KR102585499B1 - 부비동염의 치료를 위한 이식가능한 스캐폴드 - Google Patents

부비동염의 치료를 위한 이식가능한 스캐폴드 Download PDF

Info

Publication number
KR102585499B1
KR102585499B1 KR1020227025435A KR20227025435A KR102585499B1 KR 102585499 B1 KR102585499 B1 KR 102585499B1 KR 1020227025435 A KR1020227025435 A KR 1020227025435A KR 20227025435 A KR20227025435 A KR 20227025435A KR 102585499 B1 KR102585499 B1 KR 102585499B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
scaffold
implant
delete delete
therapeutic agent
caprolactone
Prior art date
Application number
KR1020227025435A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20220108830A (ko
Inventor
창청 유
쿠인 팜
데니 콘카츠
Original Assignee
리라 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US15/492,103 external-priority patent/US10232082B2/en
Application filed by 리라 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 리라 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20220108830A publication Critical patent/KR20220108830A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102585499B1 publication Critical patent/KR102585499B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/18—Internal ear or nose parts, e.g. ear-drums
    • A61F2/186—Nose parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/146—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/24—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for use in the oral cavity, larynx, bronchial passages or nose; Tongue scrapers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0004—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof bioabsorbable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0014—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof having different values of a given property or geometrical feature, e.g. mechanical property or material property, at different locations within the same prosthesis
    • A61F2250/003—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof having different values of a given property or geometrical feature, e.g. mechanical property or material property, at different locations within the same prosthesis differing in adsorbability or resorbability, i.e. in adsorption or resorption time
    • A61F2250/0031—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof having different values of a given property or geometrical feature, e.g. mechanical property or material property, at different locations within the same prosthesis differing in adsorbability or resorbability, i.e. in adsorption or resorption time made from both resorbable and non-resorbable prosthetic parts, e.g. adjacent parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/22—Lipids, fatty acids, e.g. prostaglandins, oils, fats, waxes
    • A61L2300/222—Steroids, e.g. corticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A61L2300/604—Biodegradation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A61L2300/608—Coatings having two or more layers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
    • A61M2025/105—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having a balloon suitable for drug delivery, e.g. by using holes for delivery, drug coating or membranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0681—Sinus (maxillaris)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 개시내용은, 특히, 만성 부비동염을 치료하는데 사용될 수 있는 재료, 장치, 키트 및 방법을 기술한다. 임플란트는 인간 비강의 중비도의 내부에 맞도록 구성된다. 임플란트는 2000 마이크로그램 초과의 모메타손 푸로에이트의 치료제 제제 함유 층을 포함한다. 임플란트는 12주 초과 동안 모메타손 푸로에이트를 방출한다. 제2 임플란트는 또한 중비도 내부에 맞도록 구성되도록 제공될 수 있다. 제2 임플란트는 또한 2000 마이크로그램 초과의 모메타손 푸로에이트의 치료제 제제 함유 층을 포함하며, 12주 초과 동안 모메타손 푸로에이트를 방출한다.

Description

부비동염의 치료를 위한 이식가능한 스캐폴드{IMPLANTABLE SCAFFOLDS FOR TREATMENT OF SINUSITIS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2017년 4월 20일에 출원된 "부비동염의 치료를 위한 이식가능한 스캐폴드"라는 명칭의 미국 가출원 제15/492,103호의 일부 계속 출원이며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
본 개시내용의 기술분야
본 개시내용은, 특히, 만성 비부비동염을 치료하는데 사용될 수 있는 재료, 장치, 키트 및 방법을 기술한다.
만성 비부비동염(chronic rhinosinusitis, CRS)은 12주 넘게 지속되는 부비동의 증상적 염증에 의해 정의되는 일반적인 병태이다. 인구의 최대 16%가 이 병태에 의해 영향을 받는다. CRS와 관련된 공동(cavity)은 상악동(maxillary), 전두동(frontal), 사골동(ethmoid), 부비동개구 복합체(ostiomeatal complex, OMC), 사골 누두(ethmoid infundibulum) 및 접형동(sphenoid sinuses) 뿐만 아니라 코 중비도 위치, 또는 이의 조합을 포함한다. CRS의 일반적인 증상은 손상된 코 폐색, 안면 압박 또는 충만감, 코 분비물, 및 후각 상실을 포함하며, 이러한 증상은 점막 염증, 국소 감염, 및/또는 점액섬모 기능의 장애로 인해 발생할 가능성이 있다.
CRS의 치료를 위한 승인된 요법은 없지만, 증거에 기초한 의료 관리는 질환을 위한 많은 경구 또는 국소 코르티코스테로이드 요법의 사용을 지지한다. 비강 분무를 통한 국소 코르티코스테로이드의 부속 적용과 함께 다량의 일일 식염수 관개(irrigation)가 1차 요법으로서 일반적이다. 악화되는 질환을 위한 2차 제제는 단기간의 경구 코르티코스테로이드를 포함하지만, 이 접근법은 녹내장, 골다공증 및 고관절과 어깨의 무혈관성 괴사를 포함하는 의도치 않은 전신 부작용을 초래할 수 있다. CRS 환자 중 최대 12-50%는 이러한 권장 의료 요법에 긍정적으로 반응하지 않으며, 종종 기능 내시경 부비동 수술(FESS) 및/또는 풍선 부비동 성형술 확장과 같은 수술의 후보인 것으로 추정된다.
FESS는 부비동 유출로를 확대하고, 부비동 개구부(opening) 또는 소공(ostia)을 넓히며, 이전에 막혔던 부비동 공동의 통기 및 점액섬모 청소율(mucociliary clearance)을 회복시키기 위한 뼈와 조직의 제거를 포함한다. 현재, 미국에서 매해 약 50만 건의 수술이 수행된다.
부비동 공동 내의 작은 뼈 조각, 폴립(polyp)을 제거하고/거나 괴사 조직을 제거함으로써, FESS는 부비동의 배수 경로를 개선하는 효과적인 방법인 것으로 입증되었다. 그러나, 염증, 종창, 질환 재발, 반복 수술 필요 및 유착증(synechiae)과 같은 상당수의 수술 후 합병증이 종종 관찰된다. 따라서, 수술 후 관리는 FESS의 중요한 요소이다. FESS 환자의 대략 10-20%는 난치성이 되고, 치료에 반응하지 않으며, 추가의 수술적 개입 또는 평생 의료 요법이 필요할 수 있다.
부비동 충진(packing)의 일부 형태가 일반적으로 FESS 수술 후에 수행된다. 충진 재료의 예는 식염수를 적신 단순 드레싱, 다당류 겔을 기반으로 한 폼 드레싱, PEG계 재료, 및 중비도 스페이서를 포함한다. 또한, 이식가능한 부비동 스텐트가 고안되었고, 이러한 스캐폴드는 부비동 개구부 및 비갑개(turbinate)를 안정화시키고, 부종을 감소시키고/거나, 조직 부착에 의한 막힘을 방지하기 위한 것이다. 이들은 또한 시간이 지남에 따라 국소적으로 전달될 수 있는 치료제(들)와 통합되는 능력이 있다. 치료제(들)의 이러한 국소 전달은 수술 후 환경에서의 국소 적용보다 우수할 수 있다. 이와 관련하여, USFDA 승인된 PROPEL™ 시스템(Intersect ENT, Menlo Park, CA, USA)은 FESS 후 사골동에서 사용하기 위한 자가 확장성, 생체흡수성, 스테로이드 용출성 스텐트이다.
CRS를 위한 이상적인 치료는 부비동 수술의 대체 치료 옵션으로서 환자의 부비동에 국소적이고 지속적인 항염증 약물 전달을 제공할 것이다. 이러한 요법은 이상적으로 염증 조직에 국한된 안전하고 효과적인 지속적 약물 전달을 확립할 것이며, 일부 경우에 수술 필요성을 방지할 수 있다.
따라서, 이러한 수술은 수술 관련 위험을 수반하고, 수술 후 통증 및 불편함을 유발하며, 부담스럽고 비용이 많이 드는 수술 후 세척이 필요하므로, CRS의 치료시 수술적 개입을 피하는 것이 환자에게 이상적일 것이다. 임상 데이터는 국소 코르티코스테로이드가 CRS와 관련된 염증을 감소시키는데 효과적이며, 따라서 이러한 병태의 관리를 위한 합리적인 선택이라는 것을 입증하였다.
US 20090156980 A1 (2009.06.18) US 20090036968 A1 (2009.02.05)
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부비동(sinus)" 및 "부비동 공동(sinus cavity)"은 비제한적인 예로, 상악동, 전두동 및 사골동, 부비동개구 복합체, 사골 누두 및 접형동을 포함하는 공동을 지칭한다. 중비도(middle meatus)는 부비동 공동 내에 없다.
본 개시내용은 섬유 기반 및 비섬유 기반 디자인을 갖는 다양한 스캐폴드를 기술한다. 이러한 디자인은 형태, 치수, 및 전달 위치(즉, 중비도)가 다르다. 또한, 치료제(들)는 선택적으로 단기간 또는 연장된 기간 동안 국소 전달을 위해 스캐폴드 내에 포함될 수 있다. 따라서, 이러한 스캐폴드는, 예를 들어, 수술적으로 변형된 부비동 공간에서 또는 이전에 수술적 변형을 거치지 않은 부비동 공간에서, 부비동 개방성(patency)을 개선하는데 사용될 수 있다. 또한, 이러한 스캐폴드는, 예를 들어, 부비동 수술(예컨대, FESS)의 대안인 치료 프로그램의 일부로서 또는 다른 경우에 일부 구현예에서 FESS의 수술 후 관리의 일부로서, 국소 치료제(들)를 코 공간에 전달하는데 사용될 수 있다.
다양한 양태에서, 본 개시내용은 환자의 비강에 이식하기 위해 구성되는 일반적인 튜브형 스캐폴드에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "일반적인 튜브형"은 원형 단면 또는 비원형 단면(예컨대, 타원형 등)의 중공 형상 및 일정한 직경 또는 가변적인 직경(예컨대, 중공 절두체(hollow frustum)에서와 같은 테이퍼드(tapered) 직경)의 중공 형상을 포함한다. 일반적인 튜브형 스캐폴드의 양 단부는 개방될 수 있거나, 하나의 단부는 개방되고 다른 단부는 폐쇄될 수 있거나, 양 단부는 폐쇄될 수 있다. 본원에 기재된 많은 유리한 구현예에서, 양 단부가 개방된 중공 실린더 형상(즉, 원형 단면 및 일정한 직경을 가짐)인 일반적인 튜브형 스캐폴드가 사용된다. 스캐폴드는 섬유 기반 또는 비섬유 기반 구조를 가질 수 있고, 스캐폴드 재료 및 스캐폴드 재료를 적어도 부분적으로 코팅하는 코팅 재료를 포함하는 선택적인 컨포멀 코팅(conformal coating)을 포함할 수 있다.
스캐폴드 재료는, 예를 들어, 다른 가능성 중에서도 본원의 다른 곳에 기재된 치료제로부터 선택된 치료제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 스캐폴드가 치료제를 포함하는 경우, 스캐폴드는 다양한 방출 프로파일로 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 스캐폴드는 시험관내에서 분석될 때 특정 누적 방출 특징을 나타낼 수 있고, 여기서 스캐폴드는 회전식 진탕기에서 부드럽게 진탕하면서 37℃에서 2% 중량% SDS를 함유하는 pH 7.4 PBS 완충제 용액에 침지되며, 여기서 스캐폴드가 침지되는 완충제 용액의 부피는 스캐폴드 내의 치료제의 총량에 상응하는 치료제의 양이 완충제 용액에서 포화점에 있는 완충제 용액의 부피보다 적어도 10배 더 크고(때때로 싱크(sink) 조건으로 지칭됨), 여기서 완충제는 정량화를 위해 매주 완전히 제거되고 신선한 완충제로 대체된다.
이러한 시험관내 조건에서 1주 후, 스캐폴드는 특정 구현예에서 1% 이하 내지 70% 이상의 범위(예컨대, 1% 내지 2% 내지 5% 내지 10% 내지 15% 내지 20% 내지 25% 내지 30% 내지 35% 내지 40% 내지 45% 내지 50% 내지 55% 내지 60% 내지 65% 내지 70%의 범위)(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위), 유리하게는 2% 내지 50%의 범위, 보다 유리하게는 5% 내지 30%의 범위의 스캐폴드 내의 치료제의 총량을 기준으로 치료제의 누적 방출을 나타낼 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 이러한 시험관내 조건에서 2주 후, 특정 구현예에서 스캐폴드는 5% 이하 내지 80% 이상의 범위(예컨대, 5% 내지 7% 내지 10% 내지 15% 내지 20% 내지 25% 내지 30% 내지 35% 내지 40% 내지 45% 내지 50% 내지 55% 내지 60% 내지 65% 내지 70% 내지 75% 내지 80%의 범위)(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위), 유리하게는 7% 내지 50%의 범위, 보다 유리하게는 10% 내지 30%의 범위의 스캐폴드 내의 치료제의 총량을 기준으로 치료제의 누적 방출을 나타낼 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 이러한 시험관내 조건에서 4주 후, 스캐폴드는 특정 구현예에서 10% 이하 내지 90% 이상의 범위(예컨대, 10% 내지 15% 내지 20% 내지 25% 내지 30% 내지 35% 내지 40% 내지 45% 내지 50% 내지 55% 내지 60% 내지 65% 내지 70% 내지 75% 내지 80% 내지 85% 내지 90%의 범위)(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위), 유리하게는 20% 내지 75%의 범위, 보다 유리하게는 30% 내지 60%의 범위의 스캐폴드 내의 치료제의 총량을 기준으로 치료제의 누적 방출을 나타낼 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 이러한 시험관내 조건에서 8주 후, 스캐폴드는 특정 구현예에서 25% 이하 내지 100%의 범위(예컨대, 20% 내지 25% 내지 30% 내지 35% 내지 40% 내지 45% 내지 50% 내지 55% 내지 60% 내지 65% 내지 70% 내지 75% 내지 80% 내지 85% 내지 90% 내지 95% 내지 100%)(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위), 유리하게는 30% 내지 90%의 범위, 보다 유리하게는 40% 내지 80%의 범위의 스캐폴드 내의 치료제의 총량을 기준으로 치료제의 누적 방출을 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 스캐폴드는 특정 누적 생체내 방출 특징을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 인간 부비동 또는 토끼 부비동에서 생체내에서 1주 후, 스캐폴드는 특정 구현예에서 1% 이하 내지 45% 이상의 범위(예컨대, 1% 내지 1.5% 내지 2% 내지 3% 내지 5% 내지 10% 내지 15% 내지 20% 내지 25% 내지 30% 내지 35% 내지 40% 내지 45%의 범위)(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위), 유리하게는 1.5% 내지 35%의 범위, 보다 유리하게는 3% 내지 20%의 범위의 스캐폴드 내의 치료제의 총량을 기준으로 치료제의 누적 방출을 나타낼 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 인간 부비동 또는 토끼 부비동에서 생체내에서 2주 후, 스캐폴드는 특정 구현예에서 3% 이하 내지 50% 이상의 범위(예컨대, 3% 내지 5% 내지 7% 내지 10% 내지 15% 내지 20% 내지 25% 내지 30% 내지 35% 내지 40% 내지 45% 내지 50%의 범위)(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위), 유리하게는 5% 내지 35%의 범위, 보다 유리하게는 7% 내지 20%의 범위의 스캐폴드 내의 치료제의 총량을 기준으로 치료제의 누적 방출을 나타낼 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 인간 부비동 또는 토끼 부비동에서 생체내에서 4주 후, 스캐폴드는 특정 구현예에서 7% 이하 내지 60% 이상의 범위(예컨대, 7% 내지 10% 내지 15% 내지 20% 내지 25% 내지 30% 내지 35% 내지 40% 내지 45% 내지 50% 내지 55% 내지 60%의 범위)(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위), 유리하게는 15% 내지 50%의 범위, 보다 유리하게는 20% 내지 30%의 범위의 스캐폴드 내의 치료제의 총량을 기준으로 치료제의 누적 방출을 나타낼 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 인간 부비동 또는 토끼 부비동에서 생체내에서 8주 후, 스캐폴드는 특정 구현예에서 15% 이하 내지 100%(예컨대, 15% 내지 20% 내지 25% 내지 30% 내지 35% 내지 40% 내지 45% 내지 50% 내지 55% 내지 60% 내지 65% 내지 70% 내지 75% 내지 80% 내지 85% 내지 90% 내지 95% 내지 100%의 범위)(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위), 유리하게는 20% 내지 60%의 범위, 보다 유리하게는 25% 내지 55%의 범위의 스캐폴드 내의 치료제의 총량을 기준으로 치료제의 누적 방출을 나타낼 수 있다.
스캐폴드가 섬유 기반 구조를 포함하는 구현예에서, 스캐폴드는 스캐폴드 재료의 하나 이상의 가닥을 함유하는 편조된 구조(braided structure)를 포함할 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 일부 구현예에서, 편조된 구조는 나선형 가닥의 대향하는 세트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 나선형 가닥의 각각의 세트는 2 내지 64개의 부재(member), 보다 전형적으로 8 내지 32개의 부재를 포함할 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 일부 구현예에서, 편조된 구조는 제1 강성(stiffness)을 갖는 재료의 제1 가닥 및 제1 강성보다 큰 제2 강성을 갖는 재료의 제2 가닥을 포함할 수 있다. 구체적인 예로서, 재료의 제2 가닥은 재료의 제1 가닥의 모듈러스(modulus)의 적어도 2배일 수 있는 > 3GPa의 모듈러스를 가질 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 일부 구현예에서, 편조된 구조는 상이한 크기의 셀(cell)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 편조된 구조의 일부는 다른 가능성 중에서도 상이한 크기의 셀이 형성되도록 제거될 수 있거나 편조된 구조는 상이한 크기의 셀이 형성되도록 편조될 수 있다. 일부 경우, 상이한 크기의 셀은 제1 영역을 갖는 제1 셀 및 제2 영역을 갖는 제2 셀을 포함할 수 있고, 제1 영역은 제2 영역보다 적어도 50% 더 크다. 셀 크기의 변화는, 예를 들어, 스캐폴드의 세로 길이를 따라 및/또는 스캐폴드의 원주 주위에서 발생할 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 일부 구현예에서, 스캐폴드는 편조된 구조의 2개 이상의 노드(node)에 기계적으로 결합된 세로방향 엘라스토머성 섬유를 포함할 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 일부 구현예에서, 하나 이상의 가닥의 하나 이상의 단부는 편조된 구조로 다시 직조되어 결합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 일반적인 튜브형 스캐폴드는 나선 튜브형 구조로 권취되는 긴 부재(elongate member)를 포함하는 스캐폴드 재료를 포함할 수 있다. 이들 구현예 중 특정 구현예에서, 긴 부재는 나선 튜브형 구조로 권취되는 리본 형상의 긴 부재의 형태이다. 리본 형상의 긴 부재는, 예를 들어, 고체 필름의 형태일 수 있거나 구멍(aperture)(예컨대, 고체 필름 내에 구멍을 형성함으로써 형성되거나, 편조된 구조 내에서 섬유를 교차시킴으로써 형성된 구멍 등)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 일반적인 튜브형 스캐폴드는 복수의 평행한 개방 후프를 포함하는 스캐폴드 재료를 포함한다. 이들 구현예 중 특정 구현예에서, 개방 후프는 리본 형상의 개방 후프이다. 리본 형상의 개방 후프는, 예를 들어, 고체 필름의 형태이거나 구멍을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 일반적인 튜브형 스캐폴드는 편물 구조(knitted structure)를 포함하는 스캐폴드 재료를 포함한다. 이들 구현예 중 특정 구현예에서, 편물 구조는 스캐폴드를 풀거나 제거하기 위해 당겨질 수 있는 단일 가닥을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 일반적인 튜브형 스캐폴드는 일반적인 튜브형 구조 내에 복수의 방사상으로 확장가능한 삽입물을 포함할 수 있다. 이들 구현예 중 특정 구현예에서, 각각의 방사상으로 확장가능한 삽입물은 다른 가능성 중에서도 허브(hub) 및 복수의 방사상으로 확장가능한 암(arm)을 포함할 수 있거나 편조된 후프를 포함할 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 일부 구현예에서, 일반적인 튜브형 스캐폴드의 원위 단부(distal end)는 추가의 장치에 의해 포획되도록 구성될 수 있고, 일반적인 튜브형 스캐폴드는 일반적인 튜브형 스캐폴드에 의해 형성된 루멘(lumen) 내로 원위 단부를 잡아당김으로써 반전되고 제거되도록 구성될 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 일부 구현예에서, 일반적인 튜브형 스캐폴드는, 예를 들어, 엘라스토머성 또는 비엘라스토머성 코팅 재료로부터 형성된 컨포멀 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어, 코팅 재료는 우레탄 가교, 우레아 가교, 또는 우레탄 및 우레아 가교 모두를 갖는 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)(본원에서 폴리(락티드-코-카프로락톤) 및 폴리(락트산-코-카프로락톤)으로도 지칭됨)을 포함하는 엘라스토머성 재료일 수 있고; 코팅 재료는 디이소시아네이트 경화되고(예컨대, 헥사메틸렌 디이소시아네이트 경화되고 등) 하이드록실 종결된 분지된 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)을 포함하는 엘라스토머성 재료일 수 있다. 코팅 재료는 다른 가능성 중에서도 본원의 다른 곳에 기재된 치료제로부터 선택된 치료제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 코팅 재료는 많은 다른 가능성 중에서도 일반적인 튜브형 스캐폴드의 길이를 따라 교번(alternating) 영역을 덮을 수 있고/거나 코팅 재료는 일반적인 튜브형 스캐폴드의 단부 사이의 영역을 덮지 않으면서 일반적인 튜브형 스캐폴드의 단부를 덮을 수 있다. 편조된 구조의 경우, 코팅 재료는 다른 노드를 덮지 않은 채로 남겨두면서 편조된 구조의 일부 노드를 덮을 수 있다. 편조된 구조의 노드에서 코팅 재료의 두께는, 예를 들어, 편조된 구조의 노드 사이의 코팅 재료의 두께의 1 내지 100배의 범위(예컨대, 편조된 구조의 노드 사이의 코팅 재료의 1 내지 2 내지 5 내지 10 내지 25 내지 50 내지 75 내지 100배 두께의 범위)일 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 특정 구현예에서, 스캐폴드는 다른 가능성 중에서도 컨포멀 코팅을 가질 수 있고, 이는 추가의 코팅 재료 및, 예를 들어, 본원의 다른 곳에 기재된 치료제로부터 선택된 치료제를 포함하는 추가의 컨포멀 코팅으로 추가로 코팅될 수 있다. 추가의 컨포멀 코팅은, 예를 들어, 다른 가능성 중에서도 1 μm 내지 25 μm 두께의 범위(예컨대, 1 내지 2 내지 5 내지 20 내지 25 μm 범위의 두께)일 수 있다. 특정 구현예에서, 추가의 코팅 재료는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤) 또는 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤) 및 추가의 중합체의 혼합물, 예컨대 락티드의 동종중합체 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리(락티드-코-글리콜리드)(본원에서 폴리(락트산-코-글리콜산)으로도 지칭됨)일 수 있다. 포함되는 경우, 추가의 중합체는, 추가의 컨포멀 코팅의 중량 퍼센트로서, 예를 들어, 5 내지 50% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤)은, 예를 들어, 다른 가능성 중에서도 50 내지 95% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 50 내지 5% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 가질 수 있다. 존재하는 경우, 폴리(락티드-코-글리콜리드)는, 예를 들어, 다른 가능성 중에서도 50 내지 99.9% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 50 내지 0.1% 범위의 글리콜리드의 몰 백분율을 가질 수 있다. 특정 구체적인 구현예에서, 추가의 컨포멀 코팅은 많은 다른 가능성 중에서도 50 내지 99.9 중량%(예컨대, 50 내지 60 내지 70 내지 80 내지 90 내지 95 내지 99 내지 99.5 내지 99.9 중량%)의 하나 이상의 생분해성 중합체 및 0.1 내지 50 중량%(예컨대, 0.1 내지 0.5 내지 1 내지 5 내지 10 내지 20 내지 30 내지 40 내지 50 중량%)의 모메타손 푸로에이트를 포함할 수 있다. 모메타손 푸로에이트의 전형적인 양은, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 0.1 μg/mm2 이하 내지 20 μg/mm2 이상의 범위(즉, 스캐폴드 표면적의 평방 mm당 0.1 이하 내지 20 μg 이상의 범위, 여기서 스캐폴드 표면적 A는 A = nDL로서 계산되고, D는 스캐폴드의 제조된 직경이며, L은 스캐폴드의 제조된 길이임), 예를 들어, 0.1 μg/mm2　내지 0.2 μg/mm2　내지 0.5 μg/mm2　내지 μg/mm2 내지 2 μg/mm2 내지 5 μg/mm2 내지 10 μg/mm2 내지 15 μg/mm2 내지 20 μg/mm2의 범위(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위), 보다 전형적으로 1 μg/mm2　내지 10 μg/mm2 범위일 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 특정 구현예에서, 스캐폴드는 컨포멀 탑코트 층으로 추가로 코팅될 수 있고, 이는 추가의 코팅 재료 및 치료제를 포함하는 추가의 컨포멀 코팅 위에 배치된다. 탑코트 층은, 예를 들어, 단일 생분해성 중합체 또는 본원의 다른 곳에 기재된 것으로부터 선택된 생분해성 중합체의 배합물(blend)로부터 형성될 수 있다. 특정 구현예에서, 탑코트 층은 하부의 추가의 컨포멀 코팅에서 발견되는 동일한 중합체 또는 중합체들로부터 형성될 수 있지만, 치료제를 함유하지 않을 것이다. 탑코트 층은, 예를 들어, 하부의 추가의 컨포멀 코팅에서 치료제의 방출을 지연시키고/거나 늦추기 위해 사용될 수 있다. 탑코트 층은, 예를 들어, 다른 가능성 중에서도 1 μm 및 30 μm 두께의 범위일 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 (a) 스캐폴드, 예를 들어, 상기 양태 및 구현예 중 어느 것에 따른 스캐폴드를 방사상으로 구속된 형상을 유지하면서 환자의 부비동 공동 내로 도입하는 단계 및 (b) 스캐폴드가 부비동 공동 내에서 자가 확장하도록 스캐폴드를 구속된 형상으로 유지시키는 구속(constraint)을 제거하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 장치 이식에 적합한 부비동 공동의 예는, 특히 사골동, 중비도 공간, 전두동 소공(전두와(frontal recess)로도 지칭됨), 상악동 소공 및 접형동 소공을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 (a) 스캐폴드, 예를 들어, 상기 양태 및 구현예 중 어느 것에 따른 스캐폴드, (b) 전달 카테터 및 (c) 선택적인 로딩 보조제(loading aid)를 포함하는 키트에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 양태 및 구현예 중 어느 것에 따른 스캐폴드는 15 프렌치(French) 전달 카테터 이하, 9 프렌치 전달 카테터 이하, 6 프렌치 전달 카테터 이하, 또는 4 프렌치 전달 카테터 이하 내로 로딩될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 양태 및 구현예 중 어느 것에 따른 스캐폴드는 6.5 프렌치 내지 9 프렌치 카테터 내로 로딩될 수 있다.
일부 구현예에서, 전달 카테터는 스캐폴드를 방사상으로 구속된 형상으로 유지하기 위해 구성될 수 있고, 스캐폴드를 전달 위치에서 상기 방사상으로 구속된 형상으로 유지하는 구속을 제거하기 위해 구성될 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 일부 구현예에서, 전달 카테터는 확장가능한 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 전달 카테터는 팽창 루멘을 갖는 카테터 샤프트(catheter shaft) 및 카테터 샤프트의 원위 단부에 또는 근처에 배치된 하나 이상의 팽창가능한 풍선(inflatable balloon)을 포함하는 풍선 카테터일 수 있고, 하나 이상의 팽창가능한 풍선은 치료제 함유 코팅으로 적어도 부분적으로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 (a) 스캐폴드, 예를 들어, 상기 양태 및 구현예 중 어느 것에 따른 스캐폴드 및 (b) 전달 카테터를 포함하는 전달 시스템에 관한 것으로서, 스캐폴드는 전달 카테터 내에 방사상으로 구속된 형상으로 위치한다. 이러한 전달 시스템은, 예를 들어, (a) 스캐폴드가 부비동 공동 내의 전달 위치에 위치하도록 스캐폴드를 방사상으로 구속된 형상을 유지하면서 환자의 부비동 공동 내로 도입하는 단계 및 (b) 스캐폴드가 부비동 공동 내에서 자가 확장하도록 스캐폴드를 방사상으로 구속된 형상으로 유지시키는 구속을 제거하는 단계를 포함하는 치료 방법에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 (a) 스캐폴드, 예를 들어, 상기 양태 및 구현예 중 어느 것에 따른 스캐폴드 및 (b) 확장가능한 장치를 포함하는 전달 카테터를 포함하는 전달 시스템에 관한 것으로서, 스캐폴드는 확장가능한 장치 상에, 내에, 아래에, 근위에 또는 원위에 위치한다. 예를 들어, 확장가능한 장치는 확장가능한 프레임 또는 팽창가능한 풍선일 수 있다. 예를 들어, 전달 카테터는 팽창 루멘을 갖는 카테터 샤프트 및 카테터 샤프트의 원위 단부 또는 근처에 배치된 하나 이상의 팽창가능한 풍선을 포함하는 풍선 카테터일 수 있고, 하나 이상의 팽창가능한 풍선은 치료제 함유 코팅으로 적어도 부분적으로 코팅될 수 있거나 코팅되지 않을 수 있다. 이러한 전달 시스템은, 예를 들어, (a) 스캐폴드가 부비동 공동 내의 전달 위치에 위치하도록 스캐폴드를 환자의 부비동 공동 내로 도입하는 단계 및 (b) 확장가능한 장치가 스캐폴드의 루멘에 위치하는 동안 확장가능한 장치를 확장시키는 단계를 포함하는 치료의 방법에서 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 (a) 제1 용매, 분지된 생분해성 중합체 및 디이소시아네이트 가교제를 함유하는 제1 코팅 용액을 상기 양태 및 구현예 중 어느 것에 따른 스캐폴드에 도포하는 단계 및 (b) 도포된 제1 코팅 용액을 실온 또는 상승된 온도에서 경화시키는 단계를 포함하는, 코팅된 스캐폴드를 형성하는 방법에 관한 것이다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 특정 구현예에서, 분지된 생분해성 중합체는, 예를 들어, 분지된 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤), 예를 들어, 분지된 하이드록실 종결된 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤)일 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 특정 구현예에서, 용액은 사슬 종결자를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 사슬 종결자는, 많은 다른 가능성 중에서도, 알코올, 예를 들어 C8-C18 알코올, 예컨대 1-도데칸올 및 스테아릴 알코올일 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 특정 구현예에서, 디이소시아네이트 가교제는 많은 다른 가능성 중에서도 헥사메틸렌 디이소시아네이트일 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 특정 구현예에서, 제1 용매는 다른 가능성 중에서도 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트를 포함할 수 있다. 이들 구현예 중 특정 구현예에서, 제1 용매는 공용매로서 아니솔을 추가로 포함할 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 특정 구현예에서, 스캐폴드는 스캐폴드 재료의 하나 이상의 가닥 및 복수의 노드를 포함하는 편조된 구조일 수 있고, 코팅 용액은 스캐폴드의 적어도 노드에 도포될 수 있다.
상기 양태 및 구현예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있는 특정 구현예에서, 방법은 제1 코팅 용액을 도포한 후 추가의 생분해성 중합체(예컨대, 많은 다른 가능성 중에서도 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤)), 제2 용매(예컨대, 많은 다른 가능성 중에서도 에틸 포르메이트 및 아니솔 포함), 및 치료제를 포함하는 제2 코팅 용액을 스캐폴드에 도포하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 치료제는 많은 다른 가능성 중에서도 모메타손 푸로에이트와 같은 스테로이드성 항염증 약물일 수 있다.
본 개시내용의 다른 양태는 상기 양태 및 구현예 중 어느 것에 따른 방법에 의해 형성된 코팅된 스캐폴드에 관한 것이다.
본 개시내용의 잠재적인 이점은, 특히, 성인 및 소아 수술과 관련하여 하기 중 하나 이상을 포함한다: (a) 부비동 개구부/소공의 안정화, (b) 유착증 및 수술후 부착의 감소, (c) 수술의 대안으로서 요법(예를 들어, 경구 및/또는 국소 스테로이드의 투여에 기초한 의료 관리를 실패한 환자의 치료), 수술 전 및/또는 수술 후 관리를 위한 국소 및 연장된 치료제 전달, 및 (d) FESS에 반응하지 않는 난치성 환자에 치료제 전달, (e) 수술적 확장 후 부비동의 소공/개구부의 협착의 예방.
본 개시내용의 이들 및 다른 양태, 구현예 및 이점은 뒤따르는 상세한 설명 및 청구항의 검토시 당업자에게 즉시 명백해질 것이다.
본 개시내용의 추가의 열거된 양태는 하기 단락에 제시되어 있다:
양태 1. 공동 내에 이식하기 위해 구성된 스캐폴드로서, 상기 스캐폴드는 루멘을 갖는 일반적인 튜브형 구조를 포함하고 스캐폴드 재료 및 스캐폴드 재료를 적어도 부분적으로 코팅하는 코팅 재료를 포함하는 선택적인 컨포멀 코팅을 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 2. 양태 1에 있어서, 스캐폴드는 섬유 기반 구조를 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 3. 양태 1에 있어서, 스캐폴드는 스캐폴드 재료의 하나 이상의 가닥을 포함하는 편조된 구조를 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 4. 양태 3에 있어서, 편조된 구조는 나선형 가닥의 대향하는 세트를 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 5. 양태 4에 있어서 나선형 가닥의 각각의 세트는 2 내지 64개의 부재를 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 6. 양태 3에 있어서, 편조된 구조는 제1 강성을 갖는 재료의 제1 가닥 및 제1 강성보다 큰 제2 강성을 갖는 재료의 제2 가닥을 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 7. 양태 6에 있어서, 재료의 제2 가닥은 > 5Gpa의 모듈러스를 갖고, 이는 재료의 제1 가닥의 적어도 2배인 것인 스캐폴드.
양태 8. 양태 3-7 중 어느 한 양태에 있어서, 편조된 구조는 상이한 크기의 셀을 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 9. 양태 8에 있어서, 편조된 구조의 일부는 상이한 크기의 셀이 형성되도록 제거되거나, 편조된 구조는 상이한 크기의 셀이 형성되도록 편조되는 것인 스캐폴드.
양태 10. 양태 8에 있어서, 제1 영역을 갖는 제1 셀 및 제2 영역을 갖는 제2 셀을 포함하며, 제1 영역은 제2 영역보다 적어도 50% 더 큰 것인 스캐폴드.
양태 11. 양태 8에 있어서, 셀 크기의 변동은 스캐폴드의 세로 길이를 따라 발생하는 것인 스캐폴드.
양태 12. 양태 8에 있어서, 셀 크기의 변동은 스캐폴드의 원주 주위에서 발생하는 것인 스캐폴드.
양태 13. 양태 3-12 중 어느 한 양태에 있어서, 편조된 구조의 2개 이상의 노드에 기계적으로 결합된 세로방향 엘라스토머성 섬유를 추가로 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 14. 양태 3-13 중 어느 한 양태에 있어서, 상기 하나 이상의 가닥의 하나 이상의 단부는 편조된 구조로 다시 직조되고 결합되는 것인 스캐폴드.
양태 15. 양태 3-14 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 코팅 재료를 포함하는 상기 컨포멀 코팅을 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 16. 양태 15에 있어서, 코팅 재료는 엘라스토머를 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 17. 양태 16에 있어서, 엘라스토머는 우레탄 가교를 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 18. 양태 15-17 중 어느 한 양태에 있어서, 코팅 재료는 다른 노드를 덮지 않은 채로 남겨두면서 편조된 구조의 일부 노드를 덮는 것인 스캐폴드.
양태 19. 양태 15-18 중 어느 한 양태에 있어서, 코팅 재료는 편조된 구조의 길이를 따라 교번 영역을 덮는 것인 스캐폴드.
양태 20. 양태 15-18 중 어느 한 양태에 있어서, 코팅 재료는 편조된 구조의 단부를 덮지만 편조된 구조의 단부 사이의 영역을 덮지 않는 것인 스캐폴드.
양태 21. 양태 15-20 중 어느 한 양태에 있어서, 편조된 구조의 노드에서 코팅 재료의 두께는 편조된 구조의 노드 사이의 코팅 재료의 두께의 1 내지 100배 범위인 것인 스캐폴드.
양태 22. 양태 15-21 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드 재료의 하나 이상의 가닥은 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하고, 코팅 재료는 우레탄 가교, 우레아 가교, 또는 우레탄 및 우레아 가교 모두를 갖는 폴리(L-락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 엘라스토머성 재료인 것인 스캐폴드.
양태 23. 양태 15-21 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드 재료의 하나 이상의 가닥은 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하고, 코팅 재료는 디이소시아네이트 경화되고 하이드록실 종결된 분지된 폴리(L-락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 엘라스토머성 재료인 것인 스캐폴드.
양태 24. 양태 23에 있어서, 하이드록실 종결된 분지된 폴리(L-락티드-코-카프로락톤)은 헥사메틸렌 디이소시아네이트로 경화되는 것인 스캐폴드.
양태 25. 양태 15-21, 23 및 24 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 50 내지 99.9 중량% 폴리(L-락티드-코-카프로락톤) 및 0.1 내지 50 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 추가의 코팅 재료로 추가로 코팅되는 것인 스캐폴드.
양태 26. 양태 22에 있어서, 스캐폴드는 50 내지 99.9 중량% 폴리(L-락티드-코-카프로락톤) 및 0.1 내지 50 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 추가의 코팅 재료로 추가로 코팅되는 것인 스캐폴드.
양태 27. 양태 3에 있어서, 편조된 구조는 나선 튜브형 구조로 권취되는 리본 형상의 긴 부재의 형태인 것인 스캐폴드.
양태 28. 양태 1에 있어서, 스캐폴드는 나선 튜브형 구조로 권취되는 긴 부재를 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 29. 양태 1에 있어서, 스캐폴드는 복수의 평행한 개방 후프를 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 30. 양태 29에 있어서, 개방 후프는 리본 형상의 개방 후프인 것인 스캐폴드.
양태 31. 양태 30에 있어서, 리본 형상의 개방 후프는 복수의 구멍(aperture)을 갖는 것인 스캐폴드.
양태 32. 양태 31에 있어서, 복수의 구멍은 편조물 유사 구조를 생성하는 것인 스캐폴드.
양태 33. 양태 1에 있어서, 일반적인 튜브형 구조는 편물 구조인 것인 스캐폴드.
양태 34. 양태 33에 있어서, 편물 구조는 스캐폴드를 풀고 제거하기 위해 당겨질 수 있는 단일 가닥을 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 35. 양태 1에 있어서, 일반적인 튜브형 구조 내에 복수의 방사상으로 확장가능한 삽입물을 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 36. 양태 35에 있어서, 방사상으로 확장가능한 삽입물은 허브(hub) 및 복수의 방사상으로 확장가능한 암(arm)을 포함하거나, 방사상으로 확장가능한 삽입물은 편조된 후프를 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 37. 양태 1에 있어서, 스캐폴드의 원위 단부는 추가의 장치에 의해 포획되도록 구성되고, 스캐폴드는 루멘 내로 원위 단부를 잡아당김으로써 반전되고 제거되도록 구성되는 것인 스캐폴드.
양태 38. (a) 양태 1-37 중 어느 한 양태에 따른 스캐폴드를 방사상으로 구속된 형상을 유지하면서 환자의 공동 내로 도입시키는 단계 및 (b) 스캐폴드가 부비동 공동 내에서 자가 확장하도록 스캐폴드를 구속된 형상으로 유지시키는 구속을 제거하는 단계를 포함하는 치료 방법.
양태 39. 양태 38에 있어서, 부비동 공동은 사골동, 중비도 공간, 전두동 소공, 상악동 소공, 접형동 소공, 또는 전두와인 것인 방법.
양태 40. (a) 양태 1-37 중 어느 한 양태에 따른 스캐폴드, (b) 전달 카테터, 및 (c) 선택적인 로딩 보조제를 포함하는 키트.
양태 41. 양태 40에 있어서, 전달 카테터는 스캐폴드를 방사상으로 구속된 형상으로 유지하기 위해 구성되고, 스캐폴드를 전달 위치에서 상기 방사상으로 구속된 형상으로 유지시키는 구속을 제거하기 위해 구성되는 것인 키트.
양태 42. 양태 40에 있어서, 전달 카테터는 확장가능한 장치를 포함하는 것인 키트.
양태 43. 양태 40에 있어서, 전달 카테터는 팽창 루멘을 갖는 카테터 샤프트 및 카테터 샤프트의 원위 단부 또는 근처에 배치된 하나 이상의 팽창가능한 풍선을 포함하는 풍선 카테터인 것인 키트.
양태 44. 양태 43에 있어서, 하나 이상의 팽창가능한 풍선 중 적어도 하나는 치료제 함유 코팅으로 적어도 부분적으로 코팅된 것인 키트.
양태 45. (a) 양태 1-37 중 어느 한 양태에 따른 스캐폴드 및 (b) 전달 카테터를 포함하는 전달 시스템으로서, 스캐폴드는 전달 카테터 내에 방사상으로 구속된 형상으로 위치하는 것인 전달 시스템.
양태 46. (a) 스캐폴드가 부비동 공동 내의 전달 위치에 위치하도록 스캐폴드를 방사상으로 구속된 형상을 유지하면서 환자의 부비동 공동 내로 도입하는 단계 및 (b) 스캐폴드가 부비동 공동 내에서 자가 확장하도록 스캐폴드를 방사상으로 구성된 형상으로 유지시키는 구속을 제거하는 단계를 포함하는, 양태 45의 전달 시스템을 사용한 치료 방법.
양태 47. (a) 양태 1-37 중 어느 한 양태에 따른 스캐폴드 및 (b) 확장가능한 장치를 포함하는 전달 카테터를 포함하는 전달 시스템으로서, 스캐폴드는 확장가능한 장치 상에, 내에, 아래에, 근위에, 또는 원위에 위치하는 것인 전달 시스템.
양태 48. 양태 47에 있어서, 확장가능한 장치는 팽창가능한 풍선 또는 확장가능한 프레임인 것인 전달 시스템.
양태 49. 양태 47에 있어서, 전달 카테터는 팽창 루멘을 갖는 카테터 샤프트 및 카테터 샤프트의 원위 단부에 또는 근처에 배치된 하나 이상의 팽창가능한 풍선을 포함하는 풍선 카테터인 것인 전달 시스템.
양태 50. 양태 49에 있어서, 하나 이상의 팽창가능한 풍선 중 적어도 하나는 치료제 함유 코팅으로 적어도 부분적으로 코팅된 것인 전달 시스템.
양태 51. (a) 스캐폴드가 부비동 공동 내의 전달 위치에 위치하도록 스캐폴드를 환자의 부비동 공동 내로 도입하는 단계 및 (b) 확장가능한 장치가 스캐폴드의 루멘에 위치하는 동안 확장가능한 장치를 확장시키는 단계를 포함하는, 양태 47의 전달 시스템을 사용한 치료 방법.
양태 52. 양태 51에 있어서, 확장가능한 장치는 풍선인 것인 방법.
양태 53. (a) 제1 용매, 분지된 생분해성 중합체 및 디이소시아네이트 가교제를 포함하는 제1 코팅 용액을 스캐폴드에 도포하는 단계 및 (b) 도포된 제1 코팅 용액을 상승된 온도에서 경화시키는 단계를 포함하는, 코팅된 스캐폴드를 형성하는 방법으로서, 스캐폴드는 부비동 공동 내에 이식하기 위해 구성되고, 스캐폴드는 루멘을 가지며 스캐폴드 재료를 포함하는 일반적인 튜브형 구조를 갖는 것인 방법.
양태 54. 양태 53에 있어서, 분지된 생분해성 중합체는 분지된 하이드록실 종결된 폴리(락티드-코-카프로락톤)인 것인 방법.
양태 55. 양태 53-54 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드 재료는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 56. 양태 53-54 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 용액은 사슬 종결자를 추가로 포함하는 것인 방법.
양태 57. 양태 56에 있어서, 디이소시아네이트 가교제는 헥사메틸렌 디이소시아네이트이고, 사슬 종결자는 1-도데칸올, 또는 이 둘의 조합인 것인 방법.
양태 58. 양태 53-57 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 용매는 디클로로메탄 및, 선택적으로, 아니솔을 포함하는 것인 방법.
양태 59. 양태 53-57 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 용매는 에틸 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
양태 60. 양태 58 또는 59에 있어서, 스캐폴드는 스캐폴드 재료의 하나 이상의 가닥 및 복수의 노드를 포함하는 편조된 구조이고, 코팅 용액은 스캐폴드의 적어도 노드에 도포되는 것인 방법.
양태 61. 양태 53-57 중 어느 한 양태에 있어서, 방법은 경화 후에 제2 용매, 추가의 생분해성 중합체 및 치료제를 포함하는 제2 코팅 용액을 스캐폴드에 도포하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
양태 62. 양태 61에 있어서, 추가의 생분해성 중합체는 폴리(락티드-코-카프로락톤)인 것인 방법.
양태 63. 양태 61-62 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제는 스테로이드성 항염증 약물인 것인 방법.
양태 64. 양태 61-62 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제는 모메타손 푸로에이트인 것인 방법.
양태 65. 양태 64에 있어서, 제2 용매는 에틸 포르메이트 및 아니솔을 포함하는 것인 방법.
양태 66. 양태 61-65 중 어느 한 양태에 있어서, 제1 코팅 용액 및 제2 코팅 용액은 분무 공정에서 도포되는 것인 방법.
양태 67. 양태 53-66 중 어느 한 양태의 방법에 의해 형성된 스캐폴드.
양태 68. 양태 1-37 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드 재료는 치료제를 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 69. 양태 68에 있어서, 치료제는 스테로이드성 항염증 약물인 것인 스캐폴드.
양태 70. 양태 15-26 중 어느 한 양태에 있어서, 코팅 재료는 치료제를 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 71. 양태 70에 있어서, 치료제는 스테로이드성 항염증 약물인 것인 스캐폴드.
양태 72. 양태 15-26 중 어느 한 양태에 있어서, 추가의 코팅 재료 및 치료제를 포함하는 추가의 컨포멀 코팅을 추가로 포함하는 것인 스캐폴드.
양태 73. 양태 72에 있어서, 치료제는 스테로이드성 항염증 약물인 것인 스캐폴드.
양태 A1. 확장가능한 스캐폴드로서, 스캐폴드는 인간의 부비동 공동에 전달되고 부비동 공동 내의 제1 폭까지 확장하도록 조정되고, 스캐폴드가 부비동 공동과 접촉된 병태를 유지하도록 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 시간이 경과함에 따라 추가로 확장하도록 조정되는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A2. 양태 A1에 있어서, 스캐폴드는 인간 중비도 내로 이식되도록 조정되는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A3. 양태 A1-A2 중 어느 한 양태에 있어서, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 125%인 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A4. 양태 A1-A2 중 어느 한 양태에 있어서, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 150%인 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A5. 양태 A1-A4 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 적어도 6주의 기간 동안 제2 폭까지 추가로 확장되도록 조정되는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A6. 양태 A1-A4 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 적어도 12주의 기간 동안 제2 폭까지 추가로 확장되도록 조정되는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A7. 양태 A1-A6 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 생분해성 중합체를 포함하는 복수의 편조된 중합체성 가닥 및 가교된 생분해성 엘라스토머를 포함하는 편조된 중합체성 가닥 위의 지지 코팅을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A8. 양태 A7에 있어서, 생분해성 중합체는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A9. 양태 A7에 있어서, 생분해성 중합체는 80 몰% 내지 90 몰% 락트산 잔기 및 10 몰% 내지 20 몰% 글리콜산 잔기를 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하고, 보다 특히 82 몰% 내지 87 몰% 락트산 잔기 및 13 몰% 내지 18 몰% 글리콜산 잔기를 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A10. 양태 A7-A9 중 어느 한 양태에 있어서, 지지 코팅은 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A11. 양태 A7-A9 중 어느 한 양태에 있어서, 지지 코팅은 30% 내지 50% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 50% 내지 70% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는, 보다 특히, 35% 내지 45% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 55% 내지 65% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A12. 양태 A7-A9 중 어느 한 양태에 있어서, 지지 코팅은 이소시아네이트 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A13. 양태 A12에 있어서, 지지 코팅 내의 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 헥사메틸렌 디이소시아네이트과 가교되는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A14. 양태 A7-A13 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 치료제 및 생분해성 중합체를 포함하는 지지 코팅 위의 치료제 함유 층을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A15. 양태 A14에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A16. 양태 A14에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A17. 양태 A15-A16 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 폴리락트산(본원에서 폴리락티드로도 지칭됨)의 배합물을 포함하는 치료제 함유 층 위의 탑코트 층을 추가로 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A18. 양태 A17에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60% 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20% 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A19. 양태 A17에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 65% 내지 75% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 25% 내지 35% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A20. 양태 A17에 있어서, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A21. 양태 A17에 있어서, 배합물은 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A22. 양태 A17에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 포함하고, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 보다 특히, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A23. 양태 A14-A22 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 5 중량% 및 50 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A24. 양태 A14-A22 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 20 중량% 내지 40 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A25. 양태 A17-A24 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 20 μm 두께의 범위이고, 탑코트 층은 1 내지 5 μm 두께의 범위인 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A26. 양태 A17-A24 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 16 μm 두께의 범위이고, 탑코트 층은 1.2 내지 2 μm 두께의 범위인 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A27. 양태 A1-A26 중 어느 한 양태에 따른 확장가능한 스캐폴드를 인간 부비동 공동 내로 이식하는 단계를 포함하는 치료 방법.
양태 A28. 양태 A27에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 125%인 것인 방법.
양태 A29. 양태 A27에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 150%인 것인 방법.
양태 A30. 양태 A27에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 200%인 것인 방법.
양태 A31. 양태 A27-A31 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 적어도 6주의 기간 동안 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하는 것인 방법.
양태 A32. 양태 A27-A31 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 적어도 12주의 기간 동안 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하는 것인 방법.
양태 A33. 양태 A27-A32 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 인간 중비도 내로 이식되는 것인 방법.
양태 A34. 양태 A33에 있어서, 천연 중비도는 스캐폴드 전달시에 2 내지 5 mm 범위의 폭을 갖는 것인 방법.
양태 A35. 양태 A27-A34 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 25 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 A36. 양태 A27-A34 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 9 내지 15 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 A37. 양태 A27-A34 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 8 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 7 내지 12 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 10 내지 15 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 13 내지 20 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 및 전달시에 17 내지 25 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드로부터 선택되는 것인 방법.
양태 A38. 양태 A1-A26 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 25 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A39. 양태 A1-A26 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 9 내지 15 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A40. 양태 A1-A26 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 8 mm의 구속되지 않는 직경인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 7 내지 12 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 10 내지 15 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 13 내지 20 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 및 전달시에 17 내지 25 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드로부터 선택되는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 A41. 양태 A14 내지 A26 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제는 모메타손 푸로에이트이고, 단위 스캐폴드 면적당 스캐폴드에 초기에 존재하는 모메타손 푸로에이트의 양은 0.1 μg/mm2　내지 20 μg/mm2의 범위인 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 B1. 치료제를 포함하는 확장가능한 스캐폴드를 인간 환자의 천연 중비도에 전달하는 단계를 포함하는 치료 방법.
양태 B2. 양태 B1에 있어서, 천연 중비도는 스캐폴드 전달시에 2 내지 5 mm 범위의 폭을 갖는 것인 방법.
양태 B3. 양태 B1-B2 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 25 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 B4. 양태 B1-B2 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 9 내지 15 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 B5. 양태 B1-B2 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 8 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 7 내지 12 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 10 내지 15 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 13 내지 20 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 및 전달시에 17 내지 25 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드로부터 선택되는 것인 방법.
양태 B6. 양태 B1-B5 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 생분해성 중합체를 포함하는 복수의 편조된 중합체성 가닥 및 가교된 생분해성 엘라스토머를 포함하는 편조된 중합체성 가닥 위의 지지 코팅을 포함하는 것인 방법.
양태 B7. 양태 B6에 있어서, 생분해성 중합체는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 B8. 양태 B6에 있어서, 생분해성 중합체는 80 몰% 내지 90 몰% 락트산 잔기 및 10 몰% 내지 20 몰% 글리콜산 잔기를 갖는, 보다 특히, 82 몰% 내지 87 몰% 락트산 잔기 및 13 몰% 내지 18 몰% 글리콜산 잔기를 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 B9. 양태 B6-B8 중 어느 한 양태에 있어서, 지지 코팅은 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 B10. 양태 B6-B8 중 어느 한 양태에 있어서, 지지 코팅은 30% 내지 50% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 50% 내지 70% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율 범위를 갖는, 보다 특히, 35% 내지 45% 범위의 락티드의 몰 백분율 범위 및 55% 내지 65% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율 범위를 갖는 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 B11. 양태 B6-B10 중 어느 한 양태에 있어서, 지지 코팅은 이소시아네이트 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 B12. 양태 B11에 있어서, 지지 코팅 내의 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 헥사메틸렌 디이소시아네이트와 가교되는 것인 방법.
양태 B13. 양태 B6-B12 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 치료제 및 생분해성 중합체를 포함하는 지지 코팅 위의 치료제 함유 층을 포함하는 것인 방법.
양태 B14. 양태 B13에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 B15. 양태 B13에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 B16. 양태 B13-B15 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 폴리락트산의 배합물을 포함하는 치료제 함유 층 위의 탑코트 층을 추가로 포함하는 것인 방법.
양태 B17. 양태 B16에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60% 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20% 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 것인 방법.
양태 B18. 양태 B16에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 65% 내지 75% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 25% 내지 35% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 것인 방법.
양태 B19. 양태 B16-B18 중 어느 한 양태에 있어서, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 B20. 양태 B16-B18 중 어느 한 양태에 있어서, 배합물은 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 B21. 양태 B16에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60 내지 80%의 락티드의 몰 백분율 및 20 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖고, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 보다 특히, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 B22. 양태 B13-B21 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 5 중량% 내지 50 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 B23. 양태 B13-B21 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 20 중량% 내지 40 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 B24. 양태 B16-B23 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 20 μm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1 내지 5 μm 두께 범위인 것인 방법.
양태 B25. 양태 B16-B23 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 16 μm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1.2 내지 2 μm 두께 범위인 것인 방법.
양태 B26. 양태 B1-25 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 2 내지 4 mm 카테터를 사용하여 천연 중비도에 전달되는 것인 방법.
양태 B27. 양태 B1-B25 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 적어도 12주의 기간 동안 천연 중비도에서 유효량의 치료제를 방출하는 것인 방법.
양태 B28. 양태 B1-B27 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 전달시 부비동 공동 내에서 제1 폭까지 자가 확장하고, 스캐폴드가 부비동 공동과 접촉한 병태를 유지하도록 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 스캐폴드는 생체내에서 제2 폭까지 시간이 경과함에 따라 확장하는 것인 방법.
양태 B29. 양태 B28에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 125%인 것인 방법.
양태 B30. 양태 B28에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 150%인 것인 방법.
양태 B31. 양태 B28에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 200%인 것인 방법.
양태 B32. 양태 B28-30 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 적어도 12주의 기간 동안 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하는 것인 방법.
양태 B33. 양태 B1-B32 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제는 모메타손 푸로에이트이고, 단위 스캐폴드 면적당 스캐폴드에 초기에 존재하는 모메타손 푸로에이트의 양은 0.1 μg/mm2　내지 20 μg/mm2 범위인 것인 방법.
양태 C1. 생분해성 중합체를 포함하는 복수의 편조된 중합체성 가닥 및 가교된 생분해성 엘라스토머를 포함하는 편조된 중합체성 가닥 위의 지지 코팅을 포함하는 튜브형 스캐폴드를 포함하는, 인간 부비동에 전달하도록 조정된 확장가능한 스캐폴드로서, 튜브형 스캐폴드를 34℃에서 유지한 후, 튜브형 스캐폴드의 축이 평행한 평판과 평행하도록 그리고 튜브형 스캐폴드가 평행한 평판 사이에서 평행한 평판 사이의 제1 거리가 초기의 구속되지 않는 직경의 15%인 지점까지 압축되어 튜브형 스캐폴드가 제1 거리와 동일한 축에 수직으로 측정된 제1 최소 폭을 갖도록 2개의 평행한 평판 사이에서 압축된 상태로 10주 동안 탈이온수에 침지되고, 6시간 동안 압축된 상태로부터 튜브형 스캐폴드를 제거한 후, 튜브형 스캐폴드의 최소 폭은 제1 최소 폭의 적어도 150%인 축에 수직으로 측정된 제2 최소 폭으로 회복하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 C2. 양태 C1에 있어서, 생분해성 중합체는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 C3. 양태 C1에 있어서, 생분해성 중합체는 80 몰% 내지 90 몰% 락트산 잔기 및 10 몰% 내지 20 몰% 글리콜산 잔기를 갖는, 보다 특히, 82 몰% 내지 87 몰% 락트산 잔기 및 13 몰% 내지 18 몰% 글리콜산 잔기를 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 C4. 양태 C1-C3 중 어느 한 양태에 있어서, 지지 코팅은 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 C5. 양태 C1-C3 중 어느 한 양태에 있어서, 지지 코팅은 30% 내지 50% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 50% 내지 70% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는, 보다 특히, 35% 내지 45% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 55% 내지 65% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 C6. 양태 C1-C5 중 어느 한 양태에 있어서, 지지 코팅은 이소시아네이트 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 C7. 양태 C6에 있어서, 지지 코팅 내의 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 헥사메틸렌 디이소시아네이트와 가교되는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 C8. 양태 C1-C7 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 치료제 및 생분해성 중합체를 포함하는 지지 코팅 위의 치료제 함유 층을 포함하는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 C9. 양태 C1-C8 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 25 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 C10. 양태 C1-C8 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 9 내지 15 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 C11. 양태 C1-C8 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 8 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 7 내지 12 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 10 내지 15 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 13 내지 20 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 및 전달시에 17 내지 25 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드로부터 선택되는 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 C12. 양태 C8에 있어서, 치료제는 모메타손 푸로에이트이고, 단위 스캐폴드 면적당 스캐폴드에 초기에 존재하는 모메타손 푸로에이트의 양은 0.1 μg/mm2　내지 20 μg/mm2의 범위인 것인 확장가능한 스캐폴드.
양태 D1. 치료제를 포함하는 확장가능한 스캐폴드를 인간 환자의 부비동 공동에 전달하는 단계를 포함하는 치료 방법으로서, 확장가능한 스캐폴드는 전달 후 적어도 12주의 기간 동안 치료제를 방출하는 것인 치료 방법.
양태 D2. 양태 D1에 있어서, 치료제는 항염증제이고, 치료제의 양은 부비동 공동에서 염증을 감소시키는데 효과적인 양인 것인 방법.
양태 D3. 양태 D1-D2 중 어느 한 양태에 있어서, 부비동 공동은 천연 중비도인 것인 방법.
양태 D4. 양태 D3에 있어서, 중비도는 2-5 mm 범위의 폭을 갖는 것인 방법.
양태 D5. 양태 D1-D4 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제의 15% 미만은 첫 주 동안 방출되는 것인 방법.
양태 D6. 양태 D5에 있어서, 치료제의 20 내지 80%는 첫 12주 동안 방출되고, 보다 특히, 치료제의 30 내지 70%는 첫 12주 동안 방출되며, 보다 특히, 치료제의 40 내지 60%는 첫 12주 동안 방출되는 것인 방법.
양태 D7. 양태 D1-D8 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 (a) 생분해성 중합체를 포함하는 복수의 편조된 중합체성 가닥 및 (b) 치료제를 포함하는 편조된 중합체성 가닥 위의 치료제 함유 층을 포함하는 것인 방법.
양태 D8. 양태 D7에 있어서, 편조된 중합체성 가닥은 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 D9. 양태 D7에 있어서, 편조된 중합체성 가닥은 80% 내지 90% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 10% 내지 20% 범위의 글리콜리드의 몰 백분율을 갖는, 보다 특히, 82% 내지 87% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 13% 내지 18% 범위의 글리콜리드의 몰 백분율을 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 D10. 양태 D7-D9 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 D11. 양태 D7-D9 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 D12. 양태 D10-D11 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 폴리락트산의 배합물을 포함하는 치료제 함유 층 위의 탑코트 층을 추가로 포함하는 것인 방법.
양태 D13. 양태 D12에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60% 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20% 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 것인 방법.
양태 D14. 양태 D12에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 65% 내지 75% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 25% 내지 35% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 것인 방법.
양태 D15. 양태 D12-D14 중 어느 한 양태에 있어서, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 D16. 양태 D12-D14 중 어느 한 양태에 있어서, 배합물은 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 D17. 양태 D12에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖고, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 보다 특히, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 D18. 양태 D7-D17 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 5 중량% 내지 50 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 D19. 양태 D7-D17 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 20 중량% 내지 40 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 D20. 양태 D12-D19 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 20 μm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1 내지 5 μm 두께 범위인 것인 방법.
양태 D21. 양태 D12-D19 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 16 μm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1.2 내지 2 μm 두께 범위인 것인 방법.
양태 D22. 양태 D7-D21 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 편조된 중합체성 가닥 위 및 치료제 함유 층 아래에 배치된 지지 코팅을 추가로 포함하는 것인 방법.
양태 D23. 양태 D22에 있어서, 지지 코팅은 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 D24. 양태 D22에 있어서, 지지 코팅은 30% 내지 50% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 50% 내지 70% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는, 보다 특히, 35% 내지 45% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 55% 내지 65% 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 D25. 양태 D22-D24 중 어느 한 양태에 있어서, 지지 코팅은 이소시아네이트 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 D26. 양태 D25에 있어서, 지지 코팅 내의 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 헥사메틸렌 디이소시아네이트와 가교되는 것인 방법.
양태 D27. 양태 D1-D26 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 25 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 D28. 양태 D1-D26 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 9 내지 15 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 D29. 양태 D1-D26 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 8 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 7 내지 12 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 10 내지 15 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 13 내지 20 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 및 전달시에 17 내지 25 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드로부터 선택되는 것인 방법.
양태 D30. 양태 D1-D29 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 전달시에 부비동 공동 내의 제1 폭까지 자가 확장하고, 스캐폴드가 부비동 공동과 접촉한 상태를 유지하도록 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 스캐폴드는 생체내에서 제2 폭까지 시간이 경과함에 따라 확장하는 것인 방법.
양태 D31. 양태 D30에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 125%인 것인 방법.
양태 D32. 양태 D30에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 150%인 것인 방법.
양태 D33. 양태 D30에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 200%인 것인 방법.
양태 D34. 양태 D30-D33 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 적어도 12주의 기간 동안 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하는 것인 방법.
양태 D35. 양태 D1-D34 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제는 모메타손 푸로에이트이고, 단위 스캐폴드 면적당 스캐폴드에 초기에 존재하는 모메타손 푸로에이트의 양은 0.1 μg/mm2　내지 20 μg/mm2의 범위인 것인 방법.
양태 E1. 치료제를 포함하는 확장가능한 스캐폴드를 인간 환자의 부비동 공동에 전달하는 단계를 포함하는 치료 방법으로서, 확장가능한 스캐폴드는 12주 이하의 기간 동안 치료제를 방출하는 것인 방법.
양태 E2. 양태 E1에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 6주 이하의 기간 동안 치료제의 유효량을 방출하는 것인 방법.
양태 E3. 양태 E1-E2 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제의 10% 내지 30%는 첫 주 동안 방출되는 것인 방법.
양태 E4. 양태 E1-E2 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제의 20% 내지 50%는 첫 2주 동안 방출되는 것인 방법.
양태 E5. 양태 E1-E4 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 전달시에 부비동 공동 내의 제1 폭까지 자가 확장하고, 스캐폴드가 부비동 공동과 접촉한 상태를 유지하도록 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 스캐폴드는 생체내에서 제2 폭까지 시간이 경과함에 따라 확장하는 것인 방법.
양태 E6. 양태 E5에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 125%인 것인 방법.
양태 E7. 양태 E5에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 150%인 것인 방법.
양태 E8. 양태 E5에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 200%인 것인 방법.
양태 E9. 양태 E1-E8 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 인간 중비도 내로 이식되는 것인 방법.
양태 E10. 양태 E9에 있어서, 천연 중비도는 스캐폴드 전달시에 2 내지 5 mm 범위의 폭을 갖는 것인 방법.
양태 E11. 양태 E1-E10 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 25 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 E12. 양태 E1-E10 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 9 내지 15 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 E13. 양태 E1-E10 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 8 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 7 내지 12 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 10 내지 15 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 13 내지 20 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 및 전달시에 17 내지 25 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드로부터 선택되는 것인 방법.
양태 E14. 양태 E1-E13 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제는 모메타손 푸로에이트이고, 단위 스캐폴드 면적당 스캐폴드에 초기에 존재하는 모메타손 푸로에이트의 양은 0.1 μg/mm2　내지 20 μg/mm2의 범위인 것인 방법.
양태 F1. 치료제를 포함하는 확장가능한 스캐폴드를 인간 환자의 부비동 공동에 전달하는 단계를 포함하는 치료 방법으로서, 확장가능한 스캐폴드는 적어도 26주의 기간 동안 치료제의 양을 방출하고, 치료제는 실질적으로 선형 방식으로 방출되는 것인 방법.
양태 F2. 양태 F1에 있어서, 치료제는 항염증제이고, 치료제의 양은 부비동 공동에서 염증을 감소시키는데 효과적인 양인 것인 방법.
양태 F3. 양태 F1-F2 중 어느 한 양태에 있어서, 임의의 1주 기간 동안 인간 환자 내로 방출되는 치료제의 절대량은 이식 3주 및 26주 사이에 33%를 초과하여 변화하지 않는 것인 방법.
양태 F4. 양태 F1-F3 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 인간 환자의 천연 중비도에 전달되는 것인 방법.
양태 F5. 양태 F1-F4 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 25 mm 범위의 구속되지 않는 직경, 보다 특히, 전달시에 9 내지 15 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 F6. 양태 F1-F5 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 8 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 7 내지 12 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 10 내지 15 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 13 내지 20 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 및 전달시에 17 내지 25 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드로부터 선택되는 것인 방법.
양태 F7. 양태 F1-F6 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 생분해성 중합체를 포함하는 복수의 편조된 중합체성 가닥 및 생분해성 중합체 및 치료제를 포함하는 편조된 중합체성 가닥 위의 치료제 함유 층을 포함하는 것인 방법.
양태 F8. 양태 F7에 있어서, 편조된 중합체성 가닥은 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 F9. 양태 F7에 있어서, 편조된 중합체성 가닥은 82% 내지 87% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 13% 내지 18% 범위의 글리콜리드의 몰 백분율을 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 F10, 양태 F7-F9 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 F11. 양태 F7-F9 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 F12. 양태 F7-F11 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 폴리락트산의 배합물을 포함하는 치료제 함유 층 위의 탑코트 층을 추가로 포함하는 것인 방법.
양태 F13. 양태 F12에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60% 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20% 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 것인 방법.
양태 F14. 양태 F12에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 65% 내지 75% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 25% 내지 35% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 것인 방법.
양태 F15. 양태 F12에 있어서, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 F16. 양태 F12에 있어서, 배합물은 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 F17. 양태 F12에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖고, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 보다 특히, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 F18. 양태 F7-F17 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 5 중량% 내지 50 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 F19. 양태 F7-F17 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 20 중량% 내지 40 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 F20. 양태 F12-F19 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 20 μm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1 내지 5 μm 두께 범위인 것인 방법.
양태 F21. 양태 F12-F19 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 16 μm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1.2 내지 2 μm 두께 범위인 것인 방법.
양태 F22. 양태 F7-F21 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 편조된 중합체성 가닥 위 및 치료제 함유 층 아래에 배치된 지지 코팅을 추가로 포함하는 것인 방법.
양태 F23. 양태 F22에 있어서, 지지 코팅은 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 F24. 양태 F22에 있어서, 지지 코팅은 30% 내지 50% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 50% 내지 70% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 F25. 양태 F22에 있어서, 지지 코팅은 이소시아네이트 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 F26. 양태 F25에 있어서, 지지 코팅 내의 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 헥사메틸렌 디이소시아네이트와 가교되는 것인 방법.
양태 F27. 양태 F1-F26 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 전달시에 부비동 공동 내의 제1 폭까지 자가 확장하고, 스캐폴드가 부비동 공동과 접촉한 상태를 유지하도록 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 스캐폴드는 생체내에서 제2 폭까지 시간이 경과함에 따라 확장하는 것인 방법.
양태 F28. 양태 F27에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 125%인 것인 방법.
양태 F29. 양태 F27에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 150%인 것인 방법.
양태 F30. 양태 F27에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하고, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 200%인 것인 방법.
양태 F31. 양태 F27-F30 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 적어도 6주의 시간 동안 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하는 것인 방법.
양태 F32. 양태 F27-F30 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 주변 부비동 공동이 적어도 26주의 시간 동안 커짐에 따라 생체내에서 제2 폭까지 추가로 확장하는 것인 방법.
양태 F33. 양태 F1-F32 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제는 모메타손 푸로에이트이고, 단위 스캐폴드 면적당 스캐폴드에 초기에 존재하는 모메타손 푸로에이트의 양은 0.1 μg/mm2　내지 20 μg/mm2의 범위인 것인 방법.
양태 G1. 치료제를 포함하는 확장가능한 스캐폴드를 인간 환자의 부비동 공동에 전달하는 단계를 포함하는 치료 방법으로서, 확장가능한 스캐폴드는, 회전식 진탕기에서 부드러운 진탕 하에 37℃에서 2% 중량% SDS를 함유하는 pH 7.4 PBS 완충제 용액에서 침지되고 완충제 용액이 치료제 정량을 위한 샘플로서 매주 완전히 제거되고 신선한 완충제로 대체될 때, 스캐폴드 내의 원래의 치료제의 총량 대비 각 샘플에서 방출된 치료제의 양이 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 1% 내지 10% 범위인 스캐폴드인 것인 방법. (다시 말하면, 샘플을 침지 1주, 침지 2주, 침지 3주, 침지 4주, 침지 5주, 침지 6주, 침지 7주, 침지 8주, 침지 9주, 침지 10주, 침지 11주 및 침지 12주에 취하고, 주어진 주 이내에, 스캐폴드 내의 원래의 치료제의 총량 대비 각 샘플에서 방출된 치료제의 양은 상기 주 동안 스캐폴드에 의해 방출된 치료제의 정량된(즉, 측정된) 총량을 스캐폴드 내에 원래의 치료제의 총량으로 나눔으로써 계산되고, 침지 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12주에 취한 샘플에 대한 계산된 값은 1% 내지 10%의 범위임.)
양태 G2. 양태 G1에 있어서, 각 샘플에서 방출된 치료제의 절대량은 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지, 임의의 2개의 샘플 사이에서 33%를 초과하여 변하지 않는 것인 방법.
양태 G3. 양태 G1-G2 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드 내의 원래의 치료제의 총량 대비 각 샘플에서 방출된 치료제의 양은 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 5% 내지 9%의 범위인 것인 방법.
양태 G4. 양태 G1-G2 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드 내의 원래의 치료제의 총량 대비 각 샘플에서 방출된 치료제의 양은 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 6% 내지 8%의 범위인 것인 방법.
양태 G5. 양태 G1-G4 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제는 모메타손 푸로에이트인 것인 방법.
양태 G6. 양태 G1-G5 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 (a) 생분해성 중합체를 포함하는 복수의 편조된 중합체성 가닥 및 (b) 치료제를 포함하는 편조된 중합체성 가닥 위의 치료제 함유 층을 포함하는 것인 방법.
양태 G7. 양태 G6에 있어서, 편조된 중합체성 가닥은 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 G8. 양태 G6에 있어서, 편조된 중합체성 가닥은 82% 내지 87% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 13% 내지 18% 범위의 글리콜리드의 몰 백분율을 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 G9. 양태 G6-G8 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 G10. 양태 G6-G8 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 G11. 양태 G6-G9 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 폴리락트산의 배합물을 포함하는 치료제 함유 층 위의 탑코트 층을 추가로 포함하는 것인 방법.
양태 G12. 양태 G11에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60% 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20% 내지 40% 범위의 글리콜리드의 몰 백분율을 갖는 것인 방법.
양태 G13. 양태 G11에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 65% 내지 75% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 25% 내지 35% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 것인 방법.
양태 G14. 양태 G1에 있어서, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 G15. 양태 G11에 있어서, 배합물은 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 G16. 양태 G11에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖고, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 보다 특히, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 G17. 양태 G6-G16 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 5 중량% 내지 50 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 G18. G6-G16 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 20 중량% 내지 40 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 G19. 양태 G6-G18 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 20 μm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1 내지 5 μm 두께 범위인 것인 방법.
양태 G20. 양태 G11-G18 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 16 μm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1.2 내지 2 μm 두께 범위인 것인 방법.
양태 G21. 양태 G11-G20 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 편조된 중합체성 가닥 위 및 치료제 함유 층 아래에 배치된 지지 코팅을 추가로 포함하는 것인 방법.
양태 G22. 양태 G21에 있어서, 지지 코팅은 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 G23. 양태 G21에 있어서, 지지 코팅은 30% 내지 50% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 50% 내지 70% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 G24. 양태 G21에 있어서, 지지 코팅은 이소시아네이트 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 G25. 양태 G24에 있어서, 지지 코팅 내의 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 헥사메틸렌 디이소시아네이트와 가교되는 것인 방법.
양태 G26. 양태 G1-G25 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 전달시에 부비동 공동 내의 제1 폭까지 자가 확장하고, 스캐폴드가 부비동 공동과 접촉한 상태를 유지하도록 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 스캐폴드는 생체내에서 제2 폭까지 시간이 경과함에 따라 확장하는 것인 방법.
양태 G27. 양태 G26에 있어서, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 125%인 것인 방법.
양태 G28. 양태 G26에 있어서, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 150%인 것인 방법.
양태 G29. 양태 G26-G28 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 적어도 13주의 기간 동안 제2 폭까지 추가로 확장하는 것인 방법.
양태 G30. 양태 G26-G28 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 적어도 26주의 기간 동안 제2 폭까지 추가로 확장하는 것인 방법.
양태 G31. 양태 G1-G30 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 인간 중비도 내로 이식되는 것인 방법.
양태 G33. 양태 G31에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 2 내지 4 mm 카테터를 사용하여 천연 중비도에 전달되는 것인 방법.
양태 G34. 양태 G1-G33 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 25 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 G35. 양태 G1-G33 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 9 내지 15 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 G36. 양태 G1-G33 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 8 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 7 내지 12 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 10 내지 15 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 13 내지 20 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 및 전달시에 17 내지 25 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드로부터 선택되는 것인 방법.
양태 G37. 양태 G1-G36 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제는 모메타손 푸로에이트이고, 단위 스캐폴드 면적당 스캐폴드에 초기에 존재하는 모메타손 푸로에이트의 양은 0.1 μg/mm2　내지 20 μg/mm2 범위인 것인 방법.
양태 H1. 치료제를 포함하는 확장가능한 스캐폴드를 인간 환자의 부비동 공동에 전달하는 단계를 포함하는 치료 방법으로서, 확장가능한 스캐폴드는, 회전식 진탕기에서 부드러운 진탕 하에 37℃에서 2% 중량% SDS를 함유하는 pH 7.4 PBS 완충제 용액에서 침지되고 완충제 용액이 치료제 정량을 위한 샘플로서 매주 완전히 제거되고 신선한 완충제로 대체될 때, 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 각 샘플에서 단위 스캐폴드 면적당 방출된 치료제의 양이 0.05 내지 4 μg/mm2/주의 범위인 스캐폴드로서, 여기서 스캐폴드 면적은 nDL이고, 여기서 D는 스캐폴드의 제조된 직경이며, L은 스캐폴드의 제조된 길이인 것인 방법. (다시 말하면, 샘플을 침지 1주, 침지 2주, 침지 3주, 침지 4주, 침지 5주, 침지 6주, 침지 7주, 침지 8주, 침지 9주, 침지 10주, 침지 11주 및 침지 12주에 취하고, 주어진 주 이내에, 스캐폴드 면적당 방출된 치료제의 양은 스캐폴드에 의해 샘플 내로 방출된 치료제의 정량된(즉, 측정된) 총량을 스캐폴드 면적(즉, nDL)으로 나눔으로써 계산되고, 침지 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12주에 취한 샘플에 대한 계산된 값은 0.05 내지 4 μg/mm2/주의 범위에 속함.)
양태 H2. 양태 H1에 있어서, 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 각 샘플에서 단위 스캐폴드 면적당 방출된 치료제의 양은 0.1 내지 1 μg/mm2/주의 범위인 것인 방법.
양태 H3. 양태 H1-H2 중 어느 한 양태에 있어서, 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 각 샘플에서 단위 스캐폴드 면적당 방출된 치료제의 양은 임의의 2개의 샘플 사이에서 33%를 초과하여 변하지 않는 것인 방법.
양태 H4. 양태 H1-H3 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제는 모메타손 푸로에이트인 것인 방법.
양태 H5. 양태 H1-H4 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 (a) 생분해성 중합체를 포함하는 복수의 편조된 중합체성 가닥 및 (b) 치료제를 포함하는 편조된 중합체성 가닥 위의 치료제 함유 층을 포함하는 것인 방법.
양태 H6. 양태 H5에 있어서, 편조된 중합체성 가닥은 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 H7. 양태 H5에 있어서, 편조된 중합체성 가닥은 80% 내지 90% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 10% 내지 20% 범위의 글리콜리드의 몰 백분율을 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 H8. 양태 H5에 있어서, 편조된 중합체성 가닥은 82% 내지 87% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 13% 내지 18% 글리콜리드의 몰 백분율을 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 것인 방법.
양태 H9. 양태 H5-H8 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 H10. 양태 H5-H8 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 H11. 양태 H5-H9 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 폴리락트산의 배합물을 포함하는 치료제 함유 층 위의 탑코트 층을 추가로 포함하는 것인 방법.
양태 H12. 양태 H11에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60% 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20% 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 것인 방법.
양태 H13. 양태 H11에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 65% 내지 75% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 25% 내지 35% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 것인 방법.
양태 H14. 양태 H11에 있어서, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 H15. 양태 H11에 있어서, 배합물은 70 내지 80 중량% 폴리락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 H16. 양태 H11에 있어서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 60 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖고, 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산, 예를 들어, 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산, 보다 특히, 73 내지 77 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 23 내지 27 중량% 폴리락트산을 포함하는 것인 방법.
양태 H17. 양태 H5-H16 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 5 중량% 내지 50 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 H18. 양태 H6-H16 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 20 중량% 내지 40 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 방법.
양태 H19. 양태 H11-H18 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 20 μm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1 내지 5 μm 두께 범위인 것인 방법.
양태 H20. 양태 H11-H18 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제 함유 층은 10 내지 16 μm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1.2 내지 2 μm 두께 범위인 것인 방법.
양태 H21. 양태 H5-H20 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 편조된 중합체성 가닥 위 및 치료제 함유 층 아래에 배치된 지지 코팅을 추가로 포함하는 것인 방법.
양태 H22. 양태 H21에 있어서, 지지 코팅은 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 H23. 양태 H21에 있어서, 지지 코팅은 30% 내지 50% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 50% 내지 70% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 H24. 양태 H21에 있어서, 지지 코팅은 이소시아네이트 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함하는 것인 방법.
양태 H25. 양태 H24에 있어서, 지지 코팅 내의 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 헥사메틸렌 디이소시아네이트와 가교되는 것인 방법.
양태 H26. 양태 H1-H25 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 전달시에 부비동 공동 내의 제1 폭까지 자가 확장하고, 스캐폴드가 부비동 공동과 접촉한 상태를 유지하도록 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 스캐폴드는 생체내에서 제2 폭까지 시간이 경과함에 따라 확장하는 것인 방법.
양태 H27. 양태 H26에 있어서, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 125%인 것인 방법.
양태 H28. 양태 H26에 있어서, 제2 폭은 제1 폭의 적어도 150%인 것인 방법.
양태 H29. 양태 H26-H28 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 적어도 13주의 기간 동안 제2 폭까지 추가로 확장되는 것인 방법.
양태 H30. 양태 H26-H28 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 적어도 26주의 기간 동안 제2 폭까지 추가로 확장되는 것인 방법.
양태 H31. 양태 H1-H30 중 어느 한 양태에 있어서, 스캐폴드는 인간 중비도 내로 이식되는 것인 방법.
양태 H33. 양태 H31에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 2 내지 4 mm 카테터를 사용하여 천연 중비도에 전달되는 것인 방법.
양태 H34. 양태 H1-H33 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 25 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 H35. 양태 H1-H33 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 9 내지 15 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는 것인 방법.
양태 H36. 양태 H1-H33 중 어느 한 양태에 있어서, 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 8 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 7 내지 12 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 10 내지 15 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 13 내지 20 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 및 전달시에 17 내지 25 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드로부터 선택되는 것인 방법.
양태 H37. 양태 H1-H36 중 어느 한 양태에 있어서, 치료제는 모메타손 푸로에이트이고, 단위 스캐폴드 면적당 스캐폴드에 초기에 존재하는 모메타손 푸로에이트의 양은 0.1 μg/mm2　내지 20 μg/mm2 범위인 것인 방법.
일 구현예에서, 본 발명은 치료제를 포함하는 확장가능한 스캐폴드를 인간 환자의 공동에 전달하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공하며, 확장가능한 스캐폴드는, 회전식 진탕기에서 부드러운 진탕 하에 37℃에서 2 중량% SDS를 함유하는 pH 7.4 PBS 완충제 용액에 침지되고 완충제 용액이 치료제 정량을 위한 샘플로서 매주 완전히 제거되고 신선한 완충제로 대체될 때, (a) 스캐폴드 내의 원래의 치료제의 총량 대비 각 샘플에서 방출된 치료제의 양은 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 1% 내지 10%의 범위이거나, (b) 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 각 샘플에서 단위 스캐폴드 면적당 방출된 치료제의 양은 0.05 내지 4 pg/mm2/주의 범위이거나, 여기서 스캐폴드 면적은 nDL이고, 여기서 D는 스캐폴드의 제조된 직경이며, L은 스캐폴드의 제조된 길이이고, 또는 (c) (a) 및 (b) 모두인 스캐폴드이다. 일 구현예에서, 각 샘플에서 방출된 치료제의 절대량은 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 임의의 2개의 샘플 사이에서 33%를 초과하여 변화하지 않는다. 일 구현예에서, 스캐폴드 내의 원래의 치료제의 총량 대비 각 샘플에서 방출된 치료제의 상기 양은 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 1% 내지 10%의 범위이다. 일 구현예에서, 스캐폴드 내의 원래의 치료제의 총량 대비 각 샘플에서 방출된 치료제의 상기 양은 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 5% 내지 9%의 범위이다. 일 구현예에서, 스캐폴드 내의 원래의 치료제의 총량 대비 각 샘플에서 방출된 치료제의 상기 양은 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 6% 내지 8%의 범위이다. 일 구현예에서, 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 각 샘플에서 단위 스캐폴드 면적당 방출된 치료제의 상기 양은 0.05 내지 4 pg/mm2/주의 범위이다. 일 구현예에서, 2주 샘플부터 최대 12주 샘플까지 각 샘플에서 단위 스캐폴드 면적당 방출된 치료제의 상기 양은 0.1 내지 1 pg/mm2/주의 범위이다. 일 구현예에서, 상기 치료제는 모메타손 푸로에이트이다. 일 구현예에서, 상기 확장가능한 스캐폴드는 (a) 생분해성 중합체를 포함하는 복수의 편조된 중합체성 가닥 및 (b) 치료제를 포함하는 편조된 중합체성 가닥 위의 치료제 함유 층을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 편조된 중합체성 가닥은 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 편조된 중합체성 가닥은 82% 내지 87% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 13% 내지 18% 범위의 글리콜리드의 몰 백분율을 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤)을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 함유 층은 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 확장가능한 스캐폴드는 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 폴리락트산의 배합물을 포함하는 치료제 함유 층 위의 탑코트 층을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 상기 폴리(락티드 산-코-카프로락톤)은 60% 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20% 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는다. 일 구현예에서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 상기 폴리(락티드 산-코-카프로락톤)은 65% 내지 75% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 25% 내지 35% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 배합물은 60 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 40 중량% 폴리락트산을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 배합물은 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산을 포함한다. 일 구현예에서, 치료제 함유 층 및 탑코트 층의 각각에서 상기 폴리(락트산-코-카프로락톤)은 60 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 20 내지 40% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖고, 배합물은 70 내지 80 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 20 내지 30 중량% 폴리락트산을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 함유 층은 5 중량% 내지 50 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 함유 층은 20 중량% 내지 40 중량% 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 함유 층은 10 내지 20 pm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1 내지 5 pm 두께 범위이다. 일 구현예에서, 상기 치료제 함유 층은 10 내지 16 pm 두께 범위이고, 탑코트 층은 1.2 내지 2 pm 두께 범위이다. 일 구현예에서, 상기 확장가능한 스캐폴드는 편조된 중합체성 가닥 위 및 치료제 함유 층 아래에 배치된 지지 코팅을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 상기 지지 코팅은 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 지지 코팅은 30% 내지 50% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 50% 내지 70% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 갖는 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 지지 코팅은 이소시아네이트 가교된 폴리(락티드-코-카프로락톤)을 포함한다. 일 구현예에서, 지지 코팅 내의 상기 폴리(락티드-코-카프로락톤)은 헥사메틸렌 디이소시아네이트와 가교된다. 일 구현예에서, 상기 스캐폴드는 전달시 부비동 공동 내의 제1 폭까지 자가 확장하고, 스캐폴드가 부비동 공동과 접촉된 상태를 유지하도록 주변 부비동 공동이 커짐에 따라 스캐폴드는 생체내에서 제2 폭까지 시간이 경과함에 따라 추가로 확장한다. 일 구현예에서, 상기 제2 폭은 제1 폭의 적어도 125%이다. 일 구현예에서, 상기 제2 폭은 제1 폭의 적어도 150%이다. 일 구현예에서, 상기 스캐폴드는 적어도 13주의 기간 동안 제2 폭까지 추가로 확장한다. 일 구현예에서, 상기 스캐폴드는 적어도 26주의 기간 동안 제2 폭까지 추가로 확장한다. 일 구현예에서, 상기 스캐폴드는 인간 중비도 내로 이식된다. 일 구현예에서, 상기 확장가능한 스캐폴드는 2 내지 4 mm 카테터를 사용하여 천연 중비도에 전달된다. 일 구현예에서, 상기 확장가능한 스캐폴드 전달시에 5 내지 25 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 9 내지 15 mm 범위의 구속되지 않는 직경을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 확장가능한 스캐폴드는 전달시에 5 내지 8 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 7 내지 12 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 10 내지 15 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 전달시에 13 내지 20 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드, 및 전달시에 17 내지 25 mm의 구속되지 않는 직경의 범위인 확장가능한 스캐폴드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 치료제는 모메타손 푸로에이트이고, 단위 스캐폴드 면적당 스캐폴드에 초기에 존재하는 모메타손 푸로에이트의 양은 0.1 pg/mm2 내지 20 pg/mm2의 범위이다.
일 구현예에서, 본 발명은 인간 비강의 중비도 내부에 맞도록 구성된 임플란트를 제공하며, 상기 임플란트는 2000 마이크로그램 초과의 모메타손 푸로에이트를 포함하는 치료제 제제 함유 층을 포함하고, 상기 임플란트는 12주 초과 동안 상기 모메타손 푸로에이트를 방출하도록 구성된다. 일 구현예에서, 상기 비강은 중비갑개를 갖고, 상기 임플란트는 상기 중비갑개를 안쪽으로 이동시키도록 구성된다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 치료제가 없는 중합체 탑코트 층을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 적어도 4개월 동안 모메타손 푸로에이트를 방출하도록 구성된다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 적어도 5개월 동안 모메타손 푸로에이트를 방출하도록 구성된다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 적어도 6개월 동안 모메타손 푸로에이트를 방출하도록 구성된다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 2500 마이크로그램의 상기 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 2500 마이크로그램 초과의 상기 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 최대 3500 마이크로그램의 상기 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 최대 5000 마이크로그램의 상기 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 상기 모메타손 푸로에이트의 일일 용량을 주변 조직에 방출하도록 구성된다. 일 구현예에서, 상기 일일 용량은 유지된다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 적어도 첫 12주 동안 상기 모메타손 푸로에이트의 실질적으로 선형 방출을 위해 구성된다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 적어도 10 mm의 직경을 갖는다. 그것은 직경을 10 mm로 제한하고자 하는 것이 아니다. 일부 구현예에서, 상기 직경은 10 mm 내지 최대 13 mm의 범위이다. 따라서, 일 구현예에서, 상기 임플란트는 적어도 13 mm의 직경을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 적어도 5 mm의 길이를 갖는다. 그것은 길이를 5 mm로 제한하고자 하는 것이 아니다. 일부 구현예에서, 상기 길이는 5 mm 내지 최대 10 mm의 범위이다. 따라서, 일 구현예에서, 상기 임플란트는 적어도 10 mm의 길이를 갖는다. 일 구현예에서, 상기 임플란트는 스캐폴드를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 스캐폴드는 확장가능한 스캐폴드를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 스캐폴드는 전달시 자가 확장하도록 구성된다.
일 구현예에서, 본 발명은 a) i) 각각 중비도 영역을 갖는, 제1 및 제2 비강을 갖는 인간 환자로서, 상기 환자는 만성 부비동 병태의 2개 이상의 증상을 갖는 것인 환자; ii) 2000 마이크로그램 초과의 모메타손 푸로에이트를 포함하는 치료제 제제 함유 층을 포함하는 제1 임플란트로서, 상기 제1 임플란트는 12주 초과 동안 상기 모메타손 푸로에이트를 방출하도록 구성되고, 상기 제1 임플란트는 상기 중비도 영역에 맞도록 구성되는 것인 제1 임플란트를 제공하는 단계; b) 이식된 제1 임플란트를 생성하기 위해 상기 제1 임플란트를 상기 제1 비강의 상기 중비도 영역 내로 이식하는 단계; 및 c) 상기 적어도 하나의 증상이 12주 이하 이내에 감소되는 조건 하에 상기 이식된 제1 임플란트로부터 방출시켜 상기 모메타손 푸로에이트를 전달하는 단계를 포함하는, 치료 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 제2 임플란트를 제공하는 단계, 및 상기 제1 임플란트의 반대쪽 비강 상에 상기 환자에서 이식된 제2 임플란트를 생성하기 위해 상기 제2 임플란트를 상기 제2 비강의 상기 중비도 영역 내로 이식하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 제2 임플란트는 2000 마이크로그램 초과의 모메타손 푸로에이트를 포함하는 치료제 제제 함유 층을 포함하며, 상기 제2 임플란트는 12주 초과 동안 상기 모메타손 푸로에이트를 방출하도록 구성되고, 상기 제2 임플란트는 상기 중비도 영역에 맞도록 구성된다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 치료제가 없는 중합체 탑코트 층을 추가로 포함하고, 상기 탑코트 층은 상기 모메타손 푸로에이트의 방출을 지연시키기 위해 상기 치료제 제제 함유 층 상에 위치한다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 2500 마이크로그램의 상기 모메타손 푸로에이트를 함유한다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 2500 마이크로그램 초과의 상기 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 최대 3500 마이크로그램의 상기 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 최대 5000 마이크로그램의 상기 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 이식된 제1 임플란트는 상기 모메타손 푸로에이트의 일일 용량을 주변 조직에 방출한다. 일 구현예에서, 상기 이식된 제1 임플란트는 적어도 4개월 동안 상기 모메타손 푸로에이트를 방출한다. 일 구현예에서, 상기 이식된 제1 임플란트는 적어도 5개월 동안 상기 모메타손 푸로에이트를 방출한다. 일 구현예에서, 상기 이식된 제1 임플란트는 적어도 6개월 동안 상기 모메타손 푸로에이트를 방출한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 상기 제1 임플란트를 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 적어도 3개월 후에 제거된다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 적어도 4개월 후에 제거된다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 적어도 5개월 후에 제거된다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 6개월 후에 제거된다. 일 구현예에서, 초기 22-항목 비부비동 결과 시험(Sinonasal Outcomes Test; SNOT-22) 중증도 스코어는 이식시에 결정된다. 일 구현예에서, 두 번째 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 중증도 스코어는 이식 후 4주에 결정되고, 상기 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 중증도 스코어는 이식 후 12주에 상기 초기 스코어로부터 적어도 9 단위 감소한다. 일 구현예에서, 두 번째 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 중증도 스코어는 이식 후 12주에 결정되고, 상기 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 중증도 스코어는 이식 후 12주에 상기 초기 스코어로부터 적어도 9 단위 감소한다. 일 구현예에서, 상기 두 번째 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 중증도 스코어는 이식 후 12주에 결정되고, 상기 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 중증도 스코어는 이식 후 12주에 상기 초기 스코어로부터 적어도 16 단위 감소한다. 일 구현예에서, 상기 두 번째 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 중증도 스코어는 이식 후 12주에 결정되고, 상기 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 중증도 스코어는 이식 후 24주에 상기 초기 스코어로부터 적어도 16 단위 감소한다. 일 구현예에서, 상기 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 중증도 스코어는 비과적 서브도메인 스코어(Rhinological Subdomain score)를 갖는다. 일 구현예에서, 상기 SNOT-22 비과적 서브도메인 스코어는 이식 후 12주에 상기 초기 스코어로부터 평균 적어도 5 단위 감소한다. 일 구현예에서, 상기 SNOT-22 비과적 서브도메인 스코어는 이식 후 12주에 상기 초기 스코어로부터 평균 적어도 8 단위 감소한다. 일 구현예에서, 상기 2개 이상의 증상은 막힘(congestion), 분비물(discharge), 후각 상실 및 안면 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 만성 부비동 병태는 만성 부비동염(chronic sinusitis)을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 만성 부비동 병태는 만성 비부비동염(chronic rhinosinusitis)을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 2개 이상의 증상은 만성 비부비동염과 관련된다. 일 구현예에서, 상기 제1 비강은 알려진 크기를 갖는 폴립을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트의 상기 이식 후 상기 폴립 크기는 감소된다. 일 구현예에서, 상기 2개 이상의 증상은 코 막힘(nasal stuffiness), 코 폐색(nasal obstruction), 코 막힘(nasal congestion), 비강을 통한 호흡 곤란, 코 차단(nasal blockage), 코 폴립, 코 분비물, 비강 내 코 화농(고름), 변색된 후비루(discolored postnasal discharge), 전비루(anterior nasal drip), 후비루(postnasal drip), 안면 충만감(종창), 안면 압통(facial tenderness), 안면 통증, 안면 압박, 후각감퇴(hyposmia)(냄새를 맡고 향을 감지하는 능력의 감소)), 후각상실(anosmia)(완전 또는 부분적인 후각의 상실), 두통 및 감소된 수면으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 적어도 첫 12주 동안 상기 모메타손 푸로에이트의 임플란트 방출 프로파일은 실질적으로 선형이다. 일 구현예에서, 상기 환자는 상기 제1 임플란트의 상기 이식 전에 자기 공명 이미징(MRI)에 의해 부비동의 염증을 갖는 것으로 관찰된다. 일 구현예에서, 상기 환자는 상기 제1 임플란트의 상기 이식 후 자기 공명 이미징(MRI)에 의해 부비동의 감소된 염증을 갖는 것으로 관찰된다. 일 구현예에서, 상기 환자는 제1 시험 스코어에 기초하여 기능 내시경 부비동 수술(FESS)을 위한 후보이다. 일 구현예에서, 상기 제1 시험 스코어는 상기 제1 임플란트의 이식 전에 20 이상의 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 중증도 스코어이다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트의 이식 후, 상기 환자는 제2 시험 스코어에 기초하여 더 이상 기능 내시경 부비동 수술(FESS)을 위한 후보가 아니다. 일 구현예에서, 상기 제2 시험 스코어는 상기 제1 임플란트의 이식 후 20 미만의 22-항목 비부비동 결과 시험(SNOT-22) 중증도 스코어이다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트의 이식 1개월 후에, 상기 환자는 상기 제2 시험 스코어에 기초하여 더 이상 기능 내시경 부비동 수술(FESS)을 위한 후보가 아니다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트의 이식 3개월 후에, 상기 환자는 상기 제2 시험 스코어에 기초하여 더 이상 기능 내시경 부비동 수술(FESS)을 위한 후보가 아니다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트의 이식 6개월 후에, 상기 환자는 상기 제2 시험 스코어에 기초하여 더 이상 기능 내시경 부비동 수술(FESS)을 위한 후보가 아니다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 부비동 공동에 배치되지 않는다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 상악동, 전두동 또는 사골동에 배치되지 않는다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 접형동에 배치되지 않는다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 적어도 13 mm의 직경을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 적어도 10 mm의 길이를 갖는다. 일 구현예에서, 상기 제1 임플란트는 스캐폴드를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 스캐폴드는 확장가능한 스캐폴드를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 스캐폴드는 이식시에 자가 확장한다. 일 구현예에서, 상기 제2 임플란트는 부비동 공동에 배치되지 않는다. 일 구현예에서, 상기 제2 임플란트는 상악동, 전두동 또는 사골동에 배치되지 않는다. 일 구현예에서, 상기 제2 임플란트는 접형동에 배치되지 않는다. 일 구현예에서, 상기 증상의 상기 감소는 하비갑개(Inferior concha)의 크기 감소를 초래한다. 일 구현예에서, 상기 증상의 상기 감소는 비강(meatus)의 직경 증가를 초래한다. 일 구현예에서, 상기 증상의 상기 감소는 비강(meatus)의 직경 증가를 초래한다. 일 구현예에서, 상기 증상의 상기 감소는 부비동 공동의 통기 증가를 초래한다.
본 발명은 또한 2000 마이크로그램 초과의 모메타손 푸로에이트를 포함하는 치료제 제제 함유 층을 포함하는 약제로서의 용도를 위한 임플란트를 고려하며, 상기 제1 임플란트는 12주 초과 동안 상기 모메타손 푸로에이트를 방출하도록 구성되고, 상기 제1 임플란트는 상기 중비도 영역에 맞도록 구성된다.
본 발명은 또한 2000 마이크로그램 초과의 모메타손 푸로에이트를 포함하는 치료제 제제 함유 층을 포함하는 만성 부비동 병태를 치료하는 용도를 위한 임플란트를 고려하며, 상기 제1 임플란트는 12주 초과 동안 상기 모메타손 푸로에이트를 방출하도록 구성되고, 상기 제1 임플란트는 상기 중비도 영역에 맞도록 구성된다.
본 발명은 또한 2000 마이크로그램 초과의 모메타손 푸로에이트를 포함하는 층을 함유하는 치료제 제제를 포함하는 만성 비부비동염을 치료하는 용도를 위한 임플란트를 고려하며, 상기 제1 임플란트는 12주 초과 동안 상기 모메타손 푸로에이트를 방출하도록 구성되고, 상기 제1 임플란트는 상기 중비도 영역에 맞도록 구성된다.
본 개시내용의 추가의 양태 및 구현예는 하기에 제시된 상세한 설명에 논의된다.
본 개시내용의 비제한적인 구현예는 첨부된 도면을 참조하여 예로서 기술되며, 첨부된 도면은 개략적이며 반드시 일정한 비율로 도시되는 것으로 의도되지 않는다. 도면에서, 예시된 각각의 동일하거나 거의 동일한 구성요소는 전형적으로 단일 숫자로 표시된다. 명확성을 위해, 모든 구성요소가 모든 도면에 표시되는 것은 아니며, 당업자가 본 개시내용을 이해하는데 예시가 필요하지 않은 경우 개시내용의 각 구현예의 모든 구성요소가 도시되는 것은 아니다. 도면에서:
도 1a는 본 개시내용의 구현예에 따른 다양한 섬유 단면을 개략적으로 예시한다.
도 1b는 본 개시내용의 2개의 구현예에 따른 다중 섬유 필라멘트 단면을 개략적으로 예시한다.
도 2는 본 개시내용의 구현예에 따른 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 측면도이다.
도 3a는 본 개시내용의 구현예에 따른 균일한 편조 각도(braid angle)를 갖는 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 측면도이다.
도 3b는 본 개시내용의 구현예에 따른 가변적인 편조 각도를 갖는 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 측면도이다.
도 4는 본 개시내용의 구현예에 따른 엘라스토머 코팅을 갖는 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 측면도이다.
도 5는 본 개시내용의 구현예에 따른 탄성 교차 섬유(elastic cross-fiber)를 갖는 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 측면도이다.
도 6a는 본 개시내용의 구현예에 따른 상이한 강성의 필라멘트를 갖는 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 측면도이다.
도 6b는 본 개시내용의 구현예에 따른 제거된 필라멘트 세그먼트를 갖는 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 측면도이다.
도 6c는 본 개시내용의 구현예에 따른 코팅된 단부를 갖는 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 측면도이다.
도 6d는 본 개시내용의 구현예에 따른 교번하는 코팅된 구획 및 코팅되지 않은 구획을 갖는 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 측면도이다.
도 7은 본 개시내용의 구현예에 따른 동일하지 않은 셀 크기를 갖는 자가 확장 스캐폴드의 사진이다.
도 8은 본 개시내용의 구현예에 따른 폴드백(fold-back) 단부를 갖는 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 측면도이다.
도 9는 본 개시내용의 구현예에 따른 편물 스캐폴드의 예시이다.
도 10은 본 개시내용의 구현예에 따른 나선 형상의 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 사시도이다.
도 11a는 본 개시내용의 구현예에 따른 편조된 튜브형 스캐폴드로부터 형성된 나선 형상의 자가 확장 스캐폴드의 사진이다.
도 11b는 본 개시내용의 구현예에 따른 2-캐리어 편조물로부터 형성된 나선 형상의 자가 확장 스캐폴드의 사진이다.
도 12a는 본 개시내용의 구현예에 따른 단단한 스트럿 후프(strut hoop)를 갖는 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 사시도이다.
도 12b는 본 개시내용의 구현예에 따른 2 캐리어 편조물 디자인 형태의 스트럿 후프를 갖는 자가 확장 스캐폴드의 개략적인 사시도이다.
도 13은 본 개시내용의 구현예에 따른 컨포멀(conformal) 튜브의 개략적인 측면도이다.
도 14a는 본 개시내용의 구현예에 따른 확장된 형태의 관련된 3차원 지지 구조를 갖는 컨포멀 튜브의 개략적인 사시도이다.
도 14b는 본 개시내용의 구현예에 따른 크림핑된(crimped) 형태의 관련된 3차원 지지 구조를 갖는 컨포멀 튜브의 개략적인 단면도이다.
도 15는 본 개시내용의 구현예에 따른 단일 중합체성 구조 형태의 스캐폴드의 개략적인 측면도이다.
도 16은 본 개시내용의 구현예에 따른 각각 16개 가닥을 갖는 8 mm 직경 스캐폴드, 10 mm 직경 스캐폴드, 20 mm 직경 스캐폴드 및 31 mm 직경 스캐폴드의 사진이다.
도 17a는 본 개시내용의 구현예에 따른 3개의 상이한 약물 로딩에 대한 시간의 함수로서 약물 캐리어 중합체로서 폴리(락트산-코-카프로락톤)(PLCL)의 존재하에 방출된 모메타손 푸로에이트(MF)의 누적 절대 질량을 예시하는 그래프이다.
도 17b는 도 17a의 구현예에 대한 시간의 함수로서 약물 캐리어 중합체로서 PLCL의 존재하에 방출된 MF의 누적 퍼센트 질량을 예시하는 그래프이다.
도 18은 본 개시내용의 구현예에 따른 탑코트가 없는 1개의 400 μg MF 스캐폴드 및 상이한 탑코트 두께를 갖는 3개의 400 μg MF 스캐폴드에 대한 시간의 함수로서, PLCL 및 PLA를 포함하는 탑코트를 갖거나 갖지 않는, 약물 캐리어 중합체로서 PLCL의 존재하에 방출된 MF의 누적 퍼센트 질량을 예시하는 그래프이다.
도 19는 본 개시내용의 구현예에 따른 3개의 상이한 유형의 D,L-PLGA를 함유하는 400 μg MF 스캐폴드에 대한 시간의 함수로서 약물 캐리어 중합체로서 D,L-PLGA의 존재하에 방출된 MF의 누적 퍼센트 질량을 예시하는 그래프이다.
도 20a는 본 개시내용의 구현예에 따른 16개 가닥을 갖는 31.75 mm 스캐폴드의 사진이다.
도 20b는 도 20a의 것과 유사한 스캐폴드의 코팅된 노드의 사진이다.
도 21은 본 개시내용의 구현예에 따른 스캐폴드에 대한 압축 하중(compressive load) 대 압축 변형(compressive strain)을 예시하는 그래프이다.
도 22a-22e는 본 개시내용의 다양한 구현예에 따른 다양한 스캐폴드 디자인을 예시하는 사진이다.
도 23a, 도 23b, 도 23c 및 도 23d는 본 개시내용의 구현예에 따른 스캐폴드의 돼지 비강에서의 배치를 예시하는 사진이다.
도 24는 돼지 비강에 배치 후 본 개시내용의 구현예에 따른 스캐폴드를 예시하는 사진이다.
도 25는 인간 시체의 천연 중비도에 배치 후 본 개시내용의 구현예에 따른 13 mm의 직경 및 10 mm의 길이를 갖는 32 필라멘트 스캐폴드를 예시하는 사진이다.
도 26은 인간 시체의 전두동 소공에 배치 후 본 개시내용의 구현예에 따른 16 필라멘트, 10 mm 스캐폴드를 예시하는 사진이다.
도 27은 FESS 후 인간 시체의 사골동에 배치 후 본 개시내용의 구현예에 따른 17.5 mm의 직경 및 10 mm의 길이를 갖는 32 필라멘트 스캐폴드를 예시하는 사진이다.
도 28a-28d는 하기와 같이 분무 코팅 동안 공용매로서 아니솔을 갖거나 갖지 않는 16 가닥을 갖는 코팅된 8 mm 스캐폴드의 광학 현미경 이미지이다: 도 28A, 아니솔 공용매를 갖지 않는 PLGA(10:90) 스캐폴드; 도 28B, 아니솔 공용매를 갖는 PLGA(10:90) 스캐폴드; 도 28C, 아니솔 공용매를 갖지 않는 PLGA(75:25) 스캐폴드; 및 도 28D 아니솔 공용매를 갖는 PLGA(75:25) 스캐폴드.
도 29a-29c는 하기와 같이 분무 코팅 동안 공용매로서 아니솔을 갖거나 갖지 않는 코팅된 스캐폴드의 광학 이미지를 나타낸다: 도 29A, 공용매로서 아니솔을 갖지 않는 용액으로부터 기본 편조물의 중량 대비 62 중량% 엘라스토머로 코팅된 스캐폴드; 도 29B, 공용매로서 아니솔을 함유하는 용액으로부터 63 중량% 엘라스토머로 코팅된 스캐폴드; 및 도 29C, 공용매로서 아니솔을 함유하는 용액으로부터 100 중량% 엘라스토머로 코팅된 스캐폴드.
도 30a는 시간의 함수로서 MF 코팅된 스캐폴드의 3개의 세트로부터 방출된 MF의 누적 절대 질량을 예시한다.
도 30b는 시간의 함수로서 MF 코팅된 스캐폴드의 3개의 세트로부터 방출된 MF의 누적 퍼센트 질량을 예시한다.
도 31은 MF 코팅된 PLGA(10:90) 스캐폴드 및 MF 코팅된 PLGA(75:25) 스캐폴드의 2개의 약물 방출 프로파일을 예시한다.
도 32는 이식 후 시간의 함수로서 희생된 토끼의 부비동 점막 내의 MF 농도를 예시한다.
도 33은 시간의 함수로서 생체내 총 MF(스캐폴드 상의 MF + 희생된 토끼의 부비동 점막에서의 MF)를 예시한다.
도 34는 시간의 함수로서 MF 코팅된 스캐폴드의 2개의 세트로부터 방출된 MF의 누적 퍼센트 질량을 예시한다.
도 35는 시간의 함수로서 MF 코팅된 스캐폴드의 2개의 세트로부터 방출된 MF의 누적 퍼센트 질량을 예시한다.
도 36a는 압축 시간의 함수로서, 90 및 128 편조 각도를 갖는 MF 코팅된 스캐폴드의 2개의 세트의 첫 번째 압축량으로부터 즉각적인 회복을 예시한다.
도 36b는 압축 시간의 함수로서, 90 및 128 편조 각도를 갖는 MF 코팅된 스캐폴드의 2개의 세트의 두 번째 압축량으로부터 즉각적인 회복을 예시한다.
도 37a는 압축 시간의 함수로서, 90 및 128 편조 각도를 갖는 MF 코팅된 스캐폴드의 2개의 세트의 첫 번째 압축량으로부터 6시간 회복을 예시한다.
도 37b는 압축 시간의 함수로서, 90 및 128 편조 각도를 갖는 MF 코팅된 스캐폴드의 2개의 세트의 두 번째 압축량으로부터 6시간 회복을 예시한다.
도 38은 본 개시내용의 구현예에 따른 압축 시험을 수행하기 위한 시험 기구의 개략적인 예시이다.
도 39는 시간의 함수로서 MF 코팅된 스캐폴드의 세트로부터 방출된 MF의 누적 절대 질량을 예시한다.
도 40은 시간 경과에 따른(1명의 환자에 대해 1주 제거 후 스코어를 갖는 최대 24주) 양측 SNOT-22 스코어(22개 지표로 삶의 질을 측정하는 검증된 스케일)를 사용하여 측정된 증상을 감소시킴으로써 증상 개선의 증거를 나타내는 환자를 예시한다. 기준선에 대해 수행된 쌍체 t-검정에 대해 *p<0.05. 내시경 수술로부터의 공개된 변화: 참고 1. Clin Otolaryngol. 2009 Oct;34(5):447-54; 참고 2. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014; 140(8):712-719; 참고 3. Int Forum Allergy Rhinol. 2016;6:557-567.
도 41은 기준선(0) 및 3개월(12주)에 각 환자에 대해 SNOT-22로서 양측 증상 개선 측정을 예시한다. 증상 개선은 0 & 12주에 SNOT-22 스코어(N=10)의 중증도를 감소시킴으로써 표시됨.
도 42는 이식 2주 전부터 최대 적어도 12주까지 시간 경과에 따른 양측 SNOT-22 스코어의 중증도 감소를 나타내는 환자의 퍼센트(%)에 의해 환자 질환 중증도가 시간이 경과함에 따라 감소하고 있다는 것을 예시한다. 중증도는 문헌[Toma and Hopkins, Rhinology. 2016 Jun;54(2):129-33]에 의해 정의됨. SNOT>50(중증)(주황색 블록); SNOT>20-50(중등도)(회색 블록); SNOT=8-20(경미)(파란색 블록); SNOT<8(정상)(녹색 블록).
도 43은 기준선으로부터의 양측 SNOT-22 스코어 변화로서 기존 요법에 대한 증상 개선 비교를 예시한다. 수술(파란색 막대); Optinose NAVIGATE I(주황색 막대); Optinose NAVIGATE II(회색 막대); 본 발명의 예시적인 480 스캐폴드(녹색 막대) 위첨자 1: N=10, 12주에서의 데이터; 위첨자 2: 3개월에 수술 데이터에 대한 Hopkins 2009; Optinose Piper Initiation 2017, 16주에서의 데이터(주황색 막대 및 회색 막대).
도 44a-b는 최대 4주까지 유의한 개선을 나타내는 양측 SNOT-22 스코어 비과적 서브도메인(도 44A) 및 귀-얼굴 서브도메인(도 44B)을 예시한다. *기준선에 대해 수행된 쌍체 t-검정에 대해 p<0.05. 도 44A는 SNOT-22 비과적 서브도메인(최대 스코어 = 30)을 예시한다. 의학적 치료로 인한 서브도메인 스코어 변화 = -3.0. 수술 치료로 인한 서브도메인 스코어 변화 = -8.1. (DeConde. Int Forum Allergy Rhino. 2014, Vol 4, p. 972-79) 도 44B는 양측 SNOT-22 귀-얼굴 기능부전 서브도메인(최대 스코어 = 25)을 예시한다. 의학적 치료로 인한 변화 = -1.6. 수술 치료로 인한 변화 = -4.6. (DeConde. Int Forum Allergy Rhino. 2014, Vol 4, p. 972-79).
도 45는 FDA 지침 문서에 따른 3가지 중요 증상의 유의한 개선을 예시한다: 막힘 + 분비물 + 안면 통증. 1주 제거후 평가로서 25번째 주를 포함하여 최대 24주까지 3가지 주요 증상을 모니터링하였다. 최대 스코어 = 15. *기준선에 대해 수행된 쌍체 t-검정에 대한 p<0.05.
도 46a는 혈장 내의 전신 약물 농도 측정으로부터 결정된 바와 같이, 생체내 약동학 임상 데이터가 12주 내내 일정한 일일 투여를 나타낸다는 것을 예시한다. 혈장 약물 농도(pg/mL)
도 46b는 약물 방출 프로파일의 비교 유형을 나타내는 개략적인 예시이다: 시간이 경과함에 따라 감소하는 방출 초기에 높은 약물 양의 1차 방출 속도(어두운 주황색 점); 시간이 경과함에 따라 지속적인 0차 약물 방출 속도(파란색 사각형의 선); 및 시간이 경과함에 따라 약물 방출 속도의 급속한 증가 및 감소로서 박동성 방출 속도(노란색 삼각형).
도 46c는 도 39에 나타낸 시험관내 방출과 함께 IV-IVC 상관관계로부터 유래된 생체내에서 예상된 일일 용량으로서의 데이터를 예시한다. 혈장 약물 농도는 적어도 3개월 이상 동안 선형이며, 이는 수개월 동안 MF의 일정한(변함없는) 일일 용량, 즉 방출 속도를 나타낸다. 예시적인 방법의 경우, 문헌[Stjarne, et al., A randomized controlled trial of mometasone furoate nasal spray for the treatment of nasal polyposis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2006. 132(2): p. 179-85 및 Giger, et al., Comparison of once- versus twice-daily use of beclomethasone dipropionate aqueous nasal spray in the treatment of allergic and non-allergic chronic rhinosinusitis. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2003. 260(3): p. 135-40]을 참고한다.
도 47a는 1상 시험에서 치료된 환자에 대한 이미징 분석: 내시경을 예시한다. 임플란트 배치의 평가; 폴립 등급의 변화; 부종 및 분비물의 등급을 포함하는, 독립적인 MD 검토자에 의한 이미징 분석. 좌측(스크리닝, S=중격), 중간(4주, MM= 중비도) 및 우측(12주)(최고 배율)으로부터 증가하는 배율. 흰색 화살표는 폴립을 가리키고; 검은색 화살표는 스캐폴드를 가리킨다. S-중격 및 MM 중비도.
도 47b는, 참고로, 중격(S), 중비갑개(MT) 및 중비도(MM)를 보여주는, 좌측(환자에 대해) 콧구멍 안을 들여다보는 확대된 내시경 시야를 예시한다.
도 48은 관상(Coronal) MRI 이미지의 착색된 표시로서 해부학적 라벨링을 나타내는 예시이다.
도 49a-d는 스캐폴드를 중비도에 삽입하기 위한 예시적인 단계를 예시한다.
도 49a 스캐폴드를 삽입하기 위한 예시적인 단계. 전체 데포(depot)가 애플리케이터 외피(sheath) 내에서 보일 때까지 데포를 애플리케이터에 넣는다. 적절한 기구를 사용하여 애플리케이터의 원위 팁으로부터 약 3 cm에서 로딩 어셈블리를 절단한다(이것은 졸라매는 끈 봉합사의 절반을 풀 것임).
도 49b 스캐폴드를 삽입하기 위한 예시적인 단계. 한 손으로 허브(hub)를 잡고, 로딩 어셈블리의 나머지 부분을 조심스럽게 빼내서 데포로부터 로딩 봉합사를 제거한다.
도 49c 스캐폴드를 삽입하기 위한 예시적인 단계. 포장 삽입물로부터 애플리케이터 외피 어셈블리 및 배치 플런저 모두를 조심스럽게 꺼낸다. 배치 플런저를 허브 캡의 구멍을 통해 삽입한다.
도 49d 스캐폴드를 삽입하기 위한 예시적인 단계. 크림핑된 MFSDD를 애플리케이터 외피의 원위 단부로 전진시킨다. 제품은 비강으로 도입하기 위한 준비가 된다.
도 49e는, 단지 예시적인 목적을 위해, 코의 외부에서, 애플리케이터 외피의 단부로부터 스캐폴드의 부분적인 배치를 예시한다.
정의
의도는 부비동 자체를 직접 치료하지 않고, 즉 임플란트를 부비동 공동에 배치하지 않고, 부비동염을 치료하는 것이다.
"부비동"은 일반적으로 상악동, 사골동, 및 접형동 등과 같은, 공동 및 그의 상피 내막을 지칭한다
사골(ethmoid bone)의 "사골동(ethmoidal sinuses)" 또는 "사골 봉소(ethmodial air cell)"는 쌍을 이룬 부비동을 지칭하며, 이는 비강의 전방 및 후방 영역 모두에서 발견되는 것을 포함한다. 사골동은 개체 간에 작은 공동의 크기 및 수 모두가 가변적이다.
대조적으로, "접형동(sphenoid sinuses)"은 사골동처럼 부비동으로 간주되지만, 접형동은 접형골(sphenoid bone)의 몸통 안의 불규칙한 공동을 지칭한다. 접형동은 비강과 공기 연통된다.
"만성 부비동염(chronic sinusitis)"은, 비제한적으로 손상된 코 폐색, 막힘, 코를 풀 때의 코 분비물, 한쪽 또는 양쪽 콧구멍으로부터의 자발적인 코 분비물, 목 영역 내로의 코 분비물, 안면 통증, 안면 압박, 안면 충만감, 두통, 후각 상실 등을 포함하는, 2개 이상의 증상을 갖는 것을 지칭한다.
상세한 설명
본 개시내용의 이식가능한 의료 장치는 일반적인 튜브형 장치(generally tubular device)이며, 이 장치는 다양한 구현예에서 자가 확장 장치이다. 본원에 사용된 바와 같이, "장치," "스캐폴드," "스텐트", "캐리어" 및 "임플란트"는 동의어로 사용될 수 있다. 또한 본원에 사용된 바와 같이, "자가 확장"은 신체 내로의 전달을 위해 감소된 전달 구성으로 크림핑(crimping)되고, 이후에 임의의 추가의 확장 장치의 도움 없이 또는 풍선 보조되거나 유사하게 보조된 확장의 부분적인 도움으로, 전달 구성으로부터 방출되면 더 큰 적합한 구성으로 확장하는 경향이 있는 장치를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 바와 같이, "강도(strength)" 및 "강성(stiffness)"은 방사상 힘(radial force)에 의한 변형 또는 정적 인접 물체에 대해 스캐폴드에 의해 가해진 힘에 의한 변형에 대한 본 개시내용의 의료 스캐폴드의 저항을 의미하기 위해 동의어로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 의료 스캐폴드를 특성화하기 위해 사용된 바와 같은, 강도 및 강성 측정의 예는, 본원에 추가로 기재된 바와 같은 방사상 저항력 및 만성 외향력을 포함한다.
본 개시내용에 따른 스캐폴드는 다양한 직경 및 길이를 포함하는 다양한 크기일 수 있는 전형적으로 튜브형 장치이며, 이는 다양한 부비동 적용에 사용될 수 있다. 비원형 단면의 물체의 경우, "직경"은 폭을 나타낸다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드의 제조된(또는 구속되지 않는) 직경은 5 mm 이하 내지 60 mm 이상의 범위, 예를 들어, 5 mm 내지 10 mm 내지 15 mm 내지 20 mm 내지 25 mm 내지 30 mm 내지 35 mm 내지 40 mm 또는 50 mm 내지 60 mm의 범위(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위), 일반적으로 5 내지 13 mm 또는 15 내지 30 mm 범위일 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 제조된(또는 구속되지 않는) 길이는 5 mm 이하 내지 30 mm 이상의 범위, 예를 들어, 5 mm 내지 10 mm 내지 15 mm 내지 20 mm 내지 25 mm 또는 30 mm의 범위(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위), 일반적으로 10 mm 내지 20 mm의 범위일 수 있다.
특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드 질량은 1 내지 20 mg/mm 길이의 범위일 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 제공된 스캐폴드 직경 및 스캐폴드 길이는 구속되지 않는(제조된) 직경 및 길이를 지칭한다.
본 개시내용의 많은 스캐폴드 구현예는, 이들이 제1 직경으로 제조된 후 전달 카테터 내에 배치하기 위해 제2 감소된 직경으로 감소되거나 "크림핑"되고, 이식 부위에서 전달 카테터로부터 압출될 때 제1 직경을 향해 자가 확장한다는 점에서, 자가 확장이다. 제1 직경은 일부 구현예에서 이식되는 신체 루멘의 직경보다 적어도 10% 더 클 수 있다. 스캐폴드는 일부 구현예에서 그의 제조된 제1 직경의 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 최대 약 100%를 회복하도록 디자인될 수 있다.
본 개시내용에 따른 스캐폴드는 스캐폴드가 그의 의도된 목적에 효과적이게 하는데 적합한 확장 및 기계적 특성을 갖도록 제공된다. 본원에서 사용되는 이러한 기계적 특성의 두 가지 척도는 "방사상 저항력(radial resistive force)"("RRF") 및 "만성 외향력(chronic outward force)"("COF")이다. RRF는 스캐폴드가 크림핑 힘(crimping force)에 반응하여 가하는 힘이고, COF는 스캐폴드가 정적 인접 표면에 대하여 가하는 힘이다. 특정 구현예에서, 스캐폴드는 신체의 루멘, 공동, 및 비강 특징 등을 개방할 수 있도록 비교적 높은 RRF를 갖도록 구성되지만, 신체의 루멘의 벽, 시신경, 뇌 등에 대해 아마도 해로운 힘을 가하는 것을 피하기 위해 비교적 낮은 COF를 갖도록 구성된다. 예를 들어, 본 개시내용의 스캐폴드는 바람직하게는 크림핑된 후 이들의 제조된 구성의 70 내지 100%로 확장하고, 50 내지 300 mmHg 범위의 RRF를 갖고/거나 10 내지 100 mmHg 범위의 급성 COF(전달시)를 갖는다.
본 개시내용에 따른 스캐폴드는 다양한 중합체성 및 비중합체성 재료로부터 형성될 수 있다. 본 개시내용에 따른 스캐폴드는 생분해성 또는 비생분해성일 수 있거나, 또는 생분해성 및 비생분해성 재료의 조합일 수 있다. 생분해성인 경우, 스캐폴드는, 예를 들어, 환자의 공동 내에 배치 후 최소 3주 이하 내지 최대 52주 이상 내에, 완전히 흡수될 수 있다. 일부 구현예에서, 일반적인 튜브형 구조는 배치 12주 후 및 배치 32주 전의 일부 시간에 완전히 흡수될 수 있다. 생분해성 장치는 또한 비강 점막 내로의 흡수와는 반대로, 다른 구현예에서 비강 관개(irrigation)를 통해 제거될 수 있다. 장치는 또한 별개의 부분(들)이 재흡수되어 미리 결정된 작은 조각(전형적으로 <10 mm 또는 보다 전형적으로 < 5 mm의 가장 긴 치수)으로 분해되도록 디자인될 수 있고, 이는 정상적인 점액섬모 작용을 통해 비강으로부터 제거되어 삼켜지거나 코로부터 방출될 수 있다. 이러한 방식으로, 비강 표면과 접촉하는 산성 재흡수 부산물(예컨대, 락트산, 글리콜산)의 양이 감소할 수 있다. 이것은 이들 및 주변 조직의 자극 또는 염증을 감소시킬 수 있다. 염기성 성질의 첨가제가 또한 일부 구현예에서는 장치에 첨가되어 산성 부산물을 중화시킬 수 있고, 이는 이와 관련된 염증 반응을 감소시킬 수 있다. 또한, 상이한 속도로 생체흡수되는 다수의 재료가 또한 일부 구현예에서 조합되어 임의의 시간에 분해하는 재료의 양을 감소시키고 이에 따라 생물학적 반응을 감소시킬 수 있다.
다양한 구현예에서, 이식가능한 스캐폴드는 스캐폴딩 재료를 포함하는 일반적인 튜브형 구조를 포함할 수 있다. 본 개시내용에 따른 스캐폴드는 섬유 기반 또는 비섬유 기반일 수 있다.
다양한 구현예에서, 스캐폴딩 재료는 생분해성 스캐폴딩 재료, 전형적으로, 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함하는 생분해성 스캐폴딩 재료일 수 있다. 생분해성 스캐폴딩 재료를 형성하기 위한 생분해성 중합체의 비제한적인 예는 생분해성 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리무수물, 및 폴리오르토에스테르를 포함하며, 이의 비제한적인 예는 락트산(PLA)의 동종중합체, 동종중합체 글리콜산(PGA), 트리메틸렌 카보네이트(PTMC)의 동종중합체, 카프로락톤(PCL)의 동종중합체, 폴리프로필렌 푸마레이트의 동종중합체, 및 디옥사논(PDO)의 동종중합체뿐만 아니라 이전 단량체 중 2개 이상을 포함하는 공중합체, 예를 들어, 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 폴리(락트산-코-카프로락톤)(PLCL) 및 폴리(글리콜산-코-카프로락톤)(PGCL)을 포함한다. 바람직한 공중합체는 10 내지 90% 범위의 락트산의 몰 백분율 및 90 내지 10%의 글리콜산의 몰 백분율, 보다 전형적으로 10 내지 75% 범위의 락트산 및 90 내지 25% 범위의 글리콜산의 몰 백분율을 갖는 PLGA를 포함하며; 예를 들어, PLGA 75:25(mol/mol) 또는 PLGA(10:90)(mol/mol)가 일부 구현예에서 사용될 수 있다. 이들 범위 내의 PLGA 중합체의 조성은 스캐폴드가 사용되는 특정 적용의 기계적 특성 및 분해 요건을 만족하도록 최적화될 수 있다. 특정 구현예에서, 생분해성 스캐폴딩 재료는 전구약물 기반 중합체, 예를 들어, 폴리아스피린을 포함할 수 있으며, 이는 분해 제어된 치료제 방출 능력을 갖는 스캐폴드를 만들기 위해 일반적인 튜브형 구조의 단일 성분 또는 하위성분으로서 사용될 수 있다.
다양한 구현예에서, 스캐폴딩 재료는 비생분해성 스캐폴딩 재료, 전형적으로 하나 이상의 비생분해성 중합체를 포함하는 비생분해성 스캐폴딩 재료일 수 있다. 비생분해성 스캐폴딩 재료를 형성하기 위한 비생분해성 중합체의 비제한적인 예는 폴리올레핀, 예컨대 폴리에틸렌(HDPE 및 LDPE) 및 폴리프로필렌, 할로겐화 폴리올레핀, 예컨대 폴리비닐 클로라이드(PVC) 및 플루오로중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 퍼플루오로알콕시 알칸(PFA), 폴리방향족, 예컨대 폴리스티렌, 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리아미드, 예컨대 나일론, 실리콘, 점막접착성 재료 및 생체안정성 폴리우레탄(PU)을 포함한다.
본 개시내용에 따른 스캐폴드는 스캐폴딩 재료를 적어도 부분적으로 코팅하는 코팅 재료로 형성된 코팅을 선택적으로 포함할 수 있다.
코팅은 기계적 특성 향상, 분해 제어, 및 치료제 방출 및 제어를 포함하는 다양한 목적을 위해 도포될 수 있다. 코팅은 스캐폴드의 전부 또는 일부를 덮거나, 섬유 기반 기술에서, 스캐폴드를 형성하는 필라멘트 또는 가닥의 전부 또는 일부를 덮을 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "가닥" 및 "필라멘트"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 단일 섬유 가닥 및 필라멘트(단일필라멘트로도 지칭됨) 및 다중 섬유 가닥 및 필라멘트를 포함한다.
코팅될 스캐폴드가 섬유 기반 구조인 경우, 코팅은, 예를 들어, 스캐폴드를 형성하기 전에 개별 가닥에 도포될 수 있거나 또는 이의 형성 후에 스캐폴드에 도포될 수 있다. 스캐폴드가 비섬유 기반 구조인 경우, 코팅은, 예를 들어, 기계적 또는 열 절단과 같은 적합한 절단 기술을 사용하여 재료를 제거하기 전 또는 후에 고체 중합체 튜브 또는 시트에 도포될 수 있다. 코팅은 특히 분무, 전기분무, 롤링(rolling), 침지(dipping), 화학 기상 증착, 전기방사 및/또는 공압출을 포함하는 임의의 적합한 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅은 하기에 추가로 상세히 기재된 치료제와 같은 추가의 제제를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 코팅 재료는 생분해성 또는 비생분해성 코팅 재료 또는 이의 조합, 전형적으로 하나 이상의 생분해성 중합체를 포함하는 생분해성 코팅 재료 또는 하나 이상의 비생분해성 중합체를 포함하는 비생분해성 코팅 재료일 수 있다. 생분해성 코팅 재료를 형성하기 위한 생분해성 중합체의 비제한적인 예는 상기 열거된 생분해성 중합체를 포함한다. 비생분해성 코팅 재료를 형성하기 위한 비생분해성 중합체의 비제한적인 예는 상기 열거된 비생분해성 중합체를 포함한다.
다양한 구현예에서, 엘라스토머를 포함하는 코팅이 형성된다. 이러한 코팅의 잠재적인 이점은 기계적 특성의 향상을 포함한다. 예를 들어, 코팅은, 압축 또는 신장될 때 그의 탄성 성질로 인해, 방사상 확장에 유리하게 작용하는 힘을 스캐폴드에 가하여, 다른 특성 중에서도, 회복성 및/또는 방사상 강성을 향상시키는 엘라스토머성 중합체로부터 제조될 수 있다. 엘라스토머의 추가의 잠재적인 이점은 스캐폴드 재료(특히, 편조된 구조일 수 있음)를 캡슐화하고, 무결성을 유지하고, 우수한 정합성(conformability)을 제공하면서 접촉점에서 조직의 자극을 최소화하는 매끈하고 부드러운 표면을 제공하는 것일 수 있다. 이와 관련하여, 생체흡수성 필라멘트 및 엘라스토머성 코팅의 복합 구조 및 조합으로부터 생성된 것을 포함하여 본원에 기재된 디자인의 특정 양태는 다른 생체흡수성 스텐트 디자인으로부터 달성될 수 없는 특성을 제공한다. 잠재적인 이점은 각 섬유 교차점에서 스프링 유사 구조로 인해 더 적은 양의 중합체, 더 낮은 프로파일(스텐트 벽의 두께) 및/또는 더 우수한 정합성을 갖는 더 높은 방사상 저항력 및/또는 만성 외향력을 포함하며, 이로써 더 작은 전달 시스템 또는 가이드 카테터를 통해 표적 위치에 전달할 수 있고/거나 더 작은 제작된 스텐트 직경으로 표적 위치에 대해 양호한 병치 및 정합성을 제공한다. 우수한 정합성은 개선된 조직 접촉의 결과에 기초하여 조직에 더 효율적인 약물 전달을 초래할 수 있다. 또한, 우수한 정합성은 외과의사에 의해 원하는 위치에 배치 후 임플란트의 조작을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 임플란트의 한쪽을 재조정할 때, 임플란트의 반대쪽은 잘 굽어 있고 조직에 부착되지 않는 한 그의 위치를 재조정하는 경향이 있다.
엘라스토머 코팅을 위한 코팅 두께는 광범위하게 달라질 수 있으며, 전형적인 코팅 두께는, 다른 두께 중에서도, 예를 들어, 5 내지 50 μm의 범위이다. 편조된 스캐폴드가 코팅되는 경우, 엘라스토머 코팅은, 예를 들어, 편조된 스캐폴드 기판의 30 및 150 중량% 범위일 수 있다.
엘라스토머는 열경화성 및 열가소성 엘라스토머를 포함한다. 열경화성 또는 열가소성 엘라스토머는 유리하게는 실온(25℃)보다 더 낮은 유리 전이 온도(Tg)를 가지며, 이는 10℃보다 더 낮을 때 더 유리하다. 열경화성 엘라스토머는 순환 기계 시험 하에서 낮은 영구 변형으로 파단하기 위해 높은 신장(elongation)을 제공할 수 있다. 엘라스토머의 예는, 예를 들어, 폴리(글리콜리드-코-￡-카프로락톤)(PGCL) 또는 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤) 및 폴리(D,L-락티드-코-ε-카프로락톤)을 포함하는 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤)(PLCL)을 포함한다. 특정 구현예에서, PLCL은 20 내지 80% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 80 내지 20% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율, 보다 전형적으로, 30 내지 50% 범위의 락티드의 몰 백분율 및 50 내지 70% 범위의 카프로락톤의 몰 백분율을 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 생분해성 코팅 재료는 디올, 트리올, 테트라올 및/또는 고급 알코올을 포함하는 중합체성 폴리올로부터 형성된 열경화성 엘라스토머이다. 이러한 중합체는 이기능성 또는 다기능성 소분자 또는 중합체인 가교제와 가교될 수 있다. 예를 들어, 가교는 이러한 중합체를 소분자 또는 중합체 형태일 수 있는 이기능성 또는 다기능성 이소시아네이트와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
코팅이 열경화성 엘라스토머 중합체를 포함하는 경우, 가교 밀도는 원하는 기계적 특성을 생성하기 위해 달라질 수 있다. 예를 들어, 선택적인 사슬 종결자는 가교 밀도를 제어하기 위해 폴리에스테르 우레탄과 같은 열경화성 엘라스토머성 재료에서 사용될 수 있다. 화학적 가교 밀도는 폴리에스테르-우레탄 경화 동안 발생하는 가교 정도를 제어하기 위해 이러한 사슬 종결자를 사용하여 조정된다. 생성된 엘라스토머의 가교 밀도는 엘라스토머 네트워크에 포함된 사슬 종결자의 농도에 의존한다. 적합한 사슬 종결자의 예는 단기능성 이소시아네이트, 알코올, 아민, 아실 클로라이드, 및 설포닐 클로라이드와 같은 임의의 적합한 단기능성 화합물을 포함한다.
특정 구현예에서, 열경화성 엘라스토머는 폴리에스테르 폴리올, 디이소시아네이트 가교제 및 선택적인 사슬 종결자를 포함한다. 이러한 열경화성 엘라스토머는 폴리에스테르 폴리올을 용매에 적어도 부분적으로 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 상기 용액에 디이소시아네이트 가교제를 첨가하는 단계; 선택적으로 상기 용액에 사슬 종결자를 첨가하는 단계; 상기 용액을 스캐폴딩 재료 상에 코팅하는 단계; 및 상기 용액을 경화시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 용매계 공정이 사용되는 경우, 코팅 공정 동안 열가소성 엘라스토머의 노드 축적을 개선하기 위해 덜 휘발성인 공용매가 사용될 수 있다.
우레탄 가교된 엘라스토머를 형성하기 위한 적합한 폴리올의 비제한적인 예는, 예를 들어, 분지된(3 암(arm) 이상) 폴리(락트산-코-카프로락톤)(PLCL) 및 폴리(글리콜리드-코-카프로락톤)(PGCL) 폴리올을 포함한다. 분지된 중합체 외에도, 선형 중합체 디올이 또한 이소시아네이트(예컨대, 헥사메틸렌 디이소시아네이트) 및 다른 적절한 시약으로 경화시 탄성 코팅을 생성하는데 사용될 수 있다. 재료 분해에 의해 유발되는 염증을 감소시키기 위해, 폴리(트리트리메틸렌 카보네이트)(PTMC)계 폴리올이 또한 탄성 코팅을 생성하는데 사용될 수 있다. 비제한적으로, Sn(Oct)2, Zn(Oct)2, 디부틸 주석 디라우레이트(DBTL), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 및 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔(DBU)을 포함하는 다양한 촉매가 경화 공정을 용이하게 하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 스캐폴드 및/또는 코팅은 원하는 해부학으로 성형하기 위해 크기, 형상, 및/또는 정합성이 변화할 수 있는 형상-기억 중합체를 사용하여 제작될 수 있다. 형상-기억 중합체의 비제한적인 예는 올리고락티드로 제조된 세그먼트된 폴리우레탄, 올리고카프로락톤, 올리고락티드-코-글리콜리드, 올리고(트리메틸렌 카보네이트), 또는 올리고디옥사논 결합된 이소시아네이트 및 다양한 사슬 연장제, 락티드(글리콜리드) 및 카프로락톤, 디옥사논, 또는 트리메틸렌 카보네이트의 (다중)블록 공중합체, 폴리락티드 및 폴리아미드 엘라스토머의 중합체 배합물을 포함한다.
앞서 나타낸 바와 같이, 본 개시내용에 따른 스캐폴드는 섬유 기반 또는 비섬유 기반일 수 있다. 섬유 기반 구현예에서, 중합체성 재료는 먼저, 예를 들어, 10 μm 내지 1000 μm, 보다 전형적으로, 100 μm 내지 300 μm 범위의 단면 치수를 갖는 섬유로 제조될 수 있다. 이러한 섬유는, 예를 들어, 압출 또는 방사 기술을 포함하는 많은 기술을 사용하여 형성될 수 있다.
섬유의 단면의 형상은 광범위하게 달라질 수 있다. 도 1a에 참고하면, 이러한 단면은 원형 단면(10), 타원형 단면(12), 및 다각형 단면(예컨대, 삼각형 단면(14), 예를 들어, 직사각형, 평행사변형, 사다리꼴 등의 형상의 사각형 단면(16), 오각형 단면, 육각형 단면(18) 등)을 갖는 섬유를 포함한다. 섬유 단면은 섬유 제조 동안 사용하기 위한 적합한 단면의 다이(die)를 선택함으로써 달라질 수 있다.
중합체성 재료는 또한, 예를 들어, 적합한 주조 또는 압출 공정(예컨대, 용매 주조, 용융 주조, 용매 기반 압출, 용융 압출 등)을 통해 시트로 형성될 수 있다. 시트는 이후에 섬유(예컨대, 다각형 단면, 예를 들어 삼각형 또는 사각형, 예컨대 직사각형, 평행사변형, 사다리꼴 등의 형상의 단면을 갖는 섬유)로 절단될 수 있다.
섬유의 강도는 특정 구현예에서, 예를 들어, 적절한 연신비(draw ratio)로 연신하거나 적절한 온도에서 어닐링함으로써 최적화될 수 있다.
섬유의 강도 및/또는 유연성은 또한 균일하거나 불균일한 단면의 섬유를 다중 섬유 가닥(예컨대, 낚싯줄 유형 구조)으로 편조함으로써 최적화될 수 있다. 편조되는 섬유는 동일한 조성이거나 상이한 조성일 수 있다. 또한, 편조되는 섬유는 동일한 직경이거나 상이한 직경일 수 있다. 2개의 구현예가 도 1b에 나타나 있으며, 이는 (a) 동일한 재료 및 동일한 직경을 갖는 가닥으로부터 형성된 다중 섬유 가닥(11)의 단면 및 (b) 상이한 조성 및 상이한 직경을 갖는 가닥으로부터 형성된 다중 섬유 가닥(13)의 단면을 예시한다.
중합체성 가닥이 제조되면, 섬유 기반 스캐폴드는 이로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 다양한 형상의 단일 섬유 가닥 및/또는 다중 섬유 가닥(예컨대, 특히 도 1a-1b에 예시된 바와 같음)은 일반적인 튜브형 구조로 편조될 수 있다. 편조물을 형성하는 가닥은 직경이 광범위하게 다양할 수 있으며, 예를 들어, 다른 가능성 중에서도 10 내지 1000 μm 범위이다 특정 구현예에서, 가닥을 형성하는 재료는 약 1 GPa 내지 약 10 Gpa의 범위 이내, 및 보다 바람직하게는 약 4-9Gpa의 범위 이내의 탄성 모듈러스를 가질 수 있다.
본 개시내용의 낮은 프로파일 양태(예컨대, 작은 직경 공동 내로 스캐폴드의 전달)를 용이하게 하기 위해, 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드를 형성하는데 사용되는 가닥은 100 내지 500 μm 범위, 보다 유리하게는 125 내지 250 μm 범위의 직경을 가질 수 있다. 작은 직경 가닥의 사용은 최소 벽 두께 및 낮은 직경 카테터 전달 시스템 내에서 붕괴(즉, 크림핑)하는 능력을 갖는 스캐폴드를 초래할 수 있다. 특정 구현예에서, 가닥의 직경은 스캐폴드가 15 프렌치 전달 카테터 이하, 9 프렌치 전달 카테터 이하, 6 프렌치 전달 카테터 이하, 또는 4 프렌치 전달 카테터 이하로부터 전달될 수 있도록 선택될 수 있다.
도 2는 세로 치수를 따라 길이(130), 폭(131), 및 제1 및 제2 단부(132, 133)를 갖는 실질적으로 튜브형 구성을 형성하기 위해 직조되는 적어도 하나의 가닥(예컨대, 단일 섬유 또는 다중 섬유 가닥)을 포함하는 편조된 스캐폴드(100)의 일 구현예를 예시한다. 예를 들어, 튜브형 구조는 가닥(110 및 120)의 2개의 세트를 포함할 수 있고, 각 세트는 스캐폴드의 세로 치수를 따라 대향하는 나선형 구성으로 연장한다. 특정 구현예에서, 스캐폴드를 형성하는 나선형 가닥의 수는, 예를 들어, 다른 가능성 중에서도, 8 내지 48개 가닥의 범위일 수 있다. 가닥(110 및 120)의 세트는 편조 각도(140)로 서로 교차한다. 편조 각도(140)는, 예를 들어, 다른 값 중에서도, 약 30도 이하 내지 약 150도 이상의 범위일 수 있고, 예를 들어, 30도 내지 40도 내지 50도 내지 60도 내지 70도 내지 80도 내지 90도 내지 100도 내지 110도 내지 120도 내지 130도 내지 140도 내지 150도(즉, 전술한 수치 값 중 임의의 2개 사이의 범위)의 범위이다. 가닥은, 예를 들어, 다양한 lxl, 1x2 및 2x2 디자인을 포함하는 당업계에 공지된 다양한 방법을 사용하여 함께 직조될 수 있고, 규칙적인 패턴 "1 와이어, 2-오버/2-언더", 다이아몬드 하프 로드 패턴 "1 와이어, 1-오버/1-언더", 또는 다이아몬드 패턴 "2 와이어, 1-오버/1-언더"와 같은 특정한 공지된 직조 패턴을 사용하여 직조될 수 있다.
특히, 가닥의 직경(들), 편조 각도(140), 가닥 재료(들), 및 사용된 가닥의 수를 포함하는 다양한 인자가 스캐폴드(100)의 방사상 강도에 기여한다.
가닥은 일정한 편조 각도로 또는 스캐폴드의 원주 주위에서 및/또는 스캐폴드의 세로 치수를 따라 변화할 수 있는 편조 각도로 서로 교차할 수 있다. 도 3a는 스캐폴드(100)가 일정한 편조 각도의 가닥을 갖는 일 구현예를 나타내는 반면, 도 3b는 스캐폴드(100)가 가변적인 편조 각도의 가닥을 갖는 일 구현예를 나타낸다. 도 3b의 특정 구현예에서, 제1 편조 각도의 가닥을 갖는 제1 영역(100a)은 제1 편조 각도보다 작은 제2 편조 각도의 가닥을 갖는 제2 영역(100b)으로 전환한다. 다양한 필라멘트 편조 패턴이 이러한 구조물을 제조하는데 사용될 수 있다.
가변적인 편조 각도를 갖는 디자인의 잠재적인 속성은, 특히 하기 중 하나 이상을 포함한다: (1) 이것은 우선적인 치료제 전달을 위해 특정 밀도를 갖는 세그먼트의 배향을 허용하고; (2) 이것은 스캐폴드 위치에 따라 조정된 방사상 힘을 허용하며; (3) 이것은 비원통형 해부학에 유용한 테이퍼드 튜브형 디자인을 제공하는데 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 개시내용에 따른 스캐폴드의 형상 및 직경은 장치의 길이를 따라 변할 수 있다. 특정 구현예에서, 원통형 디자인에서, 장치의 단부에서의 직경은 중간점에서의 직경보다 클 수 있다(예컨대, 덤벨 또는 모래시계 형상). 예를 들어, 장치의 단부에서의 직경은 중간점에서의 직경보다 1.5배 이상, 2배 이상일 수 있다. 또 다른 예로서, 장치의 형상은 하나의 단부에서 삼각형이고 다른 단부에서 육각형일 수 있다.
편조된 스캐폴드에 대한 방사상 강성은 다양한 가닥 교차점("노드"로도 지칭됨)을 부분적으로 또는 완전히 고정시킴으로써 조정될 수 있다. 노드는, 예를 들어, 다른 가능한 기술 중에서도, 예를 들어, 열을 사용하여(예컨대, 피코 또는 펨토 레이저와 같은 적합한 레이저를 사용하여) 교차점에서 가닥을 용접함으로써, 적합한 접착제를 사용함으로써, 교차점을 적합한 필라멘트로 감쌈으로써, 또는 필라멘트를 뭉치게 하는 적합한 재료로 교차점을 코팅함으로써, 부분적으로 또는 완전히 고정될 수 있다. 일부 구현예에서, 엘라스토머는, 예를 들어, 그 개시내용이 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 제8,137,396호, 제8,540,765호, 및 제8,992,601호에 기재된 것과 같은 절차를 사용하여, 편조물 상에 코팅될 수 있다.
이전에 고정된 노드를 갖거나 갖지 않는 하부의 편조물은 엘라스토머 코팅될 수 있다. 일 구현예가 도 4에 예시되어 있으며, 이는 엘라스토머(lOOe)로 완전히 코팅된 편조된 스캐폴드(100)를 나타낸다. 코팅된 엘라스토머의 노드 축적을 변화시키는 것은 방사상 저항력(RRF) 및 만성 외향력(COF) 모두를 최적화할 수 있다.
대안적인 구현예에서, 편조된 구조의 노드가 탄성 필라멘트 또는 가닥과 같은 탄성 부재를 사용하여 연결된 스캐폴드가 제공될 수 있다. 한 가지 이러한 구현예가 도 5에 예시되어 있으며, 이는 탄성 가닥(111)이 편조물(110)의 길이를 따라 다양한 지점에서 편조물(110)에 부착된 스캐폴드(100)를 나타낸다. 이들 구현예에서, 편조물 자체는 배치를 지지하기 위한 프레임워크를 제공하는 반면, 탄성 필라멘트 또는 가닥(111)은 배치 동안 스캐폴드 회복을 향상시키기 위해 제공된다. 탄성 필라멘트 또는 가닥(111)은, 예를 들어, 편조 공정 동안 스캐폴드(100)로 직조되거나 그것이 형성된 후에 스캐폴드(100)에 도입될 수 있다. 후자의 경우, 스캐폴드(100)를 형성하는 편조물(110)은 해부학적 벽에 정합하고 원하는 분해 프로파일을 갖는 더 부드러운 비탄성 재료로부터 제조될 수 있다. 주어진 스캐폴드(100)에서 사용되는 탄성 필라멘트 또는 가닥(111)의 수는 적절한 회복 및 방사상 강성을 제공하도록 조정될 수 있다.
정합성 스캐폴드가 다양한 구현예에서 바람직한데, 그것은 접촉된 조직에의 병치를 개선하고, 접촉된 조직에 대한 손상을 감소시키고, 치료제가 전달되는 경우, 또한 증가된 조직 접촉으로 인해 치료제 전달 효능을 증가시키는데 사용될 수 있기 때문이다.
편조된 스캐폴드의 정합성을 증가시키기 위해 다양한 전략이 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 편조물의 노드의 일부 또는 전부는 적어도 일부 필라멘트가 서로 미끄러지는 적어도 일부 자유를 허용하기 위해 부분적으로 잠기거나 잠기지 않을 수 있다. 구속된 공간에서, 자유롭게 움직일 수 있는 필라멘트를 갖는 스캐폴드는 주변 환경의 기하학에 더 잘 적응하는 경향을 가질 것이다.
대안적으로 또는 부가적으로, 스캐폴드는 상이한 강성(예컨대, 더 높은 및 더 낮은 강성의 조합을 가짐)의 필라멘트로부터 편조될 수 있다. 주어진 가닥의 강성은, 예를 들어, 그의 고유한 재료 특성, 그의 가공 조건, 및 그의 치수에 의해 결정된다. 이러한 유형의 스캐폴드의 일 구현예가 도 6a에 개략적으로 예시되어 있으며, 여기서 더 높은 강성의 가닥(112) 및 더 낮은 강성의 가닥(113)으로부터 형성된 스캐폴드(100)가 나타나 있다. 일 특정 구현예에서, 더 높은 강성의 가닥(112)은 3 GPa보다 높은 탄성 모듈러스 및 100 μm보다 큰 필라멘트 직경을 가질 수 있는 반면, 더 낮은 강성의 가닥(113)은 3 GPa보다 낮은 탄성 모듈러스 및 200 μm보다 낮은 필라멘트 직경을 가질 수 있다. 더 낮은 강성을 갖는 필라멘트는 스캐폴드 내의 더 약한 지점을 제공하여 해부학을 따르기 위한 변형을 허용할 수 있는 반면, 더 높은 강성을 갖는 필라멘트는 기계적 무결성을 유지할 수 있다.
정합성은 또한 편조된 구조 내에서 일부 가닥을 제거함으로써 개선될 수 있다. 이러한 유형의 스캐폴드의 일 구현예가 도 6b에 개략적으로 예시되어 있으며, 여기서 다양한 크기의 셀이 형성된 스캐폴드(100)가 나타나 있다. 특히, 더 큰 다이아몬드 형상의 셀(114) 및 더 작은 다이아몬드 형상의 셀(115)을 함유하는 스캐폴드가 나타나 있다. 일부 구현예에서, 절단된 가닥은 가닥의 절단된 팁에 가장 가까운 교차점에서 부분적으로 또는 완전히 잠길 수 있다.
관련된 구현예에서, 상이한 크기의 셀은, 예를 들어, 적합한 편조 패턴의 선택을 통해, 편조 공정의 과정 동안 생성된다. 더 큰 편조된 셀(114) 및 더 작은 편조된 셀(115)을 갖는 스캐폴드(100)의 일 구현예가 도 7에 나타나 있다.
상이한 크기의 셀이 형성되는 경우, 더 큰 셀은 더 작은 셀의 면적보다 1.1배 내지 10배 이상의 범위의 면적을 가질 수 있다.
더 큰 셀 및 더 작은 셀의 조합을 갖는 스캐폴드의 잠재적인 이점은, 더 큰 셀은 유연성(예컨대, 크림핑의 편의성 및 우수한 정합성을 위해)을 제공할 수 있는 반면, 더 작은 셀은 기계적 무결성을 유지할 수 있다는 점이다.
정합성 스캐폴드를 생성하기 위한 또 다른 경로는, 특히 탄소 섬유 강화 실리콘, 폴리(아크릴로니트릴 부타디엔), 및 폴리(스티렌 부타디엔) 고무와 같은 단단한 고무 재료를 사용하여 스캐폴드를 편조하는 것이다. 이것은 완전 탄성 편조물을 초래한다.
일부 구현예에서, 코팅 층은 스캐폴드 구조의 전체 또는 일부 위에 형성될 수 있다. 코팅 층에 대해 비교적 비탄성 재료를 사용함으로써(예컨대, D,L-PLGA와 같은 비교적 강성인 중합체를 사용하여 형성된 것), 스캐폴드의 강성은 개선될 수 있다. 또한, 임플란트가 본질적으로 탄성인 편조물을 사용하여 형성되는 경우 그리고 코팅 층이 분해성 층인 경우, 분해성 층의 분해시, 스캐폴드 가닥은 증가된 정합성을 가질 것이다.
또한, 코팅 층은 편조된 스캐폴드의 정합성을 조정하기 위해 패턴으로 도포될 수 있다. 하나의 특정 예로서, 도 6c는 코팅된 영역(116)이 스캐폴드(100)의 각 단부에 제공되는 반면, 코팅되지 않은 영역(117)은 스캐폴드(100)의 중심에 제공되는 스캐폴드(100)의 일 구현예를 나타낸다. 이러한 디자인은 향상된 강성을 갖는 단부를 제공하는데 사용될 수 있으며, 이는 장치가 원하는 위치에 더 잘 고정되게 할 수 있다. 또한, 스캐폴드(100)의 중간 영역을 코팅되지 않은 상태로 두는 것은 이식시에 원하는 위치의 형상을 따르는 스텐트의 능력을 향상시킬 수 있다. 또 다른 구체적인 예로서, 도 6d는 코팅된 영역(116) 및 코팅되지 않은 영역(117)이 교번 패턴으로 제공되는 스캐폴드(100)의 일 구현예를 나타낸다. 코팅되지 않은 영역(117)의 존재는 스캐폴드의 길이를 따라 증가된 유연성의 영역을 제공하며, 이는 원하는 배치 위치의 해부학과 관련된 것과 같은 불규칙적인 표면에 대해 향상된 정합성을 제공할 수 있다.
코팅된 재료 및 코팅되지 않은 재료의 영역은 다양한 기술을 사용하여 제공될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 코팅된 영역 및 코팅되지 않은 영역의 특정 패턴을 생성하기 위해 마스크가 분무 코팅 공정에서 사용될 수 있다.
분무 코팅 동안 튜브형 편조물의 일부를 세로로 마스킹함으로써, U-형상의 코팅 영역(세로로 볼 때)이 생성될 수 있다. 이들 스캐폴드에서, 코팅된 영역은 비교적 강성인 반면, 코팅되지 않은 영역은 비교적 부드럽다. 코팅된 영역은 배치 후 스캐폴드 회복성을 제공할 것이다. 반면, 부드러운 코팅되지 않은 영역은 원하는 위치의 불규칙적인 표면에 적응하도록 쉽게 변형되어 최적화된 정합성을 제공할 수 있다. 일 특정 구현예에서, 이러한 스캐폴드는 좌측 및 우측 부비동 사이에 개구부가 만들어지는 선택된 경우에 개방성을 유지하는데 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 스캐폴드는 세로로 절단되어, 스캐폴드의 원주가 배치시 해부학의 기하학에 맞도록 크기가 쉽게 조정될 수 있게 하고, 이는 더 우수한 순응성 및 정합성을 제공할 수 있다.
날카로운 스캐폴드 모서리에 의해 유발되는 잠재적인 조직 자극 또는 환자 불편함을 감소시키기 위해, 스캐폴드 모서리는 코팅될 수 있고/거나 단부 필라멘트가 스캐폴드의 중심을 향해 다시 회전하는 편조된 스캐폴드가 제조될 수 있다. 예를 들어, 필라멘트 단부는 스캐폴드 구조로 다시 직조되고, 예를 들어, 노드에서 결합될 수 있다. 결합은 노드에서 필라멘트를 결합하기 위한 전술한 기술을 사용하여(예컨대, 용접, 적합한 접착제의 도포, 엘라스토머성 코팅의 도포 등에 의해) 수행될 수 있다. 이러한 유형의 스캐폴드(100)가 도 8에 개략적으로 예시되어 있으며, 여기서 단부 필라멘트(118)는 스캐폴드(100)의 중심을 향해 다시 회전한다.
짧은 스캐폴드가 큰 직경 맨드릴(mandrel) 상에서 편조될 때(즉, 큰 직경 대 길이 비율을 갖는 스캐폴드를 형성할 때) 어려움에 맞닥뜨릴 수 있는 경우, 단일 및 다중 섬유 가닥을 포함하는 지그재그 가닥이 편조 전에 제작될 수 있다. 이후, 지그재그 가닥은, 바람직하게는 편조 패턴으로, 맨드릴 주위에 권취되거나 고리 모양으로 만들어질 수 있다. 이후, 필라멘트의 단부는, 예를 들어, 노드에서 필라멘트를 결합시키기 위한 전술한 기술을 사용하여(예컨대, 용접, 적합한 접착제의 도포, 엘라스토머성 코팅의 도포 등에 의해) 부착되어 편조된 구조를 완성할 수 있다. 최종 스캐폴드의 크기 및 형상은 지그재그 필라멘트의 회전 각도, 배향 및 스트럿 길이에 의해 제어될 수 있다. 이러한 편조물은 또한 전술한 바와 같은 폴드백(fold-back) 단부를 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 원하는 경우 쉽게 제거될 수 있는 능력을 갖는 스캐폴드를 제공하는 것이 유리하다. 비교적 부드러운 편조된 스캐폴드의 경우, 단부에 하나 이상의 후크를 갖는 도구가 이식된 스캐폴드의 원위 단부를 포획하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, 장치는 ENT 외과의사가 이용할 수 있는 표준 수술 기구에 의해 제거될 수 있다. 이후, 편조물은 단부, 및 따라서 외부 표면을 루멘 내로 끌어당김으로써 반전될 수 있다. 이러한 방식으로, 스캐폴드는 부비동 벽을 벗겨냄으로써 제거될 수 있고, 이는 부비동 조직에 대한 추가의 마모, 자극, 및 손상을 감소시킬 수 있다.
다른 스캐폴드는 비편조된 구조 또는 하이브리드 편조/비편조된 구조에 기초한다.
예를 들어, 다양한 구현예에서, 직조되거나 편물된 가닥으로부터 형성된 스캐폴드가 제공된다. 편물된 튜브의 형태의 스캐폴드(100)가 도 9에 예시되어 있다. 이러한 직조되거나 편물된 스캐폴드는 또한 향상된 순응성 및 정합성을 가지면서(뿐만 아니라 일부 구현예에서 치료제 전달을 용이하게 하면서), 스텐팅 기능을 제공하는데 필요한 기계적 특성을 제공할 수 있다. 또한, 편물 구조의 경우, 튜브를 형성하기 위해 사용된 단일 가닥의 하나의 단부는 스텐트를 풀기 위해 당겨질 수 있으며, 이는 일부 구현예에서 스캐폴드를 제거할 수 있다.
다양한 다른 구현예에서, 스캐폴드는 나선(예컨대, 나선형) 형태일 수 있다. 이들 구현예 중 일부 구현예에서, 나선 형태는 단일 가닥(예컨대, 단일 또는 다중 섬유 가닥)으로부터 형성될 수 있다. 이러한 스캐폴드(100)의 예가 도 10에 개략적으로 예시되어 있다.
이들 구현예 중 다른 구현예에서, 나선 형태는 다중 가닥의 구조물로부터 형성될 수 있다. 다중 가닥의 구조물의 예는, 예를 들어, 나선 형태로 성형될 수 있는 실질적으로 2차원 구조(예컨대, 리본 형상의 구조)를 포함한다. 이러한 유형의 나선 형상의 스캐폴드의 2개의 구현예가 도 11a 및 도 11b에 나타나 있다. 도 11a에 나타난 구현예에서, 나선 형상의 스캐폴드(100)는, 예를 들어, 편조된 튜브형 구조(예컨대, 이전에 기재된 것 중 하나)와 같은 기존 튜브형 구조로부터 형성되며, 이는 이후에 나선으로 절단된다. 도 11b에 나타난 구현예에서, 스캐폴드(100)는 이전에 형성된 실질적으로 2차원 편조 패턴(119)을 나선 구조로 형성시킴으로써, 예를 들어, 실질적으로 2차원 편조 패턴을 맨드릴 상에 배치하고 이를 2차원 편조 패턴을 나선 형상으로 형성하는데 적합한 시간 및 온도에서 어닐링함으로써 형성된다. 이러한 편조 패턴의 예는 다중 캐리어 편조 패턴, 예컨대 2-캐리어(도 11b에 나타냄), 3-캐리어, 4-캐리어 등의 편조 패턴을 포함한다.
본원에 기재된 다양한 편조된 구조와 유사한 스캐폴드는 단일 중합체성 구조의 형태일 수 있음에 유의한다. 단일 중합체성 구조의 사용은 섬유 기반 기술의 사용과 비교할 때 감소된 프로파일을 제공할 수 있고, 이는 중첩 가닥의 폭의 합인 최소 프로파일을 생성한다. 이러한 구조의 일 구현예가 도 15에 나타나 있으며, 여기서 스캐폴드(100)가 예시되어 있고 격자 구조와 같은 규칙적인 반복 패턴을 특징으로 한다. 스캐폴드(100)가 단일 중합체성 구조인 경우, 그것은 다양한 적합한 기술을 사용하여, 예컨대 패턴을 고체 중합체 튜브 또는 고체 중합체 리본으로 기계적 절단 또는 레이저 절단함으로써 제조될 수 있다.
다양한 다른 구현예에서, 스캐폴드는 개방 실린더의 형태일 수 있다. 예를 들어, 도 12a 및 12b에 나타낸 바와 같이, 스캐폴드(100)는 서로 축 방향으로 정렬되고 하나의 단부에서 연결된 일련의 개별 후프(121)로부터 형성될 수 있다. 도 12a에 나타낸 구현예에서, 개별 후프(121)는 고체 후프(예컨대, 리본의 형태임)이다. 도 12b에 나타낸 구현예에서, 개별 후프(121)는 셀, 특히, 2-캐리어 편조물로 형성된 것과 유사한 다이아몬드 형상의 셀을 포함한다. 이들 디자인의 이점은 특히 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 후프는 크기에 맞게 크림핑하기 간단하고; 전달시, 스캐폴드는 확장된 직경으로 펴진다. 각 후프는 상이한 폭으로 확장될 수 있기 때문에, 스캐폴드는 가변적인 크기의 공간에서 더 정합할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 스캐폴드(100)는 도 13에 도시된 바와 같이 중합체성 튜브의 형태일 수 있다. 이러한 장치는, 예를 들어, 원하는 위치의 벽(200)에 정합할 수 있고, 선택적으로 하나 이상의 치료제를 방출할 수 있다는 점에서 유리하다. 튜브는 특히 상기 기재된 스캐폴드 재료과 같은 재료를 이용할 수 있고, 많은 다른 가능한 재료 중에서도 열간 단조된 PCL, 또는 높은 카프로락톤 함량을 갖는 PLCL을 포함한다.
관련된 장치 디자인에서, 도 13에 나타낸 것과 같은 튜브형 컨포멀 스캐폴드는 튜브형 스캐폴드의 확장 및 지지를 보조할 수 있는 크림핑 가능한 3차원 지지 구조에 부착될 수 있다. 이러한 장치의 특정 예가 도 14에 나타나 있으며, 이는 크림핑 가능한 3차원 구조(122)에 부착된 튜브형 스캐폴드(110)를 나타낸다. 구조(122)는 최소 침습 전달을 허용하도록 크림핑될 수 있다. 구조(122)는 튜브형 스캐폴드(110)의 단부에 제공될 수 있고, 원하는 경우, 튜브형 스캐폴드(110)의 길이를 따라 하나 이상의 지점에 제공될 수 있다. 크림핑될 수 있는 3차원 구조를 형성하는데 적합한 재료의 예는, 압축될 수 있고 상기 변형으로부터 회복될 수 있는 분해성 또는 비분해성 엘라스토머성 재료를 포함한다. 다른 구현예에서, 위에서 논의된 것과 같은 편조된 스텐트 구조가 크림핑될 수 있는 3차원 구조로서 사용될 수 있다.
치료제 및 불활성 방출 제어제와 같은 보충제가 본원에 기재된 다양한 장치 내로 통합될 수 있다.
치료제의 예는 특히 소분자 제제, 생물제제, 줄기 세포를 포함하는 세포, 유전자 요법 및 RNAi를 포함하는, 원하는 생물학적 효과를 갖는 임의의 적합한 제제이다. 치료제의 구체적인 예는, 특히 단순 진통제를 포함하는 진통제, 예컨대 아스피린 및 파라세타몰, 비스테로이드성 항염증 약물, 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 셀레콕십, 케토프로펜, 피록시캄 및 설린닥, 및 오피오이드, 예컨대 코데인 트라마돌, 덱스트로프로폭시펜, 파라세타몰, 모르핀, 옥시코돈 및 페티딘 하이드로클로라이드; 마취제, 예컨대 리도카인, 부피바카인, 및 로피바카인; 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 심바스타틴; 스테로이드성 항염증 약물, 예컨대 글루코코르티코이드, 모메타손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 덱사메타손, 코르티손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티코스테론, 에스트로겐, 설파살라진, 로시글리타존, 미코페놀산, 및 메살라민; Hi-수용체 길항제를 포함하는 항히스타민제, 예컨대 디펜하이드라민, 로라타딘, 펙소페나딘, 사이프로헵타딘, 프로메타진, 데스로라타딘, 클로르페니라민, 하이드록시진 및 피릴라민 및 hh-수용체 길항제, 예컨대 시메티딘, 파모티딘, 라푸티딘, 니자티딘, 라니티딘, 록사티딘 및 티오티딘; 항미생물제, 예컨대 무피로신, 젠타마이신 및 토브라마이신; 항생제, 예컨대 페니실린, 세폭시틴, 옥사실린 및 토브라마이신; 엔도스타틴, 안지오스타틴 및 티미딘 키나아제 억제제, 및 그의 유사체 또는 유도체; 항류코트리엔제(예컨대, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 질류톤 등); 항진균제; 및 프로바이오틱스를 포함한다.
치료제의 추가의 예는 항혈전제, 예컨대 헤파린, 헤파린 유도체, 우로키나아제, 및 PPack(덱스트로페닐알라닌 프롤린 아르기닌 클로로메틸케톤), 에녹사파린, 히루딘; 항증식제, 예컨대 안지오펩틴, 또는 평활근 세포 증식을 차단할 수 있는 단클론 항체, 아세틸살리실산, 파클리탁셀, 시롤리무스, 타크롤리무스, 에버롤리무스, 조타롤리무스, 빈크리스틴, 스프라이셀, 암로디핀 및 독사조신; 면역억제제, 예컨대 시롤리무스, 타크롤리무스, 에버롤리무스, 조타롤리무스, 및 덱사메타손; 항신생물/항증식/항유사분열제, 예컨대 파클리탁셀, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 빈블라스틴, 클라드리빈, 빈크리스틴, 에포틸론, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 할로푸지논, 아드리아마이신, 악티노마이신 및 뮤타마이신; 항응고제, 예컨대 D-Phe-Pro-Arg 클로로메틸 케톤, RGD 펩타이드 함유 화합물, 헤파린, 항트롬빈 화합물, 혈소판 수용체 길항제, 항트롬빈 항체, 항혈소판 수용체 항체, 아스피린(아스피린은 진통제, 해열제 및 항염증 약물로도 분류됨), 디피리다몰, 히루딘, 프로스타글란딘 억제제, 혈소판 억제제 및 항혈소판제, 예컨대 트라피딜 또는 리프로스틴, 틱 항혈소판 펩타이드; DNA 탈메틸화 약물, 예컨대 특정 암 세포에서 세포 성장을 억제하고 세포자멸사를 유도하는 RNA 또는 DNA 대사산물로도 분류되는 5-아자시티딘; 혈관 세포 성장 촉진자, 예컨대 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자(VEGF, VEGF-2를 포함하는 모든 유형), 성장 인자 수용체, 전사 활성자, 및 번역 촉진자; 혈관 세포 성장 억제제, 예컨대 항증식제, 성장 인자 억제제, 성장 인자 수용체 길항제, 전사 억제자, 번역 억제자, 복제 억제제, 억제 항체, 성장 인자에 대한 항체, 성장 인자 및 세포독소로 구성되는 이기능성 분자, 항체 및 세포독소로 구성되는 이기능성 분자; 콜레스테롤 저하제; 혈관확장제; 및 내인성 혈관활성 기전을 방해하는 제제; 항산화제, 예컨대 프로부콜; 혈관형성 물질, 예컨대 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자, 에스트라디올(E2), 에스트리올(E3) 및 17-베타 에스트라디올을 포함하는 에스트로겐; 심부전용 약물, 예컨대 디곡신, 베타-차단제, 캅토프릴 및 에날로프릴을 포함하는 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 스타틴 및 관련 화합물; 매크로라이드, 예컨대 시롤리무스 및 에버롤리무스; 및 세포외 매트릭스 리모델링을 억제하는 일차 작용 기전, 및 세포 증식을 억제하는 이차 작용 기전을 갖는 제제, 예컨대 5-플루오로우라실, 독시사이클린, 카르베딜롤, 커큐민, 및 트라닐라스트로부터 선택될 수 있다.
다른 치료제는 비강 및 부비동에서 건강한 마이크로바이옴(microbiome)을 재확립하는데 유리할 수 있는 박테리아 또는 다른 미생물총뿐만 아니라 건강한 마이크로바이옴을 촉진할 수 있는 제제 또는 영양소를 포함한다.
불활성 방출 제어제가 또한 치료제 방출 동역학 제어를 향상시키기 위해 포함될 수 있다. 불활성 방출 제어제의 예는 가용성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(폴리에틸렌 옥사이드, PEO로도 알려짐), PEG-비닐 알코올 공중합체, 양이온성 및 음이온성 기능성을 함유하는 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트 에스테르, 폴리비닐 피롤리돈, 및 덱스트란뿐만 아니라 소분자 첨가제, 예컨대 사이클로덱스트린 또는 시트레이트 에스테르, 예컨대 아세틸트리부틸 시트레이트(ATBC) 또는 아세틸트리에틸 시트레이트(ATEC)를 포함한다.
스캐폴드가 이식 부위에 하나 이상의 치료제를 전달하는 구현예에서, 치료제(들)는 많은 방식으로 이들로부터의 전달을 위한 장치 내에 제공될 수 있다.
예를 들어, 치료제는 이후에 본원에 기재된 바와 같은 일반적인 튜브형 스캐폴드를 형성하는데 사용되는 중합체성 구조물(예컨대, 필라멘트, 시트, 고체 튜브 등) 내에 직접 포매될 수 있다. 일 구현예에서, 치료제 및 중합체(들)는 균질한 용액 또는 현탁액을 만들기 위해 적절한 용매에 용해되거나, 또는 치료제 및 중합체(들)는 치료제를 함유하는 중합체 용용물을 형성하기 위해 가열된다. 이후, 용액, 현탁액 또는 용융물은 압출, 습식 방사, 건식 방사, 용융 방사, 전기방사 또는 다른 공정과 같은 적합한 용매 기반 또는 용융 기반 공정에 적용되어 포매된 치료제를 갖는 치료제 로딩된 중합체성 구조물(예컨대, 필라멘트, 시트, 튜브 등)을 제공한다. 일부 구현예에서, 치료제를 함유하지 않는 중합체성 영역(예컨대, 중합체 코어)은 치료제 로딩된 중합체성 코팅과 함께 공압출되어 치료제 로딩된 중합체성 구조물을 형성한다.
일부 구현예에서, 치료제 로딩된 중합체성 구조물은 이후에 본원에 기재된 바와 같은 일반적인 튜브형 스캐폴드를 형성하는데 사용되는 추가의 형태로 이후에 가공될 수 있다. 구체적인 예로서, 시트의 형태의 용매 주조된 치료제 로딩된 중합체성 구조물은 치료제 및 하나 이상의 캐리어 중합체의 용액의 제어 방출에 의해 제조될 수 있다. 용매(들)의 제거 후, 치료제 로딩된 중합체 시트는 편조물 제조를 위해 평평한 필라멘트의 형태의 치료제 로딩된 중합체성 구조물로 레이저 절단될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료제는 특히 분무 코팅, 딥-코팅, 롤링 또는 기상 증착과 같은 적합한 도포 기술을 사용하여 캐리어 재료(예컨대, 상기 기재된 것과 같은 중합체성 코팅 재료)의 존재 또는 부재하에 미리 형성된 구조물(예컨대, 미리 형성된 장치 스캐폴드를 포함하는, 필라멘트, 시트, 또는 튜브) 상에 도포될 수 있다. 치료제 방출 프로파일은, 예를 들어, 코팅 층의 두께에 의해, 불활성 성분의 첨가에 의해 및, 중합체가 캐리어로서 제공되는 경우, 캐리어 중합체(예컨대, 중합체의 조성 및/또는 분자량을 변화시키는 것) 및/또는 치료제-대-중합체 비율을 변화시킴으로써 조정될 수 있다.
치료제가 없는 중합체 층의 탑코트는 또한 장치로부터 신체 조직 내로 치료제의 전달을 조절하는데 이용될 수 있다. 비생분해성 탑코트에 관한 구현예에서, 탑코트는 치료제(들)의 전달 속도가 탑코트를 통한 그의 확산 속도에 의해 제한되도록 확산 장벽으로서 작용할 수 있다. 생분해성 탑코트에 관한 일부 구현예에서, 탑코트는 또한 치료제(들)의 전달이 탑코트를 통한 그의 확산 속도에 의해 제한되도록 확산 장벽으로서 작용할 수 있다. 생분해성 탑코트에 관한 다른 구현예에서, 치료제(들)는 탑코트의 분해가 완료될 때까지 이의 전달이 간단히 지연되도록, 탑코트를 통해 확산할 수 없다.
전기방사는 미리 형성된 구조물 상에 치료제를 도입하기 위한 또 다른 잠재적인 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 섬유 기반 또는 비섬유 기반 스캐폴드는 전기방사된 섬유 메쉬, 예컨대 코어-시스(core-sheath) 섬유 메쉬에 의해 덮일 수 있다. 전기방사 동안, 치료제는 코어 중합체 용액에 용해되거나 현탁될 수 있다. 치료제 방출 프로파일은 각각 치료제 로딩, 치료제의 미립자 크기(현탁액이 사용되는 경우), 코어 및 시스를 형성하는데 사용된 중합체의 유형뿐만 아니라 시스의 두께를 조정함으로써 조정될 수 있다.
다른 구현예에서, 코어-시스 섬유는 먼저 치료제를 갖는 코어 중합체 용액 또는 현탁액 및 시스 중합체 용액의 동축 전기방사를 통해 제조된다. 치료제 로딩된 섬유는 장치를 제조하는데 사용될 다중 섬유 가닥 상에 추가로 편조될 수 있다. 예를 들어, 낚싯줄 형상의 복합 가닥이 형성된 후 이전에 기재된 바와 같은 편조된 스캐폴드로 제작될 수 있다. 이들 디자인에서, 치료제 방출은 전기방사된 섬유에 의해 좌우될 수 있다.
일부 구현예에서, 단백질 및/또는 다당류와 같은 생물학적 활성제가 전기방사된 섬유 내로 혼입될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 장치는 부비동 성형술과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 것과 같은 스캐폴드는 다른 가능성 중에서도 확장가능한 프레임(예컨대, 확장가능한 와이어 프레임) 또는 풍선과 같은 확장가능한 장치의 보조로 배치될 수 있다. 이러한 구현예에서, 본 개시내용에 따른 스캐폴드는 제조 현장에서 또는 전달시에 전문 의료진에 의해 확장가능한 장치 상에, 내에, 아래에, 근위에, 또는 원위에 위치할 수 있다. 확장가능한 장치는 약물 용출 장치(예컨대, 확장가능한 장치 상에 배치된 약물 함유 코팅을 통한)일 수 있거나 비약물 용출 장치일 수 있다. 약물 용출 장치에 의해 방출될 수 있는 치료제의 예는 상기에 기재되어 있다.
따라서, 풍선의 경우, 풍선은 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있고, 본 개시내용에 따른 스캐폴드는 제조 현장에서 또는 전달시에 전문 의료진에 의해 부비동 성형술에 적합한 풍선 카테터 상에, 내에, 아래에, 근위에, 또는 원위에 위치할 수 있다. 카테터는 풍선을 위한 팽창 루멘을 포함하는 카테터 샤프트의 원위 단부에 또는 그 근처에 배치된 팽창가능한 풍선 어셈블리를 포함할 수 있다. 팽창되지 않은 상태에서, 풍선 어셈블리는 카테터의 원위 단부의 전체 폭을 유의하게 증가시키지 않는다. 이것은 카테터의 원위 부분이 환자 내로 삽입되어 환자 내의 원하는 치료 부위에 안내될 수 있게 한다. 일단 치료 부위에서, 풍선 어셈블리는 팽창되어 스캐폴드를 치료 부위에 인접한 부비동 벽에 위치시킨다. 풍선 어셈블리는 치료 부위에 따라 많은 구성으로 임의의 수의 개별 풍선을 포함할 수 있다. 또한, 부비동 성형술은 스캐폴드의 전달 전에, 스캐폴드의 전달 후에, 스캐폴드의 전달과 동시에, 또는 수술전 절차 순서의 임의의 조합으로 완료될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 장치는 보조 요법으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 것과 같은 스캐폴드는, 예를 들어, 치료제 용출 풍선과 같은 치료제 용출 전달 장치를 사용하여 부비동 공동 내로 배치될 수 있다. 대안적으로, 공동이 하이드로겔 분무와 같은 치료제 방출 분무, 또는 본 개시내용에서 이전에 기재된 치료제 중 하나를 함유하는 관개 액체로 처리된 후, 스캐폴드가 부비동 공동 내로 배치될 수 있다.
본 개시내용의 스캐폴드는 종래의 형광투시 기술을 사용하여 눈에 보이도록 방사선비투과성일 수 있다. 일 구현예에서, 방사선비투과성 첨가제는 스캐폴드 및/또는 존재하는 경우 그의 코팅의 중합체 재료 내에 포함된다. 적합한 방사선비투과성 첨가제의 예는 요오드, 브롬, 황산 바륨, 백금, 이리듐, 탄탈륨, 및/또는 팔라듐을 포함하는 입자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 방사선비투과성기, 예컨대 요오드가 중합체 백본 상에 도입된다. 또 다른 구현예에서, 예를 들어, 백금, 이리듐, 탄탈륨, 및/또는 팔라듐을 포함하는, 하나 이상의 생체안정성 또는 생분해성 방사선비투과성 마커가 튜브, 코일, 와이어, 구, 또는 디스크의 형태로 생산될 수 있고, 이는 이후에 스캐폴드의 단부에 또는 다른 미리 결정된 위치에 위치한다.
전달을 용이하게 하기 위해, 스캐폴드는 환자에게 이식되기 바로 전에 전달 카테터에 로딩될 수 있다. 스캐폴드를 이식에 시간적으로 가깝게 로딩하는 것은 스캐폴드의 중합체가 전달 카테터 내에서 운송, 보관 동안 이완될 가능성을 피한다. 따라서, 개시내용의 일 양태는 신체 루멘 내로 이식하기 전 짧은 기간 이내에, 예를 들어 1시간 이내에 스캐폴드를 전달 카테터 내로 로딩하는 단계를 포함하는 개시내용의 스캐폴드를 전달하는 방법을 포함한다. 그러나, 본 개시내용의 스캐폴드는 이식되기 바로 직전에 전달 카테터로 로딩될 것을 요구하지 않는다는 점에 유의해야 한다.
특정 구현예에서, 다른 용도 중에서도 사골동절제술(ethmoidectomy) 동안 형성된 빈 공간 내로 이식하기에 적합한 스캐폴드가 제공된다(예컨대, 다른 장치 중에서, 6 mm 카테터를 사용하여). 이러한 스캐폴드는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 10 내지 30 mm 직경, 보다 특히, 15 내지 20 mm 직경의 범위일 수 있다. 이러한 스캐폴드는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 5 내지 20 mm 길이, 보다 특히, 8 내지 12 mm 길이의 범위일 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 8 내지 64 편조 가닥, 보다 특히, 16 내지 32 편조 가닥을 포함할 수 있는 편조된 스캐폴드 재료를 포함한다. 특정 유리한 구현예에서, 편조 각도는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 30 내지 150도, 보다 특히, 60 내지 130도로 달라질 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 편조물을 형성하는 가닥의 직경은, 다른 가능한 값 중에서도 50 내지 500 μm, 보다 특히, 150 내지 300 μm로 다양할 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드 질량은, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 1 내지 20 mg/mm의 길이, 보다 특히, 2 내지 10 mg/mm의 범위일 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드는 10분 동안 구속되지 않는 직경의 30%인 직경으로 압축된 후 적어도 85%의 % 직경 회복을 갖는다. 약물이 비난치성 환자에서 방출되는 경우, 약물은 다른 값 중에서도 3 내지 6주의 기간 동안 방출될 수 있는 반면, 난치성 환자에서, 약물은 다른 값 중에서도 8 내지 26주의 기간 동안 방출될 수 있다.
특정 구현예에서, 다른 용도 중에서도 중비도 공간 내로 이식하기에 적합한 스캐폴드가 제공될 수 있다(예컨대, 다른 가능한 장치 중에서도, 3-4 mm 전달 카테터를 사용하여). 이러한 스캐폴드는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 5 내지 20 mm 직경, 보다 특히, 10 내지 15 mm 직경의 범위일 수 있다. 이러한 스캐폴드는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 5 내지 20 mm 길이, 보다 특히, 8 내지 12 mm 길이의 범위일 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 8 내지 64개의 편조 가닥, 보다 특히, 16 내지 32개의 편조 가닥을 포함할 수 있는 편조된 스캐폴드 재료를 포함한다. 특정 유리한 구현예에서, 편조 각도는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 30 내지 150도, 보다 특히, 60 내지 130도로 다양할 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 편조물을 형성하는 가닥의 직경은, 다른 가능한 값 중에서도, 100 내지 500 μm, 보다 특히, 150 내지 300 μm로 다양할 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드 질량은, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 1 내지 20 mg/mm의 길이, 보다 특히, 2 내지 10 mg/mm의 길이의 범위일 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드는 10분 동안 구속되지 않는 직경의 30%인 직경으로 압축된 후 적어도 85%의 % 직경 회복을 갖는다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드는 다른 가능한 값 중에서도, 제조된 직경보다 작은 직경에서 MSI 방사상 힘 시험장치에서 측정시 30 내지 500 mmHg 범위의 RRF를 갖는다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드는 다른 가능한 값 중에서도, 제조된 직경보다 작은 직경에서 MSI 방사상 힘 시험장치에서 측정시 5 내지 100 mmHg 범위의 급성 COF를 갖는다. 약물이 방출되는 경우, 그것은 다른 값 중에서도 8 내지 26주의 기간 동안 방출될 수 있다.
특정 구현예에서, 이식에 적합한 스캐폴드가 제공될 수 있다(예컨대, 다른 가능한 장치 중에서 3-4 mm 전달 카테터를 사용하여). 이러한 스캐폴드는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 4 내지 20 mm의 직경, 보다 특히, 6 내지 10 mm의 직경의 범위일 수 있다. 이러한 스캐폴드는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 5 내지 20 mm의 길이, 보다 특히, 6 내지 12 mm의 길이의 범위일 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 8 내지 64개의 편조 가닥, 보다 특히, 16 내지 32개의 편조 가닥을 포함할 수 있는, 편조된 스캐폴드 재료를 포함한다. 특정 유리한 구현예에서, 편조 각도는, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 30 내지 150도, 보다 특히, 60 내지 130도로 다양할 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 편조물을 형성하는 가닥의 직경은, 다른 가능한 값 중에서도 100 내지 500 μm, 보다 특히, 150 내지 300 μm로 다양할 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드 질량은, 예를 들어, 다른 가능한 값 중에서도 1 내지 20 mg/mm의 길이, 보다 특히, 2 내지 10 mg/mm의 범위일 수 있다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드는 10분 동안 구속되지 않는 직경의 30%인 직경으로 압축된 후 적어도 85%의 % 직경 회복을 갖는다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드는 다른 가능한 값 중에서도, 제조된 직경보다 작은 직경에서 MSI 방사상 힘 시험장치에서 측정시 30 내지 500 mmHg 범위의 RRF를 갖는다. 특정 유리한 구현예에서, 스캐폴드는 다른 가능한 값 중에서도, 제조된 직경보다 작은 직경에서 MSI 방사상 힘 시험장치에서 측정시 5 내지 100 mmHg 범위의 급성 COF를 갖는다. 약물이 방출되는 경우, 그것은 다른 값 중에서도 8 내지 26주의 기간 동안 방출될 수 있다.
약물 방출 동역학.
약물이 시간이 지나면서 스캐폴드로부터 방출됨에 따라, 스캐폴드에 남아있는 양은 농도가 감소한다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 스캐폴드로부터의 약물 방출은, 스캐폴드가 비강 내에 이식되는 적어도 일부 시간 동안, 스캐폴드 내의 약물의 농도에 상관없이, 0차 약물 방출과 같이 일정하다.
실제로, MF 코팅된 스캐폴드로부터 MF의 예시적인 시험관내 방출(추가 세부사항의 경우 실시예 15 참고)을 추가로 결정하였고, 이는 도 39에 제시되어 있다. 도 39에 나타낸 바와 같이, 스캐폴드와 관련된 MF 방출 속도는 부드러운 진탕 하에 37℃에서 2% SDS를 함유하는 pH 7.4 PBS 완충제에서 120일 관찰 기간 동안 1 내지 12주(대략 90일) 사이에 실질적으로 선형 방출을 나타낸다. 이러한 조건 하에서의 방출은 생체내 방출보다 대략 1.5 내지 2배 빠른 것으로 밝혀졌다는 것에 유의한다.
따라서, 일부 구현예에서, 약물 방출은 "실질적으로 선형"이거나 또는 "실질적으로 선형 방출 프로파일"을 갖는다. 예를 들어, 실질적으로 선형 방출 프로파일은 누적 약물 방출 대 방출이 일어나는 시간의 플롯에 의해 정의될 수 있고, 여기서 이러한 방출 프로파일 플롯의 선형 최소 제곱 피트(linear least squares fit)는 전달의 첫날 후(처음 몇 주 동안의 방출은 비선형일 수 있으므로, 보다 바람직하게는 첫 달 후)와 약물의 90%가 방출되기 전의 데이터 시점에 대해 0.92보다 큰 상관 계수 r2(최소 제곱 회귀 선의 상관 계수의 제곱)를 갖는다. 실질적으로 선형 방출 프로파일은 투여 기간 동안 실질적으로 균일한 속도로 약물의 처방된 투여량의 방출, 즉 지속적인 방출을 허용한다는 점에서 임상적으로 유의하다.
0차 방출은 실질적으로 선형인 것과 동일할 수 있지만, 0차 방출은 실제로 일정하며, 예컨대 일정한 양의 약물이다. 따라서, 방출된 약물의 누적 퍼센트의 플롯에서 선의 기울기가 직선으로 증가하는 경우와 같이 누적 농도의 증가가 일정한 경우, 일정한 양의 약물의 0차 방출이 존재한다. 다시 말하면, 이식된 스캐폴드가 제자리에 있는 적어도 일부 시간 동안 스캐폴드 임플란트에 남아있는 농도에 상관없이, 동일한 양의 약물, 즉 일정한 일일 용량의 방출이 존재한다.
일례로, 도 39는 처음 1-2주 이내 및 약 100일 후의 초기 약물 누적 MF 방출 속도(%)를 예시하며, 이는 0차 방출을 나타내지 않는 것으로 보이는데, 상기 기간 동안의 선의 기울기가 그 사이에서의 시간 경과에 따른 직선, 즉 약물 방출의 양이 일정하게 보이는 것과 비교하여 선형이 아니기 때문이다.
따라서, 계획된 이식 기간 중 3개월, 4개월, 5개월, 또는 최대 6개월 동안의 기간이 존재하며, 여기서 약물 방출 속도는 실질적으로 0차 방출이고, 일례로서, 도 46a에 나타낸 환자에서 시간 경과에 따른 약물 혈장 양에서 MF의 일정한 농도를 참조한다. 상이한 유형의 방출 속도의 예시적인 예가 도 46b에 나타나 있다. 양측 MF 스캐폴드 임플란트를 갖는 환자에서 기록된 혈장 약물 농도는 적어도 3개월 기간 이상 동안 선형일 것으로 예상되며, 이는 일정한 일일 용량을 나타낸다. 임플란트는 적어도 5개월 기간 중 1.5 내지 4.5개월에 일정한 일일 용량을 전달할 것으로 예상되었다. 도 46c는 MF 스캐폴드 임플란트의 일일 용량이 적어도 3개월 기간 이상 동안, 적어도 5개월 기간 중 1.5 내지 4.5개월에, 실험 연구에서 선형이었을 때 예상된 생체내 방출 프로파일을 나타낸다. 유사한 방출 프로파일이 생체내에서 예상된다.
따라서, 약물 방출의 유형은 항상 0차 방출인 것으로 의도되지 않는다. 방출 속도는, 예를 들어 이식 직후 또는 3개월 말경, 또는 4개월 말에, 또는 5개월 말에, 또는 6개월 계획된 이식 기간의 말에, 선형 방출을 벗어나는 것이 일반적이다.
일부 구현예에서, 스캐폴드로부터의 약물의 방출은 약물의 느린 방출인 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 스캐폴드 구성요소는 약물의 방출을 조절한다. 약물의 방출과 관련하여 용어 "느린"은, 예컨대 탑코트 층이 약물의 방출을 지연시킬 수 있는 경우, 또한 약물의 방출의 "조절"을 지칭한다.
자기 공명 이미징(MRI).
일부 양태에서, MRI 이미지는 이식 전(기준선) 및 이식 후 적어도 1회를 포함하여 1회 이상 얻어지고, 예를 들어, 이미지는 이식 후 적어도 4주, 8주, 최대 12주 또는 그 이후에 얻어진다. 일부 양태에서, 관상 MRI 이미지는 질환 부피, 종창의 양 및 통기 부피의 비교 평가에 사용된다.
키트.
일부 양태에서, 본원에 기재된 스캐폴드는 다른 구성요소 중에서도, (a) 하나 이상의 스캐폴드, (b) 전달 카테터(애플리케이터), 및 (c) 선택적인 로딩 보조제(예컨대, 크림핑 기구)를 포함하는 키트에 제공될 수 있다.
일부 양태에서, 예시적인 키트는 480 생물의학 모메타손 푸로에이트 부비동 약물 데포(MFSDD)로 불리는 스캐폴드를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 480 생물의학 모메타손 푸로에이트 부비동 약물 데포(MFSDD)는 만성 부비동염(CS)으로 진단된 환자의 코 점막 조직에 국소적인 항염증 요법을 전달하기 위해 설계된, 멸균 생체흡수성 코르티코스테로이드 데포이다.
바람직한 구현예의 설명.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 임플란트를 받는 환자는 사전 부비동 수술이 없다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 임플란트를 받는 환자는 사전 부비동 수술을 받았다. 바람직한 구현예에서, 임플란트를 받는 환자는 중비도에 영향을 미치지 않는 수술 절차를 받았다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 임플란트를 받는 환자는 비염(rhinitis)을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 임플란트를 받는 환자는 비염을 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 임플란트를 받는 환자는 이식 전에 시험, 예컨대 부비동의 CT 스캔에 대한 런드-맥케이(Lund-Mackay) 스코어를 받는다. 런드-맥케이 스코어는 만성 비부비동염의 방사선 병기 결정에 널리 사용되는 방법이다. 상기 방법은 관찰자간 가변성을 최소화하고 그의 적용을 촉진하기 위해 의도적으로 단순하다. 예를 들어, 부비동 및 부비동개구 복합체의 CT 스캔을 판독할 때, 판독자는 각 부비동에 하기의 스코어를 부여한다:
0(이상 없음)
1(부분적 혼탁화) 또는
2(완전 혼탁화)
추가 예로서, 부비동개구 복합체에는 0(폐색되지 않음) 또는 2(폐색됨)의 스코어가 부여된다. 모든 부비동은 유사한 방식으로 스코어링될 수 있다. 단순함에도 불구하고, 그것은 질환 중증도, 수술 정도, 및 수술 정도와 무관한 합병증 발생률과 상관관계가 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 임플란트를 받는 환자는 이식 후에 시험, 예컨대 부비동의 CT 스캔에 대한 런드-맥케이 스코어를 받는다. 일부 구현예에서, 시험 스코어(이식 전후)가 비교된다.
일부 구현예에서, 합성 코르티코스테로이드인 모메타손 푸로에이트(MF)는 단일 투여(비강 삽입 후)로 대략 최대 6개월의 약물 전달을 제공하는 생체흡수성 중합체로부터 전달된 MF의 제어되고 지속적인 방출을 허용하는 불활성 생체흡수성 캐리어 내에 포매된 활성 성분이다. 일부 구현예에서, 스캐폴드는 이식 후, 예컨대 3개월 후, 4개월 후, 또는 6개월 후 중비도로부터 제거된다.
국소 MF 비강 분무와 비교하여, MF 스캐폴드는 염증이 있는 비강 점막 조직에 표적화된 약물 요법을 제공하고, 산발적인 것으로 입증된 국소 비강내 분무에 대한 환자의 순응도를 요구하지 않는다. 환자 수용은 특히 만성 병태를 위한 의학적 치료의 성공에 필수적이다.
일부 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 2000 mcg의 MF부터 최대 2500 mcg, 최대 3000 mcg, 최대 3500 mcg의 MF, 최대 4000 mcg의 MF, 최대 4500 mcg의 MF, 최대 5000 mcg의 MF를 갖는다.
일부 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 13 mm 직경이다. 일부 구현예에서, 스캐폴드는 적어도 10 mm 길이이다.
일부 구현예에서, 480 MFSDD 스캐폴드는 13 mm x 10 mm(직경 x 10 mm)이다. 일부 구현예에서, 480 MFSDD 스캐폴드는 적어도 2000 mcg의 MF부터 최대 2500 mcg, 최대 3000 mcg, 최대 3500 mcg의 MF, 최대 4500 mcg의 MF, 최대 5000 mcg의 MF를 갖는다.
일부 구현예에서, 480 MFSDD 스캐폴드는 적어도 13 mm x 적어도 10 mm(직경 x 길이)이다.
480 MFSDD 스캐폴드는 내시경 시각화 하에 애플리케이터를 사용하여 이비인후과 의사에 의해 중비도 내에서, 양측으로 삽입되도록, 즉 각 콧구멍에 하나씩 삽입되도록 의도된다. 일단 배치되면, 데포가 단일 투여로부터 항염증 코르티코스테로이드 약물을 제어되고 지속적인 방식으로 염증이 있는 점막 조직에 전달한다. 하부의 염증이 있는 조직으로 효과적으로 약물을 전달하기 위해 데포는 중비도의 점막에 대해 자가 유지되도록 디자인된다.
일부 구현예에서, 스캐폴드는 사무실 환경에서 쉽게 배치되고 제거될 수 있다. 일부 구현예에서, 스캐폴드 임플란트를 갖는 7일에 유의한 증상 완화를 경험하고, 적어도 12주, 최대 16주, 최대 3개월, 최대 4개월, 최대 5개월, 최대 6개월 이상의 시간까지 지속가능한 효과를 갖는다. 일부 구현예에서, 스캐폴드 임플란트를 갖는 환자는 MF 스캐폴드로 이식하기 전에는 CRS 후보 수술 환자였으나 더 이상 수술을 필요로 하지 않는 환자로 전환되었다(즉, 환자의 증상이 감소되어 환자가 더 이상 환자를 수술 후보로 지명하는 기준을 만족하지 않음).
일부 구현예에서, 국소 스테로이드 분무를 사용하는 대신에 환자에게 국소 스테로이드를 투여하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 스캐폴드의 사용은 다음을 포함하는 이점을 갖는다: 코 폐색 및 빠른 제거로 인한 비효율적인 분무 및 분무 스케줄에 대한 환자의 불량한 수용과 비교하여, 영향을 받은 코 조직으로 스캐폴드 약물 접근의 더 높은 효율 및 하나의 임플란트로 더 높은 환자 수용. 전신 합병증이 경구 스테로이드 사용을 제한하기 때문에 스캐폴드의 사용은 경구 스테로이드에 비해 추가의 이점을 가지며; OR 절차를 갖고, 일반적인 마취제를 사용하여 종종 코 병태의 재발을 야기하는 흉터 조직을 유도하며, 비용이 비싼(환자당 $10 - $25K) FESS에 비해 추가의 이점을 갖는다,
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드 용출(모메타손 푸로에이트) 스캐폴드 임플란트는 FBM-210으로 불린다. 일부 구현예에서, 스캐폴드는 1주 이내에 빠른 증상 개선을 초래한다. 일부 구현예에서, 수술 후보로부터 더 이상 수술 기준을 만족하지 않는 것으로 전환된 환자의 ~70%에서 3개월까지 엄청난 효과가 관찰된다. 일부 구현예에서, FBM-210 스캐폴드는 수술적으로 순수한 환자에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 스캐폴드의 사용은 폴립 환자; 비폴립 환자에 대해 추가로 지시되며; 최대 6개월 동안 지속적인 국소 약물 치료는 스캐폴드를 투여하기 위한 사전 수술 또는 수술을 필요로 하지 않는다. 실제로, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 스캐폴드의 사용은 수술 전의 치료 옵션 또는 수술 대신의 치료 옵션이다.
사용 방법
임플란트 절차를 위한 일 구현예가 하기 예시적인 단계에 따라 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나 이상의 단계는 스캐폴드를 포함하는 키트에 포함시키기 위한 포장 삽입물로서 제공된다.
사전 절차. 기관의 관행에 따라 국소 마취제(필수) 및 충혈제거제(선택)를 양쪽 비강에 적용한다. 중비도를 육안 검사하여 비부비동 해부학이 데포(MFSDD) 스캐폴드 및 관련 애플리케이터의 크기를 수용하는지 확인한다.
480 MFSDD 스캐폴드의 제조. 포장에서 꺼내기 전에, 제품과 포장을 검사하여 손상이 일어나지 않았는지 확인한다. 제품 또는 포장이 손상된 경우 사용하지 않는다.
본 실시예는 도 49a-d에 나타난 단계를 포함하는 스캐폴드의 삽입 및 사용을 위한 예시적인 방법을 제공한다.
도 49a-d는 스캐폴드(데포)를 중비도 내로 삽입하기 위한 예시적인 단계를 예시한다.
도 49a 스캐폴드(데포)를 삽입하기 위한 예시적인 단계. 전체 데포가 애플리케이터 외피 내에서 보일 때까지 데포를 애플리케이터에 넣는다. 적절한 기구를 사용하여 애플리케이터의 원위 팁으로부터 약 3 cm에서 로딩 어셈블리를 절단한다(이것은 졸라매는 끈 봉합사의 절반을 풀 것임).
도 49b 스캐폴드(데포)를 삽입하기 위한 예시적인 단계. 한 손으로 허브를 잡고, 로딩 어셈블리의 나머지 부분을 조심스럽게 빼내서 데포로부터 로딩 봉합사를 제거한다.
도 49c 스캐폴드(데포)를 삽입하기 위한 예시적인 단계. 포장 삽입물로부터 애플리케이터 외피 어셈블리 및 배치 플런저 모두를 조심스럽게 꺼낸다. 배치 플런저를 허브 캡의 구멍을 통해 삽입한다.
도 49d 스캐폴드(데포)를 삽입하기 위한 예시적인 단계. 크림핑된 MFSDD(데포)를 애플리케이터 외피의 원위 단부로 전진시킨다. 제품은 비강 내로 도입하기 위한 준비가 된다.
도 49e는, 단지 예시적인 목적을 위해, 코의 외부에서, 애플리케이터 외피의 단부로부터 스캐폴드의 부분적인 배치를 예시한다.
비강 내로 480 MFSDD의 도입. 표준 내시경 기술을 사용하여, 원위 애플리케이터가 치료 부위(중비도의 전방 측면)에 위치하도록 애플리케이터를 전진시킨다.
데포 배치. 배치 플런저를 고정시키고, 애플리케이터 외피 어셈블리를 빼내어 데포를 배치한다.
MM 내에서 480 MFSDD의 애플리케이터 제거 & 조정. 데포를 벗어나지 않게 주의하면서 애플리케이터를 빼내 이를 비강으로부터 제거한다. 필요한 경우, 더 자유로운 엘리베이터(또는 유사한 도구)를 사용하여 직접 내시경 시각화를 사용하여 데포 위치 및 병치를 조정한다. 데포 배치가 완료되면, 비강으로부터 모든 수술 장비를 제거한다. 내시경을 통해 중비도 데포가 제자리에 있는지 확인하고, 점막에 출혈 또는 손상이 없음을 확인한다. 기관의 지침에 따라 제품 및 포장을 폐기한다.
양측 배치가 필요한 치료의 경우, 두 번째 데포를 열고, 상기 절차를 반복하여 두 번째 측면에 배치한다. 전체 절차가 완료되면, 환자의 건강 상태를 결정하고 절차 단계의 종료로 진행한다.
실험
실시예 1
섬유 방사된 단일필라멘트를 개별 보빈(bobbin) 상에 감음으로써 균일하게 편조된 스캐폴드(예컨대, 도 3a 참고)를 먼저 PLGA(85: 15) 공중합체를 사용하여 제조하였다. 각각의 보빈을 편조기에 놓고, 롤러 및 구멍(eyelet)을 통해 꿰매고, 원하는 OD(예컨대 7, 8, 또는 10 mm)의 맨드릴(mandrel) 주위를 감쌌다. 기계의 편조 장력을 단일필라멘트의 크기에 적합하게 설정하였다. 픽스/인치(pix/inch)를 방사상 강도를 포함하는 최적의 특성을 갖는 편조 각도를 얻도록 설정하였다. 편조 패턴을 선택하고, 단일필라멘트를 편조기에 의해 스풀로부터 맨드릴 상에 편조하였다. 타이 랩(Tie wrap)을 각 맨드릴의 단부에 사용하여 필라멘트 상의 장력을 유지시켰고, 이는 열 어닐링에 유용하고 높은 모듈러스 특성을 얻는데 유용할 수 있다. 편조된 중합체를 맨드릴 상에서 열 어닐링한 다음, 블레이드를 사용하여 원하는 길이로 절단하고, 맨드릴로부터 제거하였다.
편조된 PLGA 스캐폴드를 촉매의 선택적인 사용과 함께 사슬 종결자로서 1-도데칸올(DD)의 존재하에 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI)로 경화된 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)(PLCL)으로부터 제조된 지지 코팅으로 코팅하였다. 특히, 4-암(arm) 하이드록실 종결된 PLCL(40:60)(mol/mol), HDI, 및 DD를 디클로로메탄에 용해시켜 분무 코팅용 스톡 용액을 제조하였다. 용액을 편조된 스캐폴드 상에 분무 코팅하였다. 상승된 온도에서 완전히 경화시킨 후, 스캐폴드를 방사상 힘 및 회복 시험을 위해 다양한 길이로 절단하였다. 도 16은 8 mm, 10 mm, 20 mm 및 31 mm 스캐폴드의 현미경 이미지를 나타내며, 각각은 16개의 가닥 및 대략 100-135도의 편조 각도를 갖는다. 상이한 제조된 직경, 가닥 수, 및 편조 각도를 갖는 이들 및 유사한 스캐폴드의 일부 특성이 표 1에 정리되어 있다(여기서, @[D0 - 1] mm은 제조된 직경보다 1 mm 작은 측정치, 즉 7 mm 스캐폴드의 경우 6 mm, 8 mm 스캐폴드의 경우 7 mm, 및 10 mm 스캐폴드의 경우 9 mm를 지칭함).
모든 스캐폴드는 모의 사용 후 우수한 직경 회복(회복 %)을 나타내었다. 이들은 디자인에 따라 가변적인 방사상 강성(RRF 및 COF)을 갖는다.
표 1.
실시예 2
실시예 1에서 제조된 스캐폴드를 활성제로서 PLCL 및 모메타손 푸로에이트(MF)의 혼합물을 포함하는 추가의 컨포멀 코팅으로 추가로 코팅하였다. MF 함유 코팅에서 PLCL은 약 70%(mol%) 락트산을 포함하였고, 균형은 카프로락톤(PLCL 70:30)이다. MF 및 PLCL의 균질한 용액을 디클로로메탄(DCM)에서 제조하였다. 이후, DCM 용액을 24개의 가닥을 갖는 7 mm 스캐폴드 상에 분무 코팅하였다.
각 스캐폴드가 갖는 MF의 양을 MF 함유 코팅의 두께 및 로딩률에 의해 제어하였다. 두께를 <1 μm 내지 10 μm로 제어하고, 로딩률을 총 건조 코팅 중량 대비 약 1 중량% 내지 약 40 중량% MF로 제어함으로써, 본 발명자들은 7 mm 직경 스캐폴드에 대한 약물 로딩이 유리하게는 스캐폴드 길이 10 mm당 약 10 내지 2400 μg, 보다 유리하게는 스캐폴드 길이 10 mm당 100 내지 1600 μg이라는 것을 발견하였다. 도 17a는 상이한 약물 로딩률(10 mm의 스캐폴드 길이당 100, 200 및 400 μg MF에 상응하는 5, 10 및 20 중량%)을 갖는 스캐폴드에 대한 방출된 누적 MF 질량을 나타낸다. 중요하게도, 본 발명자들은 백분율 약물 방출 프로파일이 특정 범위 내의 약물 로딩률에 의해 미미하게 영향을 받는다는 것을 발견하였다(도 17b 참고).
실시예 3
보다 선형 방출 프로파일을 제공하기 위해, PLCL(70:30) 및 PLA를 포함하는 탑코트를 약물 코팅된 스캐폴드 상에 추가로 코팅하였다. 0.75 중량% PLCL 및 0.25 중량% PLA의 균질한 용액을 DCM에서 제조하였다. 이후, DCM 용액을 상이한 탑코트 두께를 야기하는 가변적인 코팅 패스로 단일 코팅 층으로 24개의 가닥을 갖는 7 mm 스캐폴드 상에 분무 코팅하였다. 도 18에 나타낸 바와 같이, MF 방출은 탑코트의 두께를 변화시킴으로써 조정될 수 있다. 탑코트가 두꺼울수록, 약물 방출은 느리다. 이러한 접근법을 상이한 약물 로딩률과 조합하여, 프로그램 가능한 방출 지속시간을 갖는 상이한 일일 투여량을 쉽게 제공할 수 있다.
실시예 4
D,L-PLGA와 같은 생분해성 중합체를 또한 약물 캐리어로서 사용하였다. 활성제로서 D,L-PLGA 및 모메타손 푸로에이트(MF)의 혼합물을 포함하는 컨포멀 코팅을 형성시켰다. 코팅은 20 중량% MF를 함유하였다. 모메타손 함유 코팅에서 D,L-PLGA는 약 50% 락티드 및 50% ε-카프로락톤(50:50)(몰%)을 갖는 D,L-PLGA, 약 75% 락티드 및 25% ε-카프로락톤(75:25)을 갖는 D,L-PLGA 또는 약 85% 락티드 및 15% ε-카프로락톤(85:15)을 갖는 D,L-PLGA를 포함하였다. 각각의 경우, MF 및 D,L-PLGA의 균질한 용액을 아니솔/에틸 포르메이트(50:50 v/v)에서 제조하였다. 이후, 용액을 24개의 가닥을 갖는 7 mm 스캐폴드 상에 분무 코팅하였다.
도 19에 예시된 바와 같이, 코팅 층으로서 이들 중합체를 갖는 스캐폴드로부터 방출된 약물은 PLCL(70:30)로 코팅된 것보다 현저히 느리다. D,L-PLGA의 경우에, 그리고 이론에 구속되기를 바라지 않으면서, 약물 방출은 캐리어 중합체의 분해에 의해 제어될 가능성이 높으며, 약물 분자는 중합체가 분해하기 시작한 후 이후 단계에서 방출된다.
이 맥락에서, 장기간 동안 MF의 지속가능한 방출을 달성하기 위해 약물 코팅의 이중 층을 갖는 스캐폴드가 제조될 수 있다. 예를 들어, PLCL(70:30) 및 MF를 포함하는 상부 층이 DL-PLGA 및 MF를 포함하는 하부 층 위에 형성될 수 있다. 이론에 구속되기를 바라지 않으면서, 초기 단계에서, 방출된 약물은 상부 층으로부터의 MF의 확산 제어 방출에 의해 지배될 것으로 여겨지는 반면, 후기 단계에서, 하부 층에서의 약물은 DL-PLGA의 분해와 연계되어 방출될 것이다.
실시예 5
16개의 단일필라멘트 가닥(0.0065" 필라멘트 직경, PLGA 85:15)으로 구성된 스캐폴드를 인치당 25개의 픽(pick)으로 1 x 1 편조 패턴으로 큰 직경 맨드릴(3.175 cm) 상에서 편조하였다. 이후, 스캐폴드를 130℃에서 24시간 동안 어닐링하고, 작업 길이로 절단하고, 분무 코팅을 준비하기 위해 고정물(fixture) 상에 놓았다.
엘라스토머 용액을 DCM에 용해된 5 중량% PLCL(40:60)을 사용하여 제조하였다. 가교제, 헥사메틸렌 디이소시아네이트(45:1 NCO:OH) 및 아연 옥토에이트(zinc octoate) 촉매(0.1 중량%)를 최종 용액에 첨가하였다. 엘라스토머 용액을 스캐폴드 상에 분무 코팅하고, 개방된 바이알에서 100℃에서 24시간 동안 경화시켰다. 이러한 방식으로 생성된 하나의 스텐트의 사진이 도 20a에 나타나 있고, 이러한 스텐트의 코팅 노드의 사진이 도 20b에 나타나 있다.
평판 압축 시험을 수행하여 경화 후 스캐폴드의 기계적 성능을 평가하였다. 스캐폴드를 초기 직경의 50%까지 세로로 압축시켰다. 결과가 도 21에 나타나 있으며, 압축 하중(compressive load)은 스캐폴드의 단위 길이당이다.
실시예 6
2개의 0.007" PLGA 85:15 단일필라멘트 가닥을 함께 꼬아 다중필라멘트 가닥을 제조하였다. 이후, 다중필라멘트 가닥을 고정물을 사용하여 다양한 편조 패턴으로 손으로 직조하였다. 다중필라멘트 스캐폴드를 제조하기 위해 사용된 고정물의 예가 도 22에 나타나 있다. 고정물을 또한 단일필라멘트 가닥을 사용하여 스캐폴드를 제조하는데 사용하였다. 직조 후, 필라멘트 단부를 테이프를 사용하여 고정물에 고정시킨 다음, 100℃에서 밤새 어닐링하여 필라멘트를 셋팅하고 필라멘트 교차점을 유지시켰다. 이후, 스캐폴드를 염화 메틸렌 중의 5 중량% PLCL 40:60, HDI(45: 1 NCO:OH) 및 아연 촉매(0.1 중량%)를 함유하는 엘라스코머 용액을 사용하여 분무 코팅하였다. 모든 스캐폴드를 개방된 바이알에서 100℃에서 24시간 동안 경화시켰다.
표 2는 분무 코팅 후 5개의 상이한 편조 패턴(도 22a-22e에 나타냄)으로부터 생성된 데이터를 포함한다. 모든 스캐폴드를 직경, 중량, 편조 각도, 급성 회복 및 배치 후 회복에 대해 측정하였다.
표 2.
스캐폴드를 4-5 mm의 직경에 도달할 때까지 외부 편조된 메쉬 시스를 사용하여 일련의 큰 튜브부터 작은 튜브를 통해 크림핑(crimping)하고 이동시켜 회복 시험을 수행하였다. 급성 회복 및 배치 후 회복을 초기 직경의 백분율로서 보고한다.
실시예 7
본 개시내용에 따른 스캐폴드의 생체내 성능을 돼지 시체 내에서 조사하였다. 본 연구는 직경이 대략 7 mm이고 32 필라멘트 편조물(표 1, 항목 1 참고)을 갖고, 7.5F 카테터를 통해 전달된, 본 개시내용에 따른 스캐폴드를 이용하였다.
장치를 돼지 시체의 비갑개의 주름에 이식하였다. 중간 푸셔(pusher)를 제자리에 유지하면서 장치 외부 외피를 빼냄으로써 스캐폴드를 부드럽고 제어된 방식으로 돼지 비강에 배치하였다. 도 23a, 도 23b, 도 23c 및 도 23d는 배치 공정을 예시하는 사진이다. 전달 카테터는 대략 2.8 mm 직경이었다. 스캐폴드를 확장시켜 도 24에서 관찰된 바와 같이 비강 중격 및 비갑개 사이의 공간을 채웠다.
이들 배치는 (a) 제어된 정확한 전달, (b) 비강 벽에 대한 개선된 병치/정합성 및 (c) 감소된 장치 프로파일을 포함하는, 본 개시내용의 스캐폴드의 일부 잠재적인 이점을 확인하였다.
실시예 8
인간 시체 연구를 수행하여 인간 해부학에서 본 개시내용에 따른 스캐폴드의 임상 성능을 평가하였다. 기능 내시경 부비동 수술 전후에, 대표적인 해부학 내에서 다수의 시나리오를 시험하기 위해 장치 프로토타입 및 전달 시스템 프로토타입을 통합하였다. 종점(endpoint)은 내시경을 통한 시각적 외관 및 임상 피드백을 포함하였다.
본 개시내용에 따른 몇 가지 작은 직경 스캐폴드 프로토타입은 표 1에 기술되어 있으며, 2개의 큰 직경 스캐폴드 프로토타입은 표 3에 기술되어 있다.
표 3.
실시예 1에 기재된 방식으로 형성된 스캐폴드를 중비도에 위치시켰고, 이는 중비갑개를 안쪽으로 이동시키기 위한 기계적 힘을 제공하며, 약물을 사골동으로 전달할 가능성을 입증한다. 5개의 배치를 수행하였다: (a) 16 필라멘트, 8 mm 스캐폴드, (b) 32 필라멘트, 8 mm 스캐폴드, (c) 16 필라멘트, 10 mm 스캐폴드, (d) 32 필라멘트, 10 mm 스캐폴드 및 (d) 32 필라멘트, 13 mm 스캐폴드. 모든 장치는 조직에 비교적 잘 정합하였고, 이는 중비갑개(MT)를 안쪽으로 이동시키고, 측면에서 구상 돌기(uncinate process)에 외향력을 제공하기는 하지만, 32 필라멘트, 13 mm 스캐폴드는 그것이 이식된 특정 공간에 가장 잘 맞는 것으로 보였다. 도 25는 인간 시체의 중비도에 배치 후 32 필라멘트, 13 mm 스캐폴드(10 mm의 길이)를 예시하는 사진이다. 임플란트는 중비갑개의 적절한 내측화(medialization)로 인해 조직에 잘 정합하였다.
본 개시내용에 따른 장치를 또한 인간 시체의 전두와(frontal recess)에 배치하였다. 첫 번째 시체 표본에서, 수술적 개입 전에는 전두와에 접근할 수 없었다. 전두동에 대한 소공은 대략 1 mm의 직경이었고, 전달 장치를 수용할 수 없었다. 기능 내시경 부비동 수술(FESS)을 수행하여 사골동 세포를 제거하고 전두동으로의 통로를 확장시켰다. 이 절차 후, 32 필라멘트(표 1, 항목 6) 및 16 필라멘트(표 1, 그룹 8) 임플란트를 전두동 소공에 배치하였다. 두 장치 모두 조직에 잘 정합하였지만, 16 필라멘트 장치는 그것이 이식된 특정 공간에 대해 향상된 정합성을 나타내는 것으로 보였다. 도 26은 전두동 소공에 배치 후 16 필라멘트, 10 mm 스캐폴드를 예시하는 사진이다.
두 번째 시체에서, 전두동 소공은 수술적 개입 전에 접근가능하였다. 10 mm, 16 필라멘트 임플란트(표 1, 항목 8로부터 n=1 및 표 1, 항목 9로부터 n=1)를 FESS 전후에 각각 전두동에 배치하였다. 이들 임플란트는 부비동 소공과 잘 정합하였다.
16 필라멘트, 10 mm 직경 스캐폴드, 4 필라멘트, 38 mm 스캐폴드, 2 필라멘트, 38 mm 스캐폴드, 및 32 필라멘트, 17.5 mm 스캐폴드를 기능 내시경 부비동 수술 후 인간 시체의 사골동에 위치시켰고, 10 mm 직경 스캐폴드는 그것이 이식된 특정 공간에 대해 크기가 작은 것으로 보였으며, 38 mm 스캐폴드는 그것이 이식된 특정 공간에 대해 크기가 큰 것으로 보였고, 17.5 mm 스캐폴드는 그것이 이식된 특정 공간에 대해 가장 잘 맞는 것으로 보였다. 도 27은 FESS 후 사골공에 배치 후 17.5 mm의 직경 및 10 mm의 길이를 갖는 32 필라멘트 스캐폴드를 예시하는 사진이다.
본 연구는 7.5 프렌치 및 9 프렌치 카테터 시스템을 이용하였다. 7.5F 시스템은 모든 전두동에 접근하는데 사용된 반면, 9F 시스템은 사골동에 장치를 배치하는데 사용되었다. 두 카테터 직경은 허용가능하였고, 장치는 사용 중에 제대로 작동하지 않았다. 90도 굽힘이 전두동에 도달하는데 적절하였다. 이러한 유형의 카테터는, 예를 들어, 2015년 6월 29일에 출원된 "SINUS SCAFFOLD DELIVERY SYSTEMS," 변호사 사건 번호 81354800002, 출원번호 62/186,311호에 기재되어 있으며, 이는 참조로 본원에 포함되어 있다.
모든 장치는 배치 후 표준 도구를 사용하여 쉽게 위치가 변경되었다. 모든 장치는 몸에서 쉽게 제거되었다.
실시예 9
균일하게 편조된 PLGA(10:90) 또는 PLGA(75:25) 스캐폴드(직경 = 8 mm, 16 가닥, 120°의 편조 각도를 가짐)를 사슬 종결자로서 1-도데칸올(DD) 및 촉매로서 아연 옥토에이트(Zn(Oct)2)의 존재하에 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI)로 경화된 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)(PLCL)으로부터 제조된 지지 코팅으로 코팅하였다. 보다 특히, 4-암 PLCL(40:60), HDI, DD, 및 Zn(Oct)2를 디클로로메탄(DCM)에 용해시켜 분무 코팅을 위한 스톡 용액을 제조하였다. 용액을 표준 절차를 사용하여 편조된 스캐폴드 상에 분무 코팅하였다. 밤새 질소 환경하에서 실온에서 건조시킨 후, 스캐폴드를 60℃에서 완전히 경화시킨 다음, 방사상 힘 및 회복 시험을 위해 10 mm 길이로 절단하였다. 스캐폴드 상의 엘라스토머의 노드 축적을 개선하기 위해, 아니솔(AN)을 분무 코팅 용액에서 공용매로서 사용하였다. 상기 기재된 바와 같이 건조 및 경화 처리 후, 이들 스캐폴드를 또한 기계적 성능 평가에 적용하였다. 도 28a-28d는 하기와 같이 분무 코팅 동안 공용매로서 아니솔을 갖거나 갖지 않는 16개 가닥을 갖는 코팅된 8 mm 스캐폴드의 광학 현미경 이미지이다: 도 28a, 아니솔 공용매를 갖지 않는 PLGA(10:90) 스캐폴드; 도 28b, 아니솔 공용매를 갖는 PLGA(10:90) 스캐폴드; 도 28c, 아니솔 공용매를 갖지 않는 PLGA(75:25) 스캐폴드; 및 도 28d, 아니솔 공용매를 갖는 PLGA(75:25). 이들 스캐폴드의 일부 특성이 표 4에 정리되어 있다.
표 4.
모든 스캐폴드는 모의 배치 후 우수한 직경 회복을 나타내었다. 그러나, 스캐폴드는 엘라스토머의 노드 축적에 따라 현저히 상이한 방사상 강성을 갖는다. 기본 편조물 재료는 코팅된 스캐폴드의 방사상 강성에 유의하게 영향을 미치지 않는데, 이들 2개의 재료는 대등한 모듈러스를 갖기 때문이다. 유사하게도, 22 mm 직경 PLGA(10:90) 스캐폴드를 상기 기재된 바와 같이 분무 코팅 동안 공용매로서 아니솔의 부재 및 존재하에 동일한 엘라스토머로 코팅하였다. 스캐폴드는 32개의 가닥 및 128 또는 140의 편조 각도를 갖는다. 도 29a-29c는 하기와 같이 분무 코팅 동안 공용매로서 아니솔을 갖거나 갖지 않는 코팅된 스캐폴드의 광학 이미지를 나타낸다: 도 29a 공용매로서 아니솔을 함유하지 않는 용액으로부터 기본 편조물의 중량 대비 62 중량% 엘라스토머(즉, 엘라스토머의 질량 및 기본 편조물의 질량 사이의 비율)로 코팅된 스캐폴드; 도 29b 공용매로서 아니솔을 함유하는 용액으로부터 기본 편조물의 중량 대비 63 중량% 엘라스토머로 코팅된 스캐폴드; 및 도 29c 공용매로서 아니솔을 함유하는 용액으로부터의 기본 편조물의 중량 대비 100 중량% 엘라스토머로 코팅된 스캐폴드. 상기와 같이, 스캐폴드 코팅 동안 아니솔의 존재는 스캐폴드 상의 생성된 엘라스토머의 노드 축적을 향상시킨다. 또한, 더 많은 코팅 재료는 추가 노드 축적을 초래할 것이다. 이들의 기계적 성능을 평가하기 위해, 이들 22 mm 직경 스캐폴드(길이 = 10 mm)를 INSTRON 장비 상에 조립된 2개의 평행한 평평한 알루미늄 판 사이에서 압축 시험에 적용하였다. 스캐폴드를 이들의 초기 직경의 75%까지 압축하였고, 압축 및 반동 단계에서의 힘을 압축 거리의 함수로서 기록하였다. 표 2는 50% 압축시 압축력(Fc) 및 반동력(Fr)을 요약한다. 이러한 힘은 스캐폴드 길이에 대해 정규화된다.
표 5.
더 높은 편조 각도가 스캐폴드의 더 높은 압축 및 반동력을 제공한다는 점에 유의한다. 한편, 엘라스토머의 노드 축적은 스캐폴드의 강성을 향상시키는데 도움을 준다. 그러나, 특정 수준의 재료가 노드 상에 도입되면 코팅 재료의 양을 추가로 증가시키는 것은 스캐폴드의 압축 강도를 단지 미미하게 개선하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 10
본 실시예에서, 스캐폴드를 활성제로서 PLCL 및 모메타손 푸로에이트(MF)의 혼합물을 포함하는 추가의 컨포멀 코팅으로 추가로 코팅하였다. MF 함유 코팅에서 PLCL은 약 70%(몰%) 락트산을 포함하였고, 균형은 카프로락톤(PLCL 70:30)이다. MF 및 PLCL의 균질한 용액을 에틸 포르메이트 및 아니솔(50:50 v/v)에서 제조하였다. 이후, 용액을 16개의 가닥을 갖는 d = 10 mm의 스캐폴드 또는 32개의 가닥을 갖는 d = 22 mm의 스캐폴드 상에 분무 코팅하였다. 각 스캐폴드가 갖는 MF의 양을 MF 함유 코팅의 두께 및 로딩률에 의해 제어하였다. 10 mm 스캐폴드의 경우, 각각 20 중량% MF(80 중량% PLCL) 및 40 중량% MF(60 중량% PLCL)를 함유하는 약물 층을 스캐폴드 상에 코팅하여 스캐폴드당 각각 240 μg 및 590 μg MF를 제공하였다. 또 다른 경우, 800 pg MF를 약물 층에 20 중량% MF(80 중량% PLCL)를 갖는 22 mm 스캐폴드 상에 코팅하였다. 이들 22 mm 및 10 mm 스캐폴드의 약물 층은 대등한 두께를 갖는다.
이들 MF 코팅된 스캐폴드로부터 MF의 시험관내 방출을 결정하였다. 각 스캐폴드를 부드러운 진탕 하에 37℃에서 2% SDS를 갖는 미리 정의된 양의 pH 7.4 PBS 완충제에서 배양하였다. 각 지시된 시점에(도 30a 및 30b 참고), HPLC에 의해 MF를 정량화하기 위해 완충제를 완전히 제거하고, 새로운 완충제를 첨가하였다. 도 30a 및 30b는 이들 3개의 스캐폴드 세트로부터 방출된 MF의 누적 절대 질량 및 퍼센트 질량을 각각 예시한다. 예상대로, 매일 방출된 MF의 양은 스캐폴드 내의 총 MF 로딩에 좌우된다. 한편, 40 중량% MF 로딩률을 갖는 10 mm 스캐폴드는 20 중량% MF 로딩률을 갖는 이들의 유사체보다 유의하게 더 느린 퍼센트 방출을 나타낸다. 이 결과는 본 발명자들이 비교적 낮은 MF 로딩률(예컨대, 5 중량% 내지 20 중량%)을 갖는 스캐폴드에서 관찰한 것과 상이하다. 약물 코팅 층 내의 MF의 높은 로딩률은 MF의 결정화를 초래할 수 있고, 이는 결과적으로 더 느린 약물 방출을 야기할 수 있는 것으로 가정된다. 이와 관련하여, 약물 결정 크기를 조정하는 것은 약물 방출 프로파일을 제어하기 위해 선택되는 방법이다. 흥미롭게도, 20 중량% MF 로딩률을 갖는 22 mm 및 10 mm 스캐폴드는 본질적으로 동일한 퍼센트 방출 프로파일을 나타내며, 이는 약물 층이 유사한 두께를 가질 때 방출 프로파일이 스캐폴드의 치수에 의해 거의 영향을 받지 않는다는 것을 시사한다.
실시예 11
590 μg MF를 갖는 PLGA(10:90)의 스캐폴드 및 530 μg MF를 갖는 PLGA(75:25)의 스캐폴드를 10 mm의 직경 및 6.5 mm의 길이로 제조하였다. 이들 스캐폴드를 산화 에틸렌을 사용하여 멸균하고, 건강한 어린 4-6개월령 뉴질랜드 흰 토끼의 좌측 및 우측 상악동 공동(maxillary sinus cavity) 내로 이식하였다. 스캐폴드를 3, 7, 14, 및 28일에 제거하고, HPLC-UV를 사용하여 잔류 약물 함량을 분석하였다. 중량 측정에 의해 결정된 초기에 로딩된 약물로부터 잔류 약물을 차감하여 동역학 약물 방출(KDR) 프로파일을 생성하였다. 배치되는 동안 스캐폴드를 둘러싼 조직을 수집하고 분석하여 조직 약물 농도를 수득하였다. 도 31은 MF 코팅된 PLGA(10:90) 및 PLGA(75:25) 스캐폴드에 대한 생체내 KDR 프로파일을 예시한다. 도 32는 주어진 시점에 희생된 토끼의 부비동 점막 내의 MF 농도를 나타낸다. 도 33은 스캐폴드 상의 MF의 총량 + 주어진 시점에 희생된 토끼의 부비동 점막에서의 약물의 양을 나타낸다.
실시예 12
편조된 PLGA 17.5 mm 직경 스캐폴드(PLGA 10:90, 32개의 가닥)를 전술한 Zn(Oct)2 촉매의 선택적 사용과 함께 사슬 종결자로서 1-도데칸올(DD)의 존재하에 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI)로 경화된 폴리(L-락티드-코-E-카프로락톤), 구체적으로, L-PLCL(40:60)로부터 제조된 지지 코팅으로 코팅하였다. 이후, 실시예 10에서 상기 기재된 바와 같은 L-PLCL(70:30) 대신에 D,L-PLCL(80:20) 또는 D,L-PLCL(90:10)을 캐리어 중합체로서 사용한 것을 제외하고, 30 중량% MF 및 70 중량% PLCL을 포함하는 추가의 치료제 함유 층을 전술한 바와 같이 에틸 포르메이트 및 아니솔(70:30 v/v)에서 제조된 MF 및 PLCL의 균질한 용액으로부터 스캐폴드 상에 추가로 코팅하였다.
이들 MF 코팅된 스캐폴드로부터 MF의 시험관내 방출을 실시예 10에서 상기 기재된 바와 같이 추가로 결정하였다. 도 34에 나타낸 바와 같이, D,L-PLCL(80:20)(Tg = 20℃)과 관련된 MF 방출 속도는 D,L-PLCL(90: 10)(Tg = 35℃)보다 훨씬 빠르다. 이론에 구속되기를 바라지 않으면서, 캐리어 중합체의 유리 전이 온도(Tg)는 약물 방출 프로파일을 결정하는데 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 이와 관련하여, Tg 효과의 부재시, 보다 소수성인 단량체(카프로락톤), 즉, D,L-PLCL(90:10)의 최소량을 갖는 공중합체가 더 빠른 방출을 나타낼 것임이 일반적으로 예상될 것이다.
실시예 13
편조된 PLGA 17.5 mm 직경 스캐폴드(PLGA 10:90, 32개의 가닥)를 상기 기재된 바와 같은 촉매의 선택적인 사용과 함께 사슬 종결자로서 1-도데칸올(DD)의 존재하에 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI)로 경화된 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤), 구체적으로, L-PLCL(40:60)로부터 제조된 지지 코팅으로 코팅하였다. 이후, 실시예 10에서 상기 기재된 바와 같은 L-PLCL(70:30) 외에, 시험된 중합체성 재료가 75:25 중량/중량 비율의 PLCL(70:30) 및 PLGA(75:25)의 배합물, 75:25 중량/중량 비율의 PLCL(70:30) 및 PLGA(85:15)의 배합물, 및 75:25 중량/중량 비율의 PLCL(70:30) 및 PLA의 배합물을 추가로 포함한 것을 제외하고, 30 중량% MF 및 70중량% 중합체 재료를 포함하는 추가의 치료제 함유 층을 상기 기재된 바와 같은 에틸 포르메이트 및 아니솔(70:30 v/v)에서 제조된 MF 및 중합체의 균질한 용액으로부터 스캐폴드 상에 추가로 코팅하였다. 이들 MF 코팅된 스캐폴드로부터 MF의 시험관내 방출을 실시예 10에서 상기 기재된 바와 같이 추가로 결정하였다. 도 35에 나타낸 바와 같이, 더 높은 락티드 함량의 공중합체가 PLCL(70:30) 내로 배합될 때 MF 방출 속도는 감소된다. 이론에 구속되기를 바라지 않으면서, MF 방출 속도는 PLCL(70:30)와 배합된 중합체의 Tg가 증가함에 따라 감소하는 것으로 여겨진다. 이와 관련하여, PLA는 사용된 3개의 중합체 중에서 가장 높은 유리 전이 온도를 갖는다(PLGA(75:25) Tg ~ (대략) 50℃, PLGA(85: 15) Tg ~ 55℃, 및 PLA Tg ~ 60℃).
실시예 14
균일하게 편조된 PLGA(10:90) 스캐폴드(직경 = 17.5 mm, 길이 = 10 mm, 32 가닥, 90° 또는 128°의 편조 각도를 가짐)를 상기 기재된 바와 같은 촉매의 선택적인 사용과 함께 사슬 종결자로서 1-도데칸올(DD)의 존재하에 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI)로 경화된 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤)(PLCL)으로부터 제조된 지지 코팅으로 코팅하였고, 이전 실시예 10에 기재된 바와 같이 PLCL 및 모메타손 푸로에이트의 혼합물을 포함하는 컨포멀 코팅으로 추가로 코팅하였다.
이들의 기계적 성능을 평가하기 위해, 도 38에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 이들 스캐폴드(100)를 측면에 놓고, 34℃ 및 80% 상대 습도에서 유지된 챔버에서 압축 장치(200)의 2개의 평행판(210a, 210b) 사이에서 압축시켰다. 달리 말하면, 스캐폴드(100)를 2개의 평행판(210a, 210b) 사이에 압축된 상태로 두어, 튜브형 스캐폴드의 축(A)이 평행판에 평행하고 튜브형 스캐폴드(100)가 평행판 사이에서 평행판 사이의 거리(d)가 초기 구속되지 않는 직경의 백분율인 지점까지 압축되게 하고, 이로써 스캐폴드(100)가 압축 장치(200)에서 압축될 때 튜브형 스캐폴드가 거리(d)와 동일한, 축(A)에 수직으로 측정된 제1 최소 폭(D)을 갖는다. 스캐폴드를 1.5 mm(이들의 초기 직경의 8.6%) 또는 3 mm(이들의 초기 직경의 17.1%)로 압축하였다. 매주, 스캐폴드를 압축 장치에서 꺼내고, 각 스캐폴드의 회복된 최소 폭(D)(제2 최소 폭(D)으로도 지칭됨)을 압축 장치로부터 꺼낸 직후 및 압축 장치로부터 꺼낸 지 6시간 후에 측정하였다. % 회복은 압축 판으로부터 꺼낸 직후 또는 꺼낸 지 6시간 후에 제2 최소 폭(D)을 제1 최소 폭(D)으로 나눔으로써 계산한다(이는 평행 판 사이의 간격을 가로지르는 거리(d)와 동일함, 즉 D(mm)/1.5 mm x 100 또는 D(mm)/3 mm x 100).
일부 구현예에서, 스캐폴드의 제조된 직경의 8.5%인 거리(d)로 10주 동안 압축된 상태로 유지된 후(예컨대, 1.5 mm로 압축된 17.5 mm 스캐폴드), 그리고 6시간의 기간 동안 압축된 상태로부터 튜브형 스캐폴드(100)를 제거한 후, 튜브형 스캐폴드의 제1 최소 폭(D)(거리(d))은 제1 최소 폭(D)의 적어도 450%(예컨대, 450% 내지 1000%)인 축에 수직으로 측정된 제2 최소 폭(D)으로 회복될 수 있다(이론적 최대 1166%). 일부 구현예에서, 스캐폴드의 제조된 직경의 17%인 거리(d)로 10주 동안 압축된 상태로 유지된 후(예컨대, 3.0 mm로 압축된 17.5 mm 스캐폴드), 그리고 6시간의 기간 동안 압축된 상태로부터 튜브형 스캐폴드(100)를 꺼낸 후, 튜브형 스캐폴드의 제1 최소 폭(D)은 제1 최소 폭(D)의 적어도 250%(예컨대, 250% 내지 500%)인 축에 수직으로 측정된 제2 최소 폭(D)으로 회복될 수 있다(이론적 최대 583%).
꺼낸 직후 1.5 mm로 압축된 90° 및 128° 편조 각도 스캐폴드에 대한 결과가 도 36a에 제시되어 있으며, 꺼낸 직후 3.0 mm로 압축된 90° 및 128° 편조 각도 스캐폴드에 대한 결과가 도 36b에 제시되어 있다. 도 36a로부터 볼 수 있는 바와 같이, 1.5 mm 압축으로부터 90° 편조 각도 스캐폴드의 즉각적인 회복은 1주 후 대략 230%이고 10주 후 대략 250%이다. 1.5 mm 압축으로부터 128° 편조 각도 스캐폴드의 즉각적인 회복은 1주 후 대략 175%이고 10주 후 대략 190%이다. 도 36b로부터 볼 수 있는 바와 같이, 3.0 mm 압축으로부터 90° 편조 각도 스캐폴드의 즉각적인 회복은 1주 후 대략 165%이고 10주 후 대략 170%이다. 3.0 mm 압축으로부터 128° 편조 각도 스캐폴드의 즉각적인 회복은 1주 후 대략 140%이고 10주 후 대략 175%이다.
꺼낸 지 6시간 후 1.5 mm로 압축된 90° 및 128° 편조 각도 스캐폴드에 대한 결과가 도 37a 및 표 6에 제시되어 있고, 꺼낸 지 6시간 후 3.0 mm로 압축된 90° 및 128° 편조 각도 스캐폴드가 도 37b 및 표 7에 제시되어 있다. 1.5 mm 압축으로부터 90° 편조 각도 스캐폴드의 6시간 회복은 1주 후 대략 540%였고 10주 후 대략 510%였다. 1.5 mm 압축으로부터 128° 편조 각도 스캐폴드의 6시간 회복은 1주 후 대략 550%였고 10주 후 대략 480%였다. 3.0 mm 압축으로부터 90° 편조 각도 스캐폴드의 6시간 회복은 1주 후 대략 280%였고 10주 후 대략 270%였다. 3.0 mm 압축으로부터 128° 편조 각도 스캐폴드의 6시간 회복은 1주 후 대략 300%였고 10주 후 대략 190%였다.
표 6.
표 7.
도 37a로부터 볼 수 있는 바와 같이, 1.5 mm 압축으로부터 90° 편조 각도 스캐폴드의 회복은 모든 시점에 1.5 mm 압축으로부터 128° 편조 각도 스캐폴드의 회복과 유사한 것으로 보이며, 각각은 1주 및 2주 사이에 회복의 실질적인 감소를 나타낸다. 대표적인 회복 데이터가 표 6에 제공되어 있다.
마찬가지로, 도 37b로부터 볼 수 있는 바와 같이, 3.0 mm 압축으로부터 90° 편조 각도 스캐폴드의 회복은 7주까지 3.0 mm 압축으로부터 128° 편조 각도 스캐폴드의 회복과 유사한 것으로 보이며, 각각은 1주 및 2주 사이에 회복의 실질적인 감소를 나타낸다. 대표적인 회복 데이터가 표 7에 제공되어 있다.
실시예 15
편조된 PLGA 13 mm 직경 스캐폴드(PLGA 85:15, 32개의 가닥)를 Zn(Oct)2 촉매의 선택적인 사용과 함께 사슬 종결자로서 1-도데칸올(DD)의 존재하에 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI)로 경화된 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤), 구체적으로, L-PLCL(40:60 mokmol)로부터 제조된 지지 코팅으로 코팅하였다.
이후, 30 중량% MF 및 70중량% PLCL(70:30 mokmol)을 포함하는 치료제 함유 층을 에틸 포르메이트 및 아니솔에서 제조된 MF 및 PLCL(70:30)의 균질한 용액으로부터 스캐폴드 상에 코팅하였다. 마지막으로, 75 중량% PLCL(70:30) 및 25 중량% 폴리락티드(PLA)의 탑코트 층을 염화 메틸렌에서 제조된 PLCL(70:30) 및 PLA의 용액으로부터 스캐폴드 상에 추가로 코팅하였다.
이들 MF 코팅된 스캐폴드로부터 MF의 시험관내 방출을 추가로 결정하였고, 이는 도 39에 제시되어 있다. 도 39에 나타낸 바와 같이, 스캐폴드와 관련된 MF 방출 속도는 부드러운 진탕 하에 37℃에서 2% SDS를 함유하는 pH 7.4 PBS 완충제에서 1 및 12주 사이에 실질적으로 선형 방출을 나타낸다. 이러한 조건 하에서의 방출은 생체내 방출보다 대략 1.5 내지 2배 빠른 것으로 밝혀졌다는 것에 유의한다.
다양한 구현예가 본원에 구체적으로 예시되고 기재되었지만, 본 개시내용의 변형 및 변화는 상기 교시에 의해 포함되고, 본 개시내용의 사상 및 의도된 범위를 벗어나지 않으면서 첨부된 청구범위의 범주에 속하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 스캐폴드가 부비동 적용분야를 위해 본원에 기재되었지만, 이러한 스캐폴드는 또한 유스타키오관 스텐팅과 같은 다른 적용분야에 유용할 수 있다.

Claims (70)

  1. 부비동 병태를 가지며 내시경 부비동 수술의 후보인 대상에서, 수술의 필요성을 방지하기 위한 중비도 내측에 맞도록 구성된 임플란트로서, 상기 임플란트는 이식 전 13 mm의 직경을 포함하고, i) 지지 코팅, ii) 2000 마이크로그램 초과의 모메타손 푸로에이트를 포함하는 치료 층 및 iii) 75 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 25 중량% 폴리락티드를 포함하는 탑코트 층을 포함하고, 상기 탑 코트는 상기 모메타손 푸로에이트의 방출을 느리게 하여, 상기 임플란트가 상기 모메타손 푸로에이트의 60 중량% 이상에 대해 0차 방출을 나타내도록 하며, 상기 임플란트는 수술 전 대상의 중비도로 전달되고, 상기 대상은 4개월 이상 동안 상기 임플란트로 치료되는 것을 특징으로 하는 것인 임플란트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 임플란트는 첫 12주 동안 상기 모메타손 푸로에이트의 20 내지 80 중량%를 방출하도록 구성되는 것인 임플란트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 임플란트는 1 내지 12주 사이에 상기 0차 방출을 나타내도록 구성되는 것인 임플란트.
  4. 제1항에 있어서, 상기 0차 방출은 상기 모메타손 푸로에이트의 80 중량% 이상에 대해 나타나는 것인 임플란트.
  5. 제1항에 있어서, 상기 임플란트가 부비동 개방성(patency)을 개선하는 것인 임플란트.
  6. 제5항에 있어서, 상기 부비동 병태는 만성인 임플란트.
  7. 제6항에 있어서, 상기 부비동 병태는 코 폐색(nasal obstruction), 코 막힘(nasal congestion), 비강을 통한 호흡 곤란, 코 폴립, 코 분비물, 후각 상실 및 안면 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 증상을 특징으로 하는 임플란트.
  8. 제1항에 있어서, 상기 임플란트는 최대 5000 마이크로그램의 모메타손 푸로에이트를 포함하는 임플란트.
  9. 제1항에 있어서, 상기 임플란트는 편조된 구조인 임플란트.
  10. 제1항에 있어서, 상기 임플란트는 관형 구조인 임플란트.
  11. 제1항에 있어서, 상기 임플란트는 나선형 가닥을 포함하는 임플란트.
  12. 제1항에 있어서, 상기 임플란트는 자가 확장되는 임플란트.
  13. 제1항에 있어서, 상기 임플란트는 신체 내로의 전달을 위해 감소된 전달 구성으로 크림핑된(crimped) 임플란트.
  14. 제1항에 있어서, 상기 임플란트는 10 mm 이상의 길이를 갖는 임플란트.
  15. 부비동 병태를 가지며 내시경 부비동 수술의 후보인 대상에서, 수술의 필요성을 방지하기 위한 임플란트 세트로서,
    임플란트 세트는 제1 및 제2 임플란트를 포함하고, 각각의 임플란트는 13 mm의 직경을 갖고, 각각의 임플란트는 i) 지지 코팅, ii) 2000 마이크로그램 초과의 모메타손 푸로에이트를 포함하는 치료 층 및 iii) 75 중량% 폴리(락트산-코-카프로락톤) 및 25 중량% 폴리락티드를 포함하는 탑코트 층을 포함하고, 상기 탑 코트는 상기 모메타손 푸로에이트의 방출을 느리게 하고,
    제1 임플란트는 상기 대상의 제1 중비도의 내측에 맞도록 구성되며, 모메타손 푸로에이트는 계획된 이식 기간의 12주 이상 동안 0차 방출을 갖도록 구성되며;
    제2 임플란트는 상기 대상의 제2 중비도의 내측에 맞도록 구성되며, 모메타손 푸로에이트는 계획된 이식 기간의 12주 이상 동안 0차 방출을 갖도록 구성되며,
    상기 임플란트 세트는 수술 전 대상의 제1 및 제2 중비도로 전달되고,
    상기 대상은 4개월 이상 동안 상기 임플란트 세트로 치료되는 것을 특징으로 하는 것인 임플란트 세트.
  16. 제15항에 있어서, 상기 제1 및 제2 임플란트는 첫 12주 동안 상기 모메타손 푸로에이트의 20 내지 80 중량%를 방출하도록 구성되는 임플란트 세트.
  17. 제15항에 있어서, 상기 각각의 상기 제1 및 제2 임플란트는 1주차 후에 0차 방출을 나타내도록 구성되는 임플란트 세트.
  18. 제15항에 있어서, 상기 부비동 병태는 만성 부비동 병태인 임플란트 세트.
  19. 제18항에 있어서, 상기 부비동 병태는 코 폐색, 코 막힘, 비강을 통한 호흡 곤란, 코 폴립, 코 분비물, 후각 상실 및 안면 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 증상을 특징으로 하는 임플란트 세트.
  20. 제15항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 임플란트 중 하나 이상은 최대 5000 마이크로그램의 모메타손 푸로에이트를 포함하는 임플란트 세트.
  21. 제15항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 임플란트 중 하나 이상은 편조된 구조인 임플란트 세트.
  22. 제15항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 임플란트 중 하나 이상은 관형 구조인 임플란트 세트.
  23. 제15항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 임플란트 중 하나 이상은 나선형 가닥을 포함하는 임플란트 세트.
  24. 제15항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 임플란트 중 하나 이상은 자가 확장되는 임플란트 세트.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
KR1020227025435A 2017-04-20 2018-04-20 부비동염의 치료를 위한 이식가능한 스캐폴드 KR102585499B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/492,103 2017-04-20
US15/492,103 US10232082B2 (en) 2015-06-29 2017-04-20 Implantable scaffolds for treatment of sinusitis
KR1020197033993A KR20200047449A (ko) 2017-04-20 2018-04-20 부비동염의 치료를 위한 이식가능한 스캐폴드
PCT/US2018/028655 WO2018195484A1 (en) 2017-04-20 2018-04-20 Implantable scaffolds for treatment of sinusitis

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197033993A Division KR20200047449A (ko) 2017-04-20 2018-04-20 부비동염의 치료를 위한 이식가능한 스캐폴드

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20220108830A KR20220108830A (ko) 2022-08-03
KR102585499B1 true KR102585499B1 (ko) 2023-10-05

Family

ID=63857019

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227025435A KR102585499B1 (ko) 2017-04-20 2018-04-20 부비동염의 치료를 위한 이식가능한 스캐폴드
KR1020197033993A KR20200047449A (ko) 2017-04-20 2018-04-20 부비동염의 치료를 위한 이식가능한 스캐폴드

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197033993A KR20200047449A (ko) 2017-04-20 2018-04-20 부비동염의 치료를 위한 이식가능한 스캐폴드

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20200368388A1 (ko)
EP (1) EP3612133A4 (ko)
JP (3) JP2020517639A (ko)
KR (2) KR102585499B1 (ko)
CN (1) CN110691567A (ko)
AU (4) AU2018255421B2 (ko)
CA (2) CA3188223A1 (ko)
GB (1) GB2564801B (ko)
SG (1) SG11201909621UA (ko)
WO (1) WO2018195484A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2613492A (en) * 2020-09-03 2023-06-07 Lyra Therapeutics Inc Assessing the response to treatment of sinusitis
CA3210984A1 (en) * 2021-03-08 2022-09-15 Anders CERVIN Implantable corticosteroid matrix for sinus condition
CN113975593A (zh) * 2021-09-16 2022-01-28 上海市普陀区中心医院 一种可达龙药物球囊及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017004268A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 480 Biomedical, Inc. Implantable scaffolds for treatment of sinusitis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8025635B2 (en) * 2005-04-04 2011-09-27 Intersect Ent, Inc. Device and methods for treating paranasal sinus conditions
EP2182892B1 (en) * 2007-07-30 2020-08-12 Audubon Technologies, LLC Device for maintaining patent paranasal sinus ostia
DK2231065T3 (da) * 2007-12-18 2021-02-01 Intersect Ent Inc Selvekspanderende anordninger
CN102573981B (zh) * 2009-05-15 2016-06-22 因特尔赛克特耳鼻喉公司 可展开装置及其使用方法
WO2016084087A2 (en) * 2014-11-26 2016-06-02 S.T.S. Medical Ltd. Shape change structure for treatment of nasal conditions including sinusitis
EP3936166B1 (en) * 2015-01-22 2023-12-20 Intersect ENT, Inc. Drug-coated expandable device for treating a nasal, an otic, or a throat condition
US10596330B2 (en) * 2015-08-26 2020-03-24 Medtronic Xomed, Inc. Resorbable, drug-eluting submucosal turbinate implant device and method

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017004268A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 480 Biomedical, Inc. Implantable scaffolds for treatment of sinusitis

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024009241A (ja) 2024-01-19
EP3612133A1 (en) 2020-02-26
AU2021203743A1 (en) 2021-07-01
GB201817694D0 (en) 2018-12-19
AU2022204062B2 (en) 2023-11-16
KR20200047449A (ko) 2020-05-07
AU2022204062A1 (en) 2022-06-30
AU2018255421A1 (en) 2019-11-07
AU2023251438A1 (en) 2023-11-09
JP2020517639A (ja) 2020-06-18
JP2021178876A (ja) 2021-11-18
SG11201909621UA (en) 2019-11-28
CA3188223A1 (en) 2018-10-25
AU2021203743B2 (en) 2022-07-28
CN110691567A (zh) 2020-01-14
AU2018255421B2 (en) 2021-03-11
EP3612133A4 (en) 2021-01-13
KR20220108830A (ko) 2022-08-03
GB2564801A (en) 2019-01-23
CA3060502A1 (en) 2018-10-25
GB2564801B (en) 2023-02-01
US20200368388A1 (en) 2020-11-26
WO2018195484A1 (en) 2018-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7212182B2 (ja) 副鼻腔炎の治療のための埋込み可能な足場
US11654213B2 (en) Implantable scaffolds for treatment of sinusitis and method of reducing inflammation
AU2022204062B2 (en) Implantable scaffolds for treatment of sinusitis
US20230251244A1 (en) Assessing the response to treatment of sinusitis

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant