KR102597974B1 - 당뇨병성 순환계 합병증을 평가하기 위한 시스템 및 방법 - Google Patents
당뇨병성 순환계 합병증을 평가하기 위한 시스템 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 당뇨병의 진행에 기인하는 순환계 합병증을 평가하는 시스템 및 방법에 관한 것이다. 실시태양은 조직의 영역을 조사하도록 구성된 하나 이상의 파장을 갖는 광원, 하나 이상의 조사 파장에서 조직의 하나 이상의 층으로부터 반사되는 광을 포획하도록 구성된 검출기, 검출된 신호에 기초하여 당뇨병으로 인한 중증 순환계 합병증과 상관관계가 있는 조직 혈관 건강의 하나 이상의 추정치를 계산하도록 구성된 프로세서, 및 당뇨병에 기인하는 중증 순환계 합병증과 상관관계가 있는 조직 혈관 건강의 추정치를 저장 또는 보고하도록 구성된 디스플레이 또는 통신 장치(예를 들어, 전자 데이터 전송)를 포함하는 광학 측정 시스템을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 피부의 상이한 층 내의 헤모글로빈과 같은 발색단의 분포는 가시광 및 근적외선 영역에서 구조광의 조합을 이용하여 추출된다.
Description
본 출원에 기재된 실시양태는 일반적으로 조직 매질의 광학 측정, 더 구체적으로 당뇨병의 진행에 기인하는 순환계 합병증(circulatory complications)의 평가와 관련된 시스템 및 방법에 관한 것이다.
제2형 당뇨병은 전 세계적으로 가장 급속도로 증가하는 유행병이다. 미국에서만, 제2형 당뇨병 집단은 대략 2천 9백만명이며, 전 세계적으로 2035년까지 이 집단은 5억 9200만명까지 증가할 것으로 추산된다. 당뇨병의 주된 영향 중 하나는 자율 미세혈관 질병의 발병에 기인하는 순환계 장애이다. 결과적으로, 환자들은 순환 장애에 기인하는 만성적인 상처에 특히 민감하다. 실제로, 당뇨병 환자의 25%는 그들의 일생 동안 그들의 족부에 궤양이 형성되는 것으로 예상된다.
당뇨병성 족부 궤양이 발병되는 원인은 다면적(multi-faceted)이다. 궤양 형성을 야기하는 가장 흔한 상황은 (잘 맞지 않는 신발에 기인하는) 불량한 오프로딩(offloading)이다. 또한, 날카로운 물체를 밟는 것과 같은 물리적인 외상적 사건은 열린 상처를 생성할 수 있다. 일단 상처가 생기면, 불량한 말초 순환으로 인해 치유가 어렵다.
당뇨병성 족부 궤양의 예방을 위한 시도 중 하나는 궤양의 위험성으로 환자를 계층화(stratify)하는 것이다. 가장 위험한 환자는 주문제작 신발, 의료보조기구, 약물, 및/또는 예방적 수술을 처방할 수 있는 전문가(족병 전문의, 혈관외과의사)에 의한 선진적 족부 관리를 필요로 한다. 당뇨병 중증도의 진행에 기초하는 위험에 따라 환자를 계층화하기 위한 의학계에 의해 제시된 임상 권고가 존재한다. 한 연구 보고에 따르면, 감각 신경병증을 보유하는 환자는 궤양이 발병할 가능성이 4.5%인 반면, 감각 신경병증 및 진단된 혈관 질병을 보유하는 환자는 그 가능성이 3배 이상인 13.8%인 것을 보고한 바 있다. 이러한 비율은 2%의 비율로 궤양을 수반하는 알려진 동반 질환을 보유하지 않고 당뇨병을 보유하는 환자와 비교된다. 이들 발병률에 기초하면, 족부 관리 전문가에 의한 위험 환자의 조사 빈도는 당뇨병성 중증도(즉, 감각 신경병증의 존재, 말초 혈관 질병(PVD)의 존재)의 임상적으로 평가된 레벨과 직접적으로 관련되어 있다.
당뇨병 환자에서 시도 중 하나는 순환 문제의 정도를 실제로 이해하고, 권고된 임상 그룹 내에서 환자를 정확히 분류하는 것이다. 예를 들어, 순환이 연장된 기간에 걸쳐 장애됨에 따라 족부에서 감각의 상실은 진행성 신경병증 손상에 기인하여 발생한다. 추가로, 현 테스트 방법(즉, 발목 상완 지수(ABI) 또는 발가락 상완 지수(TBI))의 신뢰성 결여는 당뇨병 환자에서 말초 혈관 질병을 정확하게 평가하는 것을 어렵게 만든다.
따라서, 당뇨병의 진행에 기인하는 순환계 합병증의 평가를 용이하게 하는 개선된 시스템 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
Tseng SH, "Chromophore concentrations, absorption and scattering properties of human skin in-vivo" (2009.08.17.)
Boezeman RP, "In vivo measurements of regional hemoglobin oxygen saturation values and limb-to-arm ratios of near-infrared spectroscopy for tissue oxygenation monitoring of lower extremities in healthy subjects" (2014.12.29.)
본 출원에 제공된 다양한 실시양태는 당뇨병의 진행에 기인하는 순환계 합병증의 평가를 용이하게 하는 시스템 및 방법에 관한 것이다. 본 출원에 제공된 예시적인 실시양태에서, 광학 측정 장치는 조직의 영역을 조사(illumination)하도록 구성된 하나 이상의 파장을 갖는 광원; 하나 이상의 조사 파장에서 조직의 하나 이상의 층으로부터 반사되는 광을 포획하도록 구성된 검출기; 층 추출된 순환 데이터의 검출된 신호에 기초하여 조직 혈관 건강의 하나 이상의 추정치를 계산하도록 구성된 프로세서; 및 조직 혈관 건강을 저장 또는 보고하도록 구성된 디스플레이 또는 통신 장치(예를 들어, 전자 데이터 전송)를 포함한다.
본 출원에 제공된 예시적인 실시양태에서, 피부의 상이한 층에서 헤모글로빈("Hb")의 분포는 가시광 및 근적외광 영역에서 구조광(structured light)의 조합을 이용하여 추출된다. 예를 들어, Hb는 피부의 2개의 층에서 측정될 수 있는데, 이때 제1 층은 천부(superficial) 유두 진피(모세혈관-가중)를 의미하고, 제2 층은 더 심부의 망상 진피(세동맥/세정맥 가중)를 의미한다. 단일 스냅샷 및 구획 Hb 분포에 대한 부가된 통찰을 이용하는 계층 측정에 의해 순환을 측정할 수 있는 능력은 특히 당뇨병 환자에서 순환과 이에 따른 조직 건강에 대한 더 많은 지식의 획득을 가능하게 한다. 예를 들어, 천부 Hb(HbT1)는 당뇨병이 없는 환자보다 당뇨병 환자에서 더 낮고, 당뇨병 환자에서 천부 Hb(HbT1)는 감각 신경병증이 없는 환자보다 감각 신경병증을 보유하는 환자에서 더 낮다. 이는 혈류의 자율 조절을 손상시키는 말초신경 손상이 존재하는 경우 발생하는 혈류의 동맥-정맥 분로에 기인하는 것으로 생각된다.
순환에서 상기 변화는 보호성 감각 상실과 상관관계가 있고/있거나 선행한다. 결과적으로, 순환에서 그러한 변화의 검출은 신경 퇴행 및 신경병증성 궤양 형성의 전조의 조기 진단을 위해 사용될 수 있다.
유사하게, 상승된 StO2 레벨(천부 및 심부 Hb를 샘플링하는 경우)은 과잉의 혈액 공급보다는 수송 장애 및/또는 낮은 소비의 결과로서 불량한 O2 추출의 신호일 수 있다.
굳은살을 가진 환자에서, 국부 영역에서의 천부 Hb는 피부에서 구조적인 및/또는 기능적인 변화에 기인하여 더 낮을 수 있다. 이는 국부 영역에서 영역별 순환 장애를 확인하는데 도움이 될 수 있다.
구획 분포는 특히 당뇨병 환자에서 말초 혈관 질병("PVD")의 상태에 대한 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, HbT2의 증가 및 HbT1의 감소는 혈관 질병을 가진 환자에서 발생하는데, 이는 순환 압력의 상실에 기인하는 경향이 있다.
예시적인 실시양태의 다른 시스템, 방법, 특징 및 이점은 후술하는 도면 및 상세한 설명의 검토 시 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하거나, 명백해질 것이다.
구조 및 운용을 비롯한 예시적인 실시양태의 상세한 내용은 유사한 도면 부호가 유사한 부분을 나타내는 첨부 도면의 연구에 의해 부분적으로 얻어질 수 있다. 도면의 구성요소는 반드시 일정한 스케일로 도시할 필요는 없고, 대신 본 발명의 원리를 설명할 때 강조된다. 또한, 모든 도면은 개념을 전달하려는 의도이며, 여기서 상대적 크기, 형상 및 다른 상세한 속성은 문자 그대로 또는 정확하게 보다는 모식적으로 나타낼 수 있다.
도 1a 및 1b는 수술 후 및 괴사가 육안으로 보이기 전 손상된(compromised) 조직의 변조 이미징(MI) 이미지를 나타낸다.
도 2a, 2b 및 2c는 비-당뇨병성 건강한 족부, 당뇨병성 건강한 족부, 및 당뇨병성 궤양 형성 고위험 족부의 변조 이미징(MI) 이미지를 나타낸다.
도 3은 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 광학 측정 장치의 예시적인 실시양태를 나타낸다.
도 4a, 4b, 4c 및 4d는 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 변조 이미징(MI) 데이터의 플로우차트를 나타낸다.
도 5a 및 5b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 관류에서의 구배 변화의 측정을 나타낸다.
도 6a 및 6b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 화상 지수 맵을 발달시키는 데 사용되는 유도된 SFDI 산출값을 나타낸다.
도 7a 및 7b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 화상의 시간 경과 측정을 나타낸다.
도 8a, 8b 및 8c는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 조직 산소화 및 스캐터링의 MI 유도 맵 및 미분류(unstageable) 욕창의 사진을 나타낸다.
도 9는 가변 멜라닌 농도 및 공간 주파수에 대한 SFD 스펙트럼의 예를 나타낸다.
도 10a 및 10b는 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 피부 이미징을 위해 개발된 3층 기하구조를 나타낸다.
도 11a 및 11b는 Ox-Imager CS 및 OxyVu-1에 의해 측정된 StO2의 평균 값 및 표준 오차의 보정을 나타낸다.
도 12a 및 12b는 정합된 조직 산소 포화 맵을 이용하는 족부의 3D 렌더링을 나타낸다.
도 13은 다양한 헤모글로빈 및 산소 포화 레벨을 나타내는 예비 족부 데이터 콜라주를 나타낸다.
도 14a 및 14b는 개체에서 궤양 위험을 계층화하는 궤양 위험 지수를 생성하는 MI 바이오메트릭스의 사용을 나타낸다.
도 15는 본 개시 내용의 실시양태에 기초하는 하지 관리에서 SFDI의 역할의 타임라인을 나타낸다.
도 16a 및 16b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 확장된 시야 및 감소된 이미징 시간을 나타낸다.
도 17은 본 개시 내용의 실시양태에 따른 족부의 혈관 반응성 연구로부터의 테스트 결과를 나타낸다.
도 18은 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 예시적인 임상 평가 워크시트를 나타낸다.
도 19a 및 19b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 굳은살이 있는 족부의 스캐터링의 분포를 나타낸다.
도 20은 본 개시 내용의 실시양태에 기초하는 정보 지수의 구축을 나타낸다.
도 21은 본 개시 내용의 실시양태에 따른 혈관 질병의 이미지를 나타낸다.
도 22는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 혈관 질병의 이미지를 나타낸다.
도 23은 본 개시 내용의 실시양태에 따른 천부 국소 제품 효과의 이미징을 나타낸다.
도 24는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 천부 국소 제품 효과의 이미징을 나타낸다.
도 25A, 25B, 25C, 25D, 25E 및 25F는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 레이저 요법으로부터의 심부 혈관 변화 및 변조의 이미징 효과를 나타낸다.
도 26은 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 예시적인 광학 측정 시스템을 나타낸다.
도 27a 및 27b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 조직 혈관 건강을 추정하는 예시적인 방법을 나타낸다.
도 28a는 피부에서 가시광 및 근적외광 전파를 나타낸다. 광 전송 SFDI 모델(즉, 몬테 카를로 또는 확산)은 다수의 층으로부터 헤모글로빈 데이터의 추출을 위해 본 개시 내용의 실시양태에 사용된다.
도 28b는 헤모글로빈에 대한 가시광 및 근적외광의 감도를 나타내는 광 흡수 그래프를 나타낸다.
도 29a는 다층 추출된 헤모글로빈 데이터의 세기 값을 나타내는 족부 관류 맵 및 환자의 족부의 다층 SFDI 이미징의 플로우차트를 나타낸다.
도 29b는 도 29a에서 발색단 중 개별적인 발색단의 맵핑 이미지 상에 분포된 추출된 발색단(즉, 헤모글로빈) 데이터의 요약된 세기 값(중간, IQR 및 평균)을 나타내는 그래프이다.
도 30A, 30B 및 30C는 다층 추출된 헤모글로빈 데이터에 기초하여 당뇨병성 및 비당뇨병성 환자에서 족부 관류를 비교하는 그래프를 나타내는데; 도 30A는 당뇨병성 및 비당뇨병성 환자에 대해 유두 Hb(HbT1)의 세기 값의 세기 값 맵 및 분포를 비교하고; 도 30B는 당뇨병성 및 비당뇨병성 환자에 대해 망상 Hb(HbT2)의 세기 값의 세기 값 맵 및 분포를 비교하며; 도 30C는 당뇨병성 및 비당뇨병성 환자에 대해 유두 조직 산소 포화도(StO2)의 세기 값의 세기 값 맵 및 분포를 나타낸다.
도 31a는 PVD를 보유하는 및 보유하지 않는 비-당뇨병 환자에 대한 중간 HbT1과 PVD를 보유하는 및 보유하지 않는 당뇨병 환자에 대한 중간 HbT1을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 31b는 PVD를 보유하는 및 보유하지 않는 비-당뇨병 환자에 대한 중간 StO2와 PVD를 보유하는 및 보유하지 않는 당뇨병 환자에 대한 중간 HbT1을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 32a는 감각 신경병증을 보유하고, 및 보유하지 않고, 10년 초과 및 10년 미만 동안 당뇨병인 환자에 대한 HbT1의 중간 족부 맵 값의 평균을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 32b는 감각 신경병증을 보유하고, 및 보유하지 않고, 10년 초과 및 10년 미만 동안 당뇨병인 환자에 대한 StO2의 중간 족부 맵 값의 평균을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 33a는 다층 추출된 헤모글로빈 데이터에 대응하는 발색단의 세기 값을 나타내는 족부 관류 맵 및 환자의 족부의 다층 SFDI 이미징의 플로우차트를 나타낸다.
도 33b는 PVD(단상 파형)를 보유하는 및 PVD(2상/3상 파형)를 보유하지 않는 환자에 대한 중간 HbT2 및 HbT1 값의 비율을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 34는 중증도에 기초하여 당뇨병성 위험을 계층화하기 위한 장치 및 방법을 이용하기 위한 워크플로우의 플로우차트를 나타낸다.
유사한 구조 또는 기능의 요소는 일반적으로 도면 전반에 걸쳐 예시적인 목적으로 유사한 도면 부호로 표시된다는 것을 유의하여야 한다. 또한, 도면은 단지 예시적인 실시양태의 설명을 용이하게 하려는 의도이다.
도 1a 및 1b는 수술 후 및 괴사가 육안으로 보이기 전 손상된(compromised) 조직의 변조 이미징(MI) 이미지를 나타낸다.
도 2a, 2b 및 2c는 비-당뇨병성 건강한 족부, 당뇨병성 건강한 족부, 및 당뇨병성 궤양 형성 고위험 족부의 변조 이미징(MI) 이미지를 나타낸다.
도 3은 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 광학 측정 장치의 예시적인 실시양태를 나타낸다.
도 4a, 4b, 4c 및 4d는 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 변조 이미징(MI) 데이터의 플로우차트를 나타낸다.
도 5a 및 5b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 관류에서의 구배 변화의 측정을 나타낸다.
도 6a 및 6b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 화상 지수 맵을 발달시키는 데 사용되는 유도된 SFDI 산출값을 나타낸다.
도 7a 및 7b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 화상의 시간 경과 측정을 나타낸다.
도 8a, 8b 및 8c는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 조직 산소화 및 스캐터링의 MI 유도 맵 및 미분류(unstageable) 욕창의 사진을 나타낸다.
도 9는 가변 멜라닌 농도 및 공간 주파수에 대한 SFD 스펙트럼의 예를 나타낸다.
도 10a 및 10b는 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 피부 이미징을 위해 개발된 3층 기하구조를 나타낸다.
도 11a 및 11b는 Ox-Imager CS 및 OxyVu-1에 의해 측정된 StO2의 평균 값 및 표준 오차의 보정을 나타낸다.
도 12a 및 12b는 정합된 조직 산소 포화 맵을 이용하는 족부의 3D 렌더링을 나타낸다.
도 13은 다양한 헤모글로빈 및 산소 포화 레벨을 나타내는 예비 족부 데이터 콜라주를 나타낸다.
도 14a 및 14b는 개체에서 궤양 위험을 계층화하는 궤양 위험 지수를 생성하는 MI 바이오메트릭스의 사용을 나타낸다.
도 15는 본 개시 내용의 실시양태에 기초하는 하지 관리에서 SFDI의 역할의 타임라인을 나타낸다.
도 16a 및 16b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 확장된 시야 및 감소된 이미징 시간을 나타낸다.
도 17은 본 개시 내용의 실시양태에 따른 족부의 혈관 반응성 연구로부터의 테스트 결과를 나타낸다.
도 18은 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 예시적인 임상 평가 워크시트를 나타낸다.
도 19a 및 19b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 굳은살이 있는 족부의 스캐터링의 분포를 나타낸다.
도 20은 본 개시 내용의 실시양태에 기초하는 정보 지수의 구축을 나타낸다.
도 21은 본 개시 내용의 실시양태에 따른 혈관 질병의 이미지를 나타낸다.
도 22는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 혈관 질병의 이미지를 나타낸다.
도 23은 본 개시 내용의 실시양태에 따른 천부 국소 제품 효과의 이미징을 나타낸다.
도 24는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 천부 국소 제품 효과의 이미징을 나타낸다.
도 25A, 25B, 25C, 25D, 25E 및 25F는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 레이저 요법으로부터의 심부 혈관 변화 및 변조의 이미징 효과를 나타낸다.
도 26은 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 예시적인 광학 측정 시스템을 나타낸다.
도 27a 및 27b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 조직 혈관 건강을 추정하는 예시적인 방법을 나타낸다.
도 28a는 피부에서 가시광 및 근적외광 전파를 나타낸다. 광 전송 SFDI 모델(즉, 몬테 카를로 또는 확산)은 다수의 층으로부터 헤모글로빈 데이터의 추출을 위해 본 개시 내용의 실시양태에 사용된다.
도 28b는 헤모글로빈에 대한 가시광 및 근적외광의 감도를 나타내는 광 흡수 그래프를 나타낸다.
도 29a는 다층 추출된 헤모글로빈 데이터의 세기 값을 나타내는 족부 관류 맵 및 환자의 족부의 다층 SFDI 이미징의 플로우차트를 나타낸다.
도 29b는 도 29a에서 발색단 중 개별적인 발색단의 맵핑 이미지 상에 분포된 추출된 발색단(즉, 헤모글로빈) 데이터의 요약된 세기 값(중간, IQR 및 평균)을 나타내는 그래프이다.
도 30A, 30B 및 30C는 다층 추출된 헤모글로빈 데이터에 기초하여 당뇨병성 및 비당뇨병성 환자에서 족부 관류를 비교하는 그래프를 나타내는데; 도 30A는 당뇨병성 및 비당뇨병성 환자에 대해 유두 Hb(HbT1)의 세기 값의 세기 값 맵 및 분포를 비교하고; 도 30B는 당뇨병성 및 비당뇨병성 환자에 대해 망상 Hb(HbT2)의 세기 값의 세기 값 맵 및 분포를 비교하며; 도 30C는 당뇨병성 및 비당뇨병성 환자에 대해 유두 조직 산소 포화도(StO2)의 세기 값의 세기 값 맵 및 분포를 나타낸다.
도 31a는 PVD를 보유하는 및 보유하지 않는 비-당뇨병 환자에 대한 중간 HbT1과 PVD를 보유하는 및 보유하지 않는 당뇨병 환자에 대한 중간 HbT1을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 31b는 PVD를 보유하는 및 보유하지 않는 비-당뇨병 환자에 대한 중간 StO2와 PVD를 보유하는 및 보유하지 않는 당뇨병 환자에 대한 중간 HbT1을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 32a는 감각 신경병증을 보유하고, 및 보유하지 않고, 10년 초과 및 10년 미만 동안 당뇨병인 환자에 대한 HbT1의 중간 족부 맵 값의 평균을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 32b는 감각 신경병증을 보유하고, 및 보유하지 않고, 10년 초과 및 10년 미만 동안 당뇨병인 환자에 대한 StO2의 중간 족부 맵 값의 평균을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 33a는 다층 추출된 헤모글로빈 데이터에 대응하는 발색단의 세기 값을 나타내는 족부 관류 맵 및 환자의 족부의 다층 SFDI 이미징의 플로우차트를 나타낸다.
도 33b는 PVD(단상 파형)를 보유하는 및 PVD(2상/3상 파형)를 보유하지 않는 환자에 대한 중간 HbT2 및 HbT1 값의 비율을 비교하는 그래프를 나타낸다.
도 34는 중증도에 기초하여 당뇨병성 위험을 계층화하기 위한 장치 및 방법을 이용하기 위한 워크플로우의 플로우차트를 나타낸다.
유사한 구조 또는 기능의 요소는 일반적으로 도면 전반에 걸쳐 예시적인 목적으로 유사한 도면 부호로 표시된다는 것을 유의하여야 한다. 또한, 도면은 단지 예시적인 실시양태의 설명을 용이하게 하려는 의도이다.
하기 개시된 각각의 추가 특징 및 교시는, 표면하 조직 특성을 결정하기 위해 구조광 조사 방법을 이용하여 조직 혈관 건강의 평가에 관한 시스템 및 방법을 제공하기 위해 개별적으로 또는 다른 특징들 및 교시들과 함께 이용될 수 있다. 이러한 구조광 조사 방법은 비제한적으로 변조 이미징(MI), 공간 주파수 도메인 이미징(SFDI) 등을 포함할 수 있다.
본 개시 내용의 실시양태는 하드웨어 및 소프트웨어 솔루션을 통합하여 동작 왜곡(motion artifact)을 최소화하고, 이미징 시간을 줄이고, 비용을 절감하고, 광 처리량을 향상시키고, 데이터를 정합하고, 시야(FOV)를 증가시킨다. 본 개시 내용의 실시양태는 각 부분에 대해 1초 하에 발등부 및 발바닥부의 스냅샷 MI 데이터를 획득하여, FOV의 50% 증가와 커플링된 이미징 시간의 20x 향상을 유도한다.
본 개시 내용의 실시양태는 헤모글로빈 농도 및 포화, 부종을 나타내는 수분 함량, 및 치유를 저해하거나 궤양화를 유발할 수 있는 구조 변화를 나타내는 조직 스캐터링 계수를 포함하는, MI 바이오메트릭스에서의 전체적인 및 국부적인 변화에 기초하여 분류(staging) 및 예측 알고리즘을 개발하기 위한 병력 데이터 및 신규 데이터의 채굴을 가능하게 한다.
별개로 및 조합으로 수많은 추가적 특징들 및 교시들을 이용하는 본 출원에 기술된 실시양태의 대표적 예는, 첨부된 도면을 참조하여 더욱 상세하게 기술된다. 이 상세한 설명은 단지 본 발명의 교시의 바람직한 관점을 실시하기 위한 더욱 상세한 설명을 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 교시하려는 의도이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다. 따라서, 하기 상세한 설명에 개시된 특징들 및 단계들의 조합은 가장 넓은 의미로 본 발명을 실시하는데 필요하지 않을 수 있고, 단지 본 발명의 교시들의 대표적인 예시를 기술하기 위해 교시된다.
더구나, 대표적인 실시예 및 종속항의 다양한 특징들은 본 발명의 교시들의 추가의 유용한 실시양태를 제공하기 위해 구체적으로 및 명시적으로 열거되지 않은 방식으로 결합될 수 있다. 또한, 확실히 유의해야 할 점은, 상세한 설명 및/또는 청구범위에 개시된 모든 특징들은 본래의 개시 내용의 목적을 위해, 그 뿐만 아니라 실시양태 및/또는 청구범위의 특징들의 조성과 무관하게 청구된 청구 대상을 제한하려는 목적을 위해, 서로 개별적으로 및 독립적으로 개시되도록 의도된다는 것이다. 또한, 확실히 유의해야 할 점은, 실체들의 그룹의 모든 값 범위 또는 표시는 본래의 개시 내용의 목적뿐만 아니라 청구된 청구 대상을 제한하려는 목적을 위해 모든 가능한 중간 값 또는 중간 실체를 개시한다는 것이다.
본 개시 내용의 특정 실시양태에서, 광학 측정 장치는 조직 영역을 조사하도록 구성된 하나 이상의 파장을 갖는 광원, 하나 이상의 조사 파장에서 조직으로부터 반사되는 광을 포획하도록 구성된 검출기, 검출된 신호에 기초하여 조직 혈관 건강의 하나 이상의 추정치를 계산하도록 구성된 프로세서, 및 조직 혈관 건강을 저장 또는 보고하도록 구성된 디스플레이 또는 통신 장치(예를 들어, 전자 데이터 전송)를 포함한다. 조직 혈관 건강의 추정치는, 광학 흡수 및/또는 스캐터링 콘트라스트를 나타내는 하나 이상의 표면하 조직 구성성분의 농도, 측면 분포 및/또는 깊이 분포(예를 들어, 혈중 농도, 혈액 산소화, 물/수화, 콜라겐, 지질, 외인성 물질)에 기초하고/하거나, 흡수 및/또는 스캐터링 콘트라스트를 나타내는 하나 이상의 조직 구성성분으로부터 유도된 혈관운동성 조절의 추정치에 기초하는, 조직 건강 및/또는 조직 손상 위험의 하나 이상의 추정치를 포함할 수 있다.
작동 시, 조직 혈관 건강은 단일 시점 포획으로 평가될 수 있다. 그러한 평가를 달성하기 위해, 조직의 영역이 하나 이상의 파장을 갖는 광원에 의해 조사되고, 하나 이상의 조사 파장에서 조직으로부터 반사되는 광이 검출 또는 포획되고, 혈관 건강의 추정치가 검출된 또는 포획된 광 신호로부터 계산되고, 조직 혈관 건강의 계산된 추정치가 검토를 위해 디스플레이된다.
광학 측정 장치의 광원은 조직 표면 위에서 적어도 하나의 공간적으로 구조광 패턴을 생성하도록 구성될 수 있다. 검출기는 2D 이미징 검출기 어레이(예를 들어, CCD/CMOS 카메라 등)일 수 있다. 검출기는 단일 부품 검출기(예를 들어, 포토다이오드 또는 광섬유 계전기 등)일 수 있다. 대안적으로, 다수의 단일 부품 검출기는 다수의 조직 위치로부터 반사된 광을 수집하도록 구성될 수 있다. 디스플레이는 대화형 터치스크린 장치, 태블릿 또는 디지털 폰일 수 있다. 광학 측정 장치는 유선 또는 무선 연결로 컴퓨터 시스템, 태블릿 또는 디지털 폰과 인터페이스로 접속하도록 구성될 수 있다. 예시적인 검출 시스템은 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용되는 미국특허 8,892,192 및 9,220,412에 기재된다.
작동 시, 조직 건강 및/또는 위험의 진단이 생성되고, 요법, 치료, 제품 또는 행동 변화의 추천이 제공된다.
변조 이미징(MI)은 베크만 래스터 인스티튜트에서 발명된 신규 비접촉 광학 이미징 기술이다. MI는 광학 흡수 및 스캐터링 파라미터를 공간적으로 분해하는 고유한 능력을 보유하여, 조직 광학 특성의 광역장 맵핑을 허용한다. 다중스펙트럼 흡수 및 스캐터링 광학 특성을 분리 및 정량화함으로써, MI는 물리적으로 별개의 콘트라스트 메카니즘으로 인한 반사율 변화의 혼선을 제거하고, 생리학적으로 관련된 파라미터의 유도를 통해 조직 상태 및 예측력의 보다 직접적인 평가를 제공한다.
일시적으로 변조된 광자 이동 방법과 호환되면서, MI는 대안적으로 조직 구성성분의 이미징을 위해 공간적으로 변조된 조사를 사용한다. 다양한 공간 주파수의 주기적인 조사 패턴이 샘플의 대형 영역(수 cm2)에 대해 투사된다. 반사된 이미지는 샘플의 광학 특성 특징으로 인해 조사 패턴과 상이하다. 전형적으로, 사인파 조사 패턴이 사용된다. 이들 공간적으로 변조된 파동의 복조는 광학 특성 정보를 구현하는 샘플 변조 전달 함수(MTF)를 특징으로 한다. MTF 데이터의 가속화된 몬테 카를로 기반 분석은 정량적 흡수(μa) 및 감소된 스캐터링(μs') 광학 특성의 2D 맵을 유도한다. 다수의 파장에서 흡수 계수를 맵핑하는 것은 옥시- 및 데옥시-헤모글로빈 및 물(ctO2Hb, ctHHb 및 ctH2O)과 같은 조직 발색단 및 조직 산소 포화도 및 혈액량(StO2 및 ctTHb)과 같은 유도된 생리학적 파라미터의 정량적 분광학을 가능하게 한다. 또한, 공간적으로 가변하는 상이 측정될 수 있어서, 위상 기하학적 표면 정보를 얻을 수 있다. 이는 3D 조직 프로필 및 분석에서 만곡된 표면을 수용하기 위한 보정 데이터의 시각화를 가능하게 한다.
도 1a 및 1b는 육안 검사 시 건강한 것으로 보이지만, 변조 이미징(MI)-유도된 광시야 맵에 따라 명백히 손상된 조직의 예를 나타낸다.
도 2a 및 2b는 비-당뇨병성 건강한 족부(좌), 당뇨병성 건강한 족부(중앙) 및 당뇨병성 고위험 궤양 형성(우)의 변조 이미징(MI) 이미지를 나타낸다.
도 3은 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 광학 측정 장치의 예시적인 실시양태를 나타낸다. 예시적인 광학 측정 장치(300)는 대형 시야(15x20 cm) 위에 가시 범위 내지 NIR 범위(400-980nm)에 걸치는 11개의 LED 파장을 사용하여 흡수 및 스캐터링 맵을 측정할 수 있다. 이들 파장은 멜라닌, 탈산소화된 헤모글로빈, 옥시-헤모글로빈 및 물의 정량을 위한 그들의 민감도를 대해 선택된다. 마이크로컨트롤러 전자장치는 LED 펄스와 DMD 투사 및 카메라 포착을 동기화하여, 모든 공간 패턴 및 파장의 신속한 이미지 시퀀스 포획을 가능하게 한다. 장치(300)는 이미지당 ∼15 ms의 집적 시간으로 데이터를 획득할 수 있다. 이미지의 전형적인 시퀀스(11개의 파장, 5개의 공간 주파수, ∼165개의 이미지)는 데이터를 획득하기 위해 총 ∼20초가 소요되고, DFU의 경우 1초로 감소시킬 수 있다. 장치(300)는 보정된, 컬러-밸런싱된 조사를 위해 표면 위상 기하학 측정 및 조직 컬러(RGB) 사진의 동시 수집을 포함하여, MI 결과를 시각적 임상 소견과 비교하는 표준화된 방법을 가능하게 한다. 또한, 장치(300)는 화상 상처, 피판(skin flap), 욕창, 암 및 피부과학을 포함하는 분야를 연구하는 IACUC 및 IRB-승인된 연구에서 사용될 수 있다.
도 4a, 4b, 4c 및 4d는 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 변조 이미징(MI) 데이터 프로세싱의 플로우차트를 나타낸다. 도 4a에서, 변조된 강도 패턴은 각 주파수(주파수당 3개의 상 이미지)에서 표면 상에 투사된다. 도 4b에서, 패턴은 진폭 복조되고 보정된다. 도 4c에서, 패턴은 광학 특성을 측정하기 위해 다중 주파수 모델에 피팅된다. 도 4d에서, 별도의 상 복조는 조직 높이에 대한 정보를 제공하고, 이는 곡률 보정 및 시각화 둘 다에 사용될 수 있다. 데이터는 각각의 픽셀에 대해 별도로 프로세싱되어 광학 특성의 공간 맵을 생성한다.
도 5a 및 5b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 관류에서의 구배 변화의 측정을 나타낸다. 도 5a 및 5b에서, 설치류 맥팔레인 등쪽 줄기 피판 모델은 관류에서의 구배 변화를 측정할 수 있는 능력을 입증하기 위해 사용되었다. 도 5a에서, MI는 흐름이 가장 손상된 피판의 원위 단부에서 감소된 산소화 및 증가된 혈액 저류를 측정하였다. 추가로, 물 함량의 증가(즉, 부종) 및 감소된 스캐터링(즉, 조기 괴사)의 감소는 피판의 원위 단부에서 관찰된다. 스캐터링 및 조직 물 함량의 MI 측정은 조직 건강의 신규 척도를 제공하고, 혼선을 제거함으로써 조직 헤모글로빈 및 산소 포화도의 정확도를 향상시킨다. 도 5b에서, 돼지 모델을 이용하는 피판에서 손상된 관류의 조기 검출이 입증된다. 피판 관류는 각각의 피판에 대해 동맥 및 정맥의 단일 그룹으로 분리되었고, 유입/유출은 이식된 폐색 벌룬 및 유량 센서를 이용하여 시스템적으로 제어되었다. MI 파라미터는 일련의 제어된 레벨의 동맥 폐색 동안 혈관 유입에서의 작은 변화에 대한 민감도를 입증하였다. MI는 보정된 컬러 촬영술에 의해 기록된 바와 같이 임상 소견 이전에 유량에서의 변화를 검출하였다. 또한, MI는 공간적으로 가변하는 부분적 폐색에 대한 관류를 나타냈다. MI StO2는 FDA 허가된 NIRS 조직 산소측정기를 이용하는 동시 측정과 강한 상관관계를 나타냈다. MI는 옥시- 및 데옥시 시간 추적에 기초하여 동맥 및 정맥 울혈을 구별할 수 있었다.
도 6a 및 6b는 본 개시 내용의 실시양태에 따라 화상 지수 맵을 개발하기 위해 사용된 유도된 SFDI 산출 값을 나타낸다. 도 6a 및 6b에서, 3가지 중증도(천부 일부 두께, 심부 일부 두께 및 전체 두께)의 다수의 화상 상처가 72 시간의 과정에 걸친 돼지 모델에서 제시된다. MI가 측정하는 수많은 파라미터(ctO2Hb, ctHHb, StO2, 스캐터링)에 대해 차등 콘트라스트가 관찰되었다. 기능적 파라미터, 예를 들어 StO2 및 ctHHB는 72 시간의 과정에 걸쳐 진화되었고, 이때에 서로 통계적으로 미분가능하였다(p<0.01) 감소된 스캐터링 콘트라스트는 훨씬 더 안정한 측정이었다. 조직학에 의해 측정된 바와 같이 화상 깊이와 상관관계가 있는 스캐터링의 감소가 측정되었다(r2=0.94). 이러한 스캐터링은 콜라겐 원섬유의 상 변화에 민감성이 있는 것으로 생각되는데, 그 이유는 이것이 열적으로 변성되고 분해되기 때문이다. 유도된 SFDI 산출 값(흡수 및 스캐터링)은 조합되어 화상 깊이와 상관관계가 있는 화상 지수 맵을 생성하였다. 화상 지수는 화상 상처 결과를 예측할 수 있고, 임상의에게 조기 치료 가이드를 제공할 수 있다(즉, 자가 치유 대 이식).
도 7a 및 7b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 화상의 시간 경과 측정을 나타낸다. 도 7a의 천부 두께 상처에서, 시간 경과에 따른 산소 포화도에서의 일정한 증가가 화상 상처에서 관찰된다. 이는 화상 손상에서 조직 치유 과정의 강한 지표이며 최종 결과에 연결된다.
도 8a, 8b 및 8c는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 조직 산소화 및 스캐터링의 MI 유도 맵 및 미분류 욕창의 사진을 나타낸다. 69세 환자의 임상적으로 미분류 욕창이 도 8a, 8b 및 8c에 도시된다. 컬러 사진(도 8a)이 도시되고, 심부-조직 StO2 MI 유도 맵(도 8b)과 비교된다. 컬러 사진은 표피가 파열된 모호한 분홍색 상태를 나타낸다. 산소화 맵은 상처 치유 반응에서 염증의 정도를 잠재적으로 나타내는 상처주변 영역에 대한 가시적인 피부 손상 너머에까지 확장되는 과포화의 더욱 구체적인 확산 구역을 나타낸다. 증가된 스캐터링의 동시에 위치하지만 명백하게 더 작은 구역(도 8c)은 조직 수복으로 인해 상처 부위의 중심에 매트릭스 구조 변형을 나타낼 수 있다(육아 조직이 높은 스캐터링 계수를 보유하는 것으로 확인되었다).
도 9는 가변 멜라닌 농도 및 공간 주파수에 대한 SFD 스펙트럼의 예를 나타낸다. MI를 이용하는 진보된 다층 다중스펙트럼 모델의 개발은 다수의 피부 유형에 대한 전방 모의 MI 스펙트럼을 생성하고, 각 층의 발색단 변화에 대한 회복된 MI 신호의 민감도를 측정하기 위한 모의실험을 수행할 수 있는 능력을 유도하였다.
MI 데이터는 다층화된 조직에 대한 변조 이미징 SFD 데이터를 직접 모의할 수 있는 새로운 공간 주파수 도메인(SFD) 몬테 카를로 모의실험 코드의 개발을 유도하였다. 이 코드는 출 광자의 "기본" 주파수-도메인 집계를 허용하고, 리얼-도메인(예를 들어, R(ρ) 또는 "광원-검출기") 데이터의 푸리에 변환에 의존하는 전통적인 방법과 관련된 상당한 엘리어싱(aliasing) 문제를 제거한다. 화이트 몬테 카를로(조직 흡수의 신속한 조정), 공간적 리스케일링(조직 스캐터링 및 공간 주파수의 신속한 조정) 및 순람표(lookup table)의 조합을 사용하여, 모의실험을 가속하는 신규 방법이 개발되었다. 최종 결과는 임의의 수의 층, 층 두께 및 층 광학 특성으로부터의 조직 반사율을 계산하기 위해 곡선당 단지 ∼1 ms만이 소요되는 알고리즘이다. 동일한 데이터 정확도를 가진 "클래식" 몬테 카를로 모의실험은 2.5시간이 요구되어, 대략 108의 스피드업 인자를 나타낸다.
도 9에서, SFD 스펙트럼이 멜라닌 없음(902, 라인 902a, 902b, 902c), 일부 멜라닌(903, 라인 903a, 903b, 903c) 및 많은 멜라닌(901, 라인 901a, 901b, 901c)의 농도에 대해 제시된다. 이들 결과에 기초하여, 표피, 진피 및 피하 조직을 포함하는 각 층에서의 발색단의 변화에 대한 검출된 광자의 민감도 및 내부 광 침투가 측정되었다.
도 10a 및 10b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 피부 이미징을 위해 개발된 3개의 층 기하구조를 나타낸다. 이전 문헌은 동적 StO2 측정을 위해 깊이-균질 샘플링을 검증하였으나; 피부 데이터를 분석하였을 때 멜라닌은 교락 인자로 남았다. 또한, 천부 헤모글로빈 변화(예를 들어, 유두 진피의 충혈)는 매우 낮은 콘트라스트로 씻겨나왔다. MI를 이용하는 피부 노화를 위해 개발된 3-층 기하구조를 나타내는 도 10a 및 10b에서, 가시광선 및 근적외선 영역의 광 전송은 공간 주파수 도메인에서 광 전송의 몬테 카를로 모델을 사용하여 모델링되었다. 검증된 전송 컴퓨터 코드는 UC 어바인(Irvine)의 생체광자를 위한 오픈 소스 소프트웨어 프로젝트인 VPTI(Virtual Photonics Technology Initiative)로부터 채택되었다. 도 10a에서, 새로운 3층 피부 모델이 동정맥 아암-커프 폐색 측정에 적용된다. 도 10b에서, 회복된 MI 파라미터는 천부 및 (i) 심부 헤모글로빈 사이의 구별을 강조한다. 폐색 동안, StO2는 극적으로 감소되고, 이후 방출 시 (iii, iv) 반응성 충혈 동안 산소화된 헤모글로빈의 유입으로 회복된다.
도 11a 및 11b는 Ox-Imager CS 및 OxyVu-1에 의해 측정된 StO2의 평균 값 및 표준 오차의 상관관계가 도시된다. Ox-Imager 및 FDA 인정 의료기기(predicate device)인 HyperMed OxyVu-1을 위한 폐색 및 방출 동안, 피부 유형(Fitzpatrick I-VI)의 개체가 폐색되고 기준선에서 발색단이 측정되었다. 측정된 조직 산소화는 커프 폐색 동안 유의적으로 감소된 산소 포화도, 및 방출 시 충혈을 나타낸다. 장치 간 절대값이 상이함에도 불구하고, 시스템 간 혈관 폐색 테스트의 특징적 형상은 강한 상관관계(r2>0.9)를 입증한다. 절대값의 차이는 Ox-Imager 시스템을 사용하는 신호의 더 심부의 조직 침투로 인한 것이다.
도 12a 및 12b는 정합된 조직 산소 포화 맵에 의한 족부의 3D 렌더링을 나타낸다. 다중 높이 보정은 MI 데이터 분석의 중요한 구성요소이다. 족부의 복잡한 기하구조는 적절한 방식으로 다루어지지 않는 경우 결과의 해석에 영향을 미칠 수 있다. 구조화된 조사는 조직 높이를 재구성하고 정확도를 향상시키기 위해 데이터를 적용 보정하는 데 사용된다.
도 13은 다양한 헤모글로빈 및 산소 포화 레벨을 나타내는 예비 족부 데이터 콜라주를 나타낸다. 정상 족부의 경우, 상승된 천부 헤모글로빈이 족부 표면에 걸쳐 균일한 포화도와 함께 족부의 발바닥(i)에서 관찰된다. 과체중 당뇨병성 환자에서, 심부 헤모글로빈(ii)의 감소된 레벨이 족부의 발바닥의 압점에서 관찰되고, 족부의 장심에서 높은 레벨이 관찰된다. 저 ABI(ABI=0.70)를 보유하는 환자의 경우, 심부 헤모글로빈의 상승된 레벨은 상처 주변에서 상승된 천부 헤모글로빈(iii) 및 산소 포화도를 보유하는 저 산소화(iv)를 보유하는 족부 전체에 걸쳐-궤양을 가진 소형 영역 제외-관찰된다. 굳은살이 있는 족부의 경우, 스캐터링(v)의 감소가 굳은살이 있는 부위-표피 비후화의 가능한 결과-의 주변 부분과 비교하여 관찰된다.
도 14a 및 14b는 개체에서 궤양 위험을 계층화하는 궤양 위험 지수를 생성하는 MI 바이오메트릭스의 용도를 나타낸다. 이미징된 족부는 3개의 집단으로 구분되었다: 1) 당뇨병 및 궤양화 병력이 없는 대조군, 2) 신경병증 및 궤양화 병력이 없는 제2형 당뇨병을 보유하는 "저 위험" 군, 및 3) 대측성 족부 상에 제2형 당뇨병 및 궤양이 있는 "고 위험" 군. 본 시스템에 의해 측정된 바이오메트릭을 사용하여, 궤양 위험 지수는 주로 천부 및 심부 헤모글로빈의 비율에 주로 기초하여 구축되었다. 도 14a 및 14b에 나타낸 초기 분석은, "고 위험" 집단이 상승된 레벨의 심부 헤모글로빈 및 낮은 레벨의 천부 헤모글로빈-본 시스템에 독특한 측정 산출 값-을 보유하는 것을 나타낸다. 저류 효과(pooling effect)는 모세혈관의 건강 상태로 인해 야기될 수 있는 모세혈관의 불량한 혈관운동성 조절에 의해 설명될 수 있는 것으로 생각된다. 또한, 분석은 각각의 집단이 평균 이미지 값에 기초하는 족부의 분포된 지수 값에 기초하여 구별될 수 있다.
도 15는 본 개시 내용의 실시양태에 기초하여 하지 관리에서의 SFDI 역할의 타임라인을 나타낸다. 바이오메트릭스는 정상적인 건강 상황으로부터 제2형 당뇨병의 발병, 궤양의 형성, 절단 단계까지 사용될 수 있다. 바이오메트릭스는 검출에 도움이 되고, 요법에 대한 정보를 제공한다.
도 16a 및 16b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 확장된 시야 및 감소된 이미징 시간을 나타낸다. 도 16a에서, 시야는 20x15 cm에서 50% 더 커지도록 확장되어 단일 스냅샷으로 전체 족부를 포획한다. 더 넓은 시야는 광학 산출 값을 더 많이 요구하고 노출 시간을 짧게(< 10 ms) 유지하여 측정이 주변 실내 조명에 둔감하도록 광 처리량의 향상이 요구된다. 족부 측정의 경우, 5-파장 및 단일 공간 주파수 측정은 현재 10개의 파장, 5회의 주파수 측정과 균등하다. 따라서, LED 보드 상의 더 많은 다이가 코어 파장에 할애될 수 있고 구조화된 평면 광은 조합되어 광 처리량을 10배 향상시킬 수 있다. 이러한 감소로 인해, 시퀀스의 총 이미지 수는 150개 대신 8개이다. 도 16b에서, 단계별 향상뿐만 아니라 변화가 총 이미징 시간을 어떻게 10배 감소(∼20 ms 내지 <500 ms)시키는지 나타낸다. 이들 변화는 주변 실내 조명 조건에서 이미징을 가능하게 하고, 동작 왜곡의 효과를 감소시키며, 복잡성을 감소시킴으로써 장기간 구성요소의 신뢰성을 향상시킨다.
도 17은 본 개시 내용의 실시양태에 따라 족부의 혈관 반응성 연구로부터의 테스트 결과를 나타낸다. ABI 커프 챌린지 중의 동적 측정은 족부의 발바닥 측 상에 폐색 전, 폐색 동안 및 폐색 후에 MI 바이오메트릭스에 대한 벤치마킹의 확립을 가능하게 한다.
도 18은 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 예시 임상 평가 워크시트를 나타낸다. 한 평가에 따르면, 궤양 병력이 있는 25명의 당뇨병성 개체는 하기 표 1에 제시된 바와 같이 12개월 동안 매달 따랐다. 도 18의 워크시트는 (i) 각각의 이전 궤양화의 위치, (ii) 다음 6개월에 궤양화에 대한 위험이 있을 수 있는 개체 족부 상의 다른 잠재 영역에 대한 위치 및 이유, 및 (iii) 개체의 위험 카테고리를 기록하는 데 사용된다. H는 치유된 궤양을 가리키고, P는 지속 궤양을 가리키고, D는 궤양화 위험을 가리킨다.
도 19a 및 19b는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 굳은살이 있는 족부에서의 스캐터링의 분포를 나타낸다. 족저의 바닥 및 장심이 확인되고, 스캐터링 값의 히스토그램 분포가 생성된다. 굳은살이 있는 족부에서의 스캐터링의 분포는 압점에서 더 낮은 스캐터링을 나타내는데, 아마도 궤양전 굳은살이 보행 중 족부 상에 가해진 압력에 기인하여 형성되었음을 암시한다. 이러한 유형의 분석은 족부의 상이한 영역을 위해서뿐만 아니라 각각의 개인 및 바이오메트릭스의 조합을 위해 수행될 수 있다.
교차 상관관계 맵은 족부에서 MI 바이오메트릭스의 분포를 분석하는 새로운 도구로서 MI 족부 바이오메트릭스의 이질성/균질성을 정량화하기 위해 생성된다. 이 분석은 더 강력한 지수 개발을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 영역 특이적 관류는 압력/굳은살 형성에 기인하는 보다 나은 궤양전 검출에 중요할 수 있다. 또는 공지된 혈관분포영역과의 상관관계에 있어서 중재술 후 혈관 반응성을 관찰하는 경우 중요할 수 있다. 영역별 사지 관류와 ABI 값 사이의 상관관계는 본 시스템에 의해 가능하여, 저 ABI가 족부에서 혈관분포영역에 대한 관류의 공간적 분포에 어떻게 영향을 미치는지 기술하는 문헌이 없다는 문제점을 극복한다.
도 20은 본 개시 내용의 실시양태에 기초하는 정보 지수의 구축을 나타낸다. DFU 지수는 임상 결과를 임상의에게 알려주는 MI-DFU 바이오메트릭스에 기초하여 개발된다.
도 21 및 22는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 혈관 질병의 이미지를 나타낸다. 본 시스템은 혈관분포영역의 위치에 상응하는 생리학의 공간적 특징을 확인할 수 있다. 도 21 및 22는 조직 산소 포화도의 영역별 추정치를 나타낸다. 또한, 이는 이 개체에 대한 발목 상완 지수(ABI) 및 디지털 파형 분석과 상관관계가 있다. 도면에서 우측 족부가 2상 파형 및 1.14의 ABI를 보유하고, 족부의 장심에서 우수한 산소화를 나타내는 반면, 도면에서 좌측 족부는 단상 파형 및 0.72의 ABI를 보유하고 치유 영역과 비교하여 족부의 장심에서 비교적 불량한 산소화를 나타낸다.
도 23 및 24는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 천부 국소 제품 효과의 이미징을 나타낸다. 본 시스템에서 생성된 고유한 깊이 의존 신호는 각각 천부(대략 밀리미터 또는 서브 밀리미터의 깊이) 및 심부-조직(대략 1 mm 이상의 심부) 헤모글로빈 농도(즉, 혈액량) 측정을 보고함으로써 소형 및 대형 혈관 질병에 대한 정보를 제공한다. 도 23 및 24는 천부 피부(즉, 유두 진피)에서 염증성 반응을 생성하도록 고안된 국소 "립 플럼퍼(lip plumper)" 물질의 효과를 나타낸다. 도 24는 유도된 혈액 관류로부터의 천부 콘트라스트에서의 변화/변경이 유도된 콘트라스트를 나타내지 않는 더 심부의 구조(즉, 정맥)와 구분될 수 있다는 것을 나타낸다.
도 25A, 25B, 25C, 25D, 25E 및 25F는 본 개시 내용의 실시양태에 따른 레이저 요법으로부터 심부 혈관 변화 및 변조의 이미징 효과를 나타낸다. 도 25A, 25B, 25C, 25D, 25E 및 25F는 치료 직후 더 심부의 피부 구조(망상 진피 및 피하조직)에 혈액의 상당한 저류를 생성하는 펄스 레이저 요법의 효과를 나타낸다.
도 26은 본 개시 내용의 실시양태에 사용하기 위한 예시적인 광학 측정 시스템을 나타낸다. 예시적인 광학 측정 시스템(2600)은 하나 이상의 파장을 가진 광원(2601)을 포함한다. 광원(2601)은 조직의 영역을 조사하도록 구성된다. 시스템(2600)은 하나 이상의 조사 파장에서 조직으로부터 반사되는 광을 포획하도록 구성된 검출기(2602)를 포함한다. 시스템(2600)은 검출된 신호에 기초하여 조직 혈관 건강의 하나 이상의 추정치를 계산하도록 구성된 프로세서(2603)를 포함한다. 시스템(2600)은 조직 혈관 반응성 또는 다른 데이터를 디스플레이하도록 구성된 디스플레이 장치(2604)를 추가로 포함한다. 시스템(2600)은 조직 혈관 반응성 또는 다른 데이터를 보고하도록 구성된 통신 장치(2605)(예를 들어, 전자 데이터 전송)를 추가로 포함한다. 시스템(2600)은 조직 혈관 반응성 또는 다른 데이터를 저장하도록 구성된 저장 장치(2606)를 추가로 포함한다.
프로세서(2603)는 프로세싱된 이미지 데이터에서 확인된 공간적으로 구별된 영역에 기초하여 다수의 조직 구획 또는 영역을 개별적으로 규명하도록 구성된다. 이들 공간적으로 구별된 영역은 이미지 평면 내에서 높은 또는 낮은 관류 영역의 확인 및/또는 정량화와 같은 측면 변화일 수 있거나, 또는 색소형성(∼100 μm 깊이), 천부 모세혈관(100 μm-1500 μm 깊이) 및 심부 혈액 신호(1500 μm 이상 깊이)를 해상하고 정량화하는 능력, 또는 굳은살 층의 두께를 정량화하는 능력(흡수 콘트라스트)과 같은 깊이 의존성 변화일 수 있다. 이러한 능력과 관련된 논의가 도 9, 10a, 및 10b와 관련하여 상기에 제공되며, 이때 3-층 조직 기하구조는 공간 주파수 및 파장 콘트라스트를 사용하여 관찰된 반사율 데이터를 표시하고 분석하기 위해 사용된다. 생성된 지표(흡수, 스캐터링, 발색단 농도 등), 예를 들어 지수 등은, 도 6a, 6b, 14a, 14b 및 20과 관련하여 상기 기재된 바와 같이, 조직 건강 추정치 및/또는 혈관 반응성을 제공하는 데 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
프로세서(2603)는 저장 장치(2606)에 저장된 지시를 실행하도록 구성되고, 여기서 프로세서(2603)에 의한 지시의 실행은 시스템(2600)으로 하여금 본 출원에 기재된 다양한 추정치 및 다른 데이터 및 분석을 계산하도록 하게 한다. 저장 장치(2606)는 비-일시적 컴퓨터 판독 가능한 매체를 포함하는 임의의 컴퓨터 판독 가능한 매체일 수 있다.
시스템(2600)은, 광학 흡수 및/또는 스캐터링 콘트라스트를 나타내는 하나 이상의 표면하 조직 구성성분의 농도, 측면 분포 및/또는 깊이 분포(예를 들어, 혈중 농도, 혈액 산소화, 물/수화, 콜라겐, 지질, 외인성 물질)에 기초하고/하거나, 흡수 및/또는 스캐터링 콘트라스트를 나타내는 하나 이상의 조직 구성성분으로부터 유도된 혈관운동성 조절 또는 혈관 반응성의 추정치에 기초하여 조직 건강 및/또는 조직 손상 위험의 하나 이상의 추정치를 포함할 수 있는 조직 혈관 건강의 추정치를 보고한다.
검출기(2602)는 단일 시점 포획을 제공하도록 구성될 수 있다. 검출기(2602)는 2D 이미징 검출기 어레이일 수 있다. 2D 이미징 검출기 어레이는 CCD/CMOS 카메라를 포함할 수 있다. 검출기(2602)는 단일 부품 검출기일 수 있다. 단일 부품 검출기는 검출 시스템에 대한 광섬유 계전기 및 포토다이오드 중 하나일 수 있다. 검출기(2602)는 다수의 조직 위치로부터 반사된 광을 수집하도록 구성된 다수의 단일 부품 검출기를 포함할 수 있다.
광원(2601)은 조직 표면 위에 적어도 하나의 공간적으로 구조광 패턴을 생성하도록 구성될 수 있다. 공간적으로 구조광은 공간 주파수 도메인 이미징을 수행하도록 구성된다.
디스플레이(2604)는 대화형 터치스크린 장치, 태블릿 및 디지털 폰 중 하나일 수 있다. 광학 측정 시스템(2600)은 유선 또는 무선 연결로 컴퓨터 시스템, 태블릿 또는 디지털 폰과 인터페이스로 접속하도록 구성될 수 있다.
도 27a는 본 개시 내용의 실시양태에 따라 조직 혈관 건강을 추정하는 예시적인 방법을 나타낸다. 조직 샘플의 영역이 조사되고(2701), 조사된 영역으로부터 반사되는 광이 포획된다(2702). 광은 하나 이상의 조사 파장에서 조직으로부터 반사되는 광을 포획하도록 구성된 검출기에 의해 포획될 수 있다. 조직 혈관 건강 또는 혈관 반응성이 검출 또는 포획된 광 신호에 기초하여 평가 및/또는 추정되고(2703), 이후 디스플레이되고/되거나 그렇지 않은 경우 보고된다(2704).
조직 혈관 건강의 추정치는, 광학 흡수 및/또는 스캐터링 콘트라스트를 나타내는 하나 이상의 표면하 조직 구성성분의 농도, 측면 분포 및/또는 깊이 분포(예를 들어, 혈중 농도, 혈액 산소화, 물/수화, 콜라겐, 지질, 외인성 물질)에 기초하고/하거나, 흡수 및/또는 스캐터링 콘트라스트를 나타내는 하나 이상의 조직 구성성분으로부터 유도된 혈관운동성 조절 또는 혈관 반응성의 추정치에 기초하는, 조직 건강 및/또는 조직 손상 위험의 하나 이상의 추정치를 포함할 수 있다.
도 27b에 나타낸 바와 같이, 조직 건강 및/또는 위험의 진단은 조직의 조사된 영역의 추정된 조직 혈관 반응성으로부터 생성될 수 있다(2705). 이러한 진단은 활동중인 임상의 또는 장치 자체에 의해 이루어질 수 있다. 진단에 대응하여 요법, 치료, 치료 제품 또는 행동 변화가 추천될 수 있다(2706). 마찬가지로, 이러한 추천은 활동중인 임상의 또는 장치 자체에 의해 이루어질 수 있다.
조직 샘플 조사(2701)는 조직 샘플을 조직 표면 위에 공간적으로 구조광 패턴으로 조사하는 것을 포함할 수 있다. 공간적으로 구조광 패턴은 공간 주파수 도메인 이미징을 수행하도록 구성될 수 있다.
조직 샘플의 조직 혈관 반응성은 두 가지 방식으로 평가될 수 있다(2703). 한가지 방식에서, 동적 변화는 직접적으로, 예를 들어 혈관 커프 폐색 동안 반응성을 프로브하기 위해 측정될 수 있다. 또 다른 방식에서, 개별적으로 또는 조합하여 유사체로 사용될 수 있는/혈관 반응성과 상관관계가 있는 모세혈관 관류 지수 및 혈액 저류와 같은 단일 시점 측정치가 생성된다. 이 방식에서, 혈관 건강의 더 간단하고 더 빠른 임상 검사 방법이 제공된다.
도 27a 및 27b에 나타된 예시적인 방법의 워크플로우의 예에서, SFDI 데이터 세트는 가시광선 및 근적외선 파장 둘 다를 사용하는 구조화된 및 비-구조화된 조사의 조사(2701) 및 검출(2702)을 통해 획득된다. 도 4a, 4b, 4c 및 4d와 관련하여 설명되고 논의된 바와 같이 분석이 진행될 수 있고, 여기서 파장 중 일부는 구조화된 조사를 보유하고, 이후 이 공정은 하나 이상의 파장에서 반복되어 흡수 계수로부터의 발색단 정보(특정 층의 혈액, StO2, H2O 및/또는 등)를 계산한다. 하나의 특정 실시양태에서, 프로세서(2603)는 대신 다중스펙트럼 데이터 세트에 기초하여 직접 발색단을 계산할 수 있다. 이러한 발색단 정보는 도 5a, 5b, 6a, 6b 또는 13과 관련하여 설명되고 논의된다. 이러한 데이터에 기초하여, 혈관 건강의 하나 이상의 평가가 계산될 수 있다(2703). 특정 예가 도 14a 및 14b와 관련하여 기재되는데, 여기서 궤양 위험 지수는 천부 및 심부 헤모글로빈 신호의 비율로부터 유도된다. 이 정보에 기초하여, 이 정보의 디스플레이 및/또는 보고가 제공되며(2704), 예를 들어 도 14a 및 14b와 관련하여 설명되고 기재된다. 이 정보는 이후 환자가 불량한 혈관 건강(예를 들어, 궤양화 고 위험)을 보유한다는 평가와 같은 진단(2705)에 관련된 정보를 제공하는데 사용될 수 있다. 이 진단은 활동중인 임상의 또는 장치 자체에 의해 이루어질 수 있다. 이어서, 더욱 빈번한 환자 모니터링 프로토콜, 오프로딩 또는 풋웨어에 대한 추천, 전문가 소개, 또는 동맥 스텐트 삽입과 같은 의료 절차에 대한 추천과 같은 요법 추천이 이루어질 수 있다(2706). 마찬가지로, 이러한 추천은 활동중인 임상의 또는 장치 자체에 의해 이루어질 수 있다.
도 28a 내지 34에서, 당뇨병의 진행에 기인하는 순환계 합병증의 평가와 관련된 시스템 및 방법이 논의된다. 도 28a에 나타낸 바와 같이, 공간 주파수 도메인 이미징(SFDI)을 위한 다층 가시광 및 근적외광 전파 모델은 조직의 다수의 층으로부터 헤모글로빈 데이터의 추출에 의해 피부내 조직의 계층화된 관류 파라미터에 대한 이해를 가능하게 한다. 상기한 실시양태에서, SFDI 알고리즘 워크플로우는 차례로 발색단(HbO2, HbR)의 깊이-평균 값을 생성하기 위해 사용될 수 있는 조직 흡수 및 스캐터링의 2차원 맵을 생성한다. 도 28a 및 28b에 나타낸 바와 같이, λ=400-1000 nm의 파장 범위에서 광의 전파는 조직(2800)의 계층화된 구조를 통해 모델링되는데, 이는 모세혈관, 동맥/정맥, 및 멜라닌의 평균 예상 분포를 이용하여 모델링된다. 이는 더 작은 모세혈관 및 더 큰 혈관을 가진 더 심부의 플렉서스(plexus)를 이용하여 표면을 가중하는 것(∼상부 1 mm)을 포함한다. 더 구체적으로, 최표면층은 산소 확산이 일어나는 모세혈관에 의해 가중되는데, 이는 피부에서 유두 진피와 가깝다. 더 심부의 층은 세동맥을 공급하고 세정맥을 드레이닝함으로써 더 가중되고, 모세혈관 밀도에 의해 덜 가중된다.
다수의 파장에서 패턴화된 조사를 위한 다중-스펙트럼 광의 전송은 정방향 다층 스케일 몬테 카를로 모델을 이용하여 모델링된다. 몬테 카를로 모델은, 흡수, 스캐터링, 비등방성, 굴절률, 및 용기 충전 분율을 포함하나 이들로 제한되지 않는 층 특이적 광학 파라미터에 대한 조정 가능한 파라미터를 이용하여 조직의 다수의 층에서 광 전송의 포괄적 표현으로 구축된다. 전형적인 다중-스펙트럼 획득에 구조화된(또는 패턴화된) 광을 부가하는 이점은 측정 관점으로부터 부적절하게 정립된 역 문제가 파장을 넘어 축 상에서 제한될 수 있다는 것이다. 이는 다중-스펙트럼 조사를 이용해서는 가능하지 않은 독특한 해결책을 제공할 수 있다. 예를 들어, 깊이 감도는 층 내에서 콘트라스트를 강조하는 모든 파장에서 패턴화된 광의 주파수를 변경함으로써 다수의 파장에서 조절될 수 있고, 또한 조직 스캐터링을 측정할 수 있다. 패턴화된 광의 차등 깊이 감도는 이전에 단층촬영 측정을 위해 기재되어 왔다. 그러나, 이 접근접은, 조직 구조의 선험적인 지식에 의해 고정된, 측정된 미가공 데이터로부터 깊이 의존성 발색단 정보(HbT1, HbT2, 및 멜라닌)를 산출함으로써 조직의 측정을 위한 덜 복잡하지만 더 신뢰할 수 있는 접근법임이 입증된다. 도 28a 및 28b는 이러한 접근법이 피부에 대해 어떻게 달성되는지를 나타낸다. 한 예로서, 도 28a는 가시광(2801) 및 근적외광(2802)의 차등 깊이 감도로 오버레이된 피부를 나타낸다. 피부 층은 멜라닌의 천부 층(2803), 표면 진피에서 모세혈관-가중 미세혈관의 제2 층(2804) 및 더 심부의 진피(2805)에서 더 큰 세동맥/세정맥을 강조한다. 이 방법은 이들 모든 층을 탐침할 수 있고, 층 특이적 정보를 측정할 수 있다. 결과적인 산출은 피부의 상부층(~표피(2803); ∼150 미크론 깊이) 내의 멜라닌, 피부의 상부 1-2 mm(∼유두 진피(2804)) 내의 모세혈관 가중 HbT1, 및 피부의 다음 2-4 mm(∼망상 진피(2805)) 내의 세동맥-세정맥 가중 HbT2이다. 이 방법에서, 또한 층 특이적 조직 산소 포화도 및 스캐터링도 모델링된다. 그러나, 예시적인 실시양태는 역 모델의 복잡성을 감소시키기 위해 조직 산소 포화도(StO2)의 부피 평균 혼합된 세동맥-세정맥 측정 및 조직 스캐터링 파라미터(A)를 포함한다.
상기한 바와 같이, 이러한 측정 방법의 조직 관련성 결과는 도 29a에 나타낸 바와 같이 대형 영역 상의 층 특이적 발색단의 족부 관류 맵(2901, 2902 및 2903)이다. 이어서, 생성된 데이터는 다양한 방식으로 분석될 수 있다. 본 출원의 실시예에서, 전체 족부에서의 픽셀 값의 분포는 각각의 발색단에 대한 최소, 중간, 백분율 범위, 4분위간 범위, 최대의 값을 나타내는 상자그림(박스 및 휘스커 플롯)을 생성함으로써 특성 규명될 수 있다. 대안적으로, 영역별 값은 족부의 공지된 혈관분포영역(또는 관류 영역)에 관련된 특정 영역에 기초하여 분석될 수 있다. 이 방법의 목표는 집단 관류 특성에 대한 이해를 얻기 위해 대형 집단 데이터를 분석하는 경우 사용될 수 있는 단일 값을 제공할 수 있다는 것이다.
이러한 방법의 명백한 이점은 당뇨병 환자의 순환에 대한 추가의 이해이다. 도 30A, 30B 및 30C는 당뇨병을 보유하는 및 보유하지 않는 대표적인 환자의 족부 관류 맵 이미지를 나타낸다. 이미지의 좌측의 컬러 막대는 이미지 둘 다에 적용되고, y-축은 이들 대표적인 환자의 인접한 상자그림에서 나타낸 값의 분포를 나타낸다. 구체적으로, 도 30A 및 30B의 경우, 당뇨병을 보유하는 및 보유하지 않는 대표적인 환자에 대한 족부 관류 맵 이미지는 당뇨병을 보유하는 환자의 경우 당뇨병을 보유하지 않는 환자에 비해 모세혈관-가중 HbT1 측정에서 광범위한 감소(컬러 맵은 이 스케일에서 더 암회색이다) 및 StO2에서 광범위한 증가(컬러 맵은 나타낸 스케일에서 더 암회색이다)를 나타낸다. 이들 환자에서, 중간 HbT1 값의 38% 감소 및 중간 StO2 값의 25% 증가는 당뇨병을 보유하지 않는 환자로부터 당뇨병을 보유하는 환자까지 측정되었다. 이들 생리적인 측정치는 당뇨병을 보유하는 환자에서의 임상적인 관찰과 부합된다.
임상적으로 관찰되어 온 다른 내용은 당뇨병 환자는 종종 도약 맥박 및 과다 관류를 보유한다는 것이다. 혈액 산소화의 침습성 측정은 작은 집단에서 감각 신경병증 환자의 경우 동정맥성 분로가 발생함을 나타내 왔다. 전문가들의 가설은 당뇨병의 진행에 따라 발생하는 감각 신경병증이 발병됨에 따라 환자는 교감신경 활성도 및 혈관운동성 조절을 상실한다는 것이다. 이는 족부의 가장 원위 혈관에서 모세혈관의 단락을 초래한다. 헤모글로빈은 불량한 조절에 기인하는 통행(thoroughfare)에 의해 모세혈관으로부터 벗어나게 되고, 그 결과는 과다 관류 및 불량한 산소 추출이다. 이들은 신경-빈혈성 궤양의 발병을 위한 최적의 상태이다. 지금까지, 이러한 순환 장애를 측정하는 비침습적인 방식은 존재하지 않았다.
임상적으로, 보호성 감각 상실은 당뇨병 환자에서 순환 장애에 대한 상관관계로서 사용된다. 본 개시 내용의 예시적인 실시양태에 따라, 모세혈관으로부터 벗어나게 되는 헤모글로빈은 HbT1 및 상승된 StO2에 기인하는 산소 추출에서의 대응하는 감소를 측정함으로써 측정될 수 있다. 이들 인자들의 조합은 불량한 산소 추출과 결합된 부적절한 모세혈관 관류의 직접적인 측정이고; 악성 궤양의 위험성에 대한 당뇨병 환자의 특징이다. 더 큰 그룹에 대한 객관적인 비교를 위해, HbT1 및 StO2의 중간 값이 당뇨병을 보유하는 및 보유하지 않는 환자에 대한 비교를 위해 다수의 족부에 대해 측정되었다. 이 집단에서, 도 31a 및 31b는 당뇨병을 보유하지 않은 환자보다 당뇨병을 보유하는 환자에서 유의적으로 더 낮은 중간 값의 HbT1 및 유의적으로 더 높은 StO2를 나타낸다. 이러한 데이터는 진단된 혈관 질병을 보유하는 및 보유하지 않는 환자에 대해 분석되었다. 그 결과, 말초혈관 질병의 상태와는 무관하게 당뇨병 환자의 경우 HbT1은 유의적으로 감소되고(p<0.05), 및 StO2는 증가된다. 구체적으로, 집단 데이터는 당뇨병을 보유하고, PVD를 보유하지 않는 환자의 사지는 당뇨병 및 PVD를 보유하지 않는 환자의 경우(n=24, HbT1 평균=56.6±3.0)보다 유의적으로 더 낮은 중간 HbT1(n=26, HbT1 평균=44.3±2.7)를 보유하는 것을 나타낸다. 이 동일한 그룹의 경우, 혈관 질병의 상태와는 무관하게 더 높은 StO2(StO2 평균=70.6±2.9 대 평균=60.0±2.5)가 측정되었다. 이는 이들 그룹에서의 중간 값에 대해 HbT1에서는 22% 감소 및 StO2에서는 18% 증가를 나타낸다. p-값(p<0.05)은 t-테스트를 이용하여 모든 비-당뇨병성 및 당뇨병성 사이에서 이들 파라미터 내의 통계학적 유의성을 나타낸다.
이들 순환의 직접적인 측정의 다른 이점은 질병 진행의 더 조기의 검출이다. 종래에, 궤양 계층화를 위해 사용된 일차 임상 데이터 포인트는 보호성 감각 상실 또는 신경병증의 발병이다. 이는 말초 신경에 대한 순환이 장애되고, 말초 신경이 손상됨에 따라 경시적으로 발생한다. 본 개시 내용의 예시적인 실시양태에 따르면, 환자 관리/중재를 위한 기회를 제공하는 감각 상실 이전의 순환의 직접적인 측정을 가능하게 하는 시스템 및 방법이 제공된다. 두 그룹에서 당뇨병 환자의 예시적인 분석은 도 32a 및 32b에 나타낸다. 먼저, 감각 상실을 보유하지 않는 환자 집단은 두 그룹으로 나타내는데, 이때 두 그룹은 당뇨병 병력이 10년 미만으로 진단된 그룹과 10년 초과로 진단된 그룹이다. 당뇨병 병력이 10년 초과로 진단된 그룹은 HbT1에서 상대적인 감소 및 StO2에서 증가를 나타내는데, 이러한 관찰은 상기 논의와 부합된다. 또한, 증상이 없는 개체(당뇨병 > 10년)에 대한 이들 값은 공지된 감각 상실을 보유하는 환자(당뇨병으로 진단된 이후의 시간과 무관)에 대해 관찰된 것과 부합된다. 중간 족부 맵 값의 평균을 비교하면, 당뇨병 및 감각 신경병증(감각 상실)을 보유하는 환자는 10년 미만 동안 당뇨병을 보유하는 환자에 비해 유의적으로 더 낮은 HbT1(~17% 더 낮음) 및 더 높은 StO2(~17% 더 높음)를 나타낸다. 또한, 10년보다 더 긴 기간 동안 당뇨병을 보유하고 감각 상실을 보유하지 않는 환자는 감각 신경병증을 보유하는 환자의 프로필과 유사한 순환 프로필을 나타낸다. 누적 데이터는 순환 상실이 감각 상실보다 선행된다는 관찰을 지지하고, 본 출원에 제시된 방법은 순환의 결여에 기인하여 발생하는 진행성 손상에 대한 초기 이해를 제공할 수 있다. 이러한 정보는 실제로 당뇨병 중증도에 기인하는 악성 궤양의 위험이 있는 족부를 확인하기 위해 매우 중요하다.
계층화된 측정의 다른 이점은 그러한 측정이 분석하려는 당뇨병 환자에서의 구획 분포를 가능하게 한다는 것이다. 상기 논의는 당뇨병이 진행되고 신경이 손상됨에 따라 발생하는 HbT1에서의 감소를 강조한다. 상기 결과는 동정맥성 분로에 기인하는 비효율적인 미세순환이다. 그러나, 많은 당뇨병 환자는 말초 관류의 상류 문제점으로 고통받는다. 하지의 더 큰 경골 혈관 및 훨씬 더 큰 동맥 공급(즉, 슬와, 대퇴부 등)이 손상될 수 있는데, 그 이유는 이 집단에서 말초 혈관 질병(PVD)이 발생하기 때문이다. 상기한 바와 같이, PVD의 진단은 현재의 비침습성 테스트(ABI, TBI, 파형)의 불량한 성능으로 인해 당뇨병 환자에게 악명이 날 정도로 힘든 일이다. 이는 주로 이 환자 집단에서 종종 관찰되는 혈관의 비-압축성 특성에 기인한다. 그러나, 도 33a 및 33b에 도시한 바와 같이, 중간 HbT1에 대한 중간 HbT2의 비율을 고려하면, 환자에서 말초 혈관 질병에 대한 이해를 제공한다. 도시된 바와 같이, HbT1에 비해 HbT2에서의 유의적인 증가는 파형을 듣는 전문가에 의해 결정되는 바와 같이 당뇨병 및 공지된 PVD를 보유하는 환자에 대해 측정되었다. 본 연구의 목적을 위해, 도플러에 의해 측정된 단상 파형은 본 출원에서 말초 혈관 질병을 보유하는 환자를 나타내기 위해 사용된다. 본 실시예에서, 본 발명자들은 중간 HbT2 및 HbT1 값에 대한 Hb 비율은 단상 파형을 가진 개체에 대해 더 크다는 것을 관찰하였다(2.1±0.5 대 1.2±0.1). 이는 PVD를 보유하는 것으로 간주된 환자에 대한 Hb 비율에서 57% 증가를 나타낸다. 이는 부적절한 혈액 공급 및 배액에 기인할 수 있는 저류에 기인하는 것으로 생각되는데, 그 이유는 상류 동맥이 차단되기 때문이다. 도 33b에 나타낸 데이터는 PVD 환자에서 통상적인 방법(특히 ABI의 현재 표준과 비교하는 경우)보다 PVD에 더 높은 민감성을 입증하며, 일차 궤양이 발생하기 이전에 궤양에 대한 가장 높은 위험성의 환자를 확인하기 위한 본 방법의 유용성을 강조한다.
본 개시 내용의 예시적인 실시양태에 따르면, 신속하고 정량적인 워크플로우는 강화된 관리(즉, 족병학/혈관학으로의 이송, 더 좋은 신발, 더 빈번한 검사)를 필요로 하는 모든 셋팅(그러나, 가장 중요한 1차 의료/커뮤니티)에서 환자를 확인하기 위해 제공되고, 따라서 예방 작용이 가장 위험한 환자를 위해 더 타겟팅된 양식으로 수행될 수 있다. 중증도에 기초하여 당뇨병성 위험을 계층화하기 위한 전형적인 워크플로우는 도 34에 나타낸다. 환자의 족부는 먼저 이미지화되고(3401), 이어서 추출된 층 데이터로부터 생성된 순환 맵 및 대표적인 값(즉, 중간, 평균, IQR)은 환자의 중증도/위험을 특성 규명(3403, 3404 및 3405)하기 위해 데이터베이스 맵 또는 값과 비교할 수 있다(3402).
본 출원에 제시된 시스템 및 방법은 비당뇨병 환자의 족부 관류 또는 Hb 및 StO2 프로필을 개발하기 위해 사용될 수 있고, 따라서 전형적인 값 또는 이로부터 생성된 이미지 맵의 순람표 또는 데이터베이스는 환자의 이미지화된 족부 유래의 데이터와 비교하기 위한 표준으로서 사용될 수 있다.
도 30A, 30B, 30C, 31a 및 31b와 관련하여 논의된 연구에서, 비당뇨병 환자(n=26)에서의 평균 중간 족부 HbT1 값은 표준편차 3.0인 56.6이었음이 확인되었다. 동일한 그룹에서의 StO2 값은 표준편차 2.5%인 60.0%였다. 당뇨병 환자(n=26)에서의 평균 중간 족부 값은 표준편차 2.7인 44.3이었음이 확인되었다. 동일한 그룹에서의 StO2 값은 표준편차 2.9%인 70.6%였다. 본 연구에서 대표적인 값은, HbT1에서의 22% 감소 및 StO2에서의 18% 증가는 당뇨병에 기인하는 순환 상실의 지표라는 것을 시사한다.
도 32a 및 32b와 관련하여 논의된 연구에서, 당뇨병 및 감각 신경병증(감각 상실)을 보유하는 환자는 당뇨병을 보유하고 감각 상실이 없는 환자에 비해 유의적으로 더 낮은 HbT1(∼17% 더 낮음) 및 더 높은 StO2(∼17% 더 높음)를 보유한다. 이때 당뇨병 환자의 병력은 10년 미만이다. 본 연구는, 기준치 변화에서의 그러한 변화는 감각 상실의 지표가 될 수 있음을 나타낸다. 더구나, 이들 순환 변화는 병력이 10년을 초과하는 당뇨병 환자 및 감각 상실을 보유하는 환자의 경우 순환 프로필(HbT1에서 >17% 감소 및 StO2에서 >17% 증가)에서의 유사성에 의해 입증되는 바와 같이 감각 상실보다 선행할 수 있다.
도 33a 및 33b와 관련하여 논의된 연구에서, 평균 중간 족부 Hb 비율(HbT2/HbT1) 값은 단상 파형을 가진 개체의 경우 더 크다(2.1±0.5 대 1.2±0.1). 이는 PVD를 보유하는 것으로 간주된 환자의 경우 Hb 비율에서 57% 증가를 나타낸다.
상기 논의된 연구는 환자 집단에서 대표적인 값의 범위를 기재하기 위해 사용되었다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 광학 측정 시스템은 조직의 영역을 조사하도록 구성된 하나 이상의 파장을 갖는 광원을 포함한다. 광학 측정 시스템은 하나 이상의 조사 파장에서 조직으로부터 반사되는 광을 포획하도록 구성된 검출기, 검출된 신호에 기초하여 조직 혈관 건강의 하나 이상의 추정치를 계산하도록 구성된 프로세서, 및 조직 혈관 반응성을 저장 또는 보고하도록 구성된 디스플레이 또는 통신 장치(예를 들어, 전자 데이터 전송)를 추가로 포함한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 층 추출된 순환 데이터의 검출된 신호는 피부의 상이한 층에서 헤모글로빈("Hb")의 분포를 반영하는 데이터를 포함한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 추출된 순환 데이터는 가시광선 및 근적외선 영역 내의 구조광의 조합을 이용하여 추출된다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 추출된 순환 데이터는 피부의 두 개의 층-천부 유두 진피(모세혈관-가중)로 언급되는 제1 층 및 더 심부의 망상 진피(세동맥/세정맥 가중)로 언급되는 제2 층-으로부터 추출된, 추출된 Hb 데이터이다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 추출된 순환 데이터는 보호성 감각 상실과 상관관계가 있고/있거나 이에 선행하는 순환 데이터의 변화를 나타낸다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 추출된 순환 데이터는 과도한 혈액 공급보다는 손상된 수송 및/또는 낮은 소비의 결과로서 불량한 O2 추출과 상관관계가 있는 순환 데이터의 변화를 나타낸다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 추출된 순환 데이터는 말초 혈관 질병("PVD")의 상태와 상관관계가 있는 구획 분포의 변화를 나타낸다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 광학 측정 장치는 당뇨병에 기인하는 진행성 손상의 중증도와 상관관계가 있는 당뇨병 환자의 사지에서 순환을 측정한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 광학 측정 장치는 가시광 및 근적외광을 이용한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 광학 측정 장치는 구조광을 이용한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 광학 측정 장치는 반사된(remitted) 광의 이미지를 포획하기 위해 CCD 또는 CMOS 검출 어레이를 사용한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 광학 측정 장치는 프로세싱된 발색단 데이터의 이미지를 디스플레이한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 광학 측정 장치는 프로세싱된 데이터의 이미지를 디스플레이하고, 값의 선택을 가능하게 한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 광학 측정 장치는 이미지 및 값의 통계학적 분포를 디스플레이한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 당뇨병의 진행에 기인하는 순환 장애의 메트릭스를 기재하는 파라미터를 측정하는 방법이다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 방법은 층-특이적인 Hb에서의 변화를 측정한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 방법은 모세혈관 기능장애에 기인하는 산소 추출의 결핍을 측정한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 방법은 신경병증 환자에 대해 순환 상실을 확인한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 방법은 보호성 감각의 상실 이전에 순환 상실을 확인한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 방법은 당뇨병 환자에서 말초 혈관 질병에 기인하는 순환 상실을 나타내는 파라미터를 측정한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 방법은 층-특이적 Hb의 변화를 측정한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 방법은 HbT2의 증가를 측정한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 족부 특이적 관류의 영역 값의 추출을 위해 하지 관류의 맵의 생성을 가능하게 한다.
본 개시 내용의 하나의 실시양태에 따르면, 광학 측정 시스템은 조직의 영역을 조사하도록 구성된 하나 이상의 파장을 갖는 광원을 포함한다. 광학 측정 시스템은 하나 이상의 조사 파장에서 조직으로부터 반사되는 광을 포획하도록 구성된 검출기, 검출된 신호에 기초하여, 조직 혈관 건강의 하나 이상의 추정치를 계산하도록 구성된 프로세서, 및 조직 혈관 반응성을 저장 또는 보고하도록 구성된 디스플레이 또는 통신 장치(예를 들어, 전자 데이터 전송)를 추가로 포함한다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 조직 혈관 건강의 추정치는 광학 흡수 및/또는 스캐터링 콘트라스트를 나타내는 하나 이상의 표면하 조직 구성성분의 농도, 측면 분포 및/또는 깊이 분포(예를 들어, 혈중 농도, 혈액 산소화, 물/수화, 콜라겐, 지질, 외인성 물질)에 기초하고/하거나, 흡수 및/또는 스캐터링 콘트라스트를 나타내는 하나 이상의 조직 구성성분으로부터 유도된 혈관운동성 조절 또는 혈관 반응성의 추정치에 기초하는, 조직 건강 및/또는 조직 손상 위험의 하나 이상의 추정치를 포함할 수 있다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 검출기는 단일 시점 포획을 제공하도록 구성된다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 검출기는 2D 이미징 검출기 어레이이다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 2D 이미징 검출기 어레이는 CCD/CMOS 카메라를 포함한다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 검출기는 단일 부품 검출기이다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 단일 부품 검출기는 검출 시스템에 대한 광섬유 계전기 및 포토다이오드 중 하나이다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 검출기는 다수의 조직 위치로부터 반사된 광을 수집하도록 구성된 다수의 단일 부품 검출기를 포함한다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 광원은 조직 표면 위에 적어도 하나의 공간적으로 구조광 패턴을 생성하도록 구성된다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 공간적으로 구조광은 공간 주파수 도메인 이미징을 수행하도록 구성된다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 디스플레이는 대화형 터치스크린 장치, 태블릿 및 디지털 폰 중 하나이다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 광학 측정 장치는 유선 또는 무선 연결로 컴퓨터 시스템, 태블릿 또는 디지털 폰과 인터페이스로 접속하도록 구성된다.
본 개시 내용의 실시양태에 따르면, 조직 샘플의 조직 혈관 건강을 추정하는 방법은 조직 샘플을 조사하는 단계; 및 단일 시점 포획에서 조직 샘플의 조직 혈관 반응성을 평가하는 단계를 포함한다.
본 개시 내용의 실시양태에 따르면, 조직 샘플의 조직 혈관 건강을 추정하는 방법은 조직 샘플의 영역을 조사하는 단계, 하나 이상의 조사 파장에서 조직으로부터 반사되는 광을 포획하도록 구성된 검출기에 의해 조직의 조사된 영역으로부터 반사되는 광을 포획하는 단계, 및 검출 또는 포획된 광 신호로부터 조직 혈관 건강을 추정하는 단계를 포함한다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 조직 혈관 건강의 추정치는 광학 흡수 및/또는 스캐터링 콘트라스트를 나타내는 하나 이상의 표면하 조직 구성성분의 농도, 측면 분포 및/또는 깊이 분포(예를 들어, 혈중 농도, 혈액 산소화, 물/수화, 콜라겐, 지질, 외인성 물질)에 기초하고/하거나, 흡수 및/또는 스캐터링 콘트라스트를 나타내는 하나 이상의 조직 구성성분으로부터 유도된 혈관운동성 조절 또는 혈관 반응성의 추정치에 기초하는, 조직 건강 및/또는 조직 손상 위험의 하나 이상의 추정치를 포함할 수 있다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 방법은 조직의 조사된 영역의 추정된 조직 혈관 건강을 보고 또는 디스플레이하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 방법은 조직의 조사된 영역의 추정된 조직 혈관 반응성으로부터 조직 건강 및/또는 위험의 진단을 생성하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 치료는 진단에 대응하여 요법, 치료, 치료 제품 또는 행동 변화를 추천하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 조직 샘플 조사 단계는 조직 표면 위에서 공간적으로 구조광 패턴으로 조직 샘플을 조사하는 것을 포함한다.
본 개시 내용의 추가의 실시양태에 따르면, 공간적으로 구조광 패턴은 공간 주파수 도메인 이미징을 수행하도록 구성된다.
본원에 제공된 임의의 실시양태와 관련하여 기술된 모든 특징, 요소, 구성요소, 기능 및 단계는 임의의 다른 실시양태 유래의 것들과 자유롭게 조합가능하고 대체가능하다. 특정 특징, 요소, 구성요소, 기능 또는 단계가 단 하나의 실시양태와 관련하여 기재되는 경우, 특징, 요소, 구성요소, 기능 또는 단계가, 명확하게 달리 언급되지 않는 한, 본 출원에 기술된 모든 다른 실시양태와 함께 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 본 단락은, 특정 경우에 상기 조합 또는 대체가 가능한 상태를 명시적으로 다음에 설명하지 않는다 하더라도 상이한 실시양태로부터의 특징, 요소, 구성요소, 기능 및 단계를 조합시키거나, 또는 하나의 실시양태로부터의 특징, 요소, 구성요소, 기능 및 단계를 또 다른 것으로 대체하는 청구범위의 도입을 위해 언제든 선행 기준 및 서면 지원으로서 작용한다. 모든 가능한 조합 및 대체의 명시적 인용은 특히 하나도 빠짐없는 그러한 조합 및 대체의 허용성이 본 설명을 읽을 때 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식된다는 것을 고려하면 과도하게 부담스럽다.
수많은 예에서, 실체는 다른 실체와 연결되는 것으로 본 출원에 기술된다. 용어 "결합된" 및 "연결된" (또는 임의의 다른 형태)은 본 출원에서 상호혼용되고, 두 경우 모두에서, 두 실체의 직접 결합(임의의 무시할 수 없는(예를 들어, 기생 개입) 실체 불포함) 및 두 실체의 간접 결합(하나 이상의 무시할 수 없는 개입 실체 포함)을 포괄하는 것으로 이해하여야 한다. 실체가 직접적으로 함께 결합된 것으로 나타나거나 임의의 개입 실체의 설명 없이 함께 결합된 것으로 기술되는 경우, 문맥상 명백하게 달리 언급되지 않는 한, 그 실체는 함께 간접 결합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
실시양태가 다양한 변경 및 대안 형태를 허용하지만, 이의 특정 예시는 도면에 도시되고 본 출원에 상세하게 기술된다. 하지만, 그 실시양태는 개시된 특정 형태로 한정되는 것이 아니고, 반대로, 그 실시양태는 개시 내용의 취지 내에 속하는 모든 변경, 등가물 및 대안을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 실시양태의 임의의 특징, 기능, 단계 또는 요소는 그 범위에 속하지 않는 특징, 기능, 단계 또는 요소에 의해 청구범위의 발명 범위를 규정하는 부정적 제한뿐만 아니라 청구범위에 인용되거나 부가될 수 있다.
Claims (23)
- 다수의 조사 파장을 포함하는 광 신호로 조직의 영역을 조사하도록 구성된 광원;
다수의 조사 파장에서 조직의 조사된 영역 내의 조직의 제1 층으로부터 반사되고 조직의 조사된 영역 내의 조직의 제2 층으로부터 반사되는 광 신호를 동시에 포획하도록 구성된 검출기;
조직의 조사된 영역 내의 조직의 제1 층 및 제2 층으로부터 반사되어 포획된 광 신호에 기초하여, 조직 산소 포화 수준, 조직의 층에 특이적인 헤모글로빈 수준, 및 당뇨병에 기인하는 순환계 합병증의 중증도와 상관관계가 있는 조직 혈관 건강의 하나 이상의 추정치를 계산하도록 구성된 프로세서; 및
당뇨병에 기인하는 순환계 합병증의 중증도와 상관관계가 있는 조직 혈관 건강의 추정치를 보고하도록 구성된 디스플레이
를 포함하는 광학 측정 시스템. - 제1항에 있어서, 광원은 가시광 및 근적외광으로 조직을 조사하는 광학 측정 시스템.
- 제1항에 있어서, 광원은 구조광(structured light)으로 조직을 조사하는 광학 측정 시스템.
- 제1항에 있어서, 검출기는 2D 이미징 검출기 어레이인 광학 측정 시스템.
- 제4항에 있어서, 2D 이미징 검출기 어레이는 CCD/CMOS 카메라를 포함하는 광학 측정 시스템.
- 제1항에 있어서, 검출기는 단일-부품 검출기인 광학 측정 시스템.
- 제6항에 있어서, 단일-부품 검출기는 검출 시스템에 대한 광 섬유 계전기(optical fiber relay) 및 포토다이오드 중 하나인 광학 측정 시스템.
- 제1항에 있어서, 디스플레이는 처리된 발색단 데이터의 이미지를 디스플레이하거나, 처리된 데이터의 이미지를 디스플레이하여 값의 선택을 가능하게 하거나, 또는 이미지 및 값의 통계학적 분포를 디스플레이하고, 값은 추출된 발색단 데이터의 세기 값인 광학 측정 시스템.
- 제1항에 있어서, 디스플레이는 쌍방향 터치스크린 장치, 태블릿, 및 디지털 폰 중 하나인 광학 측정 시스템.
- 제1항에 있어서, 광학 측정 장치는 무선 또는 유선 연결을 이용하여 컴퓨터 시스템, 태블릿, 또는 디지털 폰과 인터페이스로 접속하도록 구성되는 광학 측정 시스템.
- 제1항의 광학 측정 시스템을 이용하여 조직 샘플의 조직 혈관 건강을 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
광원에 의해, 다수의 조명 파장을 포함하는 광 신호로 조직 샘플의 영역을 조사하는 단계;
검출기에 의해, 조직의 조사된 영역 내의 조직의 제1 층으로부터 반사되고 조직의 조사된 영역 내의 조직의 제2 층으로부터 반사되는 광 신호를 동시에 포획하는 단계로서, 검출기는 다수의 조명 파장에서 조직 샘플의 조사된 영역 내의 조직 샘플의 제1 및 제2 층으로부터 반사되는 광 신호를 포획하도록 구성되는 단계; 및
프로세서에 의해, 포획된 광 신호로부터 당뇨병에 기인하는 순환계 합병증의 중등도와 상관관계가 있는 조직 산소 포화 수준, 조직의 층에 특이적인 헤모글로빈 수준 및 조직 혈관 건강을 추정하는 단계를 포함하는, 조직 샘플의 조직 혈관 건강을 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법. - 제11항에 있어서, 디스플레이에 의해, 조직의 조사된 영역의 추정된 조직 혈관 건강을 보고 또는 디스플레이하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 프로세서에 의해, 조직의 조사된 영역에 대해 당뇨병에 기인하는 진행성 손상의 중증도로부터 조직 건강 또는 위험의 진단을 생성하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 프로세서에 의해, 진단에 대응하여, 요법, 치료, 치료 제품, 또는 행동 변화를 추천하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 조직을 조사하는 단계는 가시광 및 근적외광으로 조직을 조사하는 것을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 조직을 조사하는 단계는 구조광으로 조직을 조사하는 것을 포함하는 방법.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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