KR102570520B1 - Pet 기판을 이용한 바이오 센서, 이의 제조방법 및 이를 이용한 미생물의 항생제 감수성 검사방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폴리에틸렌테레프탈레이트를 포함하는 기판; 및 상기 기판 일면 또는 양면에 형성되고, 인터디지테이트된 제1전극 및 제2전극을 포함하는 전극을 포함하는 센서부를 포함하는 미생물의 항생제 감수성 검사용 바이오 센서, 이의 제조방법 및 이를 이용한 미생물의 항생제 감수성 검사방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 PET 기판을 이용한 바이오 센서, 이의 제조방법 및 이를 이용한 미생물의 항생제 감수성 검사방법에 관한 것이다.
인체에 발생하는 여러 가지 질병 중에는 요로감염, 패혈증을 포함한 미생물의 감염에 의해 발생하는 질병들이 있다. 이러한 미생물 감염에 의한 질병을 치료하기 위해서는 미생물의 증식을 억제하는 항생제가 필요하며, 이러한 항생제는 미생물의 증식을 억제하거나 미생물을 사멸시킨다. 하지만 항생제의 종류는 최근까지 백 종 이상이 개발되어 있으며, 미생물의 종류에 따라 또는 미생물의 항생제 내성 여부에 따라서 그 효과가 다르다. 따라서 감염증 환자에게는 반드시 해당 미생물에 가장 효과적인 항생제를 선별해야 하며, 이를 위한 진단 검사 방법을 항생제 감수성 검사라 한다.
현재 가장 보편적으로 이용하는 항생제 감수성 검사 방법으로는 액체 배지 희석법(Broth dilution method)이 있으며 이러한 방법은 다양한 조건의 항생제 처리된 배양액에서 세균을 하루 이상 배양 후, 세균 동정 및 배양액의 탁도를 측정하여 항생제 내성 및 감수성 여부를 판정하게 되는데 이러한 과정에 많은 시간과 노동력이 필요한 단점이 있다. 따라서, 실시간 검사가 가능하며 검사에 따르는 시간과 노동력을 단축시켜 기존 항생제 감수성 검사법의 문제점을 해결하기 위한 방법의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 폴리에틸렌테레프탈레이트를 포함하는 기판; 및 상기 기판 일면 또는 양면에 형성되고, 인터디지테이트된 제1전극 및 제2전극을 포함하는 전극층을 포함하는 미생물의 항생제 감수성 검사용 바이오 센서 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 폴리에틸렌테레프탈레이트를 포함하는 기판; 및 상기 기판 일면 또는 양면에 형성되고, 인터디지테이트된 제1전극 및 제2전극을 포함하는 전극층을 포함하는 미생물의 항생제 감수성 검사용 바이오 센서를 제공한다.
상기 전극은 은 또는 금 재질일 수 있다.
상기 전극은 스크린프린팅, PCB 또는 포토리소그래피 방식을 통해 형성될 수 있다.
상기 바이오 센서는 항생제 처리에 따라, 미생물이 생장하면서 발생하는 전기적 특성 변화를 실시간으로 측정하여 미생물의 항생제 감수성을 검사하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현 예로, 폴리에틸렌테레프탈레이트를 포함하는 기판을 준비하는 단계; 및 상기 기판 상에, 인터디지테이트된 제1전극 및 제2전극을 포함하는 전극층을 형성하는 단계를 포함하는, 상기 바이오 센서의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현 예로, 상기 바이오 센서에 미생물을 함유하는 시료를 처리하는 단계; 상기 시료가 처리된 바이오 센서에 항생제를 처리하는 단계; 및 상기 항생제의 처리 후, 전기적 특성 변화를 측정하는 단계를 포함하는 미생물의 항생제 감수성 검사방법을 제공한다.
본 발명에 따른 바이오 센서는 폴리에틸렌테레프탈레이트를 포함하는 기판; 및 상기 기판 일면 또는 양면에 형성되고, 인터디지테이트된 제1전극 및 제2전극을 포함하는 전극층을 포함하는 것을 특징을 하는바, 다른 재질 기판을 사용한 경우에 비해, 미생물의 생장 변화 검출에 소요되는 시간이 짧으며 변별력이 뛰어난 이점을 가진다. 더욱이, 신속한 미생물의 항생제 감수성 검사가 가능할 뿐만 아니라, 내성을 제한할 수 있는 최소한의 항생제 농도를 신속하게 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 바이오 센서를 이용하면, 현저히 우수한 민감도로 인해 미생물의 항생제 감수성 검사에 소요되는 시간을 4시간 이내로 획기적으로 단축시킬 수 있어, 신속한 판단 및 처치가 필요한 미생물 감염을 치료하는데 매우 효과적으로 적용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판을 이용한 바이오 센서를 이용한 미생물의 항생제 감수성 검사방법을 개략적으로 나타낸 그림이다.
도 2(a) 및 (b)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Ag 전극을 이용한 바이오 센서를 개략적으로 나타낸 그림이다.
도 3(a) 및 (b)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Au 전극을 이용한 바이오 센서를 개략적으로 나타낸 그림이다.
도 4(a)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Ag 전극을 이용한 바이오 센서를 이용한 경우, 미생물의 커패시턴스 변화를 측정한 그래프이고, 도 4(b)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Ag 전극을 이용한 바이오 센서를 이용한 경우, 미생물의 항생제 감수성 검사 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5(a)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Au 전극을 이용한 바이오 센서를 이용한 경우, 미생물의 커패시턴스 변화를 측정한 그래프이고, 도 5(b)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Au 전극을 이용한 바이오 센서를 이용한 경우, 미생물의 항생제 감수성 검사 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2(a) 및 (b)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Ag 전극을 이용한 바이오 센서를 개략적으로 나타낸 그림이다.
도 3(a) 및 (b)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Au 전극을 이용한 바이오 센서를 개략적으로 나타낸 그림이다.
도 4(a)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Ag 전극을 이용한 바이오 센서를 이용한 경우, 미생물의 커패시턴스 변화를 측정한 그래프이고, 도 4(b)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Ag 전극을 이용한 바이오 센서를 이용한 경우, 미생물의 항생제 감수성 검사 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5(a)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Au 전극을 이용한 바이오 센서를 이용한 경우, 미생물의 커패시턴스 변화를 측정한 그래프이고, 도 5(b)는 본 발명의 일 구현예에 따른 PET 기판 및 Au 전극을 이용한 바이오 센서를 이용한 경우, 미생물의 항생제 감수성 검사 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명자들은 항생제 처리에 따라, 미생물이 생장하면서 발생하는 전기적 특성 변화를 실시간으로 측정하여 미생물의 항생제 감수성을 검사하기 위한 바이오 센서에 대해 연구하던 중, 기판의 최적 재질로서, 폴리에틸렌테레프탈레이트를 적용한 경우, 그 민감도가 현저히 우수함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
다만, 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 이하에서 기술하는 특정 실시예 및 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위는 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 내 "항생제 감수성"이라 함은 항생제 민감성이라고도 하며, 해당 미생물이 특정 항생제에 의하여 생육의 억제, 분열 방해, 세포의 사멸 등의 영향을 받는 것으로, 종래의 디스크 확산 방식의 항생제 감수성 검사법에 의하면 항생제 디스크를 놓아둔 주위로 일정한 지름의 원형 생장 저해대(clear zone)를 형성하며 이 지름의 크기가 일정수준 이상일 때 항생제 감수성을 갖는다고 한다. 항생제 감수성 검사 결과는 일 예로, 감수성, 중간내성, 및 내성(저항성)으로 나누어 질 수 있다. 미생물에 의한 감염증을 치료하기 위해서는 해당 미생물에 대한 감수성이 있는 항생제를 사용해야 하며, 상기 감수성(susceptible)을 나타내는 것으로 판독된 미생물의 경우 상기 균종 및 감염 부위에 권고되는 용량의 항생제 처방을 통해 치료될 수 있음을 의미하며, 상기 중간내성(intermediate resistance)을 나타내는 것으로 판독된 미생물의 경우 대상 미생물에 대한 항생제의 최소 생장억제 농도가 처방할 수 있는 약물의 최대 농도와 비슷하여 치료효과가 떨어질 수 있음을 의미한다. 한편, 상기 내성(저항성)을 나타내는 것으로 판독된 미생물의 경우 처방할 수 있는 약물의 최대 농도로는 치료되지 않음을 나타낸다.
미생물의 항생제 감수성 검사용 바이오 센서 및 이의 제조방법
본 발명은 폴리에틸렌테레프탈레이트를 포함하는 기판; 및 상기 기판 일면 또는 양면에 형성되고, 인터디지테이트된 제1전극 및 제2전극을 포함하는 전극층을 포함하는 미생물의 항생제 감수성 검사용 바이오 센서를 제공한다.
또한, 본 발명은 폴리에틸렌테레프탈레이트를 포함하는 기판을 준비하는 단계; 및 상기 기판 상에, 인터디지테이트된 제1전극 및 제2전극을 포함하는 전극층을 형성하는 단계를 포함하는, 상기 바이오 센서의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 바이오 센서는 미생물의 항생제 감수성을 검사하기 위한 것으로, 구체적으로, 항생제 처리에 따라, 미생물이 생장하면서 발생하는 전기적 특성 변화를 실시간으로 측정하여 미생물의 항생제 감수성을 검사하기 위한 것일 수 있다. 이때, 전기적 특성이라 함은 커패시턴스(capacitance), 임피던스(impedance), 레지스턴스(resistance), 리액턴스(reactance) 등일 수 있다. 따라서, 전기적 특성 변화를 측정하는 경우, 광학적 특성 변화를 측정하는 경우에 비해, 더 낮은 농도 및 적은 양의 시료로도 민감도를 높일 수 있는 이점이 있다.
먼저, 본 발명에 따른 바이오 센서는 폴리에틸렌테레프탈레이트를 포함하는 기판을 포함한다. 상기 폴리에틸렌테레프탈레이트는 비전도성 폴리머로서, 에폭시, 폴리이미드, 유리 등 다른 재질 기판을 사용한 경우에 비해, 미생물의 생장 변화 검출에 소요되는 시간이 짧으며 변별력이 뛰어난 이점을 가진다. 더욱이, 신속한 미생물의 항생제 감수성 검사가 가능할 뿐만 아니라, 내성을 제한할 수 있는 최소한의 항생제 농도를 신속하게 확인할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 바이오 센서는 인터디지테이트된 제1전극 및 제2전극을 포함하는 전극층을 포함하는데, 상기 전극층은 상기 기판 일면 또는 양면에 형성된다. 상기 전극층은 일렬로 정렬된 막대가 하나의 극을 이루며, 두 개의 전극(제1전극 및 제2전극)이 서로 맞물린 상태로 마주보는 형태의 구조를 가질 수 있다. 상기 두 개의 전극이 고전적인 형태의 임피던스 측정 전극과 같은 역할을 하게 된다. 상기 제1전극 및 제2전극의 간격은 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛, 1㎛ 내지 500 ㎛, 혹은 10 ㎛ 내지 300 ㎛ 일 수 있다. 제1 전극 및 제2 전극의 간격을 상기 범위로 조절함으로써, 마이크로 수준의 생체 분자에 대해서도 정밀한 측정이 가능하다. 또한, 상기 제1전극 및 제2전극의 높이는 50 nm 내지 5,000 nm 범위이고, 상기 제1전극 및 제2전극의 너비는 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛, 1㎛ 내지 500 ㎛, 혹은 10 ㎛ 내지 300 ㎛ 일 수 있다. 구체적으로, 상기 전극은 은 또는 금 재질일 수 있다.
상기 전극은 스크린프린팅, PCB 또는 포토리소그래피 방식을 통해 형성될 수 있다. 구체적으로, 상기 전극이 은 재질인 경우, 상기 은 재질 전극은 스크린프린팅 방식을 통해 형성될 수 있다. 또한, 상기 전극이 금 재질인 경우, 상기 금 재질 전극은 PCB 방식을 통해 형성될 수 있다. 스크린프린팅 또는 PCB 방식의 경우, 포토리소그래피 방식에 비해 제작 비용이 1/100 가량 저렴한 이점이 있다.
본 발명에 따른 바이오 센서는 수납부를 더 포함할 수 있다. 상기 수납부는 내부에 전극층, 항생제 및 미생물을 수납할 수 있다. 또한, 상기 수납부는 상기 기판에 수직 방향으로 형성될 수 있다. 구체적으로, 상기 바이오 센서를 이용하여 미생물의 항생제 감수성을 측정하는 경우, 미생물 또는 항생제 등은 상기 수납부의 내부에서 처리될 수 있다. 상기 수납부는 상부가 오픈된 형태일 수도 있다.
상기 수납부는 유리, 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌테트라프탈레이트(PET) 및 폴리카보네이트(PC)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 재료에 의한 것 일 수 있다. 상업적으로 사용되는 일 예로 플라스틱 소재의 웰(well)일 수 있다. 상기 수납부의 용량은 10 ul부터 1 ml 일 수 있다. 상기 미생물은 배양배지와 함께 처리될 수 있고, 이러한 의미해서 상기 수납부는 미생물의 배양배지도 함께 내부에 포함할 수 있다.
상기 배양배지는 배지, 배양액라고도 하며, 미생물의 증식, 보존 등을 위해 사용되는 액체 또는 고형의 재료를 의미하는 것으로, 미생물의 종류에 따라 그 구체적인 구성이 상이해질 수 있다. 액체형태가 바람직하며, 혈액이거나 혈액을 포함할 수 있다.
상기 미생물은 박테리아일 수 있고, 상기 박테리아는 그람 양성균, 그람 음성균 및 이의 항생제 내성균주인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 구체적으로, 상기 그람 양성균은 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 엔데로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis) 및 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 상기 그람 음성균은 대장균(Escherichia coli), 슈도모나스 에루지노사(Psedomonas aeruginosa), 아세네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 및 살모넬라 타이피뮤리움(Salmonella typhimurium)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 항생제는 그 종류에 구체적으로 한정되지 않고, 본 발명에 따른 바이오 센서로 그 감수성을 측정할 수 있는 것이면 모두 포함된다. 구체적으로, 상기 항생제는 암피실린(Ampicillin), 테트라사이클린(Tetracycline), 젠타마이신(Gentamicin), 에리트로마이신(Erythromycin), 반코마이신(Vancomycin), 리네졸리드(Linezolid), 메티실린(Methicillin), 옥사실린(Oxacillin), 세포탁심(Cefotaxime), 리팜피신(Rifampicin), 아미카신(Amikacin), 아미카신(Amikacin), 카나마이신(Kanamycin), 토브라마이신(Tobramycin), 네오마이신(Neomycin), 에르타페넴(Ertapenem), 도리페넴(Doripenem), 이미페넴/실라스타틴(Imipenem/Cilastatin), 메로페넴(Meropenem), 세프타지딤(Ceftazidime), 세파핌(Cefepime), 세프타로린(Ceftaroline), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 아즈트레오남(Aztreonam), 피페라실린(Piperacillin), 폴리믹신 B(Polymyxin B), 콜리스틴(Colistin), 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 레보플록사신(Levofloxacin), 목시플록사신(Moxifloxacin), 가티플록사신(Gatifloxacin), 티게사이클린(Tigecycline), 이들의 배합체 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 암피실린(Ampicillin) 또는 테트라사이클린(Tetracycline)인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 바이오 센서의 측정기기는 전기적 특성변화 측정 결과를 송출하는 무선 송출부를 더 포함할 수 있고, 이러한 송출방식은 USB와 같은 데이터 케이블을 이용한 유선으로 데이터 전송 또는 블루투스 방법을 이용한 무선 방법을 모두 포함하여 통상적으로 사용될 수 있는 방법에 의하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 바이오 센서는 전기적 특성 측정이 가능한 계측기에 연결되어 미생물의 농도 변화를 실시간으로 모니터링할 수 있으며, 이때, 상기 바이오 센서에는 10 hz ~ 1 MHz의 주파수를 지니는 1mV ~ 1V 교류 전압이 공급될 수 있다.
미생물의 항생제 감수성 검사방법
본 발명은 상기 바이오 센서에 미생물을 함유하는 시료를 처리하는 단계; 상기 시료가 처리된 바이오 센서에 항생제를 처리하는 단계; 및 상기 항생제의 처리 후, 전기적 특성 변화를 측정하는 단계를 포함하는 미생물의 항생제 감수성 검사방법을 제공한다.
먼저, 본 발명에 따른 미생물의 항생제 감수성 검사방법은 상기 바이오 센서에 미생물을 함유하는 시료를 처리하는 단계를 포함한다.
상기 바이오 센서에 대해서는 전술한바 있으므로, 중복 설명을 생략하기로 한다.
또한, 상기 시료는 미생물을 함유하는 것으로, 상기 미생물에 대해서는 전술한바 있으므로, 중복 설명을 생략하기로 한다. 상기 시료는 조성물 형태일 수 있고, 액체, 토양, 공기, 식품, 폐기물, 동식물 장내 및 동식물로부터 유래된 조직, 혈액, 소변, 눈물, 타액, 또는 땀 등 중에서 어느 하나로부터 채취된 것 일 수 있으며, 상기 동식물은 인체를 포함한다. 상기 시료는 또한 인체의 혈액으로부터 검체에서 추출되어 혈액배양 배지 내지 분리배양 배지에서 배양되어 증폭시킨 미생물일 수 있다. 상기 시료는 Mass spectrometer 또는 그 외 동정키트 등에 의해 균종이 동정되지 않은 시료를 사용할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 미생물의 항생제 감수성 검사방법은 상기 시료가 처리된 바이오 센서에 항생제를 처리하는 단계를 포함한다.
상기 항생제에 대해서는 전술한바 있으므로, 중복 설명을 생략하기로 한다.
다음으로, 본 발명에 따른 미생물의 항생제 감수성 검사방법은 상기 항생제의 처리 후, 전기적 특성 변화를 측정하는 단계를 포함한다.
구체적으로, 상기 항생제 감수성은 항생제 처리 전과 항생제 처리 후 변화된 전기적인 특성을 측정하여 그 변화 값에 따라 항생제 내성 여부에 따른 미생물의 항생제 저항 및 생존여부를 실시간으로 신속하게 확인할 수 있고, 커패시턴스(capacitance), 임피던스(impedance), 레지스턴스(resistance), 리액턴스(reactance) 등 전기적 특성 변화를 통해서 더욱 정밀하게 내성 여부를 판별할 수 있다. 일 예로, 항생제 농도에 따른 최소 항생제 최소 억제 농도(Minimum inhibitory concentration, MIC)값 또한 측정할 수 있으며, 치료를 위한 투여 항생제 농도를 최소화할 수 있고 내성 여부에 따른 최적의 항생제를 선택할 수 있어 항생제의 오남용 등을 막을 수 있고, 그에 따라 부작용 등을 낮출 수 있는 장점이 있다.
상기 검토한 바와 같이, 본 발명에 따른 바이오 센서는 폴리에틸렌테레프탈레이트를 포함하는 기판; 및 상기 기판 일면 또는 양면에 형성되고, 인터디지테이트된 제1전극 및 제2전극을 포함하는 전극층을 포함하는 것을 특징을 하는바, 다른 재질 기판을 사용한 경우에 비해, 미생물의 생장 변화 검출에 소요되는 시간이 짧으며 변별력이 뛰어난 이점을 가진다. 더욱이, 신속한 미생물의 항생제 감수성 검사가 가능할 뿐만 아니라, 내성을 제한할 수 있는 최소한의 항생제 농도를 신속하게 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 바이오 센서를 이용하면, 현저히 우수한 민감도로 인해 미생물의 항생제 감수성 검사에 소요되는 시간을 4시간 이내로 획기적으로 단축시킬 수 있어, 신속한 판단 및 처치가 필요한 미생물 감염을 치료하는데 매우 효과적으로 적용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
제조예 1: 실험의 준비
실험에 사용한 균주는 대장균(ATCC25922)로, 표준 균주를 미국의 ATCC사에서 구입하여 사용하였다. 균주의 배양에는 미국 표준인 CLSI 및 유럽표준인 EUCAST에서 권장하는 배양액인 Mueller-Hinton media(MH media)를 DIFCO사에서 구입하여 제품설명서의 권장제조법에 따라 사용하였다. 균주를 MH media에서 24시간 동안 배양한 후 균주배양액을 Mcfarland OD 0.5로 맞춘 다음, 배양액으로 1/100 희석 후 (균주 농도: 5 X 105 ~106 cfu/mL) 센서에 처리하였다.
한편, 실험에 사용한 항생제는 암피실린(ampicillin) 및 테트라사이클린(tetracycline)로, Sigma사에서 구입하였고, 각 항생제의 성상에 따라 탈이온처리 및 고압증기 멸균한 초순수 물(deionized water), 100% DMSO 또는 100% 에탄올에 녹여(항생제마다 용매가 상이하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 테트라사이클린은 100% 에탄올로 녹인 후 고압증기 멸균한 초순수 물(deionized water)로 희석하여 사용할 수 있다.) 8 mg/mL의 농도로 만들고, 22 um 필터에 여과 후 고압증기 멸균한 초순수 물(deionized water)을 이용하여 0.5 ~ 8 ㎍/ml 농도로 희석 후 센서에 처리하였다.
실시예 1: 미생물의 항생제 감수성 평가용 바이오 센서 (PET 기판-Ag 전극) 제작
미생물의 항생제 감수성을 평가하기 위한 바이오 센서를 제작하기 위하여, 비전도성 폴리머인 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)(SKC제품, SW94M) 재질 기판(두께: 250 um) 상에 미세실버잉크(이베이스 SC-PE09F4 데이터시트)를 스크린프린팅 방식(스크린프린팅 공정)으로 인쇄하여 인터디지테이트(Interdigitated) Ag 전극(두께: ~150 μm)을 형성한 센서를 제작하였다(도 2(a) 및 (b) 참고). 이때, 16 채널 및 64 채널 인터디지테이트(Interdigitated) 센서의 경우, 지름 4.5mm의 센서 크기에 전극 높이(~150)um 및 너비(100um)와 100um의 전극 간격을 두도록 하였다. 이후, 상기 Ag 전극 상에 폴리프로필렌 재질을 이용하여 사출 방식으로 제작한 수납부를 방수성 양면테이프 또는 열융착 테이프를 이용하여 부착하였고, O3를 사용하여 최종적으로 멸균하여 사용하였다. 또한, 상기 Ag 전극 및 전기신호 측정용 패드(pad)가 비아 홀(via hole)을 통하여 통전이 될 수 있도록 하였다.
비교예 1: 미생물의 항생제 감수성 평가용 바이오 센서 (에폭시 기판-Ag 전극) 제작
PET 재질 기판 대신 에폭시 재질 기판을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 센서를 제작하였다.
실시예 2: 미생물의 항생제 감수성 평가용 바이오 센서 (PET 기판-Au 전극) 제작
미생물의 항생제 감수성을 평가하기 위한 바이오 센서를 제작하기 위하여, 비전도성 폴리머인 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)(SKC제품, SW94M)) 재질 기판(두께: 250 um) 상에 비전해 및 전기 도금을 통한 PCB 제작 공정 방식으로 양면 인쇄하여 Au 전극(두께: Total: 80.1 um, Cu 50 um, Ni: 30 um, Au 0.1 um)을 형성한 센서를 제작하였다(도 3(a) 및 (b) 참고). 이때, 16 채널 및 192 채널 인터디지테이트(Interdigitated) Au 센서의 경우, 지름 2.5mm의 센서 크기에 전극 높이(~80)um 및 너비(100um)와 100um의 전극 간격을 두도록 하였다. 이후, 상기 Au 전극 상에 폴리프로필렌 재질을 이용하여 사출 방식으로 제작한 수납부를 방수성 양면테이프 또는 열융착 테이프를 이용하여 부착하였고, O3를 사용하여 최종적으로 멸균하여 사용하였다. 또한, 상기 Au 전극 및 전기신호 측정용 패드(pad)가 비아 홀(via hole)을 통하여 통전이 될 수 있도록 하였다.
비교예 2: 미생물의 항생제 감수성 평가용 바이오 센서 (에폭시 기판-Au 전극) 제작
PET 재질 기판 대신 에폭시 재질 기판을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 센서를 제작하였다.
비교예 3: 미생물의 항생제 감수성 평가용 바이오 센서 (폴리이미드 기판-Au 전극) 제작
PET 재질 기판 대신 폴리이미드 재질 기판을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 센서를 제작하였다.
비교예 4: 미생물의 항생제 감수성 평가용 바이오 센서 (유리 기판-Au 전극) 제작
PET 재질 기판 대신 유리 재질 기판을 사용하고, PCB 방식 대신 포토리소그래피(photolithography) 방식을 적용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 센서를 제작하였다.
실험예 1: 센서에 따른 미생물의 커패시턴스 변화 측정
실시예 1~2 및 비교예 1~4에서 제작한 센서를 이용하여 미생물의 커패시턴스 변화 측정능을 확인하였다. 구체적으로, 실시예 1~2 및 비교예 1~3에서 제작한 센서 각각에 대하여 대장균(ATCC25922)을 105 ~ 107 cells/㎖ 처리한 다음 MH media 내 37℃에서 배양하면서 대장균(ATCC25922) 생장에 따른 커패시턴스 변화를 측정하였다. 한편, 실시예 4에서 제작한 센서에 대하여 대장균(E.coli U556 또는 E.coli U433) 또는 황색포도상구균(S.aureus T82 또는 S.aureus P101)을 1 ~ 105 cells/㎖ 처리한 다음 37℃에서 배양하면서 대장균(E.coli U556 또는 E.coli U433) 또는 황색포도상구균(S.aureus T82 또는 S.aureus P101) 생장에 따른 커패시턴스 변화를 측정하였다.
도 4(a)에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제작한 센서는 PET 기판-Ag 전극을 적용한 것으로, 단 시간 내에 커패시턴스 변화가 크게 측정되었는바, 미생물의 생장 변화 검출에 소요되는 시간이 짧으며 변별력이 뛰어난 것으로 확인된다. 한편, 비교예 1에서 제작한 센서는 에폭시 기판-Ag 전극을 적용한 것으로, 커패시턴스 변화가 미미한 수준에 불과한 것으로 확인된다.
도 5(a)에 나타난 바와 같이, 실시예 2에서 제작한 센서는 PET 기판-Au 전극을 적용한 것으로, 마찬가지로 단 시간 내에 커패시턴스 변화가 크게 측정되었는바, 미생물의 생장 변화 검출에 소요되는 시간이 짧으며 변별력이 뛰어난 것으로 확인된다. 한편, 비교예 2~3에서 제작한 센서는 에폭시 또는 폴리이미드 기판-Ag 전극을 적용한 것으로, 모두 커패시턴스 변화가 미미한 수준에 불과한 것으로 확인된다. 또한, 비교예 4에서 제작한 센서는 종래 유리 기판-Au 전극을 적용한 것으로, 이 역시 커패시턴스 변화가 미미한 수준에 불과한 것으로 확인된다.
실험예 2: 센서에 따른 미생물의 항생제 감수성 검사
실시예 1~2에서 제작한 센서를 이용하여 미생물의 항생제 감수성을 측정하였다. 구체적으로, 실시예 1~2에서 제작한 센서 각각에 대하여 암피실린을 0.5 ~ 8 ㎍/ml의 농도로, 테트라사이클린을 0.5 ~ 8 ㎍/ml의 농도로, 준비하여 각각 센서 표면에 처리한 후 바로 준비한 대장균(ATCC25922)을 105 cells/㎖ 처리하여 실시간으로 모니터링되는 커패시턴스 변화 결과를 토대로 미생물의 항생제 감수성을 측정하였다. 도 4(b)에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제작한 센서는 PET 기판-Ag 전극을 적용한 것으로, 암피실린의 처리 후 크게 증가하는 커패시턴스 변화가 확인된 반면, 테트라사이클린의 처리 후에는 커패시턴스 변화가 확인되지 않았는바, 대장균(ATCC25922)은 암피실린에 대하여 저항성(내성)을 가지고, 테트라사이클린에 대하여 감수성을 가지는 것으로 확인된다.
도 5(b)에 나타난 바와 같이, 실시예 2에서 제작한 센서는 PET 기판-Au 전극을 적용한 것으로, 마찬가지로 암피실린의 처리 후 크게 증가하는 커패시턴스 변화가 확인된 반면, 테트라사이클린의 처리 후에는 커패시턴스 변화가 확인되지 않았는바, 대장균(ATCC25922)은 암피실린에 대하여 저항성(내성)을 가지고, 테트라사이클린에 대하여 감수성을 가지는 것으로 확인된다.
즉, 실시예 1~2에서 제작한 센서를 이용하면, 암피실린에 대해 내성을 가지는 미생물을 처리한 다음 암피실린을 처리하는 경우, 1~2 시간 내 크게 변화를 일으키는 커패시턴스 변화가 확인된다. 따라서, 실시예 1~2에서 제작한 센서를 이용하면, 신속한 미생물의 항생제 감수성 검사가 가능하고, 다중 채널 인터디지테이트(Interdigitated) 센서의 경우, 동시에 여러 개의 항생제에 대하여 측정 가능하여 감수성이 높은 항생제에 대한 신속한 정보제공이 가능하다. 또한, 내성을 제한할 수 있는 최소한의 항생제 농도를 신속하게 확인할 수 있는 이점이 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (6)
- 폴리에틸렌테레프탈레이트 재질의 기판; 및
상기 기판 일면 또는 양면에 형성되고, 인터디지테이트된 제1 전극 및 제2 전극을 포함하는 전극층을 포함하는 미생물의 항생제 감수성 검사용 바이오 센서. - 제1 항에 있어서,
상기 전극은 은 또는 금 재질인, 미생물의 항생제 감수성 검사용 바이오 센서. - 제2 항에 있어서,
상기 전극은 스크린프린팅, PCB 또는 포토리소그래피 방식을 통해 형성된, 미생물의 항생제 감수성 검사용 바이오 센서. - 제1 항에 있어서,
상기 바이오 센서는 항생제 처리에 따라, 미생물이 생장하면서 발생하는 전기적 특성 변화를 실시간으로 측정하여 미생물의 항생제 감수성을 측정하기 위한 것인, 미생물의 항생제 감수성 검사용 바이오 센서. - 폴리에틸렌테레프탈레이트 재질의 기판을 준비하는 단계; 및
상기 기판 상에, 인터디지테이트된 제1전극 및 제2전극을 포함하는 전극층을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 바이오 센서의 제조방법. - 제1 항에 따른 바이오 센서에 미생물을 함유하는 시료를 처리하는 단계;
상기 시료가 처리된 바이오 센서에 항생제를 처리하는 단계; 및
상기 항생제의 처리 후, 전기적 특성 변화를 측정하는 단계를 포함하는 미생물의 항생제 감수성 검사방법.
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