KR102572442B1 - 표준 실리콘 기술로 제작된 장기 칩 장치를 위한 다목적 3ｄ 신축성 미세환경 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실리콘 기술로 제조된 미세유체 장치(microfluidic device), 실리콘-기반 기술을 사용한 상기 장치의 제조 방법, 및 다양한 적용, 전형적으로 생물학적 세포 실험, 예컨대 세포 또는 장기 칩(cell or organ-on-a-chip) 실험에서 상기 장치의 용도, 및 마이크로반응기로서의 상기 장치의 용도에 관한 것이며, 여기서, 적어도 하나의 3D 미세환경이 존재한다.

Description

표준 실리콘 기술로 제작된 장기 칩 장치를 위한 다목적 3Ｄ 신축성 미세환경
본 발명은 실리콘 기술로 제조된 미세유체 장치, 실리콘-기반 기술을 사용한 상기 장치의 제조 방법, 및 다양한 적용, 전형적으로 생물학적 세포 실험, 예컨대 세포 또는 장기 칩(cell or organ-on-a-chip) 실험 및 랩-온-어-칩(lab-on-a-chip) 실험에서 상기 장치의 용도, 및 마이크로반응기로서의 상기 장치의 용도에 관한 것이며, 여기서, 적어도 하나의 3D 미세환경이 존재한다.
미세유체 장치는 인간에 의해 생성되는 마이크로시스템 내에서 적어도 하나의 작은 유체(액체 또는 기체) 용적을 조작하는 것을 목적으로 하는 기술 세트를 지칭한다. 이러한 장치에, 세포 배양물 또는 개별 세포 등이 존재할 수 있다. 상기 세포 배양물 상에서의 실험은 잘-조절된 환경에서 세포의 유지 및 성장을 지칭한다. 이러한 환경은 자연 발생 상황과 닮아 있을 수 있다. 이와 같이, 세포는 세포의 자연 발생 주변 미세환경에 존재할 수많은 신호들 중 적어도 하나의 적용 하에 비슷하게 연구될 수 있다.
미세유체 세포 배양은 예컨대 미세유체 용적 내에서 세포를 배양, 유지 및 성장시키고, 정성적으로 및 정량적으로 실험하고 분석함으로써 세포를 조작하려고 할 수 있다. 이는 예를 들어, 세포 배양 매개변수와 미세유체 장치에 의해 형성되는 미세환경 조건 사이의 상호작용의 측면에서, 세포 배양물, 예컨대 줄기세포 배양물, 분열하지 않거나 느리게 분열하는 세포를 이해하려는 시도에 관한 것일 수 있다. 미세유체물(microfluidics), 예컨대 챔버 및 채널의 치수는 생물학적 세포의 물리적 규모 및 다른 적용에 잘 맞춰지는 것으로 여겨진다.
일반적으로, 미세유체물은 예를 들어 세포 배양 조건에 대해 양호한 정도의 조절을 제공하는 것으로 여겨진다. 전형적으로, 미세유체물 내에서 유체의 이동은 층류인 것으로 여겨지며; 유체 용적은 전형적으로 대략 10-6 내지 10-12 l이며; 유체 유동은 예컨대 인-칩(in-chip) 밸브를 제공함으로써 용적 및 시기의 측면에서 정밀하게 조절될 수 있고; 또한, 미세환경의 정밀한 화학적 및 물리적 조절이 가능하며; 단일 장치 상에서 다수의 개별적으로 조절 가능한 세포 배양 챔버의 제조가 고려되며, 그렇더라도, 전형적인 선행 기술은 불충분하게 조절되는 것으로 여겨지는 매뉴얼 절차에 의존한다.
일부 선행 문헌은 미세유체 장치를 언급하고 있다.
WO2016/049363 A1, WO2016/049365 A1, WO2016/010861 A1, WO2016/004394 A1 및 US15/2955534 A1은 상대적으로 단순한 장기 칩 장치를 언급하고 있으며, 이러한 장치는 임의의 복잡한 감지/자극 요소를 포함할 수 없으며; 따라서 이들 장치는 대부분의 적용에 부적합하지 않다.
문헌[Huh, Dongeun, et al. In "Reconstituting organ-level lung functions on a chip." Science 328.5986 (2010): 1662-1668, Kim, Hyun Jung, et al. in "Human gut-on-a-chip inhabited by microbial flora that experiences intestinal peristalsis-like motions and flow." Lab on a Chip 12.12 (2012): 2165-2174, Huh, Dongeun, et al. in "Microfabrication of human organs-on-chips." Nature protocols 8.11 (2013): 2135-2157] 및 WO2015/138034 A1은, 제한된 생산 수율, 제한된 처리량 및 제한된 기능성을 갖고 있으며 특정 미세유체 장치보다 더 관련이 있는 것으로는 보이지 않는 장치를 제시하며; 이러한 장치는 일부 기본적인 기능성을 제공하지만, 기술적 측면에서 추가 적용에는 준비되어 있지 않다.
최근, 본 발명자들 중 한 명은 논문(문헌[Gaio et al., "Cytostretch, an Organ-on-Chip Platform", Micromachines, Vol. 7, July 14, 2016, 120 (p. 1-14)])을 발표하였다. 사이토스트레치(cytostretch) 장치는 미세유체 채널에 관한 것이 아니다. 상기 장치는 임의의 채널을 갖지 않는 호일이다. 제작에 있어서, 일부 단계는 본 방법과 중복되지만, 상기 특허 WO2015/138034 A1 및 이 논문은 예를 들어 박층 내 채널에 관한 것이 아니다.
본 발명은 기능성 및 이점에 손상을 주지 않으면서 상기 또는 추가의 단점들 중 하나 이상을 극복하는 장치, 및 상기 장치의 제조 방법에 관한 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 청구항 제1항에 따른 장치에 관한 것이며, 이러한 장치는 특히, 처리량이 더 크며, 제조가 더 저렴하고, 보다 신뢰할 만하고 보다 다목적이며, 예를 들어 세포의 더 양호한 취급을 제공하고, 더 넓은 기능성을 제공하는 이점을 가진다. 장치 칩의 경우, 본 장치는 질병 모델링, 약물 스크리닝 및 독성 시험을 향상시킨다. 제약 회사는 이러한 장치를, 동물 실험을 부분적으로 대체하여 동물 복지 및 약물 시험 신뢰성을 향상시키기 위한 툴로서 사용할 수 있다.
본 장치는, 미세유체물 및 나노-/마이크로규모 요소 등이 제공된, 적어도 3개의 별개의 층을 포함한다. 처음 2개의 층은 중합체로 제조되지만, 전형적으로 2개 층 모두에 대해 필수적으로 동일한 중합체로 제조되는 것은 아니며; 제1 중합체 층(20a)은 기판, 전형적으로 실리콘(10) 또는 유리 웨이퍼 상에 제공되고, 상대적으로 얇으며; 본 발명의 목적에 있어서, 용어 "기판", "실리콘" 및 "유리"는 상호호환적인 것으로 여겨지며; 상부 층은 막에 관한 것으로 여겨질 수 있으며, 호일로조 지칭되고, 이는 선택적 장벽(selective barrier)에 관한 것으로 여겨지며; 이에 더하여 또는 대안적으로, 본 중합체 층은 필름, 즉 얇은 연속적인 중합체 물질에 관한 것으로 여겨질 수 있으며; 반면, 더 두꺼운 플라스틱 물질은 시트에 관한 것일 것이며; 상부 층에 바람직하게는, 정공 매트릭스(28)가 제공되고, 적어도 하나의 정공은 예를 들어 유체, 기체, 화학종(species), 미세입자, 이온 등을 통과시킬 수 있으며, 특정 용도에 맞게 개조될 수 있고; 상부 층의 두께는 0.05 내지 30 μm, 바람직하게는 0.1 내지 25 μm, 보다 바람직하게는 0.2 내지 20 μm, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 8 μm 두께, 예컨대 1 내지 5 μm, 또는 2 내지 3 μm이고; 상부 층은 생물학적 세포와 같은 시료의 관찰을 위해 현미경을 사용하기 위해 광학적으로 투명하거나 적어도 대체로 투명하며, 예컨대 90% 넘게, 예를 들어 98% 넘게 투명하며; 상대적으로 얇은 중합체 층(20a)과 접촉하고 있는 것은 더 두꺼운 중합체 하부 층(20b)이며; 상기 하부 층은 중합체 하부 층에 적어도 부분적으로 포매된 적어도 하나의 제2 마이크로-채널(21) 및/또는 적어도 하나의 제2 마이크로-챔버(22)를 포함하며; 이들 미세유체물의 수, 배치, 크기 및 추가 특징은 특정 용도에 맞게 개조될 수 있으며; 미세유체물은 하부 층(20b) 내에 완전히 포매될 수 있고/있거나 (예컨대 웰(well)의 경우) 부분적으로 포매될 수 있으며; 중합체 하부 층은 상부 층보다 두껍고, 바람직하게는 50 내지 2000 μm의 두께를 가지며, 따라서, 상부 층보다 적어도 10배 더 두껍고, 전형적으로 100배 내지 1000배 더 두꺼우며; 두께는 바람직하게는 150 내지 1000 μm, 보다 바람직하게는 200 내지 500μm, 보다 더 바람직하게는 250 내지 400 μm, 예컨대 300 내지 350 μm이며; 장치는 중합체-기반 미세유체물의 상부 층(20a)과 접촉하는 미세유체물 내에 실리콘-기반 미세유체물을 추가로 포함하며, 여기서, 실리콘-기반 미세유체물은 장치의 사용을 위해 접근 가능하고/거나 접근 가능하게 될 수 있으며; 기판(예를 들어, 실리콘) 기반의 미세유체물은 실리콘 내에 적어도 부분적으로 포매된(상기 참조) 적어도 하나의 제1 마이크로-채널(11) 및/또는 적어도 하나의 제1 마이크로-챔버(12), 및 적어도 하나의 투입부(16)를 포함하며, 여기서, 상기 투입부(16)는 예를 들어 기능적으로 한정되거나 필요한 대로, 중합체 하부 층 내에 포매된 적어도 하나의 제2 마이크로-채널(21) 및/또는 적어도 하나의 제2 마이크로-챔버(22)와 미세유체 접촉하며; 지지물 또는 기판(10)은 예컨대 Si 또는 유리의 실리콘 반도체 공정에 전형적으로 사용되는 웨이퍼에 관한 것일 수 있으며; 실리콘이 이러한 측면에서 언급되는 곳이 어디든지, 이는 임의의 다른 적합한 기판에 관한 것일 수 있고; 중합체 상부 층(20a)은 기판(실리콘) 내에 포매된 적어도 하나의 제1 마이크로-채널(11) 및/또는 적어도 하나의 제1 마이크로-챔버(12)(내의 유체)를, 중합체 하부 층 내에 포매된 적어도 하나의 제2 마이크로-채널(21) 및/또는 적어도 하나의 제2 마이크로-챔버(22)(내의 유체)로부터 바람직하게는 적어도 부분적으로 상기 상부 층(20a) 내의 정공 매트릭스(28)에 의해 분리하기 위한 것이며; 중합체 미세유체물 및 실리콘 미세유체물은 직접적으로 또는 간접적으로 서로 미세유체 접촉하고 있으며; 기판 내에 포매된 제1 마이크로-챔버(12)는 외부로부터 접근 가능하며; 일례에서, 이는 하부 및 하나 이상의 측벽을 갖는 공동(cavity)으로 간주될 수 있다. 본 중합체는 독립적으로, 생체적합성 중합체, 예컨대 폴리실록산, 예컨대 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리이미드, 폴리우레탄, 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌(SEBS), 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 부틸 고무, 및 생분해성 중합체, 예컨대 바이오고무(PGS) 및 폴리(1,8-옥탄디올-코-시트레이트)(POC) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
용어 "유체"는 기체, 액체; 및 이들의 조합에 관한 것일 수 있으며; "미세유체"는 장치의 경계 조건(boundary condition) 하의 유체인 것으로 여겨진다.
전형적으로 막 또는 호일을 형성하는 중합체 층, 마이크로-채널, 마이크로-챔버 및 제1 마이크로-챔버("마크로-챔버"로 지칭되기도 함)에 의해 구성되는 구성(set-up)은 예를 들어 장치의 후면(backside)/전면(frontside) 상에 놓인 현미경 및/또는 카메라를 이용하여 오프라인으로 광학적으로 모니터링될 수 있다. 마크로-챔버는 대략 100*100 μm2 내지 10*10 mm2의 치수를 가질 수 있다. 이러한 구성은 미세환경 및/또는 마크로-챔버 내에 제공된 마이크로-전극 어레이 및/또는 마이크로-제작된 센서(예컨대 유동/온도/pH 센서)에 의해 온라인으로 모니터링될 수 있다. 상기 구성은 또한, 마이크로-챔버/채널 및 마크로-챔버를 통해 유동하는 액체 유동에 의해 변경/자극될 수 있으며; 비슷하게는 마이크로-챔버/채널 및 마크로-챔버를 통해 유동하는 기체 유동에 의해; 마이크로-챔버 내에, 마이크로-채널 내에, 및 막의 후면 및 전면 상에 적용되는 압력차에 의해(예를 들어 도 11 참조); 마이크로전극 어레이에 의해 제공되는 전기적 자극에 의해; 장치의 후면/전면 상에 놓인 광학 시스템을 이용하여 제공되는 광학적 자극에 의해; 막 내에 놓인 액체 유동 또는 액체 저장기에 의해 제공되는 화학적 자극에 의해; 및 마이크로-채널/챔버 내부에 놓인 다른 마이크로-제작된 액추에이터(actuator); 및 이들의 조합에 의해 변경/자극될 수 있으며, 따라서, 상기 장치는 다목적인 것으로 여겨진다.
제시된 마이크로칩은 전형적으로 표준 IC 및 MEMS 기술을 이용하여 실리콘 기판 상에서 제작된다. 실리콘 벌크 및 선택된 제작 공정은, 매뉴얼 어셈블리 및 시료 취급을 없앰으로써 용적 생산(volume production)까지 규모화될 수 있는 웨이퍼-규모 제작을 달성하기 위한, 표준 무균실 상용성 마이크로-제작 공정과 같은 이점을 제공한다. 이는 높은 수율 및 처리량을 가능하게 하며, 따라서 낮은 비용의 용적 생산을 가능하게 한다. 막의 후면 및/또는 전면 상에 및/또는 마이크로-채널/챔버로 구성된 미세환경 내에 포매된 추가 모듈이 이러한 장치에 장착될 수 있다. 제작 동안 하나 이상의 모듈을 첨가하거나 제거함으로써, 상이한 요구를 충족하도록 장치를 개조하는 것이 가능하다. 가능한 모듈의 예로는, 환경 내에서 시험관내 배양된 조직 및/또는 환경 내의 기체/액체의 전기적 자극/모니터링을 위한 마이크로-전극 어레이; 세포 배양 모니터링을 위한 참조 전극; 마이크로-챔버/채널 및/또는 마크로-챔버 내에서 환경을 모니터링하기 위한 유동/온도/pH 센서 및/또는 스트레인 게이지(strain gauge); IC 회로, 예컨대 상기 언급된 센서에 의해 검출된 신호에 대한 전치-증폭기(pre-amplifier); 그루브가 예컨대 접착 분자 및/또는 엘라스토머로 코팅될 수 있는, 세포 정렬을 촉진하기 위한 마이크로그루브; 유체를 혼합하기 위한 마이크로-필러(micro-pillar); 마이크로-제작된 액추에이터, 예컨대 환경 온도를 제어하기 위한 열판이 있다.
본 장치는 예를 들어 기계적 및/또는 전기적 자극 및 또한 층상(stratified) 구조를 필요로 하는 1차 세포, 예컨대 인간 신경 세포뿐만 아니라 임의의 다른 세포의 성장 및 분화; 살아 있는 조직 및/또는 기관에서 미세환경의 시뮬레이션의 연구 등을 포함하여 다양한 적용에 사용될 수 있다.
본 장치는 다양한 장기 칩, 랩-온-칩(Lab-on-Chip), 미세유체 및 마이크로반응기에서 많은 적용들을 찾을 수 있다. 집적된 전기 미세구조(29,90)를 갖는 본 장치의 능력은, 상이한 유형의 세포의 실시간 모니터링 및 자극; 예를 들어, 심장 세포 또는 뉴런의 전기적 자극, 뉴런 및 심장 세포의 전기적 활성의 판독, 뇌혈관 장벽 모델에서 경-내피(trans-endothelial) 전기 저항 측정이 가능한 세포 미세환경을 갖게 할 수 있다.
본 장치는 또한, 예를 들어 심장 세포의 접착 및 정렬을 향상시키기 위해 패턴화된 표면(27), 배양된 세포 상에 응력을 국소적으로 적용하기 위해 가요성 막 층(20a,b), 폐 및/또는 피부 모델에서 면역 세포의 이동을 허용하고 연구하며 2개의 상이한 세포 배양물들 사이의 경계면을 연구하기 위해 미세다공성 표면(28)과 같이, 장치의 설정 가능한 중합체 층을 통해 세포 미세환경에 공급된 기계적 및 지형적(topographical) 신호에 대한 조절을 가능하게 한다. 추가로, 이러한 장치는, 폐, 간, 소화관 또는 뇌 장벽 모델에서 공기 유동 및/또는 혈액 유동이 가능하도록 세포 미세환경에 조절된 유체 유동을 정밀하게 공급하고, 세포 미세환경에 상이한 약물, 및 이러한 약물 및/또는 임의의 다른 생물학적 또는 화학적 작용제에 대한 저장기로서 사용될 수 있는 마이크로-챔버(22)를 정밀하게 공급하기 위해 미세-특징부를 제시한다. 따라서, 본 장치는 몇 가지 장기 칩 플랫폼, 예컨대 뇌 칩(Brain-on-Chip), 심장 칩(Heart-on-Chip), 폐 칩(Lung-on-Chip), 소화관 칩(Gut-on-Chip), 뇌혈관 장벽 칩(Blood-Brain Barrier-on-Chip), 간 칩(Liver-on-Chip) 및/또는 신장 칩(Kidney-on-Chip) 중 적어도 하나를 개발하기 위해 개조될 수 있다.
한편, 본 장치의 유입구, 마이크로-채널 및 마이크로-챔버는 미크론 및/또는 밀리미터 규모 환경에서 유동 조건에 대해 정밀한 조절을 필요로 하는 생물학적 과정 및/또는 다른 현상을 연구하기 위해, 기판 상에서 미세유체 장치 및/또는 마이크로반응기를 개발하는 데 사용될 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 장치의 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법에서, 예를 들어 Si 기판(10)을 제공하고, 그 후에, 다양한 대략적인 표준 반도체 공정 단계를 수행할 수 있으며; 우선, 제1 유전체 층(51a,b)을 기판의 양면 상에 배치/성장시키고, 그 후에, 유전체 층을 하부 면, 즉, 오로지 하나의 면 상에서 패턴화하고; 그 후에, 중합체 물질의 제1 호일 층(61)을 유전체 층 상에 증착시키고; 막 층을 전형적으로, 유전체 층의 비패턴화된 Si-면 상에서 스핀시키며, 일례에서, PDMS를 스핀시키고; 그 후에, 제1 막 층(61)의 패턴화 단계를 광학 리소그래피 또는 전자빔 리소그래피를 사용하여 수행하는데; 전형적으로 소프트-리소그래픽 공정, 즉 "수동(by hand)" 공정이 사용되기 때문에, 이러한 패턴화 툴을 사용하는 것은 꽤 이례적인 것으로 여겨지고; 또한, 선행 기술 공정은 전형적으로 완전히 통합되지 않으며, 예컨대 반도체 공정과 상용성이며; 그 후에, 희생 층(72)을 제1 막 층, 예컨대 유전체 층 또는 포토 레지스트(PR) 층 상에 증착시키고; PR은 스피닝(spinning)에 의해 제공될 수 있으며; 그 후에, 제1 중합체 막 층(61)을 리소그래피 또는 전자빔 기계를 사용하여 패턴화하며; 상기 제1 막 중합체 층을 플라즈마 에칭/드라이 에칭을 이용하여 에칭시키고; 전형적으로, 마이크로범위(microscopic)/나노범위(nanoscopic) 특징부를 정렬하기 위해 정렬 단계가 관여하며; 그 후에, 제2 막 층(62)을 희생 층(72) 상에 예컨대 스피닝에 의해 증착시키고; 상기 제2 막 층은 제1 막 층(61)과 동일한 물질(중합체)로 구성될 수 있거나, 상이한 물질로 구성될 수 있으며; 그 후에, 실리콘 기판(10)을 기판의 하부 면에서 바람직하게는 드라이 에칭을 사용하여 에칭시키고, 바람직하게는 제1 유전체 층 상에서 에칭을 중단하며, 이와 더불어 Si 내에 채널(11)/챔버(12)를 위한 개구부를 제공하며; 그 후에, 제1 유전체 층(51b)을 채널/챔버를 위한 개구부를 제공하는 하부 면으로부터 (웨트(wet)) 에칭시키고; 추가 단계로서, 그 후에 희생 층(71)을 (웨트) 에칭시켜, 이로써 채널(21)/챔버(22)를 방출시킨다(release). 그 후에, 웨이퍼를 자르고(절단하고), 예를 들어 세포 배양용 웰(35), 미세유체 유입구(32), 막을 스트레치하기 위한 공압 유입구(36), 및 전극, 및 칩 내에 포매된 센서의 출력물을 판독하기 위한 전기적 출력부(38)를 포함하는 어셈블리 상에 마운팅한다. 이와 더불어, 본 방법은 본 장치의 제조 방식을 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 생물학적 세포 실험, 장기 칩 실험, 광학 현미경 실험, 1차 세포 실험, 예컨대 인간 신경 세포의 성장 및 분화, 세포의 기계적 및 전기적 자극, 층상 구조, 살아 있는 조직 및/또는 기관에서 미세환경의 시뮬레이션 중 적어도 하나를 위한, 랩-온-칩으로서, 미세유체 장치로서 및 마이크로반응기로서의 용도에 관한 것이며; 따라서, 본 장치는 매우 다목적인 것으로 여겨질 수 있다.
일부 단계가 상이한 순서로 및/또는 이후 또는 이전 단계에서 수행될 수 있는 것으로 주지된다.
이로써, 본 발명은 상기 언급된 문제점들 중 하나 이상에 대한 해결방안을 제공한다.
본 발명의 이점은 상세한 설명 전체에 상술되어 있다.
제1 양태에서, 본 발명은 청구항 제1항에 따른 장치에 관한 것이다.
일례에서, 본 장치는 예컨대 중합체-기반 미세유체물 내에 포매되고/거나 기판-기반 미세유체물 내에 집적 및 포매된 마이크로칩, 집적 센서 및 출력부(18) 중 적어도 하나를 추가로 포함한다. 마이크로칩은 실리콘(10), 예컨대 실리콘 기판 내에 완전히 집적될 수 있다. 마이크로칩은 조절 기능 및 공정 투입을 수행하고, (데이터) 출력물을 제공할 수 있다. 출력부(18)는 실리콘 및/또는 중합체 내에 위치할 수 있으며; 1개 초과의 출력부뿐만 아니라 1개 초과의 투입부가 존재할 수 있다. 집적 센서는 실리콘 내에 제공될 수 있고, 실리콘-기반일 수 있으며; 센서는 전형적으로, 미세유체 채널/챔버 내에 제공된다. 센서는 화학적 센서, 물리적 센서 등에 관한 것일 수 있다.
본 장치의 일례에서, 중합체(20)(호일)는, 인장 강도가 1 [MPa] 초과(ISO 527)일 정도로 신축성이고/거나 영률이 3 [GPa] 미만(ISO 527)일 정도로 가요성이거나, 또는 막은 영률이 10 [GPa] 초과(ISO 527)일 정도로 강성이다.
본 장치의 일례에서, 중합체는 독립적으로, 생체적합성 중합체, 예컨대 폴리실록산, 예컨대 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리이미드, 폴리우레탄, 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌(SEBS), 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 부틸 고무, 오스테머(ostemer) 및 생분해성 중합체, 예컨대 바이오고무(PGS) 및 폴리(1,8-옥탄디올-코-시트레이트)(POC) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 예를 들어 초기 배양 후, 2개의 배양물들 사이의 경계면이 점차 사라질 수 있기 때문에, 생분해성 물질을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 중합체는 다공성 또는 비-다공성일 수 있으며, 이로써 예컨대 기체에 대해 ISO 15105-1 또는 ISO 2556 및 물에 대해 ISO 2528에 의해 결정된 소정의 투과성을 유체에 대해 가질 수 있다.
본 장치의 일례에서, 중합체 상부 층(또는 막)은 n×m개의 개구부의 어레이를 포함하며, 여기서, n∈[1,106], 바람직하게는 n∈[2,105], 보다 바람직하게는 n∈[5,104], 보다 더 바람직하게는 n∈[10,103], 예컨대 n∈[100,500]이며, m∈[1,106], 바람직하게는 m∈[2,105], 보다 바람직하게는 m∈[5,104], 보다 더 바람직하게는 m∈[10,103], 예컨대 m∈[100,500]이며, 정공 밀도는 0.001-250/100 μm2, 바람직하게는 0.01-100/100 μm2, 보다 바람직하게는 0.1-50/100 μm2, 보다 더 바람직하게는 1-20/100 μm2이고/거나, 평균 정공 면적은 0.05 내지 500 μm2, 바람직하게는 0.1 내지 200 μm2, 보다 바람직하게는 0.2 내지 100 μm2, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 50 μm2, 예컨대 1 내지 5 μm2 또는 10 내지 30 μm2이다.
본 장치의 일례에서, 중합체 상부 층(또는 막)은 복수의 상호연결된 구멍(hollow) 구조, 예컨대 스캐폴드-유사 구조를 포함한다.
일례에서, 본 장치는 장치 내에 포매된, 센서, 펌프, 마이크로전극, 밸브, 스트레인 게이지, 액추에이터, 가열기, 냉각기, 자극기, 유동 센서, 온도 센서, pH 센서, IC-회로, 증폭기, 액추에이터, 열판, 마이크로-전극 어레이, 화학적 자극기, 광학 자극기, 압력 제어기, 이온 센서 및 추가 요소들 중 적어도 하나를 추가로 포함한다. 이는 본 설계 및 제조 방법의 다목적성을 표현한다.
일례에서, 본 장치는 얇은 중합체 상부 층(20a)에 포매된 적어도 하나의 전극(29) 및 마이크로그루브를 추가로 포함하며, 여기서, 전극은 바람직하게는 0.2 내지 5000 μm2, 바람직하게는 0.25 내지 2500 μm2, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2000 μm2, 보다 더 바람직하게는 1 내지 1000 μm2, 예컨대 2 내지 500 μm2 또는 5 내지 100 μm2의 접근 가능한 영역(29a)을 가지며; 마이크로그루브는 0.4 내지 5000 um, 예컨대 1 내지 500 um의 길이, 0.4 내지 5000 um, 예컨대 1 내지 50 um의 폭, 및 0.2 내지 50 μm, 예컨대 1 내지 20 um, 예를 들어 2 내지 5 um의 깊이를 가질 수 있다.
본 장치의 일례에서, 얇은 중합체 상부 층(20a)은 이의 적어도 하나의 면(side)에 적어도 하나의 미세-특징부, 예컨대 함몰부(indentation), 그루브, 지형적 구조, 바람직하게는 적어도 하나의 배향된 마이크로그루브, 바람직하게는 x*y개의 배향된 마이크로그루브의 어레이를 포함하며, 여기서, x∈[1,106], 바람직하게는 x∈[2,105], 보다 바람직하게는 x∈[5,104], 보다 더 바람직하게는 x∈[10,103], 예컨대 x∈[100,500]이며, y∈[1,106], 바람직하게는 y∈[2,105], 보다 바람직하게는 y∈[5,104], 보다 더 바람직하게는 y∈[10,103], 예컨대 y∈[100,500]이며, 마이크로그루브의 밀도는 10-4-25/100 μm2, 바람직하게는 10-3-10/100 μm2, 보다 바람직하게는 10-2-5/100 μm2이고/거나 평균 그루브 면적은 0.1 내지 106 μm2, 바람직하게는 1 내지 105 μm2, 보다 바람직하게는 10 내지 104 μm2, 보다 더 바람직하게는 100 내지 103 μm2, 예컨대 200 내지 500 μm2이고/거나 그루브 길이는 5 μm 내지 5 mm이고/거나 적어도 하나의 미세-특징부는 장치의 엣지에 대해 또는 제1 마이크로-챔버에 대해 정렬되며; 정렬은 예를 들어 엣지에 평행하거나 엣지에 수직일 수 있고; 미세-특징부는 전형적으로, 마찬가지로 서로에 대해, 예를 들어 평행한 방식으로 정렬된다.
본 장치의 일례에서, 기판 (실리콘) 내에 포매된 적어도 하나의 제1 마이크로-채널(11) 및/또는 적어도 하나의 제1 마이크로-챔버(12)는 외부로부터 접근 가능하며(즉, "부분적으로 개방되어 있으며"), 및/또는 기판 (실리콘) 내에 포매된 적어도 하나의 제1 마이크로-채널(11) 및/또는 적어도 하나의 제1 마이크로-챔버(12)는 50 내지 2000 μm, 바람직하게는 100 내지 1000 μm , 보다 바람직하게는 200 내지 500 μm, 예컨대 300 내지 400 μm의 높이를 가지며; 마이크로-챔버(12) 및 마이크로-채널(11)은 원형, 직사각형, 육각형, 타원형 및 다각형으로부터 선택되는 다양한 형상을 가질 수 있으며; 마이크로-채널은 20 내지 106 μm2, 바람직하게는 100 내지 105 μm2, 보다 바람직하게는 400 내지 10000 μm2의 면적을 가질 수 있고; 중합체 내에 포매된 적어도 하나의 제2 마이크로-채널(21) 및/또는 적어도 하나의 제2 마이크로-챔버(22)는 1 내지 1000 μm, 바람직하게는 50 내지 500 μm, 보다 바람직하게는 100 내지 400 μm, 예컨대 200 내지 300 μm의 높이를 가진다.
본 장치의 일례에서, 제1 마이크로-채널(11)은 중합체로 제조된 적어도 하나의 컬럼, 바람직하게는 적어도 하나의 배향된 컬럼, 바람직하게는 c*d개의 컬럼의 어레이(26)를 포함하며, 이러한 컬럼은 채널의 상부 면 및 하부 면을 연결하고, 여기서, c∈[1,106], 바람직하게는 c∈[2,105], 보다 바람직하게는 c∈[5,104], 보다 더 바람직하게는 c∈[10,103], 예컨대 c∈[100,500]이며, d∈[1,106], 바람직하게는 d∈[2,105], 보다 바람직하게는 d∈[5,104], 보다 더 바람직하게는 d∈[10,103], 예컨대 d∈[100,500]이며, 밀도 필러(density pillar)는 10-4-25/100 μm2, 바람직하게는 10-3-10/100 μm2, 보다 바람직하게는 10-2-5/100 μm2이고/거나 필러의 구획 면적은 1 내지 107 μm2, 바람직하게는 10 내지 106 μm2, 보다 바람직하게는 100 내지 105 μm2, 보다 더 바람직하게는 1000 내지 5*104 μm2, 예컨대 1000 내지 104 μm2이다.
본 장치의 일례에서, 마이크로-챔버(21)(공동-유사 구조) 및/또는 (12)의 벽은 전도성 물질(14), 예컨대 백금 또는 전기적 절연 물질, 예컨대 파릴렌 또는 이 둘의 조합으로 코팅될 수 있다. 백금 코팅은 저장기(35)와 직접 접촉하는 추가 전극으로서 사용될 수 있다.
본 장치의 일례에서, 중합체 층(20a,b)에는 개구부(openings)가 제공되며, 이러한 개구부는 금속 패드, IC, 센서, 예컨대 광학 센서, 가열기 등 중 적어도 하나에 대한 접근(access)을 제공한다.
제2 양태에서, 본 발명은 예컨대 반도체 공정-유사 환경에서, 하나 이상의 장치의 제조를 위한 청구항 제11항에 따른 방법에 관한 것이다.
본 방법의 일례에서, 제1 유전체 층 및 제2 유전체 층(51a,b,52)은 Si-유전체 물질, 예컨대 SiO2 및 Si3N4로부터 독립적으로 선택되는 물질로 제조된다.
본 방법의 일례에서, 제1 유전체 층(51a,b) 및 제2 유전체 층(52)의 두께는 각각 독립적으로 5 내지 500 nm, 바람직하게는 10 내지 250 nm, 보다 바람직하게는 20 내지 100 nm, 예컨대 30 내지 50 nm이다.
본 방법의 일례에서, 가요성 및/또는 신축성 제2 유전체 층 및 제3 유전체 층(52,53)은 중합체, 예컨대 폴리아미드 및 파릴렌으로부터 독립적으로 선택되는 물질로부터 제조된다.
본 방법의 일례에서, 제1 호일 층(61)의 두께는 50 내지 30000 nm, 바람직하게는 250 내지 5000 nm, 보다 바람직하게는 500 내지 2000 nm, 예컨대 1000 내지 1500 nm이다.
본 방법의 일례에서, 제2 호일 층(62)의 두께는 50 내지 2000 μm, 바람직하게는 200 내지 1000 μm, 보다 바람직하게는 300 내지 800 μm, 예컨대 500 내지 700 μm이다.
본 방법의 일례에서, 호일 층(61,62)은 각각 독립적으로 생물중합체, 바람직하게는 생체적합성 중합체, 예컨대 폴리실록산, 예컨대 PDMS, 폴리이미드, 파릴렌 및 생분해성 중합체, 예컨대 바이오고무(PGS) 및 폴리(1,8-옥탄디올-코-시트레이트)(POC) 및 이들의 조합으로부터 선택된 물질로 제조된다.
본 방법의 일례에서, 희생 층(72)은 포토 레지스트, 예컨대 I-라인 포토 레지스트, 실리콘 옥사이드 및 금속이다.
본 방법의 일례에서, 패턴화는 I-라인 리소그래픽 기계, 예컨대 ASML PAS 5500을 사용하여 수행된다.
본 방법의 일례에서, 적어도 하나의 유전체 층은 PECVD, LPCVD, 저온 PECVD 및 열적 산화 중 하나에 의해 형성된다.
본 방법의 일례에서, 실리콘의 드라이 에칭은 DRIE를 사용하여 수행되고/거나 실리콘의 웨트 에칭은 KOH를 사용하여 수행된다.
본 방법의 일례에서, 적어도 하나의 호일 층은 스핀된다.
예컨대 반도체 공정-유사 환경에서, 하나 이상의 장치의 제조를 위한 상기 방법의 일례에서 및/또는 부분적으로 대안에서, 본 방법은 하기 단계로부터 선택되는 적어도 하나의 단계를 포함할 수 있다:
선택적으로 적어도 하나의 센서(90), 마이크로전극 어레이(29) 및 적어도 2개 세트의 마이크로그루브(27)를 포함하는, Si-기판(10)을 제공하는 단계,
a1) 기판의 적어도 하나의 면 상에 제1 유전체 층(51a,b)을 증착/성장시키는 단계, 및
a2) 상부 및/또는 하부 면, 즉, 면들 중 하나의 면 또는 양쪽 면 상에서, 유전체 층을 패턴화하는 단계;
b1) 기판의 상부 면 상에 금속 층을 증착시키는 단계;
b2) 금속 층을 패턴화하는 단계;
c1) 기판의 상부 면 상에 제1 가요성 및/또는 신축성 유전체 층을 증착시키는 단계;
c2) 제1 가요성 및/또는 신축성 유전체 층을 패턴화하는 단계;
d1) 기판의 상부 면 상에 전도성 층, 예컨대 금속 및/또는 전도성 중합체를 증착시키는 단계;
d2) 전도성 층을 패턴화하는 단계;
e1) 제2 가요성 및/또는 신축성 유전체 층을 증착시키는 단계;
e2) 제2 가요성 및/또는 신축성 유전체 층을 패턴화하는 단계;
f1) 제1 세트의 마이크로그루브에 대한 제1 희생 층을 증착시키는 단계;
f2) 제1 희생 층(71)을 패턴화하는 단계;
g) 제2 유전체 층에 대한 제1 호일 층(61)을 증착시키고; 비패턴화된 Si-면 상에서 PDMS 스피닝하는 단계;
h) 리소그래피 또는 전자 빔 기계를 사용하여 제1 호일 층(61)을 패턴화하는 단계;
i) 리소그래피 또는 전자 빔 기계를 사용하여 제2 세트의 마이크로그루브에 대한 제1 막 층(61)을 부분적으로 에칭시키는 단계;
l1) 제1 호일 층, 예컨대 PR 상에 제2 희생 층(72)을 증착시키고, PR 스피닝하는 단계,
l2) 리소그래피 또는 전자 빔 기계를 사용하여 제2 희생 층(72)을 패턴화하는 단계;
m) 희생 층(72) 상에 제2 호일 층(62)을 증착시키는 단계;
n) 제2 호일 층(61)을 패턴화하는 단계;
o) 하부 면에서 실리콘 기판(10)을 드라이 또는 웨트 에칭시키는 단계로서, 바람직하게는 제1 유전체 층 상에서 에칭을 중단하여, Si 내에 채널(11)/챔버(12)에 대한 개구부를 제공하는 단계;
p1) 전도성 및/또는 절연성 챔버 코팅, 예컨대 백금 파릴렌을 증착시키고; 선택적으로 화학적 표면 처리, 예컨대 친수성 처리하는 단계,
p1) 전도성 또는 절연성 챔버 코팅을 에칭시키는 단계;
q) 채널/챔버에 대한 개구부를 제공하는 하부 면으로부터 제1 유전체 층(51b)을 (웨트) 에칭시키는 단계; 및
r) 희생 층(72)을 (웨트) 에칭시켜, 채널(21)/챔버(22)를 방출시키는 단계.
본 방법의 일례에서, 예컨대 리소그래피, 예컨대 E-UV-I-라인 리소그래피 및/또는 e-빔 리소그래피에 의해, 기판(실리콘) 내에 포매된 적어도 하나의 제1 마이크로-채널(11) 및/또는 적어도 하나의 제1 마이크로-챔버(12), 적어도 하나의 투입부(16), 중합체 하부 층 내에 포매된 적어도 하나의 제2 마이크로-채널(21) 및/또는 적어도 하나의 제2 마이크로-챔버(22)의 치수는 각각 독립적으로, 50 nm 내지 2 mm 범위에서 완전히 조정 가능하고/거나 미세-특징부인 정공 매트릭스(28)의 치수는 각각 독립적으로, 50 nm 내지 100 μm의 범위에서 완전히 조정 가능하다.
본 방법의 일례에서, 기판 층은 적어도 2개의 정렬 마커를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 방법 단계 동안, 기판(10)이 정렬된다.
제3 양태에서, 본 발명은 청구항 제25항에 따른 용도에 관한 것이다.
본 용도의 일례에서, 장치의 습식/습윤 구획 및 건식 구획은 물리적으로 분리되어 있고, 여기서, 건식 구획은 전자 장치를 포함한다.
본 용도의 일례는 혈액-뇌 장벽 모델로서 존재한다. 이러한 모델은 마이크로-채널(21) 또는 마이크로-챔버(22) 내에서 배양된 뇌 미세혈관 내피 세포(BMEC) 및 성상 세포를 포함할 수 있다. 이들 세포는 실리콘 마이크로-챔버(12) 상에서 뉴런 세포 및/또는 다른 뇌 세포와 함께 배양될 수 있다. 패턴화된 표면(27)을 갖는 막 층(61)은 이러한 경우, 중추신경계를 순환계로부터 분리하고 이와 같이 장벽을 생성하는 동적 경계면을 나타낸다. 그 후에, 마이크로-채널(21)은 이의 투과성 및 기능에 효과를 갖는 장벽에 전단 응력을 발생시키고 공급할 수 있게 한다. 전단 응력은 미세유체 접촉부(11,21)에서 실리콘 및 중합체 유입구에 의해 공급되는 마이크로-채널(21)을 통해 유동하는 혈액 또는 기체에 의해 발생될 것이다. 전기적 미세구조(21,14,90)는 집적된 경-내피 전기적 측정(TEER)을 갖게 한다. 중합체 막(20a,b) 또한, 상기 배양된 미세환경의 경계면의 기계적 자극을 허용한다.
제4 양태에서, 본 발명은 본 장치(100), 칩 및 실린더(31)를 포함하는 저장기(35), 상기 장치의 상부 상의 밀봉부, 유입구(34)를 포함하는 압력 챔버(36), 적어도 하나의 전기적 출력부(18)를 이용하여, 예를 들어 전극(29) 및/또는 센서(90)와의 접속을 위해 예를 들어 플립 칩 연결부 또는 와이어-결합 연결부(37)를 통해 프린트 배선반(PCB)에 연결된 전기적 투입부/출력부(35) 중 적어도 하나를 포함하는 어셈블리에 관한 것이다.
본 발명은 첨부된 도면 및 실시예에 의해 더 상술되며, 이는 본 발명의 성질을 예시하고 설명하는 것이며 범위를 제한하는 것이 아니다. 당업자에게, 명백하거나 명백하지 않은 많은 변화가 본 청구항에 의해 한정된 보호 범위 내에 속하는 것으로 인지할 수 있음이 분명할 수 있다.
도면
도면 1a 내지 1r은 본 방법의 예시적인 상세 사항을 보여준다.
도 2a 내지 2d, 3a 및 3b, 4 내지 9, 10a 내지 10c, 11a, 11c 내지 12는 본 장치의 예시적인 상세 사항을 보여준다.
도 13 내지 16은 본 장치 및 이의 특징부의 예를 보여준다.
도면의 상세한 설명
도면에서:
100 미세유체 장치
10 기판-기반 미세유체물
11 제1 마이크로-채널
12 제1 마이크로-챔버(마크로-챔버)
14 코팅 층
16 투입부
18 출력부
20 중합체-기반 미세유체물
20a 중합체 상부 층
20b 중합체 하부 층
21 제2 마이크로-채널
21b 단리된 채널
21c 채널, 예컨대 약물 전달용
22 제2 마이크로-챔버
26 컬럼(의 어레이)
27 패턴화된 구조
28 정공 매트릭스
28a 단일 정공, 예컨대 약물 전달용
29 전극
29a 전극의 접근 가능한 영역
31 실린더
32 미세유체 유입구
34 공압 챔버
35 저장기
36 공압 유입구
37 전기적 연결부
38 전기적 투입부/출력부
39 프린트 배선반
51a,b 제1 유전체 층
52 제2 유전체 층
53 제3 유전체 층
61 제1 막 중합체 층
62 제2 막 중합체 층
71 제1 희생 층
72 제2 희생 층
81 도체 패드
82 금속 선 및 전극
90 센서
도면 1a 내지 1r은 본 방법의 예시적인 구현예의 상세한 사항을 보여준다. 본 방법은 마이크로전극 어레이, 채널 내 컬럼의 어레이, 2개 세트의 마이크로그루브, 및 실리콘 지지물 내의 포매된 센서/전극의 제작을 포함한다.
도 1a는 실리콘 기판의 제공 및 실리콘 옥사이드 증착(전면 및 후면) 및 패턴화(실리콘 웨이퍼 상에서 집적 센서를 이용하여)를 보여준다.
도 1b는 알루미늄 증착 및 패턴화(도체 패드를 위해)를 보여준다.
도 1c는 제1 단리 층(예컨대 파릴렌/폴리아미드) 증착 및 패턴화를 보여준다.
도 1d는 금속 증착 및 패턴화(금속 선 및 전극에 대해)를 보여준다.
도 1e는 제2 단리 층(예컨대 파릴렌/폴리아미드) 증착 및 패턴화를 보여준다.
도 1f는 희생 층(제1 세트의 마이크로그루브에 대해)의 스피닝 및 패턴화를 보여준다.
도 1g는 PDMS 스피닝을 보여준다.
도 1h는 PDMS 패턴화(웨이퍼 상에서의 랜딩(landing))를 보여준다.
도 1i는 PDMS 패턴화(부분 에칭 - 제2 세트의 그루브)를 보여준다.
도 1j는 희생 층 증착 및 패턴화(채널에 대해); k) 제2 PDMS 층 스피닝; l) 제2 PDMS 층 패턴화; m) 실리콘 에칭; n) 마크로-챔버 코팅(백금/파릴렌); o) 실리콘 옥사이드 에칭; 및 p) 마이크로-챔버/채널 방출 및 제1 세트의 그루브 방출을 보여준다.
도 2a,2b,2c,2d는 유입구 및 유출구(16)를 통해, 및 마이크로-챔버(12) 내의 정공 매트릭스(28)를 통해 접근 가능한 하나의 채널(21)을 포함하는 하나의 장치의 예시적인 구현예의 상세 사항을 보여준다.
도 3a 및 3b는 중합체 층(20a,b) 내에 각각 포매된 마이크로-채널(21) 및 마이크로-챔버(22)가 장착된 2개의 장치의 예시적인 구현예의 상세 사항을 각각 보여준다.
도 4는 상부 중합체 층(20a)에 포매된 전극 어레이가 장착된 장치의 예시적인 구현예의 상세 사항을 보여준다.
도 5는 센서/전극(90)을 채널(21) 내 용액에 노출시키는 상부 중합체 층(20a) 내의 에칭된 정공을 갖는 장치의 예시적인 구현예의 상세 사항을 보여준다.
도 6은 전극 및/또는 센서(28,90) 및 층(14)에 대한 전기적 투입부/출력부로서 사용될 수 있는 상부 및 하부 중합체 층 상에 개구부를 갖는 장치의 예시적인 구현예의 상세 사항을 보여준다.
도 7은 저장기(35) 내에서 세포 배양물의 정렬을 촉진하기 위해 마이크로그루브의 어레이가 장착된 장치의 예시적인 구현예의 상세 사항을 보여준다.
도 8은 마이크로-챔버(21) 및/또는 마이크로-채널(22)에 의해 분리된 2개의 중합체 층(20a,20b)을 포함하는 컬럼 어레이(26)가 장착된 장치의 예시적인 구현예의 상세 사항을 보여준다.
도 9는 마이크로-챔버(12)의 벽 상에 증착된 코팅 층(14)이 장착된 장치의 예시적인 구현예의 상세 사항을 보여준다. 이는 전도성 코팅 층, 예컨대 백금의 경우 참조 전극으로서, 또는 단리 층, 예컨대 파릴렌 또는 폴리아미드의 경우 세포 배양물로부터의 전기적 단리물로서 사용될 수 있다.
도면 10a,b,c는 4개의 유입구(16)를 통해, 및 마이크로-챔버(12) 내 정공 매트릭스(28)를 통해 접근 가능한 3개의 독립적인 채널(21)을 포함하는 하나의 장치의 예시적인 구현예의 상세 사항을 보여준다. 채널(21a) 중 하나는 2개의 유입구에 연결되고, 3D 세포 배양에 사용될 수 있다. 채널(21c)은 단일 정공(28a)을 통해 챔버(12)에 연결되고, 약물을 세포 배양물에 전달하는 데 사용될 수 있다. 채널(21b)은 단리되고, 채널(21c)과 마이크로-챔버(12) 사이에 압력차를 적용함으로써, (12) 내에서 세포 배양물을 국소적으로 펴는 데 사용될 수 있다.
도 11은, 이완된 상태일 때(도 11a), 중합체 층이 마이크로-챔버(12)와 두꺼운 중합체 층(20b)의 후면 사이에 압력차를 적용함으로써 펴질 때(도 11b), 얇은 중합체 층이 마이크로-챔버(12)와 마이크로-채널(12) 사이에 압력차를 적용함으로써 국소적으로 펴질 때(도 11c), 하나의 장치의 예시적인 구현예의 상세 사항을 보여준다.
도 12는, 하나 이상의 장치(100), 상기 장치(100)의 상부 상에 밀봉된 칩 및 실린더(31)에 의해 구성된 하나 이상의 저장기(35), 채널(21) 내에 유동을 부과하기 위한 하나 이상의 미세유체 유입구(32), 유입구(34)를 포함하는 하나 이상의 압력 챔버(36), 및 장치(100) 내에 포매된 전극(29) 및/또는 센서(90)와 접속하기 위해 플립 칩 연결부 또는 와이어-결합 연결부(37)를 통해 장치 전기적 출력부(18)에 연결된 프린트 배선반(39) 상에 놓인 하나 이상의 전기적 투입부/출력부(38)에 의해 구성된 어셈블리 내에 마운팅된 하나의 장치의 예시적인 구현예의 상세 사항을 보여준다.
도면 13a 내지 13c는 얇은 중합체 상부 층(20a)에 에칭된 개구부(28)의 일례를 보여준다. 정공은 원형 형상, 및 약 5 μm(도 13a) 내지 약 7 μm(도 13b 내지 c)의 폭, 및 약 5 μm의 깊이를 가진다. 정공들은, 몇몇이 화살표로 표시된 통로에 의해 호일을 통해 상호연결된다. 이와 같이, 예컨대 복수의 상호연결된 구멍 구조를 포함하는 매우 개방형의 스캐폴드 유형 호일이 형성된다.
도 14는 엄지 및 손가락에 의해 고정된 본 장치의 일례를 보여준다. 이러한 장치에서, 기판-기반 미세유체물(10), 제1 마이크로-챔버(마크로-챔버)(12) 및 제2 마이크로-채널(21)을 볼 수 있으며, 마크로-챔버는 공동일 수 있다.
도면 15a 내지 15n은 본 장치를 이용하여 가능한 크기 및 기공-기공 거리 변화의 예들을 보여준다. 상단줄은 1 μm의 기공 크기를 가지며, 중단줄은 2.5 μm의 기공 크기를 가지고, 하단줄은 5 μm의 기공 크기를 가진다. 좌측 컬럼은 1 μm의 기공-기공 거리를 가지며, 두번째 줄은 2 μm의 기공-기공 거리를 가지며, 세번째 줄은 3 μm의 기공-기공 거리를 가지고, 우측 줄은 4 μm의 기공-기공 거리를 가진다.
도 16은 본 장치의 2개의 예들을 보여준다. 상부 예에서, 기판(10)에 미세유체물이 제공된다. 제1 마이크로-채널(11), 제1 마이크로-챔버(마크로(macro)-챔버)(12), 및 투입부(16)가 제공되며, 마크로-챔버는 공동(cavity)으로 간주될 수 있다(본원 및 마찬가지로 명세서 전반에 걸쳐). 기판의 높이는 약 500 μm이다. 중합체 층에서, 오로지 1개의 수평 마이크로-채널(21)이 보여진다. 하부 예에는, 훨씬 더 적은 요소가 제공된다. 채널(21)의 폭은 1 내지 5 cm이다.
실시예/실험
본 발명이 상세한 설명 맥락에 기재되긴 하였지만, 첨부된 실시예 및 도면과 함께 가장 잘 이해될 수 있다.

Claims (25)

  1. 미세유체 장치(micro-fluidic device)(100)로서, 상기 장치는:
    a) 광학적으로 투명한 중합체 필름으로서,
    0.05 내지 30 μm의 얇은 중합체 상부 층(20a), 및
    상기 중합체 상부 층과 접촉하는 50 내지 2000 μm의 중합체 하부 층(20b)
    을 포함하는 상기 광학적으로 투명한 중합체 필름; 및
    b) 상기 필름의 상부 층(20a)과 접촉하는 강성(rigid) 기판(10)
    을 포함하고,
    상기 중합체 하부 층은 상기 중합체 하부 층 내에 부분적으로 또는 전체적으로 포매된(embedded) 제2 마이크로-채널(21) 및 제2 마이크로-챔버(22) 중 하나 또는 둘 다를 포함하고,
    상기 기판은 실리콘 또는 실리콘 상의(on) 유전체이고, 상기 기판(10)은:
    상기 기판 내에 부분적으로 포매되는 웰(well)을 형성하는 제1 마이크로-챔버(12); 및
    상기 기판 내에 포매된 제1 마이크로-채널(11)
    을 포함하고,
    상기 웰은 아래에서 상기 중합체 상부 층(20a)과 경계를 접하고, 상기 웰은 상기 기판에 의해 수직 방향으로 덮이지 않으며 상기 기판의 상부 표면에 제공된 액세스 개구부(access opening) 내로(into) 직접 개방되고, 이에 따라 상기 웰은 상기 액세스 개구부를 통해 외부로부터 접근 가능하고,
    상기 제1 마이크로-채널(11)은 상기 기판(10)의 상부 표면 내에 제공된 그리고 상기 기판(10)의 액세스 개구부로부터 분리된 투입부(16)를 통해 접근 가능하고, 상기 제1 마이크로-채널(11)은 상기 중합체 하부 층 내에 포매된 상기 제2 마이크로-채널(21) 및 제2 마이크로-챔버(22) 중 하나 또는 둘 다와 상기 투입부(16) 사이에 미세유체 상호연결을 형성하고, 그리고
    상기 중합체 상부 층(20a)은 정공 매트릭스(28)를 포함함으로써, 상기 제2 마이크로-채널(21) 및 제2 마이크로-챔버(22) 중 하나 또는 둘 다로부터 상기 제1 마이크로-챔버(12)를 분리하는 선택적 장벽(selective barrier)을 형성하는 것을 특징으로 하는, 미세유체 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 장치는 마이크로칩으로서 형성되는, 미세유체 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 중합체는 인장 강도가 1 [MPa] 초과(ISO 527)인 신축성, 영률이 3 [GPa] 미만(ISO 527)인 가요성, 또는 영률이 10 [GPa] 초과(ISO 527)인 강성을 갖는, 미세유체 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 중합체는 생체적합성 중합체, 폴리이미드, 폴리우레탄, 부틸 고무, 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌(SEBS), 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 오스테머(ostemer; off-stoichiometry thiol-ene polymer)(오프-화학량론 티올-엔 중합체), 생분해성 중합체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 미세유체 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 정공 매트릭스(28)의 정공 밀도는 0.001-250/100 μm2이고, 평균 정공 면적은 0.05 내지 500 μm2인, 미세유체 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 장치 내에 포매된, 센서, 펌프, 마이크로전극, 밸브, 스트레인 게이지(strain gauge), 액추에이터(actuator), 가열기, 냉각기, 자극기, IC-회로, 증폭기, 열판, 마이크로-전극 어레이, 화학적 자극기, 광학 자극기, 또는 압력 제어기를 더 포함하는 미세유체 장치.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 얇은 중합체 상부 층(20a) 내에 포매된 하나 또는 복수의 전극(29)을 포함하는 미세유체 장치.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 전극(29)은 0.1 내지 5000 μm2의 접근 가능한 영역을 갖는, 미세유체 장치.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 얇은 중합체 상부 층(20a)은 이의 하나 또는 복수의 면(side)에 함몰부(indentation), 그루브, 하나 또는 복수의 배향된 마이크로그루브, 또는 x*y개의 배향된 마이크로그루브들의 어레이를 포함하고,
    여기서 마이크로그루브의 밀도는 10-4-25/100 μm2이고, 평균 그루브 면적은 0.1 내지 106 μm2이고; 상기 함몰부, 그루브, 하나 또는 복수의 배향된 마이크로그루브, 또는 x*y개의 배향된 마이크로그루브들의 어레이는 상기 장치의 제1 마이크로-챔버(12)에 대해 정렬되는, 미세유체 장치.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 기판 내에 포매된 제1 마이크로-채널(11) 및 제1 마이크로-챔버(12) 중 하나 또는 둘 다는 50 내지 2000 μm의 높이를 갖고, 상기 제1 마이크로-챔버(12)는 100*100 μm2 내지 10*10 mm2의 수평 치수를 갖고, 상기 중합체 내에 포매된 제2 마이크로-채널(21) 및 제2 마이크로-챔버(22) 중 하나 또는 둘 다는 1 내지 1000 μm의 높이를 갖는, 미세유체 장치.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 중합체 층들(20a, 20b)에는 개구부가 제공되며, 이 개구부는 금속 패드, IC, 센서, 또는 가열기에 대한 접근(access)을 제공하는, 미세유체 장치.
  12. 하나 또는 복수의 제1항에 따른 미세유체 장치(100)를 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
    하나 또는 복수의 센서(90)를 포함하는 Si-기판(10)을 제공하는 단계;
    a1) 상기 기판의 양쪽 면 상에 제1 유전체 층(51a,b)을 증착 또는 성장시키는 단계;
    b) 하부 면 상에서 상기 유전체 층을 패턴화하는 단계;
    c) 상기 유전체 층의 비패턴화된 Si-면 상에 제1 중합체 층(61)을 증착시키는 단계;
    d) 리소그래피 또는 전자 빔 기계를 사용하여 상기 제1 중합체 층(61)을 패턴화하는 단계;
    e1) 상기 제1 중합체 층(61) 상에 희생 층(72)을 증착시키는 단계;
    e2) 리소그래피 또는 전자 빔 기계를 사용하여 상기 희생 층(72)을 패턴화하고; 플라즈마 에칭 또는 드라이 에칭을 이용하여 상기 제1 중합체 층을 에칭시키는 단계;
    f) 상기 희생 층(72) 상에 제2 층(62)을 증착시키는 단계;
    g) 하부 면에서 실리콘 기판(10)을 드라이 에칭하여, Si 내에 채널(11) 또는 챔버(12)에 대한 개구부를 제공하는 단계;
    h) 채널 또는 챔버에 대한 개구부를 제공하는 하부 면으로부터 제1 유전체 층(51b)을 웨트(wet) 에칭시키는 단계; 및
    i) 상기 희생 층(72)을 웨트 에칭시켜, 채널(21) 또는 챔버(22)를 방출시키는(release) 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    제1 유전체 층 및 제2 유전체 층(51a,b,52)은 Si-유전체 물질들로부터 선택되는 물질로 제조되는, 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    제1 유전체 층(51a,b) 및 제2 유전체 층(52)의 두께는 각각 5 내지 500 nm로부터 선택되는, 방법.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 제1 중합체 층(61)의 두께는 50 내지 30000 nm인, 방법.
  16. 제12항에 있어서,
    제2 중합체 층(62)의 두께는 50 내지 2000 μm인, 방법.
  17. 제12항에 있어서,
    중합체 층들(61,62)은 각각 생물중합체, 폴리이미드, 파릴렌, 생분해성 중합체, 및 이들의 조합으로부터 선택된 물질로부터 제조되는, 방법.
  18. 제12항에 있어서,
    상기 기판 내에 포매된 제1 마이크로-채널(11) 및 제1 마이크로-챔버(12), 투입부(16), 중합체 하부 층 내에 포매된 제2 마이크로-채널(21) 및 제2 마이크로-챔버(22)의 치수들은 각각 50 nm 내지 5 mm의 범위이고, 정공 매트릭스(28)의 치수는 50 nm 내지 20 μm의 범위인, 방법.
  19. 생물학적 세포 실험, 장기 칩 실험, 광학 현미경 실험, 1차 세포의 성장 및 분화 실험, 세포의 기계적 및 전기적 자극, 층상 구조, 또는 살아 있는 조직 및 기관에서 미세환경의 시뮬레이션에 사용하기 위한 랩-온-칩(Lab-on-Chip), 및 마이크로반응기로서의 제1항에 따른 미세유체 장치.
  20. 제6항에 있어서,
    상기 센서는 유동 센서, 온도 센서, pH 센서, 또는 이온 센서인, 미세유체 장치.
  21. 삭제
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