-Lys(Ac)-OH·HCl, H-Lys(Alloc)-OH, H-Lys(Biotinyl)-OH, H-Lys(Boc)-NH2, H-Lys(Boc)-OBzl·HCl, H-Lys(Boc)-OBzl·TosOH, H-Lys(Boc)-OH, H-Lys(Boc)-OMe·HCl, H-Lys(Boc)-OtBu·HCl, H-Lys(Butyryl)-OH, H-Lys(Caproyl)-OH·HCl, H-Lys(Crotonyl)-OH, H-Lys(Dnp)-OH·HCl, H-Lys(Fmoc)-OH, H-Lys(Fmoc)-OH·HCl, H-Lys(Fmoc)-OMe·HCl, H-Lys(FrucTosyl)-OH, H-Lys(Propionyl)-OH, H-Lys(Suc)-OH·HCl, H-Lys(Tfa)-NCA, H-Lys(Tfa)-OH, H-Lys(Z)-NH2·HCl, H-Lys(Z)-OBzl·HCl, H-Lys(Z)-OBzl·TosOH, H-Lys(Z)-OH, H-Lys(Z)-OMe·HCl, H-Lys(Z)-OtBu·HCl, H-Lysinol(Z)·HCl, H-Lys-OBzl·HCl·TosOHTosOH, H-Lys-OEt·2HCl, H-Lys-OH·2HCl, H-Lys-OH·HCl, H-Lys-OMe·2HCl, H-Met(O)-OH, H-Met-NH2·HCl, H-Met-OAll·TosOH, H-Met-OEt·HCl, H-Met-OH, H-Met-OiPr·HCl, H-Met-OMe·HCl, H-Met-OtBu·HCl, H-Nle-NH2·HCl, H-Nle-OBzl·HCl, H-Nle-OBzl·TosOH, H-Nle-OH, H-Nle-OMe·HCl, H-Nle-OtBu·HCl, H-N-Me-Aib-NH2, H-N-Me-Ala-OH, H-N-Me-Ala-OH·HCl, H-N-Me-Ala-OMe·HCl, H-N-Me-D-Ala-OH·HCl, H-N-Me-Ile-OH, H-N-Me-Leu-OBzl·TosOH, H-N-Me-Phe-OH·HCl, H-N-Me-Pro-OH, H-N-Me-Ser-OH, H-N-Me-Ser-OH·HCl, H-N-Me-Val-OH·HCl, H-Nva-OEt·HCl, H-Nva-OMe·HCl, H-Nva-OtBu·HCl, H-Orn(2-Cl-Z)-OH, H-Orn(Boc)-OBzl·HCl, H-Orn(Boc)-OMe·HCl, H-Orn(Tfa)-OH, H-Orn(Z)-OH, H-Orn(Z)-OMe·HCl, H-Orn(Z)-OtBu·HCl, H-Orn-AMC·HCl, H-Orn-OH·HCl, H-Orn-OMe·2HCl, H-Phe(2,4-DiCl)-OH, H-Phe(2,4-Dime)-OH, H-Phe(2,5-DiCl)-OH, H-Phe(2,6-DiCl)-OH, H-Phe(2-Br)-OH, H-Phe(2-Cl)-OH, H-Phe(2-F)-OH, H-Phe(2-Me)-OH, H-Phe(3,4-DiCl)-OH, H-Phe(3,4-DiCl)-OMe·HCl, H-Phe(3-Br)-OH, H-Phe(3-Cl)-OH, H-Phe(3-Cl)-OH·HCl, H-Phe(3-CN)-OH, H-Phe(4-Br)-OH, H-Phe(4-Br)-OH·HCl, H-Phe(4-Br)-OMe·HCl, H-Phe(4-CF3)-OH, H-Phe(4-Cl)-OH, H-Phe(4-Cl)-OH·HCl, H-Phe(4-CN)-OH, H-Phe(4-F)-OH, H-Phe(4-I)-OH, H-Phe(4-Me)-OH, H-Phe(4-Me)-OH·HCl, H-Phe(4-NH2)-OH, H-Phe(4-NH2)-OH·HCl, H-Phe(4-NO2)-OEt·HCl, H-Phe(4-NO2)-OH, H-Phe(4-NO2)-OH·H2O, H-Phe(4-NO2)-OMe·HCl, H-Phe-Ala-OH, H-Phe-Gly-OH, H-Phe-Leu-OH, H-Phe-NH2, H-Phe-NH2·HCl, H-Phe-NHNH2, H-Phe-OAll·TosOH, H-Phe-OBzl·HCl, H-Phe-OEt·HCl, H-Phe-OH, H-Phe-OMe·HCl, H-Phe-OtBu·HCl, H-Phe-Phe-OH, H-Phe-pNA, H-Phg(4-Cl)-OH, H-Phg(4-OH)-OEt, H-Phg(4-OH)-OH, H-Phg-AMC·HCl, H-Phg-NH2·HCl, H-Phg-OH, H-Phg-OtBu·HCl, H-Pra-OH, H-Pra-OMe·HCl, H-Pro-Gly-OH, H-Pro-Hyp-OH, H-Pro-NH2, H-Pro-NHEt·HCl, H-Pro-NMe2, H-Pro-OBzl·HCl, H-Pro-OH, H-Pro-Oipr·HCl, H-Pro-OMe·HCl, H-Pro-OtBu, H-Pro-pNA·HCl, H-Pyr-OEt, H-Pyr-OEt·HCl, H-Pyr-OH, H-Pyr-OtBu, H-Sar-NH2·HCl, H-Sar-OEt·HCl, H-Sar-OMe·HCl, H-Sar-OtBu·HCl, H-Ser(Ac)-OH, H-Ser(Bzl)-OBzl·HCl, H-Ser(Bzl)-OH, H-Ser(Bzl)-OH·HCl, H-Ser(Bzl)-OMe·HCl, H-Ser(tBu)-NH2·HCl, H-Ser(tBu)-OBzl·HCl, H-Ser(tBu)-OH, H-Ser(tBu)-OMe·HCl, H-Ser-NH2·HCl, H-Ser-NHMe, H-Ser-OBzl·HCl, H-Ser-OEt·HCl, H-Ser-OH, H-Ser-OMe·HCl, H-Ser-OtBu·HCl, H-Thr(Bzl)-OBzl·HCl, H-Thr(Bzl)-OBzl·oxalate, H-Thr(Bzl)-OH·HCl, H-Thr(Me)-OH, H-Thr(tBu)-NH2·HCl, H-Thr(tBu)-OH, H-Thr(tBu)-OMe·HCl, H-Thr(tBu)-OtBu, H-Thr(tBu)-OtBu·AcOH, H-Thr(tBu)-OtBu·HCl, H-Thr-OBzl, H-Thr-OBzl·HCl, H-Thr-OBzl·oxalate, H-Thr-OH, H-Thr-OMe, H-Thr-OMe·HCl, H-Thr-OtBu, H-Thr-OtBu·HCl, H-Tle-OH, H-Tle-OMe·HCl, H-Tle-OtBu·HCl, H-Trp(Boc)-OH, H-Trp-AMC·2HCl, H-Trp-NH2·HCl, H-Trp-OBzl·HCl, H-Trp-OEt·HCl, H-Trp-OH, H-Trp-OMe·HCl, H-Tyr(3,5-DiI)-OH, H-Tyr(3,5-DiNO2)-OH, H-Tyr(35-DiBr)-OH·2H2O, H-Tyr(35-DiCl)-OH, H-Tyr(3-Cl)-OH, H-Tyr(3-I)-OH, H-Tyr(3-NH2)-OH·2HCl, H-Tyr(3-NO2)-OH, H-Tyr(3-NO24-SO3H)-OH, H-Tyr(Ac)-OH, H-Tyr(Bzl)-OBzl·HCl, H-Tyr(Bzl)-OH, H-Tyr(Bzl)-OMe, H-Tyr(Bzl)-OMe·HCl, H-Tyr(H2PO3)-OH, H-Tyr(Me)-OH, H-Tyr(Propargyl)-OH, H-Tyr(tBu)-NH2, H-Tyr(tBu)-OH, H-Tyr(tBu)-OMe·HCl, H-Tyr(tBu)-OtBu·HCl, H-Tyr(Tos)-OH, H-Tyr-NH2, H-Tyr-NH2·HCl, H-Tyr-OBzl, H-Tyr-OBzl·HCl, H-Tyr-OBzl·TosOH, H-Tyr-OEt·HCl, H-Tyr-OH, H-Tyr-OMe, H-Tyr-OMe·HCl, H-Tyr-OtBu, H-Tyr-pNA, H-Val-Ala-OH, H-Val-Ala-OH·HCl, H-Val-NH2·HCl, H-Val-OBzl·HCl, H-Val-OBzl·TosOH, H-Val-OEt·HCl, H-Val-OH, H-Val-Oipr·HCl, H-Val-OMe·HCl, H-Val-OtBu·HCl, H-Val-pNA, H-Val-Trp-OH, H-β-Ala-NH2·HCl, H-β-Ala-OBzl·TosOH, H-β-Ala-OEt·HCl, H-β-Ala-OH, H-β-Ala-OMe·HCl, H-β-Ala-OtBu·HCl, H-β-HoAla-OH·HCl, H-β-HoAsp·HCl, H-β-HoGln-OH·HCl, H-β-HoGlu-OH·HCl, H-β-HoIle-OH·HCl, H-β-HoLeu-OH·HCl, H-β-HoPhe-OH, H-β-HoVal-OH, H-γ-Abu-OBzl·TosOH, H-γ-Abu-OMe·HCl, H-γ-Abu-OtBu·HCl, Ivdde-Lys(Boc)-OH, L-Alaninol, L-Cysteinol(Bzl), L-Cysteinol(pMeBzl), L-Homoserine lactone, L-Isoleucinol, L-Leucinol(oil), L-Methioninol, L-Norvalinol, L-Phenylalaninol, L-Phenylglycinol, L-Prolinol, L-Serinol(Bzl), L-Threoninol, L-Threoninol(Bzl), L-Threoninol(Bzl)·HCl, L-Tryptophanol, L-Tyrosinol, L-Tyrosinol·HCl, L-Valinol, Moc-Val-OH, Mpa(Acm), Mpa(Bzl), Mpa(MMt)-OH, Mpa(Trt), Mpa(Trt)-OSu, N-Boc-cis-4-hydroxy-D-Proline, N-Formyl-Leu-OH, NH2-NTA(Me)3·HBr, N-Phthaloyl-Phenylalanine, Pal-Glu(OtBu)-OH, Pal-Glu-OtBu, Pbf-NH2, PhC3H6-Lys(Boc)-OH, Pht-Dopa-OH, Tfa-Gly-OH, Thioanisole, Tos-Ala-OH, Tos-Arg-OH, Tos-Arg-OMe·HCl, Tos-D-Pro-OH, Tos-D-Val-OH, Tos-Gly-OMe, Tos-Lys(Boc)-OH, Tos-Phe-OH, Tos-Pro-OH, Tos-Val-OH, Trans-4-hydroxy-L-prolinol·hydrochloride, Trt-Cys(Trt)-OH·DEA, Trt-Cys(Trt)-OSu, Trt-D-Cys(Trt)-OH·DEA, Trt-D-Ser-OH, Trt-Gly-OH, Trt-Ser-OH, Trt-Ser-OMe, Trt-Thr-OH·DEA, Z(2-Br)-OSu, Z(4-NO2)-OSu, Z-Abu-OH, Z-Aib-OH, Z-Ala-Ala-OH, Z-Ala-Gly-OH, Z-Ala-NH2, Z-Ala-OH, Z-Ala-OMe, Z-Ala-OSu, Z-Ala-Trp-OH, Z-Arg(Mbs)-OH·DCHA, Z-Arg(Mtr)-OH·CHA, Z-Arg(NO2)-OH, Z-Arg(Pbf)-OH·CHA, Z-Arg(Pbf)-OH·DCHA, Z-Arg(Z)2-OH, Z-Arg-OH, Z-Arg-OH·HBr, Z-Arg-OH·HCl, Z-Asn(Trt)-OH, Z-Asn-OH, Z-Asn-ONp, Z-Asp(OBzl)-OH, Z-Asp(OBzl)-OSu, Z-Asp(OMe)-OH, Z-Asp(OMe)-OtBu, Z-Asp(OtBu)-OBzl, Z-Asp(OtBu)-OH·DCHA, Z-Asp(OtBu)-OH·H2O, Z-Asp(OtBu)-OMe, Z-Asp(OtBu)-OSu, Z-Asp-OBzl, Z-Asp-OH, Z-Asp-OMe, Z-Asp-OMPe, Z-Asp-OtBu, Z-Asp-OtBu·DCHA, Z-Cha-OH, Z-Cha-OH·DCHA, Z-Chg-OH, Z-Cys(pMeOBzl)-OH, Z-Cys(Trt)-OH, Z-Cys(Z)-OH, Z-D-2-Nal-OH, Z-D-Abu-OH, Z-D-Ala-Gly-OH, Z-D-Ala-NH2, Z-D-Alaninol, Z-D-Ala-OH, Z-Dap(Boc)-OH, Z-Dap(Fmoc)-OH, Z-Dap-OH, Z-D-Arg(Mtr)-OH·CHA, Z-D-Arg(Pbf)-OH·CHA, Z-D-Arg-OH, Z-D-Arg-OH·HCl, Z-D-Asn(Trt)-OH, Z-D-Asn-OH, Z-D-Asp(OtBu)-OH·H2O, Z-D-Asp-OH, Z-D-Asp-OMe, Z-D-Cha-OH, Z-D-Chg-OH, Z-D-Dap(Boc)-OH, Z-D-Dap(Boc)-ol, Z-D-Dap-OH, Z-D-Gln-OH, Z-D-Glu(OBzl)-OH, Z-D-Glu(OtBu)-OH, Z-D-Glu-OBzl, Z-D-Glu-OEt, Z-D-Glu-OH, Z-D-Glu-OMe, Z-D-His-OH, Z-DL-Ala-OH, Z-DL-Asn-OH, Z-DL-Asp-OH, Z-D-Leu-OH, Z-D-Leu-OH·DCHA, Z-DL-Glu-OtBu, Z-DL-His-OH, Z-DL-Met-OH, Z-DL-Nva-OH, Z-DL-Phe(4-Cl)-OH, Z-DL-Val-OH, Z-D-Lys(Boc)-OH, Z-D-Lys(Boc)-OH·DCHA, Z-D-Lys(Boc)-OSu, Z-D-Lys-OH, Z-D-Met-OH, Z-D-N-Me-Val-OH, Z-D-Nva-OH, Z-D-Orn-OH, Z-D-Phe(4-F)-OH, Z-D-Phenylalaninol, Z-D-Phe-OH, Z-D-Phg-OH, Z-D-Pro-OH, Z-D-Pyr-OH, Z-D-Ser(tBu)-OH, Z-D-Ser(tBu)-OMe, Z-D-Ser-OH, Z-D-Ser-OMe, Z-D-Thr-OH, Z-D-Thr-OMe, Z-D-Trp(Boc)-OH, Z-D-Trp(Boc)-OH·DCHA, Z-D-Trp-OH, Z-D-Trp-OSu, Z-D-Tyr(Bzl)-OH, Z-D-Tyr(tBu)-OH·DCHA, Z-D-Tyr-OH, Z-D-Val-OH, Z-Gln(Trt)-OH, Z-Gln-OH, Z-Gln-OMe, Z-Gln-ONp, Z-Glu(OBzl)-OH, Z-Glu(OBzl)-OH·DCHA, Z-Glu(OSu)-OBzl, Z-Glu(OtBu)-OBzl, Z-Glu(OtBu)-OH, Z-Glu(OtBu)-OH·DCHA, Z-Glu(OtBu)-OMe, Z-Glu(OtBu)-OSu, Z-Glu-OBzl, Z-Glu-OBzl·DCHA, Z-Glu-OH, Z-Glu-OMe, Z-Glu-OtBu, Z-Glycinol, Z-Gly-NH2, Z-Gly-OH, Z-Gly-OMe, Z-Gly-OSu, Z-Gly-Phe-NH2, Z-Gly-Pro-OH, Z-His(Dnp)-OH, Z-His(Trt)-OH, Z-His(Z)-OH·EtOH, Z-His-OH, Z-His-OMe, Z-HoArg(NO2)-OH, Z-HoArg-OH, Z-HoSer-OH, Z-Hyp(tBu)-OMe, Z-Hyp-OH, Z-Hyp-OMe, Z-Ile-OH, Z-Ile-OSu, Z-L-2-Nal-OH, Z-Leu-Leu-OH, Z-Leu-OH, Z-Leu-OH·DCHA, Z-Lys(Boc)(Isopropyl)-OH·DCHA, Z-Lys(Boc)-OH, Z-Lys(Boc)-ONp, Z-Lys(Boc)-OSu, Z-Lys(For)-OH, Z-Lys(Tfa)-OH, Z-Lys(Z)-OH, Z-Lys(Z)-OSu, Z-Lys-OH, Z-Lys-OMe·HCl, Z-Met-OH, Z-Met-OMe, Z-N-Me-Ala-OH, Z-N-Me-Glu(OtBu)-OH, Z-N-Me-Ile-OH, Z-N-Me-Phe-OH, Z-N-Me-Ser-OH, Z-N-Me-Val-OH, Z-Nva-OH, Z-Orn(Alloc)-OH·DCHA, Z-Orn(Boc)-OH, Z-Orn(Z)-OH·DCHA, Z-Orn-OH, Z-Orn-OH·HCl, Z-Phe(4-F)-OH, Z-Phe-NH2, Z-Phenylalaninol, Z-Phe-OH, Z-Phe-OMe, Z-Phe-OSu, Z-Phg-OH, Z-Pra-OH, Z-Prolinol, Z-Pro-NH2, Z-Pro-OH, Z-Pro-OSu, Z-Pyr-OH, Z-Pyr-OSu, Z-Pyr-OtBu, Z-Sar-NH2, Z-Sar-OH, Z-Ser(Bzl)-OH, Z-Ser(TBDMS)-OH, Z-Ser(tBu)-NH2, Z-Ser(tBu)-OH, Z-Ser(tBu)-OMe, Z-Ser(Tos)-OMe, Z-Ser(Trt)-OH, Z-Ser-NH2, Z-Ser-NHNH2, Z-Ser-OBzl, Z-Ser-OH, Z-Ser-OMe, Z-Thr(Me)-OH, Z-Thr(tBu)-OH, Z-Thr(tBu)-OH·DCHA, Z-Threoninol, Z-Thr-NH2, Z-Thr-OBzl, Z-Thr-OH, Z-Thr-OMe, Z-Tic-OH, Z-Tle-OH, Z-Tle-OH·DCHA, Z-Trp(Boc)-OH, Z-Trp(Boc)-OH·DCHA, Z-Trp-OBzl, Z-Trp-OH, Z-Trp-OMe, Z-Tyr(Bzl)-OH, Z-Tyr(tBu)-OH, Z-Tyr(tBu)-OH·DCHA, Z-Tyr(tBu)-OMe, Z-Tyr-OH, Z-Tyr-OMe, Z-Tyr-OtBu·H2O, Z-Tyr-Tyr-OH, Z-Val-Ala-OH, Z-Val-NH2, Z-Val-OEt, Z-Val-OH, Z-Val-OSu, Z-Val-Ser-OH, Z-β-Ala-OH, Z-β-Ala-OSu, Z-γ-Abu-OH 또는 Z-ε-Acp-OH 등일 수 있다.

본 발명에서 상기 "피롤라이신(Pyrrolysine, Pyl; O)"은 화학식 C₁₂H₂₁N₃O₃으로 나타낼 수 있고, 일부 메탄생성 고세균에서 이용되는 아미노산이다.

본 발명에서 상기 "테아닌(Theanine, gamma-glutamylethylamide)"은 화학식 C₇H₁₄N₂O₃으로 나타낼 수 있고, L-테아닌과 D-테아닌의 이성질체로 존재하며, L-테아닌은 옥로 잎에서 발견되는 아미노산이다.

본 발명에서 상기 "감마-글루타밀메틸아마이드(gamma-glutamylmethylamide; GMA)"는 화학식 C₆H₁₂N₂O₃으로 나타낼 수 있는 아미노산이다.

본 발명에서 상기 "베타-아미노부티르산(beta-glutamylmethylamide)" 및 "감마-아미노부티르산(gamma-glutamylmethylamide; GABA)"은 화학식 C₄H₉NO₂로 나타낼 수 있는 아미노산 유사체로, 양자는 이성질체 관계이다.

본 발명에서 상기 "단당류(monosaccharide)"는 가수분해에 의하여 더 간단한 화합물로 분해되지 않는 가장 기본적인 탄수화물의 단위체로, 포도당, 과당 또는 유당 등이거나, 이의 이성질체 등일 수 있으나, 산소-글리코시드 결합(O-glycosidic bond)으로 다당류를 형성할 수 있는 것이면 제한없이 포함될 수 있다.

본 발명에서 상기 "이당류(disaccharide)"는 수크로스(sucrose), 락토스(lactose), 말토스(maltose)와 같이 2개의 단당류가 결합한 것이고, 상기 "올리고당(oligosaccharide)"은 2 내지 10개의 단당류가 결합한 것이며, 상기 "다당류(polysaccharide)"는 많은 단당류가 결합한 것으로, 상기 용어들은 혼용될 수 있고, 단당류가 산소-글리코시드 결합(O-glycosidic bond)으로 연결된 중합체라면 제한없이 포함될 수 있다.

본 발명에서, 상기 복수 개의 M 중 이웃하는 M과 M은 pH 특이적 또는 촉매 특이적으로 절단 가능한 결합으로 연결되어, 예시적으로 "MM…M"과 같이 표현되는 중합체를 형성할 수 있다. 상기 연결은 이황화 결합, 에스터화 반응, 펩타이드 결합 반응, 클라이젠 축합 반응, 알돌 축합 또는 글리코시드 결합 반응으로 연결되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 상기 연결을 위하여 각 M 단위체 화합물은 그 내부에 2개 이상의 작용기를 가지는 것일 수 있다.

본 발명에서 상기 "이황화 결합(disulfide bond)"은 티올기(-SH) 사이에서 형성된 공유결합으로, R-S-S-R의 일반식으로 표현되며, 이황화 다리라고도 부르는 것이다. 예를 들어, 상기 이황화 결합은 시스테인 단위체에 의한 것일 수 있으나, 티올기를 가진 단위체에 의한 것이라면 제한없이 포함될 수 있다.

본 발명에서 상기 "에스터 반응(ester reaction)"은 알코올 또는 페놀이 유기산 또는 무기산과 반응하여 물을 잃고 축합하는 반응의 총칭이다.

본 발명에서 상기 "펩타이드 결합(peptide bond)" 내지 "아마이드 연결(amide linkage)"은 카르복실기(-COOH)와 아미노기(NH₂-) 사이에 아마이드 결합(-CO-NH-)의 공유결합이 형성되는 화학 결합으로, 반응 중에 물 분자가 형성되는 탈수 반응이 일어난다. 이와 같은 과정으로 펩타이드는 아미노기가 있는 N-말단(amino-terminal)과 카르복실기가 있는 C-말단(carboxyl-terminal)을 가져 펩타이드의 방향성을 나타내어 줄 수 있다.

본 발명에서, 상기 M은 하기 식 2로 표시되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

[식 2]

(X₁X_2…X_m)

상기 식 2에서,

m은 1 내지 100000의 정수이고, 바람직하게는 2 내지 50000의 정수이며, 보다 바람직하게는 2 내지 10000의 정수이고, 보다 더 바람직하게는 2 내지 5000의 정수이며, 보다 더 바람직하게는 2 내지 1000의 정수이고, 보다 더 바람직하게는 2 내지 100의 정수이며;

X₁ 내지 X_m은 각각 독립적인 단위체로, 비제한적인 예시로는 아미노산, 아미노산 유사체, 펩타이드, 펩타이드 유사체, 단당류 또는 올리고당 일 수 있다.

본 발명에서, 상기 식 2에서 X₁ 내지 X_m이 각각 독립적으로 아미노산, 아미노산 유사체, 펩타이드 또는 펩타이드 유사체인 경우, 상기 X₁이 N-말단, X_m이 C-말단이거나, 상기 X_m이 N-말단, X₁이 C-말단일 수도 있다.

본 발명에서, 상기 식 2에서 m은 1 내지 100의 정수일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 100의 정수, 보다 바람직하게는 2 내지 50의 정수, 더욱 바람직하게는 3 내지 15의 정수인 것이 검출 분석 시 크로마토그래피로 처리하였을 때 머무름 시간이 과도하게 짧아지거나 과도하게 길어지는 것을 방지하여 신속한 검출을 가능하게 하고, 질량분석법 등의 방법으로도 용이하고 정확하게 검출 또는 측정할 수 있다. 한편, m이 100을 초과하는 경우 크로마토그래피로 검출 분석 시 머무름 시간이 과도하게 길어져 검출에 과다한 시간이 소요될 수 있다.

본 발명에서 상기 "머무름 시간(retention time; RT)"은 크로마토그래피에서 시료를 넣을 때부터 해당 성분의 봉우리가 나타나기까지의 시간을 의미한다.

본 발명의 일 예시에서, 상기 X₁또는 상기X_m은 아이소류신, 라이신, 세린, 아르지닌 또는 트레오닌인 것일 수 있고, 바람직하게는 라이신 또는 아르지닌일 수 있으나, 중합체를 형성하는 복수 개의 M과 M 사이의 결합을 절단하는 촉매에 특이적으로 반응하는 아미노산 또는 아미노산 유사체라면 제한없이 포함될 수 있다.

또한 본 발명의 다른 일 예시에서, 상기 X₂내지 X_m-1은 각각 독립적으로 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 트레오닌, 세린, 시스테인, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 타이로신, 트립토판 및 프롤린으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것일 수 있으나, 중합체를 형성하는 복수 개의 M과 M 사이의 결합을 절단하는 촉매에 반응하지 않는 아미노산 또는 아미노산 유사체라면 제한없이 포함될 수 있다.

본 발명에서, 중합체를 형성하는 복수 개의 M 중 이웃하여 연결된 M과 M 사이는 촉매에 의해 절단될 수 있고, 이때 상기 촉매는 효소 또는 합성 촉매일 수 있다.

본 발명에서, 상기 효소로는 펩타이드 가수분해 효소, 바람직하게는 펩타이드 내부 가수분해 효소, 또는 젖당 분해 효소일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 "펩타이드 가수분해 효소(peptidase, protease, proteinase)"는 펩타이드 결합의 가수분해를 촉매하는 효소로. 펩타이드 사슬의 N-말단 또는 C-말단에 작용하여 결합순으로 아미노산을 유리하는 효소를 펩타이드 말단 가수분해 효소(exopeptidase)라 하고, 펩타이드 사슬 내부의 펩타이드 결합에 작용하는 것을 펩타이드 내부 가수분해 효소(endopeptidase)라고 한다. 상기 펩타이드 가수분해 효소를 사용하여 특정 아미노산의 펩타이드 결합만을 특이적으로 가수분해 시킬 수 있다.

본 발명에서 상기 펩타이드 가수분해 효소는 트립신, 키모트립신, 트롬빈, 플라스민, 수부티릴신, 써모라이신, 펩신 및 글루타밀엔도펩티다제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 트립신, 키모트립신, 수부티릴신, 써모라이신 및 글루타밀엔도펩티다제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 합성 촉매를 사용하여 pH나 온도 등의 조건에 제약 받지 않고 효율적인 절단 반응을 할 수 있다.

본 발명에서, 상기 합성 촉매는 인공금속효소, 유기인공효소 또는 이황화 결합을 절단하는 환원제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 인공금속효소(artificial metalloproteases)는 구리(II), 코발트(III), 철(III), 팔라듐(II), 세륨(IV) 등을 촉매의 중심으로 사용한 수용성 촉매 또는 구리(II) 착화합물을 지지체에 부착한 것들이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 유기인공효소(organic artificial proteases)는 실리카 지지체 또는 폴리스티렌 지지체 등에 작용기를 부착시키는 것들일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 이황화 결합을 절단하는 환원제는 글루타치온, 치오글리콜산 또는 시스테아민일 수 있으나, 상기 M과 M 사이의 이황화 결합을 티올기로 환원시킬 수 있는 어떤 것이든 제한없이 포함될 수 있다.

본 발명에서, 상기 제1결합부는 상기 피분석물과 직접적으로 또는 간접적으로 결합하여 상기 피분석물을 검출 내지 정량할 수 있는 것으로, 상기 피분석물과 특이적, 비특이적으로 결합할 수 있는 것이면 제한없이 포함될 수 있다.

본 발명에서, 상기 제1결합부는 상기 피분석물과 특이적으로 결합하는 화합물, 프로브, 안티센스 뉴클레오티드, 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 피분석물과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 피분석물의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브의 종류는 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA 또는 DNA일 수 있으며, 가장 바람직하게는 PNA이다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체 외에서 제조된 것을 포함하는 것으로, 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등을 포함할 수 있다.

본 발명에서 상기 "LNA(Locked nucleic acids)"란, 2'-O, 4'-C 메틸렌 브릿지를 포함하는 핵산 아날로그를 의미한다[J Weiler, J Hunziker and J Hall Gene Therapy (2006) 13, 496.502]. LNA 뉴클레오사이드는 DNA와 RNA의 일반적 핵산 염기를 포함하며, Watson-Crick 염기 쌍 규칙에 따라 염기 쌍을 형성할 수 있다. 하지만, 메틸렌 브릿지로 인한 분자의 'locking'으로 인해, LNA는 Watson-Crick 결합에서 이상적 형상을 형성하지 못하게 된다. LNA가 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드에 포함되면, LNA는 보다 빠르게 상보적 뉴클레오티드 사슬과 쌍을 이루어 이중 나선의 안정성을 높일 수 있다.

본 발명에서 상기 "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어, 표적서열 내에서 전형적으로 mRNA와 RNA:올리고머 헤테로이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드 염기의 서열 및 서브유닛간 백본을 갖는 올리고머를 의미한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다.

본 발명에서, 당업자라면 상기 피분석물의 유전자 서열 정보가 알려져 있는 경우, 이를 바탕으로 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 상기 프라이머, 상기 프로브 또는 상기 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있을 것이다.

본 발명에서 상기 "항체(antibody; Ab)"는 항원과 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적상, 항체는 상기 피분석물에 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다.

본 발명에서, 상기 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 항체는 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다클론 항체는 상기 단백질의 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 과정을 포함하는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 다클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물로부터 제조될 수 있다. 또한, 단클론 항체는 당업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법[hybridoma method; Kohler 및 Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519 참조], 또는 파지 항체 라이브러리 기술[Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991 참조]을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 2개의 전장의 경쇄 및 2개의 전장의 중쇄를 갖는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란, 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.

본 발명에서 상기 "PNA(Peptide Nucleic Acid)"는 인공적으로 합성된, DNA 또는 RNA와 비슷한 중합체를 가리키며, 1991년 덴마크 코펜하겐 대학교의 Nielsen, Egholm, Berg와 Buchardt 교수에 의해 처음으로 소개되었다. DNA는 인산-리보스당 골격을 갖는데 반해, PNA는 펩타이드 결합에 의해 연결된 반복된 N-(2-아미노에틸)-글리신 골격을 가지며, 이로 인해 DNA 또는 RNA에 대한 결합력과 안정성이 크게 증가되어 분자 생물학, 진단 분석 및 안티센스 치료법에 사용되고 있다. PNA는 문헌[Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254(5037): 1497-1500]에 상세하게 개시되어 있다.

본 발명에서 상기 "앱타머(aptamer)"는 올리고핵산 또는 펩타이드 분자이며, 앱타머의 일반적인 내용은 문헌[Bock LC et al., Nature 355(6360):5646(1992); Hoppe-Seyler F, Butz K "Peptide aptamers: powerful new tools for molecular medicine". J Mol Med. 78(8):42630(2000); Cohen BA, Colas P, Brent R. "An artificial cell-cycle inhibitor isolated from a combinatorial library". Proc Natl Acad Sci USA. 95(24): 142727(1998)]에 상세하게 개시되어 있다.

본 발명에서, 상기 제1결합부는 상기 피분석물과 비특이적으로 결합할 수 있는 하기 화학식 1 내지 5로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 화학식 1 내지 5에서,

p는 7 내지 20의 정수이다.

*는 상기 [M]_n 또는 상기 L₁과 연결되는 부위이다.

본 발명의 제1결합부에서 상기 화학식 1, 2 또는 4로 표시되는 화합물은 상기 피분석물과 구리 이온(Cu²⁺), 아연 이온(Zn²⁺) 또는 코발트 이온(Co²⁺)을 통해 간접적으로 결합할 수 있다.

본 발명에서 상기 식 2로 표시되는 중합체를 이루는 M의 어느 일 잔기는 상기 제1결합부와 직접 연결되거나 링커를 통하여 연결될 수 있다.

본 발명에서, 상기 "링커(linker)"는 하나의 화합물와 다른 하나의 화합물과 교차 연결(cross linking) 시키는 것으로, 공유 결합과 같은 화학 결합에 의하거나 이온 결합과 같은 물리적 결합에 의할 수 있다. 상기 교차 연결 과정에서 보호기를 도입할 수 있다.

본 발명에서, 상기 링커는 하기 화학식 6 내지 8에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 항체-약물 접합체(Antibody-Drug Conjugates; ADC) 또는 리간드-약물 접합체(Ligand-Drug Conjugates; LDC)와 같은 소분자 약물 컨쥬게이트(Small molecule drug conjugates; SMDC) 기술에 사용되는 것이면 제한없이 포함될 수 있다.

[화학식 6]

*-C_qH_2q-*

[화학식 7]

*-C_qH_2qCOO-*

[화학식 8]

*-H₂NCOC_qH_2qS-*

상기 화학식 6 내지 8에서,

q는 1 내지 5의 정수이고;

*는 상기 [M]_n 또는 상기 L₁과 연결이 이루어지는 부분을 의미한다.

본 발명에서 "소분자 약물 컨쥬게이트(Small molecule drug conjugates; SMDC)"는 리간드 또는 항체와 같은 표적 타겟팅 수단, 링커 및 약물 탑재의 세 가지 모듈로 구성되어 약물전달에 활용되는 기술이다.

본 발명에서, 상기 식 1로 표시되는 복합체 화합물에 있어서, 상기 [M]_n과 상기 L₁의 링커 사이, 또는 상기 L₁의 링커와 상기 N₁의 제1결합부 사이에 스페이서를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서 상기 "스페이서(spacer)"는 스트레처라고도 하며, 상기 제1결합부, 상기 링커 또는 상기 중합체를 연결시키고, 상기 제1결합부와 상기 중합체 사이에 공간을 확보하며, 촉매에 의해 절단되는 것일 수 있고, 아미노산이나 올리고펩타이드로 된 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에서, 상기 식 1로 표시되는 복합체 화합물은 하기 화학식 9 내지 13 중 어느 하나로 표시되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

상기 화학식 9 내지 13에서,

n 및 M에 관한 정의는 상기 식 1에서 정의된 바와 같다.

본 발명에서, 상기 피분석물의 검출 또는 측정을 위한 조성물은 1종의 식 1로 표시되는 복합체 화합물을 포함할 수 있으나, 서로 상이한 2종 이상의 식 1로 표시되는 복합체 화합물을 포함할 수 있고, 이때 서로 상이한 복합체 화합물은 그 내부 중합체, 링커 및 제1결합부 중 적어도 하나가 상이한 것일 수 있고, 특히는 상기 식 2로 표시되는 상기 "(X₁X_2…X_m)"으로 표시되는 서열이 서로 상이할 수 있고, 혹은 상기 M의 중합 수, 즉 상기 식 1에서 n이 상이할 수 있다.

또한 본 발명에서, 상기 피분석물의 검출 또는 측정을 위한 조성물은 서로 상이한 식 1로 표시되는 복합체 화합물을 포함하는 2종 이상의 조성물로 구성될 수 있다. 그 경우 복수 개의 피분석물에 대하여 각각 상이한 복합체 화합물을 사용하거나, 복수의 개체로부터 얻어진 각 시료에 대하여 각각 상이한 복합체 화합물을 포함하는 조성물을 사용하거나, 하나의 개체로부터 얻어진 복수 개의 시료에 대하여 각각 상이한 복합체 화합물을 포함하는 조성물을 사용함으로써 1회의 분석만으로 복수 개의 피분석물, 복수의 개체 또는 복수 개의 시료에 대한 분석이 가능한 장점이 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 피분석물의 검출 또는 측정을 위한 조성물을 포함하는 피분석물 검출 또는 측정용 키트에 관한 것이다.

본 발명에서, 상기 키트는 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 키트는 제2결합부, 고정체, 담체, 비오틴(biotin), 세척액 또는 반응 용액과 같이 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분, 용액 또는 장치를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서, 상기 키트는 상기 피분석물에 특이적으로 결합하고, 피분석물에 친화성이 높으며, 다른 바이오마커에 대한 교차 반응성이 거의 없는 제2결합부를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서, 상기 제2결합부는 상기 피분석물에 특이적으로 결합하는 프로브, 안티센스 뉴클레오티드, 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명에서, 상기 제2결합부는 서로 상이한 2종 이상을 포함할 수 있고, 특히는 상기 피분석물의 검출 또는 측정을 위한 조성물에서 서로 상이한 2종 이상의 식 1로 표시되는 복합체 화합물을 포함하는 경우 각 복합체 화합물 별 상이한 제2결합부가 대응되도록 서로 상이한 2종 이상의 제2결합부를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명에서, 상기 제2결합부는 고정체, 담체(carrier) 또는 비오틴(biotin)에 결합될 수 있다.

본 발명에서 상기 고정체의 소재는 니트로셀룰로오즈, PVDF, 폴리비닐(polyvinyl) 수지, 폴리스티렌(polystyrene) 수지, 유리, 실리콘 및 금속에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있고, 형상은 멤브레인, 기판, 플레이트, 웰 플레이트(well plate), 멀티웰 플레이트(multi well plate), 필터, 카트리지, 컬럼 또는 다공질체의 형태일 수 있으나, 상기 제2결합부를 2차원적으로 고정시키는 것이라면 제한되지 않고 포함될 수 있다.

본 발명에서, 상기 담체(carrier)는 입체적 구조를 가지고 상기 제2결합부를 3차원적으로 고정시키는 것이라면 어떠한 물질도 가능하며, 바람직하게는, 무게, 전하 또는 자기에 의해 쉽게 분리 또는 회수될 수 있는 물질이로 예를 들면 자성 입자일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 자성 입자의 종류는 특별히 제한하지 않으나, 철, 코발트, 니켈 및 그 산화물 또는 합금 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로 제조될 수 있고, 예를 들면 산화철(Fe₂O₃, Fe₃O₄), 페라이트(Fe₃O₄에서 Fe 하나가 다른 자성 관련 원자로 바뀐 형태, ex: CoFe₂O₄, MnFe₂O₄)) 및/또는 합금(자성원자들로 인해 나타나는 산화문제, 전도성 및 안정성을 높이기 위해 귀금속과 합금시킨 것, ex: FePt, CoPt 등) 등을 포함할 수 있으며, 구체적인 예시로는 마그헤마이트(γ-Fe₂O₃), 마그네타이트(Fe₃O₄), 코발트 페라이트(CoFe₂O₄)_,망간 페라이트(MnFe₂O₄)_,철백금 합금(FePt alloy), 철코발트 합금(FeCo alloy), 코발트니켈 합금 (CoNi alloy) 또는 코발트백금 합금(CoPt alloy)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 비오틴은 고정체 또는 담체에 결합된 스트렙타비딘(streptavidin) 또는 아비딘(avidin) 단백질에 결합될 수 있다.

본 발명에서, 상기 세척액은 인산염 완충용액, NaCl 또는 비이온성 계면활성제를 포함하는 것일 수 있고, 바람직하게는 0.02 M 인산염 완충용액, 0.13 M NaCl 및 0.05% 트윈 20으로 구성된 완충용액(PBST)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 비이온성 계면활성제는 디기토닌(Digitoninum), 트리톤 X-100(Triton X-100), 트리톤 X-114(Triton X-114), 트윈-20(Tween-20) 및 트윈-80(Tween-80)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 반응 용액은 피분석물과 반응하는 CuCl₂, Cu(NO₃)₂, CoCl₂, Co(NO₃)₂, Zn(NO₃)₂ 및 ZnCl₂으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 금속염이 포함된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에서, 상기 제2결합부가 포획 항체인 경우, 상기 제2결합부와 상기 피분석물 간 항원-항체 결합반응 후 고정체에 상기 세척액을 첨가하여 3 내지 6회 세척할 수 있다. 여기서 반응 정지용액은 황산 용액(H₂SO₄)이 바람직하게 사용될 수 있고, 상기 세척액으로는 디기토닌(Digitoninum), 트리톤 X-100(Triton X-100), 트리톤 X-114(Triton X-114), 트윈-20(Tween-20) 및 트윈-80(Tween-80)에서 선택된 어느 하나 이상의 비이온성 계면활성제가 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 피분석물을 본 발명의 상기 피분석물의 검출 또는 측정을 위한 조성물과 반응시키는 반응 단계; 및 상기 조성물의 복합체 화합물 내 M을 검출 또는 측정하는 검출 단계를 포함하는, 피분석물의 분석 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 상기 피분석물은 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료 내에 존재하는 것으로, 예를 들면 단백질, 지단백, 당단백, DNA, RNA로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 포함될 수 있으나, 아미노산(amino acid), 뉴클레오티드(nucleotide), 단당류(monosaccharide) 또는 지질(lipid) 등의 유기물이 단량체(monomer)로 포함된 생체 내의 분자라면 제한없이 포함될 수 있다.

본 발명에서 상기 "개체"란, 상기 생물학적 시료에 상기 피분석물을 포함하고 있거나 포함하고 있을 것이라고 기대되는 것일 수 있다. 상기 생물학적 시료 내에 미량으로 존재하는 상기 피분석물을 분석하여 수 있다면, 다양한 질병의 조기 진단, 예후 예측 및 약물에 대한 반응성 등에 응용될 수 있다.

본 발명에서 상기 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 예를 들면, 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 또는 뇌척수액(cerebrospinal fluid)을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 전혈(whole blood), 혈장(plasma) 또는 혈청(serum)일 수 있다.

본 발명에서, 상기 반응 단계를 수행하기에 앞서, 상기 피분석물을 제2결합부와 접촉시켜 상기 피분석물을 고정시키는 고정 단계를 먼저 수행할 수 있다.

본 발명에서, 상기 제2결합부는 상기 피분석물과 특이적으로 결합하는 프로브, 안티센스 뉴클레오티드, 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 제2결합부는 고정체, 담체 또는 비오틴(biotin)에 결합되어 제2결합부-고정체 복합체 또는 제2결합부-담체 복합체를 형성하는 것일 수 있다.

본 발명에서 상기 비오틴은 고정체 또는 담체에 결합된 스트렙타비딘(streptavidin) 또는 아비딘(avidin) 단백질에 결합되어 제2결합부-고정체 복합체 또는 제2결합부-담체 복합체가 형성될 수 있다.

본 발명에서, 필요에 따라서는 상기 고정 단계에 후속적으로 상기 피분석물이 고정되어 형성된 피분석물-제2결합부 복합체, 피분석물-제2결합부-고정체 복합체 또는 피분석물-제2결합부-담체 복합체를 분리하는 제1 분리 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서, 상기 제1 분리 단계 시 제2결합부의 속성이나, 제2결합부가 별합되는 고정체, 담체 또는 비오틴 등에 따라 상기 피분석물-제2결합부 복합체, 피분석물-제2결합부-고정체 복합체 또는 피분석물-제2결합부-담체 복합체를 무게, 전하 또는 자기에 의해 분리할 수 있다.

본 발명에서, 필요에 따라서는 상기 제1 분리 단계에 후속적으로 상기 피분석물-제2결합부 복합체, 피분석물-제2결합부-고정체 복합체 또는 피분석물-제2결합부-담체 복합체를 세척액으로 세척하는 제1 세척 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서, 상기 제1 세척 단계를 통하여 상기 생물학적 시료 중 복합체를 형성하지 않아 고정되지 않은 것들이 제거될 수 있다.

본 발명에서, 상기 제1 세척 단계 시 사용되는 세척액은 인산염 완충용액, NaCl 또는 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 0.02 M 인산염 완충용액, 0.13 M NaCl 및 0.05% 트윈 20으로 구성된 완충용액(PBST)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 비이온성 계면활성제는 디기토닌(Digitoninum), 트리톤 X-100(Triton X-100), 트리톤 X-114(Triton X-114), 트윈-20(Tween-20) 및 트윈-80(Tween-80)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 제1 세척 단계 후, 상기 피분석물을 본 발명의 상기 피분석물의 검출 또는 측정을 위한 조성물과 반응시키는 반응 단계를 수행할 수 있다.

본 발명에서 상기 반응 단계 시 사용되는 본 발명의 상기 피분석물의 검출 또는 측정을 위한 조성물에는 1종의 식 1로 표시되는 복합체 화합물이 포함될 수 있고, 혹은 서로 상이한 2종 이상의 식 1로 표시되는 복합체 화합물이 포함될 수 있다. 이 경우, 각 복합체 화합물 내 M, 링커 및 제1결합부 중 적어도 하나가 상이할 수 있고, 특히는 M의 "(X₁X_2…X_m)"으로 표시되는 단위체의 서열이 서로 상이하거나, M의 중합 수, 즉 상기 식 1에서 n의 수를 상이하게 할 수 있다. 그 경우 복수 개의 피분석물에 대하여 각각 상이한 복합체 화합물을 사용하거나, 복수의 개체로부터 얻어진 각 시료에 대하여 각각 상이한 복합체 화합물을 사용하거나, 하나의 개체로부터 얻어진 복수 개의 시료에 대하여 각각 상이한 복합체 화합물을 사용함으로써 1회의 분석만으로 복수 개의 피분석물, 복수의 개체 또는 복수 개의 시료에 대한 분석이 가능한 장점이 있다.

본 발명에서, 상기 반응 단계 시 금속염을 추가로 첨가하여, 상기 제1결합부가 상기 금속염의 금속이온을 통하여 피분석물과 간접적으로 결합할 수 있고, 바람직하게는 본 발명의 조성물을 처리하기 전에, 상기 피분석물에 금속염을 먼저 처리할 수 있다.

본 발명에서, 상기 금속염은 CuCl₂, Cu(NO₃)₂, CoCl₂, Co(NO₃)₂, Zn(NO₃)₂ 및 ZnCl₂로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 반응 단계의 반응 결과 형성된 [M]_n-L₁-N₁-피분석물 복합체, [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부 복합체, [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부-고정체 복합체 또는 [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부-담체 복합체를 분리하는 제2 분리 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서, 상기 제2 분리 단계 시 제2결합부의 속성이나, 제2결합부가 별합되는 고정체, 담체 또는 비오틴 등에 따라 상기 [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부-고정체 복합체 또는 [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부-담체 복합체를 무게, 전하 또는 자기에 의해 분리할 수 있다.

본 발명에서, 필요에 따라서는 상기 제2 분리 단계에 후속적으로 [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부 복합체, [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부-고정체 복합체 또는 [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부-담체 복합체를 세척액으로 세척하는 제2 세척 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서, 상기 제2 세척 단계를 통하여 상기 반응 조성물 중 복합체를 형성하지 않아 고정되지 않은 것들이 제거될 수 있다.

본 발명에서, 상기 제2 세척 단계 시 사용되는 세척액은 인산염 완충용액, NaCl 또는 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있고, 바람직하게는 0.02 M 인산염 완충용액, 0.13 M NaCl 및 0.05% 트윈 20으로 구성된 완충용액(PBST)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 비이온성 계면활성제는 디기토닌(Digitoninum), 트리톤 X-100(Triton X-100), 트리톤 X-114(Triton X-114), 트윈-20(Tween-20) 및 트윈-80(Tween-80)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 [M]_n-L₁-N₁-피분석물 복합체, [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부 복합체, [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부-고정체 복합체 또는 [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부-담체 복합체로부터 M 단위체를 절단하는 절단 단계를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 상기 절단 단계는, 상기 인접하여 연결된 M과 M 사이의 결합을 특이적으로 절단하는 촉매에 의해 수행될 수 있고, 이때 상기 촉매는 효소 또는 합성 촉매일 수 있다.

본 발명에서, 상기 펩타이드 가수분해 효소를 사용하여 특정 아미노산 사이의 펩타이드 결합만을 특이적으로 가수분해 시킬 수 있다.

본 발명에서, 상기 펩타이드 가수분해 효소는 트립신, 키모트립신, 트롬빈, 플라스민, 수부티릴신, 써모라이신, 펩신 및 글루타밀엔도펩티다제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 트립신, 키모트립신, 수부티릴신, 써모라이신 및 글루타밀엔도펩티다제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 절단 단계 후 절단된 M을 검출 또는 측정하는 검출 단계를 수행할 수 있다.

본 발명에서, 상기 M이 펩타이드인 경우, 상기 검출 단계 시 필요에 따라서는 "[M]_n"으로 표시되는 펩타이드 중합체를 절단 및 단편화 과정을 거쳐 단위체 M인 펩타이드 단편 n개를 정량할 수 있고, 그 경우 상기 펩타이드 중합체를 정량하는 것에 비하여 정량 감도를 n배 향상시킬 수 있다.

본 발명에서, 상기 M이 단당류, 올리고당 또는 다당류인 경우, 상기 검출 단계 시 필요에 따라서는 "[M]_n"으로 표시되는 올리고당 내지 다당류 중합체를 락테이스(lactase) 또는 산성 조건에서 절단 및 단편화 하여 단위체 M인 단당류, 올리고당 또는 다당류 n개를 정량할 수 있고, 그 경우 상기 중합체를 정량하는 것에 비하여 정량 감도를 n배 향상시킬 수 있다.

본 발명에서, 상기 검출 단계에서 상기 M을 검출, 정량 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-tandem Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 및 다중 반응 모니터링 (multiple reaction monitoring; MRM)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서, 상기 다중 반응 모니터링 방법은 질량분석기(mass-spectrometry), 바람직하게는 삼중 사극자 질량분석기(triple quadrupole mass-spectrometry)를 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명에서, 상기 질량분석기(mass-spectrometry)를 이용한 다중 반응 모니터링(multiple reaction monitoring; MRM) 방법은 특정 피분석물을 선택적으로 분리하여 검출하고 정량하여 그 농도변화를 모니터링할 수 있는 분석기술이다. MRM은 생체 시료 중에 존재하는 미량의 바이오마커와 같은 물질을 정량적으로 정확하게 다중 측정할 수 있는 방법으로 제1질량필터(Q1)를 이용하여 이온화원에서 생성된 이온 단편들 중 어미이온을 선택적으로 충돌관으로 전달한다. 이어 충돌관에 도달한 어미이온은 내부 충돌기체와 충돌하여, 쪼개져 딸이온을 생성하여 제2질량 필터(Q2)로 보내지고, 여기서 특징적인 이온만이 검출부로 전달된다. 이런 방식으로 목적하는 성분의 정보만을 검출할 수 있는 선택성 및 민감도가 높은 분석방법이다. MRM 방법은 다수의 작은 분자들을 동시에 측정하기에 용이하며, 항체가 불필요하여 정상인과 환자 사이에서 단백질 진단 마커 후보들의 상대적 농도차를 확인할 수 있다는 장점이 있다. 또한 민감도와 선택성이 탁월하여 특히, 질량분석기를 이용한 프로테옴 분석에서 혈액 내에 있는 복잡한 단백질과 펩타이드의 분석을 위해 MRM 분석방법이 도입되고 있다(Anderson L. et al., Mol CellProteomics, 5: 375-88, 2006; DeSouza, L. V. et al., Anal. Chem., 81: 3462-70, 2009).

본 발명의 방법에 의하는 경우, 피분석물인 혈액 내의 복잡한 단백질 대신에 상기 "[M]_n"으로 표시되는 중합체 또는 이로부터 절단된 n개의 M 단위체를 MRM 방법을 이용하여 분석하여, 분석의 속도, 용이성 및 정확성에 대하여 현저한 효과를 가질 뿐 아니라 다수의 생물학적 시료 또는 다수의 피분석물에 대한 분석을 동시에 진행할 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 예시에 따르는 피분석물의 분석 방법을 개략적으로 나타낸 모식도로, 1) 제2결합부와 피분석물을 접촉시킨 뒤 역상 컬럼/이온 교환 컬럼 등의 컬럼을 사용하여 피분석물을 고정시킨 뒤, 2) 세척을 통해 불순물을 제거하고, 3) 증폭형 태그인 반복 가능한 펩타이드 단편과 상기 피분석물과 비특이적으로 결합할 수 있는 제1결합부의 복합체를 상기 고정된 피분석물과 반응시킨 후, 4) 효소를 통해 복합체에 포함된 펩타이드 반복체를 단위체 단편으로 절단시켜 질량 분석을 통해 동일한 질량/전하비의 물질의 반복에 따른 증폭 효과를 통해 높은 감도로 피분석물을 정량 분석할 수 있다.

도 2는 본 발명의 일 예시에 따르는 피분석물의 분석 방법을 개략적으로 나타낸 모식도로, 1) 자성 입자에 연결된 제2결합부와 피분석물을 접촉시킨 뒤 자력을 조절하여 피분석물을 고정시키고, 2) 세척을 통해 불순물을 제거한 뒤, 3) 증폭형 태그인 반복 가능한 펩타이드 단편과 상기 피분석물과 비특이적으로 결합할 수 있는 제1결합부의 복합체를 상기 고정된 피분석물과 반응시킨 후, 4) 효소를 통해 복합체에 포함된 펩타이드 반복체를 단위체 단편으로 절단시켜 질량 분석을 통해 동일한 질량/전하비의 물질의 반복에 따른 증폭 효과를 통해 높은 감도로 피분석물을 정량 분석할 수 있다.

도 3은 본 발명의 일 예시에 따르는 피분석물의 분석 방법을 개략적으로 나타낸 모식도로, 1) 비오틴에 연결된 제2결합부와 피분석물을 접촉시킨 뒤 스트렙타비딘이 고정된 고정체(용기)를 반응시켜 피분석물을 고정시킨다. 2) 이후 세척을 통해 불순물을 제거하고, 3) 증폭형 태그인 반복 가능한 펩타이드 단편과 상기 피분석물과 비특이적으로 결합할 수 있는 제1결합부의 복합체를 상기 고정된 피분석물과 반응시킨 후, 4) 효소를 통해 복합체에 포함된 펩타이드 반복체를 단위체 단편으로 절단시켜 질량 분석을 통해 동일한 질량/전하비의 물질의 반복에 따른 증폭 효과를 통해 높은 감도로 피분석물을 정량 분석할 수 있다.

본 발명에 따르면 피분석물에 대하여 우수한 선택도 및 민감도로 정량할 수 있고, 증폭의 효과를 낼 수 있다. 더욱이 다양한 피분석물을 동시에 처리하거나 다량의 시료도 처리할 수 있어, 분석 효율 및 성능이 매우 뛰어나다.

또한, 본 발명에 따르면 시료에서 여러 가지 피분석물을 검출할 때 머무름 시간을 통제할 수 있어서 분석의 시간을 조절하거나 시료간 머무름 시간을 적절히 배분하여 분석의 용이성을 높일 수 있다.

도 1 내지 3은 본 발명의 일 예시에 따르는 피분석물의 분석 방법을 개략적으로 나타낸 모식도이다.
도 4는 준비예 1에서 본 발명의 실시예에 따른 검출 센서를 제조하기 위한 과정을 나타낸 것이다.
도 5는 준비예 1에서 본 발명의 실시예에 따른 카이저 테스트를 하여 커플링을 확인한 것이다.
도 6은 준비예 2에서 본 발명의 실시예에 따른 검출 센서를 제조하기 위한 과정을 나타낸 것이다.
도 7은 준비예 3에서 본 발명의 실시예에 따른 검출 센서를 제조하기 위한 과정을 나타낸 것이다.
도 8은 준비예 4에서 본 발명의 실시예에 따른 앱타머-MNP 복합체를 나타낸 것이다.
도 9는 준비예 4에서 본 발명의 실시예에 따른 앱타머-MNP 복합체를 제조하기 위한 과정을 나타낸 것이다.
도 10 및 11은 준비예 6에서 본 발명의 실시예에 따른 펩타이드 단위체를 제작하여 질량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 준비예 7에서 본 발명의 실시예에 따른 단위체들을 나타낸 것이다.
도 13은 준비예 7에서 본 발명의 실시예에 따른 M을 나타낸 것이다.
도 14는 준비예 8에서 본 발명의 실시예에 따른 M 및 이를 절단한 단위체를 나타낸 것이다.
도 15는 실험예 1에서 본 발명의 실시예에 따른 펩타이드를 제작하여 질량 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 실험예 2에서 본 발명의 실시예에 따른 펩타이드의 증폭 효과를 확인한 것이다.
도 17은 실험예 2에서 본 발명의 실시예에 따른 펩타이드의 증폭 효과를 확인한 것이다.
도 18은 실험예 2에서 본 발명의 실시예에 따른 펩타이드의 증폭에 따른 질량 분석 시 검출의 감도 향상 효과를 확인한 것이다.
도 19는 실험예 3에서 본 발명의 실시예에 따른 펩타이드의 증폭에 따른 질량 분석 시 검출의 감도 향상 효과를 저회 반복(도 19a) 및 고회 반복(예를 들어 100회 이상, 도 19b)한 경우 각각 확인한 결과를 나타낸다.
도 20은 실험예 4에서 본 발명의 실시예에 따른 정량 방법을 나타낸 것이다.
도 21은 실험예 4에서 본 발명의 실시예에 따른 자기장 처리 방법을 나타낸 것이다.
도 22는 실험예 4에서 본 발명의 실시예에 따른 [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부-담체 복합체를 나타낸 것이다.
도 23은 실험예 5에서 본 발명의 실시예에 따라 단백질 1 내지 4의 발현량을 정량한 결과를 나타낸 것이다.
도 24은 실험예 6에서 본 발명의 실시예에 따른 복합체 화합물의 구조를 나타낸 것이다.
도 25는 실험예 6에서 본 발명의 실시예에 따른 복합체 화합물 내 SLVPR 단편의 절단화 후 질량 분석하는 방법을 나타낸 것이다.
도 26은 실험예 6에서 본 발명의 실시예에 따른 복합체 화합물을 이용하여 형광 분석하는 방법을 나타낸 것이다.
도 27은 실험예 6에서 본 발명의 실시예에 따른 복합체 화합물을 이용하여 질량 분석하여 피분석물의 농도에 따른 감도 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
도 28은 실험예 7에서 본 발명의 실시예에 따른 복합체 화합물을 이용하여 형광 분석 시 피분석물의 농도에 따른 감도 변화를 그래프로 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예

본 발명의 이하 실시예에서 사용된 약어의 뜻은 하기 표 1에 나타내었다.

약어	뜻
A.A	아미노산
ACN	아세토니트릴(Acetonitrile)
AC2O	아세트산 무수화물(Acetic anhydride)
Boc	tert-부틸옥시카보닐(tert-Butyloxycarbonyl)
Wang 수지	왕 레진(Wang resins)
CuCl₂	염화구리(Copper chloride)
DIC	N,N'-디이소프로필카보디이미드(N,N'-diisopropylcarbodiimide)
DMAP	디메틸아미노 피리딘(Dimethylamino pyridine)
DMF	N,N'-디메틸포름아마이드(N,N'-Dimethylformamide)
DIPEA	디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)
HOBt	N-하이드록시벤조트라이아졸(N-Hydroxybenzotriazole)
HNA	9-9-hydroxynonanoic acid
Fmoc	9-플루오레닐메톡시카보닐(9-fluorenylmethoxycarbonyl)
MeOH	메탄올(Methanol)
TFA	트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)
PEG	폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)

[준비예 1] 화학식 9의 검출 센서 제작

본 발명의 하기 화학식 9로 표시되는 복합체 화합물을 합성하기 위하여, 사용되는 중합체(대리 펩타이드)의 합성 과정과 이를 제1결합부에 연결하는 과정을 도 4에 나타내었다.

[화학식 9]

도 4에서와 같이, 고체상 펩타이드 합성을 위하여 Wang 수지를 이용 EDCI 합성을 이용 Fmoc-A.A-OH 및 HOBt, DIC를 DMF에 용해시키고 반응 용기에 첨가하고 교반하였다. 수지의 미반응 부위의 캡핑은 AC2O를 사용하여 수행되었다. Fmoc의 탈보호화는 피페리딘으로 수행되었다. 마찬가지로 Fmoc-A.A-OH 및 HOBt, DIC를 DMF에 용해시키고 반응 용기에 첨가 후 교반하였다. 이후 도 5와 같이 카이저 테스트를 통해 커플링의 완료를 모니터링하였다. 서열 내 아미노산 커플링의 나머지는 DIC/HOBt를 사용하여 수행되었다. 펩티딜 수지는 전체 절단을 위해 건조되고 취해졌다. 펩티딜 수지는 실온에서 TFA로 처리되었다. 여과한 후 여과액을 MTBE를 사용하여 고체를 분리하였다.

[준비예 2] 화학식 10의 검출 센서 제작

본 발명의 하기 화학식 10으로 표시되는 검출 센서 복합체 화합물을 합성하기 위한 과정을 도 6에 나타내었다.

[화학식 10]

[화학식 2]

도 6에서와 같이 화학식 2의 * 부위에 클로로아세트산(chloroacetic acid)을 첨가한 후 상기 화학식 10과 같이 펩타이드 중합체를 연결시켰다.

[준비예 3] 화학식 11의 검출 센서 제작

본 발명의 하기 화학식 11로 표시되는 검출 센서 복합체 화합물을 합성하기 위한 과정을 도 7에 나타내었다.

[화학식 11]

도 7에서와 같이, 고체상 펩타이드 합성을 위하여 Wang 수지 를 고상 펩타이드 합성 용기에 넣었다. HNA를 DMF 에 용해시키고 EDCI 합성을 이용 HOBt, DIC를 DMF에 용해시키고 반응 용기에 첨가하고 교반하였다. 수지의 미반응 부위의 캡핑은 AC2O를 사용하여 수행되었다. Fmoc의 탈보호화는 피페리딘으로 수행되었다. 마찬가지로 Fmoc-A.A-OH 및 HOBt, DIC를 DMF에 용해시키고 반응 용기에 첨가 후 교반하였다. 서열 내 아미노산 커플링의 나머지는 DIC/HOBt를 사용하여 수행되었다. 펩티딜 수지는 전체 절단을 위해 건조되고 취해졌다. 펩티딜 수지는 실온에서 TFA로 처리되었다. 여과한 후 여과액을 MTBE를 사용하여 고체를 분리하였다.

[준비예 4] 앱타머-MNP 복합체 제작

도 8과 같은 앱타머-MNP 복합체(제2결합부-담체 복합체)를 제작하기 위한 과정을 도 9에 나타내었다.

도 9에서와 같이, FeCl₂.4H₂O 과 FeCl₃.6H₂O을 물에 가열과 냉각을 반복하여 세척하고 건조시켰다. MNP를 초음파 파쇄기를 이용하여 분산시켰다. APTES를 천천히 MNP에 첨가한 후 반응시키고 진공오븐에서 건조시켰다. 카이저 테스트를 통해 커플링의 완료를 모니터링하였다. 상기 화합물에 클로로아세트산(chloroacetic acid)을 넣고 반응시키고 진공 오븐에서 건조시켰다. 이후 앱타머를 연결하였다.

[준비예 5] M으로 표시되는 펩타이드의 제작 및 머무름 시간 확인(1)

본 발명의 검출 센서에 대한 동시 검출 능력을 확인하기 위하여, M으로 표시되는 펩타이드의 서열에 따른 머무름 시간(RT)을 측정하여 그 결과를 표 2 내지 20에 나타내었다.

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
1	LNHEGK	0.867
2	AAATNPAR	0.888
3	SPEDEEK	0.892
4	EGGHNIK	0.894
5	NAGPTAR	0.908
6	FSNSGSR	0.921
7	NDSEPGSQR	0.942
8	TGVIHEK	0.946
9	LVHHNVTR	0.957
10	THHDGAITER	0.965
11	WTNQQK	0.981
12	VNDSGYK	0.984
13	VGSDTVR	0.985
14	VSQALR	0.993

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
15	ENGTISR	1.012
16	SVDGPIR	1.024
17	FTEPSR	1.024
18	ETFGDSK	1.024
19	HSPGR	1.063
20	NGVHK	1.068
21	NNFGNGR	1.072
22	GDSTFESK	1.077
23	EEQEETSAIR	1.083
24	FQEGQEEER	1.09
25	ILDGGNK	1.1
26	TQTPK	1.117
27	VAHLTGK	1.123
28	VLVEQTK	1.171
29	FDGHR	1.192
30	YHEEFEK	1.209
31	SDFSNEER	1.212
32	ATAGFR	1.246
33	LHGTLPK	1.278
34	SGSGLVGR	1.288
35	AVLIPHHK	1.289
36	SQLANTEPTK	1.291
37	WQHQIK	1.293
38	LIAQASEK	1.295
39	VAQELEEK	1.336
40	EQAALVSK	1.367
41	YVPNSGQEDADR	1.371
42	SADSHGHPR	1.382
43	ISPDR	1.393
44	ASLAEETR	1.42
45	NGNFHPK	1.441
46	LYVVEK	1.453
47	FVTQAEGAK	1.472

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
48	GSQGAIPPPDK	1.517
49	IQGDLAGR	1.525
50	SVETIK	1.536
51	TIVAK	1.543
52	SHTALLR	1.558
53	SSDANLYR	1.683
54	ELVHTYK	1.687
55	GNVLR	1.72
56	DDVIK	1.754
57	EVFEDSDK	1.776
58	ILADATAK	1.78
59	IAGDQSTLQR	1.834
60	GEAGVIGER	1.862
61	ITQDAQLK	1.863
62	TQVEELSK	1.872
63	GGVASGFK	1.889
64	GAAFVSK	1.896
65	IQTQLQR	1.9
66	IQGDGAALQEK	1.925
67	YIGVGK	1.929
68	FPSTSESR	1.936
69	LNVEGTER	1.94
70	SSALQVSGSTR	1.941
71	EVFENTER	1.954
72	DGPEQLR	1.975
73	VAEAFR	1.994

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
74	QAFQGAVQK	2
75	SLGDLEK	2.035
76	EVATEGIR	2.038
77	VPPEDIK	2.105
78	ATVVYQGER	2.158
79	VGDVLK	2.166
80	LSSTTTTTGLR	2.166
81	QVFGEATK	2.171
82	SDIAPVAR	2.184
83	GISSTTVTGR	2.197
84	TAATAALAGR	2.204
85	FPDGR	2.225
86	QVPLQR	2.249
87	DADSINSSIDK	2.32
88	ELGYVEAK	2.329
89	VDPHFR	2.36
90	VILDGGDR	2.373
91	AGVGQSWK	2.374
92	TDQYWEK	2.448
93	LTWASHEK	2.448
94	VQDVIER	2.489

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
95	SGDFYTEK	2.517
96	DQVETALK	2.527
97	SSQAGIPVR	2.545
98	VYSTSVTGSR	2.551
99	STTPASNIVR	2.556
100	ADIIR	2.576
101	TTSDGGYSFK	2.586
102	VFQQVAQASK	2.616
103	ALVVK	2.616
104	EAFAAVSK	2.623
105	EDGSVDFQR	2.662
106	VTFEESAK	2.691
107	IPIQR	2.691
108	SSSISSFK	2.699
109	DLVVQQAGTNK	2.702
110	LPGAHLQR	2.714
111	AHLTVVR	2.718
112	QYTDSTFR	2.742
113	DGHSESSTLIGR	2.841
114	QLTPYAQR	2.887
115	GSGLSLASGR	2.896
116	ELGFGSAK	2.91
117	VTVLGQPK	2.926

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
118	VAGWGR	3.006
119	QTWVK	3.008
120	TAGGGPDSELQPQDK	3.03
121	YSPGGTPTAIK	3.049
122	QHADAVHLISR	3.059
123	LEPQAAVVK	3.078
124	TLLTAAR	3.096
125	LTEATQLGK	3.116
126	SYFEK	3.15
127	AILSTYR	3.252
128	SPYGFR	3.257
129	VLIAHNQVR	3.259
130	VVSYQLSSR	3.278
131	IPGSPEIR	3.287
132	AEQSLQAAIK	3.294
133	SVNAQVTDINSK	3.3
134	ASSFLGEK	3.31
135	DEQVPFSK	3.336
136	ESGVLLTDK	3.425
137	EGYLVK	3.517
138	SVEVLK	3.559
139	ALEQALEK	3.567
140	QWQTLK	3.631
141	DALSASVVK	3.66
142	VDPVNFK	3.69
143	DGSTIPIAK	3.787
145	TNDPGVLQAAR	3.801
144	FDDESAEEIR	3.801
146	EGTEASLQIR	3.833
147	GGVLIQR	3.834
148	ALNSVAYER	3.904
149	LTQGDYFTK	3.91
150	AGLSTVYK	3.926
151	LFDASDSSSYK	3.971
152	VGVNGFGR	3.978
153	GPGGVWAAK	3.988

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
154	YEYLEGGDR	4.024
155	YVSALTTPAR	4.025
156	SLLQPNK	4.035
157	GTPPGVYIK	4.062
158	FQASVATPR	4.074
159	QVFAVQR	4.084
160	EIFGQDAR	4.111
161	SVNPYLQGQR	4.114
162	GTFSTTVTGR	4.115
163	LLSEVR	4.127
164	EYFYTSGK	4.132
165	AILGATEVK	4.136
166	VLDEATLK	4.16
167	EQVDQGPDWER	4.162
168	DGPDTLLSK	4.183
169	GWSPTPR	4.194
170	QLYSALANK	4.216
171	VSISTLNK	4.285
172	DFVQPPTK	4.299
173	NAIEALGSK	4.357
174	EDGSLDFQR	4.377
175	DQLVLGR	4.396
176	NANTFISPQQR	4.419
177	SPQAFYR	4.431
178	SGIIIIAIHR	4.448
179	EGSDLSVVER	4.452
180	AVEPQLQEEER	4.486
181	ISSAGASFGSR	4.488

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
179	EGSDLSVVER	4.452
180	AVEPQLQEEER	4.486
181	ISSAGASFGSR	4.488
182	AWTYR	4.511
183	GGPFSDSYR	4.515
184	VTTNPNLR	4.58
185	DEVEDDYIK	4.582
186	PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR	4.594
187	NQNTFLR	4.602
188	GLGDDTALNDAR	4.61
189	LSVIR	4.64
190	LIQGAPTIR	4.645
191	FPSGTLR	4.66
192	EDAVSAAFK	4.707
193	VAELEDEK	4.739
194	FVGGAENTAHPR	4.742
195	EVASNSELVQSSR	4.751
196	AAISGENAGLVR	4.77
197	TGLQEVEVK	4.775
198	TYLPAVDEK	4.79
199	GGLVDITR	4.798
200	INDISHTQSVSSK	4.807
201	FYQDLK	4.815
202	VEVLVER	4.83
203	LQAEAFQAR	4.852
204	AYTGFEQAAR	4.886
205	TGQIFNQSYSK	4.951
206	HSENFAWTENR	4.956
207	ELGFGSAR	4.961
208	AVIFK	4.972
209	GFVVAGPSR	4.977

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
210	SNFVPTNVGSK	5.003
211	SLVGLGGTK	5.005
212	VSVYAVPDK	5.007
213	SDIAIDDVK	5.032
214	LGAETLPR	5.033
215	TEAESWYQTK	5.036
216	LVEIVHPSQEEDR	5.037
217	GSYYDSFK	5.039
218	GTYSTTVTGR	5.044
219	IVLVDNK	5.078
220	NPSDEDLLR	5.099
221	ETLDAQTFHTR	5.118
222	QLVEALDK	5.126
223	GEAAGAVQELAR	5.135
224	NFGGGNTAWEEK	5.158
225	GPLQLER	5.183
226	EDLTPFK	5.19
227	IQQNLDQLR	5.226
228	EALFGAR	5.245
229	YTSGFDELQR	5.251
230	LLQEIK	5.265
231	DLETSLEK	5.273
232	YLQSLER	5.283
233	FDPSLTQR	5.284
234	TYSVEYLDSSK	5.318
235	AGFAGDDAPR	5.32
236	TLTIQVK	5.321
237	SALTIQTLHTR	5.327
238	SYLPQTVR	5.328
239	YIFTATPAK	5.368
240	VTGVITQGAK	5.379
241	LPTDSELAPR	5.425
242	STDFFQSR	5.426
243	SLYNLGGSR	5.435
244	DTDLDGFPDEK	5.436
245	TFPISGAR	5.447
246	YLLEAK	5.48
247	ELLDYK	5.486
248	IDGVLIR	5.487
249	DISEVVTPR	5.487

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
250	TTGSGLLK	5.512
251	FDQNLDTK	5.519
252	LWEGSTSR	5.53
253	TNQVNSGGVLLR	5.536
254	LEGEPVALR	5.546
255	SAFSVAVTK	5.552
256	VDGSVDFYR	5.554
257	ETAALNSVR	5.558
258	ESGAEVYFR	5.563
259	FNDTEVLQR	5.568
260	IQALQQQADEAEDR	5.59
261	SLFTEGR	5.591
262	AYPTPLR	5.609
263	ATVFLEQR	5.621
264	EVGQLAETQR	5.624
265	LPVSLSSAK	5.629
266	QLYGDTGVLGR	5.631
267	AEIEYLEK	5.654
268	AAYLSTISK	5.661
269	LTQLNLDR	5.663
270	GQTLLAVAK	5.675
271	VLSFSSR	5.676
272	SLGFVSK	5.683
273	VAQVSITK	5.695
274	GDSVVYGLR	5.7
275	YLQGSSVQLR	5.704
276	DYWSTVK	5.707
277	SESETYTLSSK	5.709
278	ESLAAELR	5.723
279	SNFQQPYITNR	5.73
280	VLQGLPR	5.745
281	NWQDYGVR	5.768
282	DLFDR	5.77
283	ELVYETVR	5.773
284	SELVVEVK	5.782
285	YFQGIR	5.786
286	QINDYVAK	5.789
287	GNPESSFNDENLR	5.79
288	GYFGDEQQIR	5.812
289	VEDIPLAR	5.817
290	NDLISATK	5.823
291	QINDYVEK	5.874
292	EDTPNSVWEPAK	5.874
293	LPPLPPR	5.916
294	FVSTTYSGVTR	5.917
295	DISLSDYK	5.939
296	AAGASVVTELR	5.948
297	TFTPQPPGLER	5.966
298	IPALDPEK	5.995

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
299	VSSASDYNSSELK	6.007
300	YETELNLR	6.063
301	LVVVGAGGVGK	6.086
302	DFIYR	6.11
303	YLGEEYVK	6.114
304	LYTLVQR	6.138
305	GQVVYVFSK	6.149
306	LDVDQALNR	6.151
307	LESLLEEK	6.155
308	IIEGEPNLK	6.158
309	GVTSFGLENK	6.161
310	LTISESSISDR	6.164
311	VGDYGSLSGR	6.167
312	EPNAQEILQR	6.172
313	SFLDSGYR	6.179
314	SFHHEESLEELPETSGK	6.182
315	DQYYNIDVPSR	6.186
316	NIDVLEK	6.187
317	DLVQPINPR	6.205
318	INPASLDK	6.213
319	ADVNVLTK	6.216
320	AAGAPLATELR	6.219
321	QSIVPLR	6.223
322	GGSPPAPLPAHLSR	6.229
323	TEFTTALQR	6.234
324	SYVITTSR	6.251
325	DAVEDLESVGK	6.256
326	FLLYNR	6.291
327	QVIDVLETDK	6.339
328	TEEFEVTK	6.36
329	GLQAQGYGVR	6.36
330	ITDFGLAK	6.366
331	LEPESEFYR	6.373
332	ANSFLGEK	6.379
333	GNQWVGYDDVK	6.394
334	DADPDTFFAK	6.421
335	VVTITLDK	6.423
336	DFYVDENTTVR	6.424
337	YLVAPDGK	6.43
338	GSPILLGVSK	6.431
339	DLGSELVR	6.431
340	FSISNANIK	6.466
341	GLLPTSVSPR	6.486
342	YGLHVSPAYEGR	6.491

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
344	TFYLR	6.529
343	GPGLNLTSGQYR	6.529
345	YPDTLLGSSEK	6.539
346	LSEEEFGGFR	6.555
347	QEYEQLIAK	6.556
348	SLHVPGLNK	6.563
349	TVIEVDER	6.564
350	SLETSAFVK	6.599
351	SDDEVDDPAVELK	6.63
352	AALPEGLPEASR	6.638
353	QLDVEAALTK	6.644
354	LDSSEFLK	6.661
355	AVYEAVLR	6.664
356	VPTPQAIR	6.667
358	VTVNVLSPR	6.669
357	GWDWTSGVNK	6.669
359	FETEQALR	6.698
360	GQDTSEELLR	6.704
361	LSFSYGR	6.719
362	EVSFYYSEENK	6.741
363	APEGFAVR	6.746
364	DYPFQGK	6.75
365	LDGPLPSGVR	6.767
366	FSTQEEIQAR	6.782
367	AYQGVAAPFPK	6.785
368	ISPVEESEDVSNK	6.788
369	YSITFTGK	6.809
370	YQTWIK	6.821
371	QESFFVDER	6.822
372	QQDGELVGYR	6.828
373	FNVSSVEK	6.834
374	TDPGVFIGVK	6.862
375	AAGASVATELR	6.863
376	GEPGEGAYVYR	6.865
377	EAVILYAQPSER	6.87
378	GAVYVYFGSK	6.878
379	YQYAIDEYYR	6.89
380	TELLPGDR	6.89
381	DALEESLK	6.899
382	TEGDGVYTLNNEK	6.904
383	AFLGLQK	6.913
384	SPEAAGVQDPSLR	6.916
386	IQNILTEEPK	6.923
385	GNFVSPVK	6.923
387	DSEYPFK	6.957
388	ENYLLPEAK	6.968
389	DEGSYSLEEPK	6.975
390	VAQGIVSYGR	6.991

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
391	EQDQVWVR	7.005
392	SVPLPTLK	7.01
393	GNETLHYETFGK	7.02
394	NTQIDNSWGSEER	7.028
395	LLELTGPK	7.031
396	IQELQLAASR	7.039
397	LAAADGAVAGEVR	7.047
398	TAVNALWGK	7.072
399	VGAHAGEYGAEALER	7.076
400	LPGGLEPK	7.093
402	LPGGYGLPYTTGK	7.103
401	LAILYR	7.103
403	QLAEEYLYR	7.134
404	DITSDTSGDFR	7.147
405	AGGSIPIPQK	7.155
406	QNSLLWR	7.159
407	LPASFDAR	7.161
408	QIGEFIVTR	7.172
409	VIDEEWQR	7.18
410	ESDTSYVSLK	7.205
411	SDALQLGLGK	7.221
412	DVAVIAESIR	7.221
413	DSLSINATNIK	7.243
414	LAYYGFTK	7.251
415	GVQINIK	7.273
416	ALLAFQESK	7.28
417	SVIAPSLEQYK	7.301
418	GTHSLPPRPAAVPVPLR	7.304
419	YEELQVTVGR	7.307
420	SQASPSEDEETFELR	7.311
421	YTELPYGR	7.322
422	DFIDIESK	7.323
423	LTPEELER	7.348
424	VTWQNLR	7.356
425	VLDELTLSK	7.378
426	GIDPDLLK	7.384
427	AFVFPK	7.385
428	TAAIVNSIR	7.386
429	NGSQAFVHWQEPR	7.387
430	ELLETVVNR	7.392
431	DLNETLLR	7.405
432	QDGSVDFFR	7.418
433	TSNFNAAISLK	7.419
434	EATLELLGR	7.42
435	AEIYALNR	7.435
436	ALLEAPLK	7.441
437	IELPTTVK	7.46
438	VLFSGSLR	7.461

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
439	EVEQVYLR	7.51
440	LPGIFDDVHGSHGR	7.516
441	GTPLPTYEEAK	7.522
442	TVPDPLAVK	7.528
443	LQQQLWSK	7.531
444	SQLEESISQLR	7.532
445	QELTTEFR	7.563
446	LYDVLR	7.567
447	TVLFGVQPK	7.568
448	LSVVGYSGSAGR	7.584
449	LFAYPDTHR	7.6
450	ISISTSGGSFR	7.602
451	LSPEYYDLAR	7.604
452	ALPSHLGLHPER	7.628
453	YEVVYPIR	7.644
454	ALFSTLK	7.646
455	IQILPR	7.654
456	SGPTWWGPQR	7.661
457	GLQVALEEFHK	7.665
459	VVGGLVALR	7.676
458	LGDGFEGFYK	7.676
460	VSPLTFGR	7.678
461	TATITVLPQQPR	7.684
462	SANTITSFVDR	7.699
463	NSWGENWGNK	7.71
464	VGDQPTLQLK	7.727
465	ELLEEVGQNGSR	7.736
466	NVIDPPIYAR	7.74
467	VLFYVDSEK	7.741
468	GSEIVAGLEK	7.743
469	GLVVLTPER	7.744
470	AVPEGFVIPR	7.753
471	GWSTDEANTYFK	7.757
472	GVAETPTYPWR	7.763
473	WSGDFTQGPQSAK	7.769
474	LLLGTGTDAR	7.781
475	GLSGIGAFR	7.783
476	ESESAPGDFSLSVK	7.783
477	DFIATLGK	7.798
478	SFISGGSTITGVGK	7.799
479	GVSPSASAWPEEK	7.825
480	DTNALPPTVFK	7.825
481	IFGSYDPR	7.829
482	SLTEILK	7.834
483	TLEPELGTLQAR	7.844
484	SGLSTGWTQLSK	7.849
485	EEADALYEALK	7.856
486	IAQYYYTFK	7.872
487	IEVAQFVK	7.882
488	AELAETIVYAR	7.884
489	FFQYDTWK	7.899
490	LYTDDEDDIYK	7.924
491	DNIYTSEVVSQR	7.937
492	QLVLNVSK	7.954
493	ALDFAVGEYNK	7.963

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
494	YLGVTLSPR	8.019
495	TTTLPVEFK	8.023
496	TGIIDYGIR	8.067
497	EQPELEVQYQGR	8.069
498	SWSVYVGAR	8.072
499	WVQDYIK	8.115
500	GDLTIANLGTSEGR	8.137
501	DALSALAR	8.148
502	LALFPDK	8.166
503	SGLNIEDLEK	8.176
504	AQATPWTQTQAVR	8.205
505	SLDSPAALAER	8.217
506	YGGDPPWPR	8.221
507	QWAGLVEK	8.239
508	TSFPEDTVITYK	8.24
509	NYNLVESLK	8.253
510	LYIEYGIQR	8.257
511	VEPSVFLPASK	8.288
512	DGGVLSPILTR	8.29
513	VLDELTLTK	8.298
514	LDIGIINENQR	8.308
515	LPEPIVSTDSR	8.313
516	EENDDFASFR	8.344
517	TILFSYGTK	8.369
518	SQFEGFVK	8.376
519	LDPFFK	8.377
520	DSDLLSPSDFK	8.383
521	ALENLLPTK	8.396
522	TIELLGQEVSR	8.399
523	VGYPGPSGPLGAR	8.435
524	NFPSPVDAAFR	8.448
525	YISLLK	8.45
526	IPQEEFDGNQFQK	8.466
527	SAVTALWGK	8.49
528	LSILYPATTGR	8.493
529	LFLETAEK	8.497
530	QLEWGLER	8.498

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
531	IIVPLNNR	8.503
532	DDFLIYDR	8.515
533	AGYYYIYSK	8.573
534	TPASQGVILPIK	8.599
535	NTVLVWR	8.605
536	IVEELQSLSK	8.612
537	TFYNASWSSR	8.634
538	QEVWLANGAAESR	8.643
539	ISVPYEGVFR	8.654
540	IIDGVPVEITEK	8.674
541	FQLFGSPSGQK	8.675
542	ANVFVQLPR	8.687
543	AQWANPFDPSK	8.698
544	LAAWLAK	8.737
545	YYTVFDR	8.76
546	EFSEENPAQNLPK	8.767
547	FTGSSWIK	8.818
548	IWLDNVR	8.829
549	ETLLQDFR	8.838
550	LTFYGNWSEK	8.849
551	QLVPALGPPVR	8.852
552	ENYPLPWEK	8.869
553	LELQQLQAER	8.879
554	IVIEYVDR	8.897
555	IPVDLPEAR	8.917
556	DPTFIPAPIQAK	8.918
557	QQPLFVSGGDDYK	8.93
558	VLLPPDYSEDGAR	8.937
559	FVSFLGR	8.948
560	FSAEFDFR	8.954
561	DQEAPYLLR	8.984
562	AFLLTPR	8.984
563	WAFNWDTK	8.989

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
564	STDYGIFQINSR	9.061
565	DSPSVWAAVPGK	9.076
566	VEYITGPGVTTYK	9.123
567	LLPYVLEK	9.131
568	LVIIEGDLER	9.17
569	TVIYEIPR	9.195
570	GPPAALTLPR	9.215
571	TPLYIDFK	9.246
572	NLQEILHGAVR	9.251
573	LLDLGAGDGEVTK	9.27
575	YSSDYFQAPSDYR	9.312
574	DTSLFSDEFK	9.312
576	IPEGEAVTAAEFR	9.316
577	EGYYGYTGAFR	9.322
578	EGHFYYNISEVK	9.322
579	DSTYSLSSTLTLSK	9.328
580	NGSGPFLGNIPK	9.429
581	YGNLSNFLR	9.441
582	GNPTVEVDLYTAK	9.489
583	VYLPWSR	9.49
584	YLPLENLR	9.502
585	VYSGILNQSEIK	9.525
586	FPLTNAIK	9.527
587	VIEASFPAGVDSSPR	9.529
588	TWYPEVPK	9.543
589	QIFLPEPEQPSR	9.584
590	QELIQAEIQNGVK	9.595
591	GDLYFANVEEK	9.684
592	GWVTDGFSSLK	9.711
593	VDAETGDVFAIER	9.715
594	LFQIQFNR	9.752
595	AQDGGPVGTELFR	9.758
596	YGSQLAPETFYR	9.77
597	LSSPAVITDK	9.818
598	AYSLFSYNTQGR	9.818
599	LAILGGVEGQPAK	9.824
600	DWFLR	9.83
601	YSFTIELR	9.849
602	AADDTWEPFASGK	9.876
603	LPGIFDDVR	9.894
604	ELTLEDLK	9.897
605	ESFEESWTPNYK	9.903
606	TSVPPFNLR	9.909
607	DYPDEVLQFAR	9.937
608	WIQEYLEK	9.943
609	FGIILR	9.944
610	FEDGVLDPDYPR	9.952
611	ANLTVVLLR	9.959
612	GSVQYLPDLDDK	9.966
613	LSDLEAQWAPSPR	9.971
614	LPLEYSYGEYR	9.987
615	FNAPFDVGIK	9.988

서열번호	아미노산 서열	RT(분)
616	YLYTDDAQQTEAHLEIR	10.055
617	FYTFLK	10.159
618	VPPPSDAPLPFDR	10.215
619	FLNVLSPR	10.31
620	QFYSVFDR	10.319
621	TFTLLDPK	10.331
622	NSSAAWDETLLEK	10.467
623	LALAFYGR	10.524
624	DYVSQFEGSALGK	10.624
625	DSSAAWDEDLLDK	10.652
626	SWSWNYYR	10.694
628	VDLFYLR	10.814
627	ITFSPPLPR	10.814
629	LLWQLNGR	10.817
630	DSSATWEQSLLEK	10.839
631	NPLNAGSWEWSDR	10.935
632	YSVFPTLR	10.973
633	VTAGISFAIPSDK	10.994
634	FLASVSTVLTSK	11.022
635	QSWGLENEALIVR	11.09
636	FLVSLALR	11.108
637	EYFWGLSK	11.156
638	TVDNFVALATGEK	11.297
639	ALAAVLEELR	11.307
640	VGYPELAEVLGR	11.414
641	FTPWWETK	11.516
642	TLAFPLTIR	11.554
643	LPPWNPQVFSSER	11.974
644	SYELPDGQVITISNEWFR	12.048
645	WVAVVFPLSYR	12.064
646	TVAGQDAVIVLLGTR	12.068
647	VLLVELPAFLR	12.103

상기 표 2 내지 19에서와 같이, M으로 표시되는 펩타이드를 제작한 후, 그 서열에 따른 머무름 시간(RT)을 측정한 결과 머무름 시간(RT)별로 다양한 서열을 제작할 수 있었다.

순번	서열번호	아미노산 서열	소수성	RT (분)	순번	서열번호	아미노산 서열	소수성	RT (분)
1	서열번호 648	LVLK	14.13	2.14	21	서열번호 668	KISVLAI	24.86	9.74
2	서열번호 649	TLLK	13.48	1.48	22	서열번호 669	KIATLAI	21.3	8.33
3	서열번호 650	SLLK	12.96	1.52	23	서열번호 670	KIASLAI	21.3	8.01
4	서열번호 651	IVLK	12.84	1.82	24	서열번호 671	KIASLSI	20.93	7.84
5	서열번호 652	LTLK	10.92	1.72	25	서열번호 672	KTTVLAI	19.75	7.44
6	서열번호 653	LSLK	10.54	1.83	26	서열번호 673	KSAVLAI	19.63	7.11
7	서열번호 654	LALK	9.88	1.62	27	서열번호 674	KIAVSAI	18.53	7.1
8	서열번호 655	ITLK	9.64	1.55	28	서열번호 675	KSSVLAI	18.59	6.92
9	서열번호 656	ISLK	9.25	1.53	29	서열번호 676	KTTTLAI	15.41	5.97
10	서열번호 657	TVLK	8.22	1.08	30	서열번호 677	KIAVLTT	19.23	5.91
11	서열번호 658	SVLK	7.91	1.1	31	서열번호 678	KIAVSSI	16.65	5.84
12	서열번호 659	VTLK	7.49	1.17	32	서열번호 679	KIAVLAS	17.13	5.27
13	서열번호 660	VSLK	7.25	1.18	33	서열번호 680	KSASLSI	14.41	5.12
14	서열번호 661	VLTK	6.43	0.99	34	서열번호 681	KSSSLAI	13.05	4.58
15	서열번호 662	TALK	5.65	0.98	35	서열번호 682	KIAVTAT	10.98	2.35
16	서열번호 663	SALK	5.34	0.96	36	서열번호 683	KIAVTTT	11.22	2.19
17	서열번호 664	KIAVLAI	25.59	9.95	37	서열번호 684	KIAVSAS	8.81	1.59
18	서열번호 665	KITVLAI	24.86	9.84	38	서열번호 685	KIAVSSS	7.91	1.27
19	서열번호 666	KIAVLTI	25.39	9.83	39	서열번호 686	KTAVTAT	5.65	1.03
20	서열번호 667	KIAVLSI	25.39	9.76	40	서열번호 687	KSAVSAS	7.61	0.96

또한, 상기 표 20에서와 같이 M으로 표시되는 펩타이드를 추가적으로 제작한 후, 서열에 따른 소수성(Hydrophobicity) 및 머무름 시간(RT)을 측정한 결과 머무름 시간(RT)이 30초 내지 20분으로 다양한 서열을 제작할 수 있었다. 이를 이용하여, 다수의 샘플에서 동일한 바이오마커를 정량하고자 할 때, 샘플별로 다른 서열로 구성한 검출부와 같은 피분석물을 인식하는 결합부로 구성하여, 다수의 샘플이 하나로 풀링되어 동시 정량할 수 있게 된다.

[준비예 6] M으로 표시되는 펩타이드의 제작 및 머무름 시간 확인(2)

상기 준비예 5와 같이 본 발명의 검출 센서에 대한 동시 검출 능력을 확인하기 위하여, 서열번호 688로 표시되는 펩타이드(TLVPR)와 서열번호 669로 표시되는 펩타이드(SLVPR)를 합성한 뒤 이러한 펩타이드의 서열에 따른 머무름 시간(RT)을 측정하여 그 결과를 표 21에 나타내었다. 또한 이들 화합물을 1.5 ug/ml의 농도로 준비한 뒤 질량 분석기에서 각 펩타이드 단편 별 질량/전하비를 통해, 펩타이드 단편의 피크 강도를 확인하여 그 결과를 도 10 및 11에 나타내었다.

순번	서열번호	아미노산 서열	RT(분)
1	서열번호 688	TLVPR	9.4
2	서열번호 689	SLVPR	8.5

[준비예 7] 단위체 및 M의 합성(1)

본 발명의 식 2에서 각 X₁ 내지 X_m에 해당할 수 있는 예시적인 아미노산 또는 아미노산 유사체들의 종류를 도 12에 나타내었다. 또한, 이들 아미노산 또는 아미노산 유사체를 중합하여 얻어질 수 있는, M의 예시를 도 13에 나타내었다.

[준비예 8] 단위체 및 M의 합성(2)

도 14와 같이 본 발명의 M이 될 수 있는 이당류를 준비하였다. 상기 M은 산성 조건 또는 락테이즈에 의해 상호 이성질체 관계인 단당류 2개로 분해되어, 질량 분석을 한 결과 경우 감도가 2배 증가하였다.

[실험예 1] M으로 표시되는 펩타이드 4종에 대한 동시 검출 실험

본 발명의 M으로 표시되는 펩타이드를 동시 검출 능력을 확인하기 위하여 하기 표 22의 서열을 가지는 펩타이드들을 질량 분석 MRM으로 검출한 결과를 도 15에 나타내었다.

순번	서열번호	아미노산 서열
1	서열번호 679	KIAVLAS
2	서열번호 672	KTTVLAI
3	서열번호 669	KIATLAI
4	서열번호 668	KISVLAI

도 15에서와 같이, 상기 표 22에 나타난 4종의 서열을 가지는 펩타이드에 대하여 동시 검출이 가능한 것을 확인하였다.

[실험예 2] M으로 표시되는 펩타이드에 대한 감도 확인(1)

본 발명의 펩타이드 서열의 반복에 따른 증폭 효과를 확인하기 위하여, 상기 표 20의 서열번호 652의 펩타이드(LTLK)와 상기 펩타이드가 2번 반복되는 중합체(LTLKLTLK)에 대하여 각각 트립신 처리 후 질량분석기를 사용하여 피크의 크기를 측정하여 그 결과를 도 16 및 도 17에 나타내었고, 중합 수(n 수)에 따른 질량분석기 감도(CPS)를 계산하여 그 결과를 도 18에 나타내었다.

도 16 및 도 17에서 보는 바와 같이 서열번호 652의 펩타이드(LTLK)의 피크에 비하여, 상기 펩타이드가 2번 반복되는 중합체(LTLKLTLK)의 피크 크기가 2배로 증가하였다. 또한, 도 18에서와 같이 펩타이드가 2번 반복되었을 때 그 감도가 정확히 2배 차이가 나는 것을 알 수 있는 바, 펩타이드가 중합되는 경우 중합 수만큼 감도가 증가하는 것을 확인할 수 있었다.

[실험예 3] M으로 표시되는 펩타이드에 대한 감도 확인(2)

본 발명의 펩타이드 서열의 반복에 따른 증폭 효과를 확인하기 위하여, 서열번호 690의 펩타이드 단편(FLK), 또는 이러한 단편이 2번, 4번 또는 6번 반복되는 펩타이드를 제작한 뒤, 이러한 화합물을 1 pM의 농도로 준비하고, 트립신을 상기 화합물에 대하여 1:20~100(w/w)의 양으로 넣은 뒤 37 ℃에서 FLK 단편으로 절편화 시켰다. 완전히 건조시키고 재부유 시켜 질량분석기를 이용해 FLK 펩타이드 단편의 질량/전하비를 입력하고(MRM 모드), 크로마토그램의 면적을 계산하여, 상기 펩타이드 단편의 중합 수에 따른 피크의 강도의 변화를 측정하여 그 결과를 도 19a에 나타내었다.

도 19a에서와 같이, 서열번호 690의 FLK로 표시되는 펩타이드 단편이 중합되어 반복되는 경우 중합 수만큼 검출 감도가 비례하여 증가하는 것을 확인할 수 있었다.

아울러, 본 발명의 펩타이드 서열이 100회 이상 반복되는 경우의 검출 감도의 증가 정도를 측정하기 위해 FTPVR 서열로 이루어진 단편이 120회 반복되는 펩타이드를 제작한 뒤 상술한 방법과 동일한 과정을 통해 피크의 강도 변화를 측정하였다. 그 결과, 도 19b에서 보는 바와 같이 FTPVR 단량체에 비하여 이의 120회 반복 중합체는 약 136배의 증폭 배수를 보임으로써, 본 발명의 검출대상 펩타이드는 그 중합수에 거의 선형으로 비례하면서, 혹은 그 이상으로 증가하는 검출 감도를 보임을 알 수 있었다.

[실험예 4] 검출 센서를 활용한 진단 능력 확인(1)

본 발명의 검출 센서의 진단 능력을 확인하기 위하여, 도 20에서와 같이 단백질 검출 실험을 수행하였다. 먼저 암 진단을 위한 표적 단백질을 선정한 뒤, 표적 단백질에 특이적인 앱타머를 준비하여, 준비예 4와 같은 방법으로 앱타머-MNP 복합체를 제작하였다. 이후, 제작된 앱타머-MNP 복합체를 각각 별도의 웰에 각각 처리하고, 진단이 필요한 사람의 혈액을 각 웰에 처리하여 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 각 웰별로 자기장을 처리하였고, 처리 후 혈액의 사진을 도 21에 나타내었다.

도 21에서 보는 바와 같이, 각 웰에서 각각의 앱타머와 특이적으로 결합하는 표적 단백질을 제외한 불순물을 제거할 수 있었다. 이후 CuCl₂ 처리를 통한 각 단백질 1 내지 4와 반응 및 잔여 CuCl₂ 제거, 각 웰별로 화학식 10으로 표시되는 복합체 화합물의 처리 및 남아있는 상기 복합체 화합물의 제거를 차례로 진행하여 도 22에서와와 같은 [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부-담체 복합체만 웰에 남겼다. 이후 웰에 트립신을 처리하고 필터링하여 펩타이드를 수득하였다.

[실험예 5] 검출 센서를 활용한 진단 능력 확인(2) - 복수의 샘플 동시 측정

본 발명의 검출 센서의 진단 능력을 확인하기 위하여, 실험예 5와 같은 방법으로 복수의 샘플에 대한 동시 정량을 수행하여 도 23에 나타내었다.

인체 시료에 존재하는 단백질 (알부민)을 선정하였다. 이에 따라, 상기 단백질에 특이적인 앱타머를 준비하여, 준비예 4와 같은 방법으로 앱타머-MNP 복합체를 제작하였다. 다음으로, 실험예 5와 같이, 제작된 앱타머-MNP 복합체를 각각 별도의 웰 1 내지 4에 처리한 후, 진단이 필요한 사람의 혈액을 각 웰에 처리하여 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 각 웰별로 도 23에서와 같이 자기장을 처리하였다. 그 결과 각 웰에서 앱타머특이적으로 결합하는 단백질을 제외한 불순물을 제거할 수 있었다. 이후 CuCl₂ 처리를 통한 각 단백질 1 내지 4와 반응 및 잔여 CuCl₂ 제거, 각 웰별로 화학식 10으로 표시되는 복합체 화합물의 처리 및 남아있는 상기 복합체 화합물의 제거를 차례로 진행하여, 도 23에서와 같은 [M]_n-L₁-N₁-피분석물-제2결합부-담체 복합체만 웰에 남겼고, M은 샘플마다 다른 시퀀스를 적용했다.이후 각 웰에 트립신을 처리하고 필터링하여 펩타이드를 수득하였다. 수득된 펩타이드를 질량분석기로 분석한 결과, 웰 1에 처리된 검출 센서의 중합체는 머무름 시간(RT)이 14 분인 펩타이드로 구성되어 있었고, 웰 2에 처리된 검출 센서의 중합체는 머무름 시간(RT)이 17.5 분인 펩타이드로 구성되어 있었고, 웰 3에 처리된 검출 센서의 중합체는 머무름 시간(RT)이 21.5인 펩타이드로 구성되어 있었고, 웰 4에 처리된 검출 센서의 중합체는 머무름 시간(RT)이 24.5 분인 펩타이드로 구성되어 있었다. 샘플 1, 2 및 4에 대해서는 그 발현량이 정상 기준치를 초과하였으나, 샘플 3에 대해서는 그 발현량이 정상임을 알 수 있었었는 바, 상기 검출 센서의 다중 샘플의 동시 측정에도 생체 시료 내 피분석물의 고감도 동시 검출 능력이 뛰어남을 알 수 있었다.

[실험예 6] 검출 센서를 활용한 진단 능력 확인(3)

본 발명의 검출 센서의 진단 능력을 확인하기 위하여, 피분석물로 알부민을 준비한뒤 0, 0.33 ug/ul, 0.65 ug/ul, 1.3 ug/ul의 농도로 준비하였다. 이후 알부민의 검출을 위하여 도 24에 나타낸 구조의, 알부민에 특이적인 펩타이드(CB3GA)-로다민-(SLVPR(서열번호 689))₅의 복합체 화합물을 제작하였다. 이후 복합체 화합물을 알부민과 3 내지 6 당량의 비율이 되도록 반응시킨 후 미반응된 화합물은 제거하였다. 그 후 도 25에 나타낸 바와 같이, 트립신을 처리하여 (SLVPR)₅ 펩타이드 화합물을 SLVPR로 절편화 시키고, 질량분석기를 이용해 상기 피분석물의 농도에 따른 감도의 변화를 측정하여 그 결과를 도 27에 나타내었다. 단, 이때 본 발명의 검출 센서의 진단 능력 비교를 위하여 트립신 처리 전 도 26에 나타낸 바와 같이, 로다민의 형광 세기를 측정하여 그 결과를 도 28에 나타내었다.

도 27 및 28에서 보는 바와 같이, 알부민 검출을 위하여 SLVPR 펩타이드 단편이 5번 반복되는 펩타이드 중합체((SLVPR)₅)를 이용한 경우, 트립신 처리로 인해 상기 펩타이드 중합체가 5개의 SLVPR 펩타이드 단편으로 절단됨에 따라 증폭 효과를 볼 수 있었고, 특히 형광 측정법과 비교할 때 감도가 6.5배 이상 증가한 것을 확인할 수 있었다.

이처럼 본 발명의 실시예를 통해 본 발명의 검출 센서는 증폭을 통하여 높은 감도로 피분석물을 검출할 수 있고, 다양한 서열을 가진 펩타이드 제작을 통하여 동시 검출도 가능함을 확인하였다.

<110> BERTIS Inc. <120> Composition for detecting or measuring analytes <130> PDPB214344 <150> KR 10-2020-0113398 <151> 2020-09-04 <150> KR 10-2020-0114142 <151> 2020-09-07 <150> US 63/077,199 <151> 2020-09-14 <160> 691 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 1 Leu Asn His Glu Gly Lys 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 2 Ala Ala Ala Thr Asn Pro Ala Arg 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 3 Ser Pro Glu Asp Glu Glu Lys 1 5 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 4 Glu Gly Gly His Asn Ile Lys 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 5 Asn Ala Gly Pro Thr Ala Arg 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 6 Phe Ser Asn Ser Gly Ser Arg 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 7 Asn Asp Ser Glu Pro Gly Ser Gln Arg 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 8 Thr Gly Val Ile His Glu Lys 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 9 Leu Val His His Asn Val Thr Arg 1 5 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 10 Thr His His Asp Gly Ala Ile Thr Glu Arg 1 5 10 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 11 Trp Thr Asn Gln Gln Lys 1 5 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 12 Val Asn Asp Ser Gly Tyr Lys 1 5 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 13 Val Gly Ser Asp Thr Val Arg 1 5 <210> 14 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 14 Val Ser Gln Ala Leu Arg 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 15 Glu Asn Gly Thr Ile Ser Arg 1 5 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial 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<223> peptide <400> 667 Lys Ile Ala Val Leu Ser Ile 1 5 <210> 668 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 668 Lys Ile Ser Val Leu Ala Ile 1 5 <210> 669 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 669 Lys Ile Ala Thr Leu Ala Ile 1 5 <210> 670 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 670 Lys Ile Ala Ser Leu Ala Ile 1 5 <210> 671 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 671 Lys Ile Ala Ser Leu Ser Ile 1 5 <210> 672 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 672 Lys Thr Thr Val Leu Ala Ile 1 5 <210> 673 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 673 Lys Ser Ala Val Leu Ala Ile 1 5 <210> 674 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 674 Lys Ile Ala Val Ser Ala Ile 1 5 <210> 675 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 675 Lys Ser Ser Val Leu Ala Ile 1 5 <210> 676 <211> 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Claims

하기 식 1로 표시되는 복합체 화합물을 포함하는, 질량분석법에 의한 피분석물의 검출 또는 측정용 조성물:
[식 1]
[M]_n-L₁-N₁
상기 식 1에서,
n은 101 내지 100000의 정수이고;
M은 아미노산, 아미노산 유사체, 펩타이드, 펩타이드 유사체, 단당류, 올리고당 및 다당류로 구성된 군으로부터 선택되는 반복 가능한 단위체 화합물이며;
L₁은 직접 결합 또는 링커이고;
N₁은 피분석물과 결합하는 제1결합부이며,
M과 M 사이의 결합은 촉매에 의해 절단되어 상기 피분석물의 검출 또는 측정 시 M이 검출 또는 측정된다.
제1항에 있어서,
상기 M의 질량대 전하비(m/z)는 30 내지 3000인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 (M)_n은 식 2로 표시되는 것인, 조성물:
[식 2]
(X₁X_2…X_m)
상기 식 2에서,
m은 101 내지 100000의 정수; 및
X₁ 내지 X_m은 각각 독립적으로 아미노산, 아미노산 유사체, 펩타이드, 펩타이드 유사체, 단당류, 올리고당 및 다당류로 구성된 군으로부터 선택되는 단위체이다.
제3항에 있어서,
상기 X₁또는 X_m은 아이소류신, 라이신, 세린, 아르지닌 또는 트레오닌인 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 제1결합부는 상기 피분석물과 결합하는 프로브, 안티센스 뉴클레오티드, 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 제1결합부는 화학식 1 내지 5로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 조성물:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 화학식 1 내지 5에서,
p는 7 내지 20의 정수;
*는 상기 [M]_n 또는 상기 L₁과 연결되는 부위이다.
제1항에 있어서,
상기 L₁이 링커인 경우, 상기 링커는 화학식 6 내지 8에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 조성물:
[화학식 6]
*-C_qH_2q-*
[화학식 7]
*-C_qH_2qCOO-*
[화학식 8]
*-H₂NCOC_qH_2qS-*
상기 화학식 6 내지 8에서,
q는 1 이상 5 이하의 정수;
*는 연결이 이루어 지는 부분이다.
제1항에 있어서,
서로 상이한 2종 이상의 식 1로 표시되는 복합체 화합물을 포함하는. 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 피분석물 검출용 키트로,
상기 키트는 질량분석용인 키트.
제9항에 있어서,
상기 키트는 상기 피분석물에 결합하는 제2결합부, 고정체, 담체, 비오틴(biotin), 세척액 또는 반응 용액을 더 포함하는, 피분석물 검출용 키트.
제10항에 있어서,
상기 키트는 서로 상이한 2종 이상의 제2결합부를 포함하는, 피분석물 검출용 키트.
제10항에 있어서,
상기 제2결합부는 상기 피분석물에 특이적으로 결합하는 프로브, 안티센스 뉴클레오티드, 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 피분석물 검출용 키트.
제10항에 있어서,
상기 반응 용액은 CuCl₂, Cu(NO₃)₂, CoCl₂, Co(NO₃)₂, Zn(NO₃)₂ 및 ZnCl₂으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 금속염을 포함하는 것인, 피분석물 검출용 키트.
피분석물을, 식 1로 표시되는 복합체 화합물을 포함하는 피분석물의 검출 또는 측정을 위한 조성물과 반응시키는 반응 단계; 및
상기 조성물에 포함되는 복합체 화합물 내 M을 검출 또는 측정하는 검출 단계를 포함하는, 피분석물의 분석 방법:
[식 1]
[M]_n-L₁-N₁
상기 식 1에서,
n은 101 내지 100000의 정수이고;
M은 아미노산, 아미노산 유사체, 펩타이드, 펩타이드 유사체, 단당류, 올리고당 및 다당류로 구성된 군으로부터 선택되는 반복 가능한 단위체 화합물이며;
L₁은 직접 결합 또는 링커이고;
N₁은 피분석물과 결합하는 제1결합부이다.
제14항에 있어서,
상기 피분석물은 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료 내에 존재하는 것인, 분석 방법.
제15항에 있어서,
상기 분석 방법은, 상기 피분석물을 제2결합부와 접촉시켜 고정시키는 고정 단계를 더 포함하는, 분석 방법.
제16항에 있어서,
상기 제2결합부는 상기 피분석물과 특이적으로 결합하는 프로브, 안티센스 뉴클레오티드, 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 분석 방법.
제17항에 있어서,
상기 제2결합부는 고정체, 담체 또는 비오틴(biotin)에 결합되어 제2결합부-고정체 복합체 또는 제2결합부-담체 복합체를 형성하는 것인, 분석 방법.
제14항에 있어서,
상기 반응 단계 후 상기 복합체 화합물 내 M 단위체를 절단하는 절단 단계를 더 포함하는, 분석 방법.
제19항에 있어서,
상기 절단 단계 시 효소 또는 합성 촉매에 의해 상기 M 단위체로 절단되는 것인, 분석 방법.
제20항에 있어서,
상기 절단 단계 시 상기 복합체 화합물 내 [M]n이 n개의 M 단위체로 절단되어 상기 M의 검출 또는 측정 감도가 증가되는, 분석 방법.
제14항에 있어서,
상기 반응 단계 시 금속염을 처리하는 단계를 더 포함하는, 분석 방법.