KR102558150B1 - 약물 입자 담지율 향상을 위한 3차원 미세유체 반응기 및 이를 이용한 균일한 캡슐의 연속 일괄 제조방법 - Google Patents

약물 입자 담지율 향상을 위한 3차원 미세유체 반응기 및 이를 이용한 균일한 캡슐의 연속 일괄 제조방법 Download PDF

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Abstract

3차원 미세유체 반응기가 개시된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기는 용해성 차이에 의한 침전 현상을 이용하여 약물 입자를 침전시키기 위해 약물 및 용매가 포함된 제 1 유체와, 제 1 반용매가 포함된 제 2 유체가 연속적으로 혼합되도록 유로 구조를 구비하는 제 1 구조체 및 제 1 구조체로부터 전달된 약물 입자를 담지하기 위해 담지체가 포함된 제 3 유체를 공급하도록 유로 구조를 구비하는 제 2 구조체를 포함하고, 제 1 구조체와 제 2 구조체가 서로 유체 연통되어 제 1 구조체로부터 침전된 약물 입자가 제 2 구조체 측으로 지체 없이 전달됨으로써 약물 입자의 침전 공정 및 담지 공정이 연속 일괄 공정으로 이루어진다.

Description

약물 입자 담지율 향상을 위한 3차원 미세유체 반응기 및 이를 이용한 균일한 캡슐의 연속 일괄 제조방법 {3D microfluidic reactor for improving encapsulation efficiency of drugs, and method of manufacturing uniform capsules by one-flow process}
본 발명은 3차원 미세유체 반응기 및 이를 이용한 균일한 크기의 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 연속-흐름을 기반으로 하여 2 단계의 3차원 유체 집속 효과를 통해 친수성 약물 입자 및 약물-고분자 캡슐의 크기를 균일하게 조절할 수 있는 3차원 미세유체 반응기, 이를 이용한 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법, 상기 일괄 공정에 의한 제조방법에 있어서 약물의 담지 효율을 향상시키는 방법 및 이로부터 제조된 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 서방형 캡슐을 제공한다.
주로 약학 및 정밀화학 산업에 있어서, 화합물의 합성에 이용되는 미세유체 반응기는 종래 공정 대비 많은 이점을 제공한다.
구체적으로, 미세유체 반응기는 높은 표면적 대 부피비를 제공함으로써, 신속한 질량 및 열전달 효과를 확보할 수 있으며, 그 결과 공정 안전성 측면에서도 향상된 효과를 얻을 수 있다.
또한 미세유체 반응기는 스케일 업(scale-up)을 위하여, 비교적 간단한 타당성 조사를 필요로 하므로 비용-효율적인 이점을 제공할 수 있다. 즉, 미세유체 반응기의 설계용량 확장이 필요할 경우, 설계상 요구되는 미세유체 반응기 유닛을 복수 병렬 배치시킴과 동시에 보다 높은 유속을 인가함으로써 처리량을 증가시킬 수 있다. 즉, 미세유체 반응기는 종래 배치 공정과 달리 스케일-업을 위한 시험 및 설계를 과다하게 요하지 않으므로 스케일-업을 용이하게 달성할 수 있는 장점이 있다.
한편, 나노 침전법을 통한 나노 약물 입자 생산 방법은 용매 및 반용매에 대한 약물의 용해성 차이에 기인한 침전 현상을 이용하여 약물 입자를 침전시킨다. 이와 관련하여 기존의 회분식 공정 기반 침전 반응기의 경우, 약물의 용해성이 큰 용매(Good solvent)와 반용매(Anti solvent)간의 접촉이 불규칙하게 형성되므로 균일한 크기의 나노 입자를 제작하는데 한계가 있다. 또한, 나노 약물 입자가 침전된 후 담지체에 담지 되기에 앞서서, 약물 입자가 일부 건조됨으로써 재결정화 현상이 발생되는 단점이 있다.
이와 관련하여, 문헌 [Results in Pharma Sciences 2 (2012) 79-85]에는 플라스크를 이용한, 단백질이 로딩된 PLGA 나노입자의 제조방법이 개시된 바 있으나, 해당 방법으로 약물-고분자 캡슐을 제조할 경우, 전술한 바와 같이 약물 입자의 재결정화로 인해 입자의 균일성이 떨어지는 문제가 발생한다.
이를 해결하기 위해 미세유체 시스템을 기반으로 하여 공정상 유리한 효과를 확보할 수 있으면서도, 균일한 나노 약물을 생산할 수 있는 미세유체 반응기의 개발이 필요한 실정이다.
상술한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 약물 입자 및/또는 약물-고분자 캡슐의 재결정화를 방지하기 위한 3차원 미세유체 반응기를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 친수성 약물을 입자화하여 침전시키는 제 1 구간, 친수성 약물 입자와 소수성 고분자 화합물을 혼합하는 제 2 구간 및 친수성 약물 입자를 소수성 고분자 화합물에 담지하여 캡슐화하는 제 3 구간이 연속적으로 연결된 3차원 미세유체 반응기에서 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐을 일괄 공정으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전술한 제조방법에 있어서, 친수성 약물 입자를 소수성 고분자 화합물 담지체에 고효율로 담지시키기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전술한 캡슐 제조방법 및/또는 친수성 약물 입자를 소수성 고분자 화합물 담지체에 고효율로 담지시키기 위한 방법으로 제조된 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 서방형 캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명의 일측면에 따르면, 용해성 차이에 의한 침전 현상을 이용하여 약물 입자를 침전시키기 위해 약물 및 용매가 포함된 제 1 유체와, 제 1 반용매가 포함된 제 2 유체가 연속적으로 혼합되도록 유로 구조를 구비하는 제 1 구조체 및 상기 제 1 구조체로부터 전달된 상기 약물 입자를 담지하기 위해 담지체가 포함된 제 3 유체를 공급하도록 유로 구조를 구비하는 제 2 구조체를 포함하고, 상기 제 1 구조체와 상기 제 2 구조체가 서로 유체 연통되어 상기 제 1 구조체로부터 침전된 상기 약물 입자가 상기 제 2 구조체 측으로 지체 없이 전달됨으로써 상기 약물 입자의 침전 공정 및 담지 공정이 연속 일괄 공정으로 이루어지는, 3차원 미세유체 반응기가 제공된다.
이 때, 상기 제 1 구조체는, 육면체 형상을 가지는 제 1 집중공간의 일측면에 연결되어 상기 제 1 집중공간 측으로 상기 제 1 유체를 공급하는 제 1 채널; 상기 제 1 집중공간의 상기 일측면과 접하는 4면에 각각 연결되어 상기 제 1 집중공간의 내부 측으로 상기 제 2 유체를 공급하는 제 2 채널 내지 제 5 채널 및 상기 제 1 집중공간의 일측면과 대향하는 타측면에 연결되어 상기 제 1 집중공간으로부터 상기 약물 입자가 유출되는 제 6 채널을 포함할 수 있다.
이 때, 상기 3차원 미세유체 반응기는 각각 서로 다른 약물 입자를 침전시키도록 복수 개의 제 1 구조체를 포함하고, 상기 복수 개의 제 1 구조체는 서로 합류된 후 상기 제 2 구조체와 연결될 수 있다.
이 때, 상기 제 2 구조체는, 상기 제 1 구조체의 일단부와 교차되도록 연결되며 상기 제 3 유체를 공급하는 제 7 채널 및 상기 제 7 채널의 일단부와 연결되며 적어도 3개의 절곡부를 구비하는 제 8 채널을 포함할 수 있다.
이 때, 상기 제 2 구조체와 유체 연통되며, 상기 담지체에 대한 상기 입자 약물의 담지 효율을 향상시키기 위한 제 2 반용매가 포함된 제 4 유체를 공급하도록 유로 구조를 구비하는 제 3 구조체를 더 포함할 수 있다.
이 때, 상기 제 3 구조체는, 일단부가 상기 제 2 구조체의 일단부와 연결되며 타단부가 육면체 형상을 가지는 제 2 집중공간의 일측면에 연결되는 제 9 채널; 상기 제 2 집중공간의 상기 일측면과 접하는 4면에 각각 연결되어 상기 제 2 집중공간의 내부 측으로 상기 제 4 유체를 공급하는 제 10 채널 내지 제 13 채널 및 상기 제 2 집중공간의 일측면과 대향하는 타측면에 연결되어 상기 제 2 집중공간으로부터 상기 담지체에 의해 캡슐화된 상기 약물 입자가 유출되는 제 14 채널을 포함할 수 있다.
이 때, 상기 제 2 구조체와 유체 연통되며, 상기 담지체에 대한 상기 입자 약물의 담지 효율을 향상시키기 위한 제 2 반용매가 포함된 제 4 유체를 공급하도록 유로 구조를 구비하는 제 3 구조체를 더 포함하고, 상기 제 1 구조체는, 육면체 형상을 가지는 제 1 집중공간의 일측면에 연결되어 상기 제 1 집중공간 측으로 상기 제 1 유체를 공급하는 제 1 채널; 상기 제 1 집중공간의 상기 일측면과 접하는 4면에 각각 연결되어 상기 제 1 집중공간의 내부 측으로 상기 제 2 유체를 공급하는 제 2 채널 내지 제 5 채널 및 상기 제 1 집중공간의 일측면과 대향하는 타측면에 연결되어 상기 제 1 집중공간으로부터 상기 약물 입자가 유출되는 제 6 채널을 포함하고, 상기 제 2 구조체는, 상기 6 채널의 일단부와 교차되도록 연결되며 상기 제 3 유체를 공급하는 제 7 채널 및 상기 제 7 채널의 일단부와 연결되며 적어도 3개의 절곡부를 구비하는 제 8 채널을 포함하고, 상기 제 3 구조체는, 일단부가 상기 제 8 채널의 일단부와 연결되며 타단부가 육면체 형상을 가지는 제 2 집중공간의 일측면에 연결되는 제 9 채널; 상기 제 2 집중공간의 상기 일측면과 접하는 4면에 각각 연결되어 상기 제 2 집중공간의 내부 측으로 상기 제 4 유체를 공급하는 제 10 채널 내지 제 13 채널 및 상기 제 2 집중공간의 일측면과 대향하는 타측면에 연결되어 상기 제 2 집중공간으로부터 상기 담지체에 의해 캡슐화된 상기 약물 입자가 유출되는 제 14 채널을 포함할 수 있다.
이 때, 상기 마이크로 반응기는 레이저에 의해 각각 패턴이 식각된 복수개의 평판형 필름을 적층하여 형성될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법이 제공된다:
친수성 약물을 입자화하여 침전시키는 제 1 구간, 친수성 약물 입자와 소수성 고분자 화합물을 혼합하는 제 2 구간 및 친수성 약물 입자를 소수성 고분자 화합물에 담지하여 캡슐화하는 제 3 구간이 연속 일괄 공정으로 연결된 3차원 미세유체 반응기에서,
a) 제 1 구간에서 친수성 약물이 용해된 용액을 수평으로 유동시킨 상태에서 3차원 수직 4 방향으로 상기 친수성 약물에 대한 반용매를 투입하여 친수성 약물을 입자화한 후 침전시키는 단계;
b) 제 2 구간에서 소수성 고분자 화합물이 용해된 용액을 투입하여 침전된 친수성 약물 입자와 연속적으로 혼합시키는 단계; 및
c) 제 3 구간에서 수용성 고분자 화합물이 용해된 용액을 3차원 수직 4 방향으로 투입하여 친수성 약물 입자를 소수성 고분자 화합물에 담지시켜 캡슐화하는 단계.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 a) 단계는 제 1 구간에서 2종 이상의 서로 다른 친수성 약물을 각각 개별적으로 입자화하여 침전시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 친수성 약물은 알렌드로네이트, 독소루비신 하이드로클로라이드, 바레니클린, 네오마이신 및 치료용 펩타이드 또는 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 a) 단계의 친수성 약물에 대한 반용매는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸설폭사이드 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 소수성 고분자 화합물은 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 c) 단계의 수용성 고분자 화합물은 친수성 약물을 소수성 고분자 화합물에 담지시키는 효율을 높이기 위한 친수성 약물 안정화제일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 친수성 약물 입자의 크기는 a) 단계의 친수성 약물이 용해된 용액의 유속, a) 단계의 친수성 약물 농도 및 a) 단계의 친수성 약물이 용해된 용액:반용매의 유속 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 변수로 하여 조절될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 친수성 약물 입자는 10 nm 내지 1,000 nm의 균일한 직경을 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 a) 단계의 제 1 구간에서 친수성 약물이 용해된 용액과 반용매의 유속 비율은 1:2 내지 1:12일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 친수성 약물은 알렌드로네이트이고, 소수성 고분자 화합물은 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 (PLGA)이며, 수용성 고분자 화합물은 폴리비닐알코올일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 알렌드로네이트의 담지 효율을 증가시키기 위해 0.1 중량% 내지 2.5 중량%의 폴리비닐알코올 용액을 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 알렌드로네이트의 담지율이 적어도 70% 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 제조방법은 전술한 3차원 미세유체 반응기에서 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 전술한 캡슐 제조방법으로 제조된 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 서방형 캡슐이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 전술한 캡슐 제조방법으로 제조된 균일한 나노 입자 크기의 알렌드로네이트가 폴리락타이드-코-글리콜라이드에 담지된 서방형 캡슐이 제공된다.
본 발명에 따른 3차원 미세유체 반응기 및 이를 이용한 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법은 연속-흐름을 기반으로 하여 2 단계의 3차원 유체 집속 효과를 통해 친수성 약물 입자 및 약물-고분자 캡슐의 크기를 균일하게 조절할 수 있고, 이에 따라 제조된 약물-고분자 캡슐은 서방형으로 체내에서 약물을 장기간 지속적으로 방출하는 것이 가능하여, 관련 질환을 치료하는데 보다 효과적이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기를 나타낸 사시도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기 중 유체와 인접하는 부분 만을 나타낸 사시도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기의 단면을 도 1의 A-A 방향을 기준으로 바라본 단면도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기의 단면을 도 1의 B-B 방향을 기준으로 바라본 단면도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기의 다른 예를 나타낸 사시도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기를 형성하는 방법을 설명하기 위한 설명도이다.
도 7은 폴리이미드계 필름으로 제조된 단일 흐름 기반의 3차원 집속 구조 (3D flow focusing)를 구비한 미세유체 반응기를 나타낸 모식도이다. 여기서, 제 1 구간에서는 약물 입자화 및 침전이 이루어지고, 제 2 구간에서는 약물 입자와 담지체로 사용되는 고분자 화합물의 혼합이 이루어지며, 제 3 구간에서는 약물 입자가 고분자 화합물에 담지되어 캡슐화가 이루어진다.
도 8은 도 7의 제 1 구간에서 이루어지는 약물 입자화 및 침전 단계의 각 조건인 초기 약물 유속, 초기 약물 농도 및 용매:반용매의 유속 비율에 따른 약물 입자의 크기를 동적광산란광도계 (Dynamic Light Scattering, DLS)로 분석하여 나타낸 것이다.
도 9는 도 7의 제 1 구간에서 이루어지는 약물 입자화 및 침전 단계의 약물 유속 및 용매:반용매 유속 비율에 따른 3차원 집속 효과를 전산 유체 역학 (Computational Fluid Dynamics, CFD)을 이용하여 계산하여 나타낸 것이다.
도 10은 3차원 미세유체 반응기 (a), 플라스크 (b) 및 T-형 장치 (c)를 각각 이용하여 제조된 약물-고분자 캡슐을 주사전자현미경 (Scanning Electron Microscope, SEM)으로 분석하여 나타낸 것이다.
도 11은 3차원 미세유체 반응기 이용하여 제조된 약물-고분자 캡슐을 투과전자현미경 (Transmission Electron Microscope, TEM)으로 분석하여 나타낸 것이다.
도 12는 3차원 미세유체 반응기를 이용한 약물-고분자 캡슐 (ALS-PLGA 캡슐)의 제조 시 PVA 농도에 따른 약물의 담지 효율을 비교하여 나타낸 것이다.
도 13은 3차원 미세유체 반응기 (a), 플라스크 (b) 및 T-형 장치 (c)를 각각 이용하여 제조된 약물-고분자 캡슐의 약물 담지 효율을 비교하여 나타낸 것이다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 동일 또는 유사한 구성요소에 대해서는 동일한 참조부호를 붙였다.
본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기(10, 이하 '미세유체 반응기')는 용해성 차이에 의한 침전 현상을 이용하여 약물 입자를 침전시키고, 이와 같이 침전된 약물 입자를 담지체에 담지하는 공정을 연속적으로 수행할 수 있는 장치이다.
특히, 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체 반응기(10)는 약물 입자의 침전 공정과 담지 공정 사이에 별도의 건조 과정을 생략 가능함으로써, 건조에 의해 발생될 수 있는 약물 입자의 재결정화를 방지할 수 있는 장치이다. 이하, 도면을 참조하여 미세유체 반응기(10)의 주요 구성 및 효과에 대하여 보다 상세히 살펴보기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기를 나타낸 사시도이다. 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기 중 유체와 인접하는 부분 만을 나타낸 사시도이다. 도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기의 단면을 도 1의 A-A 방향을 기준으로 바라본 단면도이다. 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기의 단면을 도 1의 B-B 방향을 기준으로 바라본 단면도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체 반응기(10)는 서로 순차적으로 연결된 제 1 구조체(30), 제 2 구조체(50) 및 제 3 구조체(70)를 포함한다.
먼저, 제 1 구조체(30)는 약물이 포함된 제 1 유체(F1)로부터 약물 입자를 침전시키기 위해 제 1 유체(F1)와 제 2 유체(F2)가 연속적으로 혼합되도록 유로를 구비한 구조체이다.
구체적인 예시로서, 도 2 내지 도 4를 참조하면, 제 1 구조체(30)는 육면체 형상으로 형성된 제 1 집중공간(40)의 각 측면(41 내지 46)에 연결되는 제 1 채널 내지 제 6 채널(31 내지 36)을 포함할 수 있다. 이하, 본 명세서에서, 채널을 설명함에 있어서 채널은 내부에 유체가 이동할 수 있도록 중공을 구비하는 공간 구조로 규정한다.
이 때, 제 1 채널(31)은 일단부가 제 1 집중공간(40)의 제 1 면(31)에 연결될 수 있다. 그리고 제 1 채널(31)의 타단부에는 제 1 유체(F1)를 공급할 수 있는 유체 펌프(P), 일례로 소량의 유체의 유동을 정밀하게 제어할 수 있는 시린지 펌프가 연결될 수 있다. 이와 같은 제 1 채널(31)을 통해 미세유체 반응기(10)의 외부로부터 제 1 집중공간(40) 측으로 제 1 유체(F1)가 공급될 수 있다.
이 때, 제 1 유체(F1)는 추후 침전에 의해 입자화되는 약물과, 상기 약물을 용해시키기 위한 용매를 포함할 수 있다.
그리고, 제 1 집중공간(40)의 제 1 면(41)과 접하는 제 2 면 내지 제 5 면(42 내지 45)에는 각각 제 2 채널 내지 제 5 채널(32 내지 35)이 연결될 수 있다. 즉, 제 2 채널 내지 제 5 채널(32 내지 35)은 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이, 제 1 유체(F1)를 십자가(cross) 형태로 감싸도록 배치될 수 있다.
이 때, 제 2 채널 내지 제 5 채널(32 내지 35)의 일측부에는 제 1 채널(31)과 마찬가지로 유체 펌프(P)가 연결됨으로써 제 2 유체(F2)가 제 1 집중공간(40) 측으로 공급될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 제 2 유체(F2)는 제 1 유체(F1)와 혼합되어 상기 약물 입자를 침전시킬 수 있는 유체로서, 상기 약물에 대한 제 1 반용매를 포함할 수 있다. 이를 통해 제 1 유체(F1)와 제 2 유체(F2)가 제 1 집중공간(40)에서 혼합되는 경우, 제 1 유체(F1)에 포함된 용매와 제 1 반용매 사이의 용해도 차이가 발생하게 된다. 그 결과 상기 약물로부터 입자화된 형태의 약물 입자를 침전시킬 수 있다. 이와 같이 용해도 차이를 이용하여 입자를 침전시키는 침전법(precipitation)은 이미 공지된 기술인 바, 이에 대한 자세한 설명은 생략하도록 한다.
본 발명의 일 실시예에서, 앞서 살펴본 바와 같이 제 2 채널 내지 제 5 채널(32 내지 35)은 십자가 형태로 배치되며, 제 2 채널 내지 제 5 채널(32 내지 35)과 연결되는 제 1 집중공간(40)의 측면(42 내지 45) 면적이 서로 동일하게 형성될 수 있다. 따라서 제 1 집중공간(40) 내부로 유입된 제 1 유체(F1)에 대하여 제 2 유체(F2)를 통해 상하 좌우 균등한 크기의 압력을 인가할 수 있다. 그 결과 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체 반응기(10)는 일 방향(도 3을 기준으로 할 때 y 방향으로)으로 이동하는 제 1 유체(F1)에 대하여 어느 한 방향으로 치우침이 없이 고르게 제 2 유체(F2)를 혼합시킬 수 있으므로, 전체적으로 균일한 크기의 약물 입자를 침전시킬 수 있다.
이하에서, 이처럼 일 방향으로 이동하는 유체에 대하여 사방 균일한 크기의 유체 압력을 가하여 얻을 수 있는 효과를 '3차원 유체 흐름 집속 효과'라고 규정한다.
본 발명의 일 실시예에서, 제 1 집중공간(40)을 기준으로 할 때, 제 1 채널(31)의 타측에는 제 6 채널(36)이 배치될 수 있다. 즉, 도 3을 참조하면, 제 1 집중공간(40)의 제 6 면(46)에는 제 6 채널(36)이 연결될 수 있다.
이 때, 제 6 채널(36)은 제 1 집중공간(40)에서 서로 혼합된 제 1 유체(F1)와 제 2 유체(F2)가 제 1 구조체(30)의 외부로 유출되는 통로로서 기능할 수 있다. 따라서, 제 6 채널(36)을 통해서 전술한 바와 같이 침전되어 입자화된 형태의 약물 입자도 함께 외부로 유출될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체 반응기(10)는 제 1 구조체(30)의 일단부와 서로 유체 연통되는 제 2 구조체(50)를 포함한다.
이 때, 제 2 구조체(50)는 제 1 구조체(30)로부터 전달된 약물 입자를 담지하기 위한 담지체가 포함된 제 3 유체(F3)를 공급하고, 이를 약물 입자와 혼합시키도록 유로 구조를 구비할 수 있다.
예시적인 일례로서, 도 3을 참조하면, 제 2 구조체(50)는 제 1 구조체(30)에 포함된 제 6 채널(36)의 일단부와 서로 교차되도록 연결되는 제 7 채널(51)을 포함할 수 있다. 즉, 제 7 채널(51)의 일측부(52)에 제 6 채널(36)이 서로 유체 연통 가능한 형태로 연결됨으로써, 제 6 채널(36)과 제 7 채널(51)이 서로 수직하도록 배치될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 일단부가 유체 펌프(P)와 연결된 제 7 채널(51)을 통해 제 3 유체(F3)가 미세유체 반응기(10)의 내부로 공급될 수 있다. 이와 같이 공급된 제 3 유체(F3)는 도 3에 도시된 바와 같이 제 6 채널(36)로부터 유입된 약물 입자와 서로 혼합된 후, 일 방향으로 유동할 수 있다.
이 때, 제 3 유체(F3)는 상기 약물 입자를 담지하기 위한 담지체를 포함할 수 있다. 여기서 담지체는 상기 약물 입자가 담지된 형태의 캡슐을 제조하기 위한 것으로서, 후술될 제 3 구조체(70)를 경유하여 최종적으로 캡슐화되었을 때 상기 약물 입자를 감싸는 구체 형상으로 형성될 수 있다.
한편, 제 2 구조체(50)는 제 7 채널(51)의 타단부에 연결되는 제 8 채널(54)을 포함할 수 있다.
이 때, 도 3을 참조하면, 제 8 채널(54)은 제 7 채널(51)와 연결되되, 제 7 채널(51)의 일단부로부터 절곡된 형태로 연장 방향을 전환하는 제 1 절곡부(55a)를 포함할 수 있다. 또한, 제 8 채널(54)은 후술될 제 3 구조체(70)와 서로 연결될 때까지 절곡된 형태로 연장 방향을 전환하는 적어도 2개의 절곡부(55b 및 55c)를 더 포함할 수 있다. 이처럼 제 8 채널(54)이 복수의 절곡부(55a 내지 55c)를 구비함으로써, 도 3을 기준으로 할 때, 미세유체 반응기(10)의 y축 방향 길이를 연장하지 않고서도 약물 입자와 담지체가 충분히 혼합될 수 있는 채널 길이를 확보할 수 있다. 또한 절곡부(55a 내지 55c)를 통한 유체 흐름의 전환 시 발생되는 외력에 의해서, 약물 입자와 담지체의 혼합이 보다 촉진될 수 있다.
도면에서는 제 8 채널(54)이 3개의 절곡부(55a 내지 55c)를 구비하는 것으로 도시하였으나, 본 발명의 일 실시예가 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 많은 수의 절곡부를 구비할 수 있다. 그러나, 많은 수의 절곡부를 구비할 경우, 유체 흐름 전환시 발생되는 압력 소산으로 인하여 유체에 적절한 크기의 압력을 제공할 수 없는 단점이 있다. 따라서 펌프의 용량을 고려하여 절곡부의 개수를 결정하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체 반응기(10)는 제 2 구조체(50)의 일단부와 서로 유체 연통되는 제 3 구조체(70)를 더 포함한다.
이 때, 제 3 구조체(70)는 전술한 제 2 구조체(50)를 통해 혼합된 약물 입자와 담지체의 담지 효율을 향상시키기 위한 제 2 반용매가 포함된 제 4 유체(F4)를 공급하도록 유로 구조를 구비할 수 있다.
다시 도 2를 참조하면, 제 3 구조체(70)는 제 1 구조체와 유사한 구조로 형성될 수 있다.
구체적으로, 제 3 구조체(70)는 제 1 구조체(30)의 제 1 집중공간(40)에 대응되는 공간으로서, 육면체 형상으로 형성된 제 2 집중공간(80)을 구비할 수 있다.
또한 제 2 집중공간(80)의 제 1 면(81)에는 일단부가 제 2 구조체(50)의 제 8 채널(54)과 서로 연결되는 제 9 채널(71)이 연결될 수 있다. 이를 통해 제 2 구조체(50)로부터 약물 입자와 담지체가 혼합된 상태의 유체가 제 2 집중공간(80) 측으로 이동될 수 있다.
그리고, 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이, 제 2 집중공간(80)의 제 1 면(81)과 서로 접하는 4면(82 내지 85)에는 제 10 채널 내지 제 13 채널(72 내지 75)이 연결될 수 있다. 상기 제 10 채널 내지 제 13 채널(72 내지 75)의 각 단부에는 제 2 채널 내지 제 5 채널(32 내지 35)과 마찬가지로 유체 펌프(P)가 연결될 수 있다. 이를 통해 제 4 유체(F4)가 제 10 채널 내지 제 13 채널(72 내지 75)을 통해 제 2 집중공간(80) 측으로 공급될 수 있다.
이 때, 제 10 채널 내지 제 13 채널(72 내지 75)을 통해 공급된 제 4 유체(F4)는 제 2 집중공간(80)에서 제 9 채널(71)을 통해 이동된 약물 입자 및 담지체에 대하여 압력을 가하여 약물 입자가 포함된 캡슐이 형성되도록 할 수 있다.
구체적으로, 제 4 유체(F4)는 제 2 유체(F2)와 동일하게 3차원 유체 흐름 집속 효과를 발생시킬 수 있다. 이를 통해, 제 2 집중공간(80)의 사방에서 약물 입자 및 담지체에 대하여 압력을 가함으로써, 담지체에 약물 입자가 담지되는 것을 가속화할 수 있으며, 사방 동일한 크기의 압력이 인가되므로 보다 균일한 크기의 약물 캡슐을 생산할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 제 2 집중공간(80)을 기준으로 할 때, 제 9 채널(71)의 타측, 구체적으로 제 2 집중공간(80)의 제 6면(86)에는 제 14 채널(76)이 배치될 수 있다. 이러한 제 14 채널(76)을 통해서 제 2 집중공간(80)에서 캡슐화된 약물 입자가 외부로 이동될 수 있다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기의 다른 예를 나타낸 사시도이다.
도 5를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체 반응기(10)는 복수개의 제 1 구조체(30, 30')를 포함할 수 있다.
이 때, 복수개의 제 1 구조체(30)는 각각 다른 종류의 제 1 유체(F1) 내지 제 3 유체(F3)를 공급함으로써, 서로 다른 종류의 약물 입자를 침전시킬 수 있다. 다만, 복수개의 제 1 구조체(30, 30')는 공급되는 약물의 종류만 달리할 뿐, 구조 및 기능은 모두 동일할 수 있다.
이와 같이 복수개의 제 1 구조체(30, 30')를 통해 각각 침전된 약물 입자가 서로 혼합되도록 도 5에 도시된 바와 같이, 각각의 제 6 채널(36,36')의 일단부가 서로 모이는 형태로 형성될 수 있다. 또한 이와 같이 합류된 제 6 채널(36)을 제 2 구조체(50)와 연결시키도록 별도의 연결 채널(37)이 도입될 수도 있다.
이처럼 복수개의 제 1 구조체(30, 30')를 구비함으로써, 물성 면에서 차이가 있는 이종 물질을 각각 침전시킨 후에 단일한 담지체에 일체로 담지시킬 수 있다.
한편, 이상을 통해 설명한 제 1 구조체 내지 제 3 구조체(30, 50 및 70)의 구조는 본 발명의 일 실시예에 불과하며, 다양한 형태의 제 1 구조체 내지 제 3 구조체(30, 50 및 70)가 적용될 수 있음을 밝혀 둔다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 미세유체 반응기를 형성하는 방법을 설명하기 위한 설명도이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체 반응기(10)는 복수개의 평판형 필름(A1 내지 A8)을 적층함으로써 형성될 수 있다. 이 때, 평판형 필름 (A1 내지 A8)의 적층 개수는 설계에 따라 다양하게 채택될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 평판형 필름 (A1 내지 A8)은 내화학성이 우수한 폴리이미드(PI) 필름으로 형성될 수 있다.
이 때, 각각의 평판형 필름 (A1 내지 A8)은 적층시 제 1 구조체(30) 내지 제 3 구조체(70)에 포함된 채널을 형성하도록 각기 다른 형상의 패턴을 포함할 수 있다. 이 때, 상기 패턴은 레이저 식각(Laser Etching)을 통해 형성될 수 있다. 이를 통해 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체 반응기(10)는 미세한 크기의 반응기 내에 포함되는 복잡한 유로 구조를 용이하게 형성할 수 있다.
그리고, 도 6을 참조하면, 각각의 평판형 필름 (A1 내지 A8)은 복수의 정렬홀(K)을 구비할 수 있다. 상기 정렬홀(K)을 공통적으로 관통하는 길이 부재에 의하여 평판형 필름(A1 내지 A8)을 보다 정밀하게 정렬시킬 수 있다.
본 발명의 제 2 측면은 다음을 포함하는, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법에 관한 것이다:
친수성 약물을 입자화하여 침전시키는 제 1 구간, 친수성 약물 입자와 소수성 고분자 화합물을 혼합하는 제 2 구간 및 친수성 약물 입자를 소수성 고분자 화합물에 담지하여 캡슐화하는 제 3 구간이 연속 일괄 공정으로 연결된 3차원 미세유체 반응기에서,
a) 제 1 구간에서 친수성 약물이 용해된 용액을 수평으로 유동시킨 상태에서 3차원 수직 4 방향으로 상기 친수성 약물에 대한 반용매를 투입하여 친수성 약물을 입자화한 후 침전시키는 단계;
b) 제 2 구간에서 소수성 고분자 화합물이 용해된 용액을 투입하여 침전된 친수성 약물 입자와 연속적으로 혼합시키는 단계; 및
c) 제 3 구간에서 수용성 고분자 화합물이 용해된 용액을 3차원 수직 4 방향으로 투입하여 친수성 약물 입자를 소수성 고분자 화합물에 담지시켜 캡슐화하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 3차원 미세유체 반응기의 제 1 구간은 친수성 약물을 입자화하여 침전시키는 구간으로, 3차원 유체 집속 효과를 통해 친수성 약물 입자의 크기를 균일하게 조절하여 침전시키는 a) 단계가 진행된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 a) 단계는 제 1 구간에서 2종 이상의 서로 다른 친수성 약물을 각각 개별적으로 입자화하여 침전시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 친수성 약물은 알렌드로네이트, 독소루비신 하이드로클로라이드, 바레니클린, 네오마이신 및 치료용 펩타이드 또는 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 a) 단계의 친수성 약물에 대한 반용매는 아세토나이트릴 (ACN), 테트라하이드로퓨란, 다이메틸설폭사이드 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 친수성 약물에 반용매 작용을 할 수 있는 것이라면 제한 없이 사용할 수 있다.
도 6에서 확인되는 바와 같이, 각 초기 약물 유속 조건 (0.1 ml/분, 0.3 ml/분 및 0.5 ml/분)에서 약물 농도가 낮아질수록 약물 입자 크기는 작아지고, 각 약물 농도 조건 (5 mg/mL, 10 mg/mL 및 23.3 mg/mL)에서 초기 약물 유속이 커질수록 약물 입자 크기가 작아진다. 또한, 용매:반용매의 유속 비율이 증가할수록 약물의 입자 크기가 작아진다.
이와 같이, 상기 친수성 약물 입자의 크기는 a) 단계의 친수성 약물이 용해된 용액의 유속, a) 단계의 친수성 약물 농도 및 a) 단계의 친수성 약물이 용해된 용액:반용매의 유속 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 변수로 하여 조절될 수 있으므로, 제조하고자 하는 약물 입자의 크기에 따라, 상기 각 조건들을 조절하여, 다양한 크기, 예를 들어 10 내지 1,000 nm의 직경을 갖는 균일한 크기의 나노입자 약물을 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 a) 단계의 제 1 구간에서 친수성 약물이 용해된 용액과 상기 친수성 약물에 대한 반용매의 유속 비율은 1:2 내지 1:12일 수 있고, 바람직하게는 1:2 내지 1:10, 가장 바람직하게는 1:2 내지 1:8일 수 있다. 이때, 도 9에서 확인되는 바와 같이, 용매:반용매 유속 비율 1:12에서 반용매의 유속이 더 증가하는 경우 3차원 집속 효과가 감소하여 포커싱이 깨지는 현상이 발생하므로, 용매:반용매의 유속 비율은 상기 범위를 벗어나지 않도록 하는 것이 중요하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 3차원 미세유체 반응기의 제 2 구간은 친수성 약물 입자와 소수성 고분자 화합물을 혼합하는 구간으로, 제 1 구간에서 침전된 친수성 약물 입자에 담지체 역할을 하는 소수성 고분자 화합물이 연속적으로 혼합되는 b) 단계가 진행된다. 이와 같은 연속 일괄 공정을 통해 약물 입자의 재결정화를 방지할 수 있으며, 결과적으로 균일한 크기의 약물 입자의 제조를 가능하게 한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 b) 단계의 소수성 고분자 화합물은 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으나, 친수성 약물 입자를 담지하기 위한 용도로 적절하다고 공지된 모든 소수성 고분자 화합물을 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 3차원 미세유체 반응기의 제 3 구간은 친수성 약물 입자를 소수성 고분자 화합물에 담지하여 캡슐화하는 구간으로, 제 2 구간에서 혼합된 친수성 약물 입자와 소수성 고분자 화합물에 친수성 약물의 담지 효율을 높이기 위한 수용성 고분자 화합물을 3차원 집속으로 투입하여 균일한 크기의 약물-고분자 캡슐이 제조되는 c) 단계가 진행된다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 c) 단계의 수용성 고분자 화합물은 친수성 약물을 소수성 고분자 화합물에 담지시키는 효율을 높이기 위한 친수성 약물 안정화제일 수 있으며, 예를 들어, 폴록사머407 (pluronic f127, f108), 폴리소르베이트 20 (polysorbate 20), 폴리비닐알코올 (PVA) 또는 Tween 20 등일 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 제 3 구간에서 침전되는 약물-고분자 캡슐의 크기는 제 2 구간의 소수성 고분자 화합물의 농도와 소수성 고분자 화합물이 용해된 용액의 유속 및 제 3 구간의 수용성 고분자 화합물의 농도와 수용성 고분자 화합물이 용해된 용액의 유속을 변수로 하여 0.1 ㎛ 내지 2 ㎛ 의 균일한 직경으로 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 친수성 약물이 알렌드로네이트이고, 소수성 고분자 화합물이 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 (PLGA)이며, 수용성 고분자 화합물이 폴리비닐알코올인 경우, 알렌드로네이트의 담지 효율을 증가시키기 위해 0.1 중량% 내지 2.5 중량%의 폴리비닐알코올 용액을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 내지 2.5 중량%의 폴리비닐알코올 용액을 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 도 12 및 13에 나타난 바와 같이 2 중량%의 폴리비닐알코올 용액을 사용하여 본 발명에 따른 3차원 미세유체 반응기로 약물-고분자 캡슐을 제조하는 경우, 최대 97%까지 약물의 담지 효율을 높일 수 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명의 제조방법에 따른 알렌드로네이트의 담지율은 예를 들어, 50% 이상, 바람직하게는, 예를 들어, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상일 수 있고, 가장 바람직하게는 최대 97% 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 제조방법은 전술한 3차원 미세유체 반응기에서 수행될 수 있다.
나아가, 본 발명의 제 3 측면은 전술한 캡슐 제조방법으로 제조된 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 서방형 캡슐에 관한 것이다.
본 발명의 제 3 측면에 있어서, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 서방형 캡슐은 나노 입자 크기의 알렌드로네이트가 폴리락타이드-코-글리콜라이드에 담지된 서방형 캡슐 형태일 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는바, 이하에서 기술하는 특정 실시예 및 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발 명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위는 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조
본 실시예에서는 상기 도 1의 3차원 미세유체 반응기를 이용하여 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 생산 가능성을 확인하기 위해, 대표적인 약물 전달체로서 골다공증 치료제인 알렌드로네이트 (Alendronate)가 고분자 PLGA에 (Poly(Lactic-co-glycolic acid), PLGA)에 담지된 형태의 캡슐을 제조하였다.
1-1. 전산 유체 역학 시뮬레이션 설정
질량 보존식과 함께 압축 불가능한 나비에-스토크스 (Navier-stokes) 식으로 미세 채널 내부의 유체 흐름을 설명할 수 있다. 정상 상태를 가정하면, 유체 흐름을 위한 지배 방정식을 단순화할 수 있다.
[나비에-스토크스 식]
[질량 보존식]
상기 식에서, ρ는 유체 밀도이고, ν는 유체 선형 속도이며, p는 압력이고, μ는 유체 동적 점도이며, g는 중력 가속도이다. 전체 지배 방정식에서 적용된 경계조건은 미끄럼 방지 조건으로 설정되었으며, 따라서 유동층이 존재하는 모든 채널 계면(유체의 입구 및 출구, 채널 표면)에서의 유속을 0이라 하였다. 유한 부피 방법에 기초하여 식을 이산화시키고 상용화된 수치 소프트웨어 FLUENT 2019 R2(ANSYS, INC.)를 수치 시뮬레이션에 사용하였다. 담체 용매로서 25℃에서 물(998 kg m-3,0.00089kgm-1s-1)과 아세토나이트릴(786 kg m-3,0.00082kgm-1s-1)의 물리적 물성을 사용하였다.
1-2. Alendronate@PLGA의 제조
도 7의 모식도에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 3차원 미세유체 반응기를 이용하여 표 1의 조건으로 약물-고분자 캡슐을 제조하였다. 이때, 3차원 미세유체 반응기의 제 1 구간에서 친수성 약물에 대한 반용매는 아세토나이트릴 (ACN)을 사용하였다.
약물/고분자 농도 용매 유속
알렌드로네이트 5~23.3 mg/mL 정제수 0.1~0.5 mL/분
PLGA 1~10 중량 wt% ACN 0.1~1 mL/분
PVA 0.1~1 중량% 정제수 -
초기 약물 유속, 약물 농도 및 용매-반용매 유속 비율 변화에 따른 약물 입자 크기 확인
본 실시예에서는 본 발명의 3차원 미세유체 반응기를 이용한, 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조에 있어서, 1) 초기 약물 유속, 2) 약물 농도 및 3) 용매:반용매의 유속 비율 변화에 따른 약물 입자의 크기를 확인하였다.
캡슐의 제조는 실시예 1-2와 동일하게 수행하였다. 이때, 초기 약물 유속을 각각 0.1 ml/분, 0.3 ml/분 및 0.5 ml/분으로 설정하고, 각 초기 약물 유속 조건에서 약물 농도를 각각 5 mg/mL, 10 mg/mL 및 23.3 mg/mL로 조절하면서, 각 약물 농도에서 용매:반용매의 유속 비율을 각각 1:2, 1:6 및 1:12로 변화시켰으며, 각 조건에 따라 제조된 약물 입자의 크기는 동적광산란광도계 (DLS)로 분석하였다.
그 결과, 도 8에서 확인되는 바와 같이 각 초기 약물 유속 조건 (0.1 ml/분, 0.3 ml/분 및 0.5 ml/분)에서 약물 농도가 낮아질수록 약물 입자 크기가 작아졌고, 각 약물 농도 조건 (5 mg/mL, 10 mg/mL 및 23.3 mg/mL)에서 초기 약물 유속이 커질수록 약물 입자 크기가 작아졌다. 또한, 용매:반용매의 유속 비율이 증가할수록 약물의 입자 크기가 작아졌다. 상기 각 조건에 따라, 약물 입자의 크기를 50~410 nm의 직경으로 조절하여 다양한 크기의 나노입자 약물을 제조할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 약물의 종류, 약물의 표적 위치, 전달하고자 하는 약물 농도 등에 따라, 1) 초기 약물 유속, 2) 약물 농도 및 3) 용매:반용매의 유속 비율을 조절하여 수십 나노미터부터 수천나노미터 직경을 갖는 약물 입자를 제조하는 것이 가능하다.
초기 약물 유속 및 용매-반용매 유속 비율 변화에 따른 3차원 집속 (3D focusing) 효과 확인
본 발명의 3차원 미세유체 반응기를 이용한, 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조에 있어서, 제 1 단계에서의 초기 약물 유속과 용매-반용매 유속 비율 조건에 따른 3차원 집속 흐름 변화를 확인하기 위해 전산유체역학 (CFD)을 이용하여 흐름의 단면을 확인하였다. 이때, 약물 농도는 10 mg/mL으로 일정하게 유지한 상태에서 초기 약물 유속을 각각 0.1 ml/분, 0.3 ml/분 및 0.5 ml/분으로 설정하고, 각 초기 약물 유속 조건에서 용매:반용매의 유속 비율을 각각 1:2, 1:6 및 1:12로 변화시켰다. 3차원 집속 흐름에서 혼합의 정도에 따라 0 (파란색, 완전혼합)-1(빨간색, 완전 비혼합)으로 흐름 패턴을 색으로 나타내었다.
도 9에서 확인되는 바와 같이, 용매:반용매의 유속 비율을 1:2에서 1:6으로 증가시키는 경우 혼합 정도와 3차원 집속 효과가 증가하였으나, 용매:반용매의 유속 비율을 1:12로 증가시키는 경우 3차원 집속 효과가 감소하여 포커싱이 깨지는 현상이 발생하였다. 이러한 현상은 초기 약물 유속 조건을 변경하여도 동일하게 나타났다. 따라서, 용매와 반용매의 적절한 혼합 및 최적의 3차원 집속 흐름 효과를 나타내기 위해서는 용매:반용매의 유속 비율을 조절하는 것이 중요하며, 가장 바람직한 용매:반용매 유속 비율은 1:2 내지 1:8임을 확인할 수 있었다.
플라스크, T-형 장치 및 3차원 미세유체 반응기로 제조된 약물-고분자 캡슐의 품질 비교
본 실시예에서는 본 발명의 3차원 미세유체 반응기를 이용하여 제조된 약물-고분자 캡슐 및 종래의 공지된 약물-고분자 캡슐의 제조방법인 플라스크 제조방법과 T-형 장치를 이용한 제조방법으로 제조된 각 약물-고분자 캡슐의 품질을 비교하였다.
각 제조방법에서 알렌드로네이트, PLGA 및 PVA의 농도는 표 2에 나타난 바와 같이 일치시켰다.
약물/고분자 농도
알렌드로네이트 10 mg/mL
PLGA 2 중량%
PVA 1 중량%
4-1. 3차원 미세유체 반응기 (in one-flow)를 이용한 제조방법
실시예 1에서 제작된 3차원 미세유체 반응기의 제 1 구간에서 알렌드로네이트가 용해된 용액의 초기 유속을 0.3 mL/분, 제 2 구간에서 알렌드로네이트가 용해된 용액:아세토나이트릴의 유속 비율을 1:6, 제 3 구간에서 PVA가 용해된 용액:PLGA가 용해된 아세토나이트릴의 유속 비율을 1:2로 설정하여, 약물-고분자 캡슐을 제조하였다.
4-2. 플라스크 (in batch) 기반 제조방법
플라스크 기반 제조방법은 문헌 [Results in Pharma Sciences 2 (2012) 79-85]에 기재된 방법과 동일하게 수행하였다. 다만, 친수성 약물의 종류, PLGA의 분자량의 차이 및 유속을 고려하여 알렌드로네이트의 용매인 정제수는 3 mL, 알렌드로네이트의 반용매로서 아세토나이트릴은 18 mL, PLGA의 용매로서 아세토나이트릴은 9.5 mL, PVA의 용매로서 정제수는 1.9 mL의 양으로 조절하였다.
4-3. T-형 장치를 이용한 제조방법
T-형 장치 (Upchurch Scientific. Co.) 를 이용한 제조방법은 실시예 4-1의 3차원 미세유체 반응기를 이용한 제조방법과 동일한 조건에서 수행하였다.
구체적으로, 제 1 구간에서 알렌드로네이트가 용해된 용액의 초기 유속을 0.3 mL/분, 제 2 구간에서 알렌드로네이트가 용해된 용액:아세토나이트릴의 유속 비율을 1:6, 제 3 구간에서 PVA가 용해된 용액:PLGA가 용해된 아세토나이트릴의 유속 비율을 1:2로 설정하여, 약물-고분자 캡슐을 제조하였다.
4-4. 각 제조방법에 따른 약물-고분자 캡슐의 품질 비교
실시예 4-1 내지 4-3에서 각각 제조된 약물-고분자 캡슐의 형태 및 크기 분포도를 주사전자현미경으로 관찰하였다. 도 10에서 확인되는 바와 같이, 약물-고분자 캡슐은 모두 구형으로 제조되었다. 플라스크에서 제조된 약물 고분자의 크기 분포도는 70 % 이상의 크기 차이를 보였으며, T-형 장치를 이용한 방법은 보다 더 균일한 48 % 이상의 차이를 보였다. 이는, 불균일한 약물 방출을 유도한다. 하지만, 3차원 미세유체 반응기 (in one-flow)에서 제조된 약물 고분자 캡슐의 분포도는 15 % 이하의 크기 분포를 가지고 있어 서방출을 유도할 수 있다.
또한, 각 제조방법에 따른 약물-고분자 캡슐의 크기는 표 3에 나타내었다.
제조방법 약물-고분자 캡슐 크기
실시예 4-1 0.1~10 ㎛ (바람직하게는 0.1~1 ㎛)
실시예 4-2 0.1~100 ㎛ (바람직하게는 0.6~45 ㎛)
실시예 4-3 0.1~50 ㎛ (바람직하게는 0.6~15 ㎛)
표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 4-2 (플라스크)와 실시예 4-3 (T-형 장치)의 방법으로 제조된 약물-고분자 캡슐의 크기는 실시예 4-1 (3차원 미세유체 반응기)의 방법으로 제조된 약물-고분자 캡슐의 크기보다 넓은 범위를 나타내어 균일도가 떨어지는 것을 확인할 수 있었다.
이에 따라, 실시예 4-1의 3차원 미세유체 반응기를 이용한 제조방법에서 가장 고품질의 약물-고분자 캡슐을 수득할 수 있었다. 각 제조방법에서 제조된 약물-고분자 캡슐의 품질은 실시예 4-2 (플라스크) < 실시예 4-3 (T-형 장치) < 실시예 4-1 (3차원 미세유체 반응기)으로 평가되었다.
실시예 4-1의 3차원 미세유체 반응기를 이용한 제조방법에서 수득된 약물-고분자 캡슐을 투과전자현미경 (TEM)으로 확인한 결과, 도 11에 나타난 바와 같이 알렌드로네이트가 PLGA에 적절하게 로딩되어 있는 것을 확인하였다.
따라서, 균일한 약물 입자 크기를 갖는 고품질의 약물-고분자 캡슐을 제조하기 위해서는 실시예 4-1의 3차원 미세유체 반응기를 이용한 제조방법이 가장 효과적임을 확인하였다. 이때, 3차원 미세유체 반응기의 제 2 구간 (PLGA/약물 혼합)에서 PLGA의 농도와 PLGA가 용해된 아세토나이트릴의 유속 및 제 3 구간 (약물/고분자 캡슐화)에서 PVA의 농도와 PVA가 용해된 정제수의 유속을 조절한다면, 약 2 μm까지 캡슐 입자의 크기를 재현성 있게 선택적으로 제조할 수 있다.
알렌드로네이트의 담지 효율을 향상시키기 위한 조건 확립
친수성 약물인 알렌드로네이트를 소수성 고분자 화합물인 PLGA에 효과적으로 담지시키기 위해, 실시예 1의 제조방법의 제 3 구간에서는 알렌드로네이트의 안정화제 (stabilizer)로 PVA가 사용된다. 따라서, 본 실시예에서는 알렌드로네이트의 담지 효율을 향상시키기 위한 최적의 PVA 농도를 도출하고자 하였다.
5-1. PVA 농도의 최적화
실시예 4-1의 3차원 미세유체 반응기를 이용한 제조방법과 동일한 조건으로 약물-고분자 캡슐을 제조하되, PVA (PLGA의 반용매에 용해됨)의 농도를 각각 0.5 중량%, 1 중량% 및 2 중량%로 달리하여 PVA 농도에 따른 알렌드로네이트의 담지 효율을 평가하였다. 담지 효율은 다음과 같은 방법으로 평가하였다.
제조된 약물-고분자 캡슐의 고분자 부분을 선택적으로 용매(DCM)에 분산시켜 용해하고, 13000 rpm에서 15 분동안 원심분리를 후 DCM에 재 분산시켜 남아 있는 고분자를 모두 제거한다. 이후 남아 있는 친수성 약물을 정제수 1 mL에 분산시킨 다음 UV-vis를 통해 흡광도를 측정하여 기존의 친수성 약물 검정곡선 그래프를 통하여 친수성 약물의 양을 계산한다. 이후, 미세유체를 통하여 소모된 친수성 약물과 상기 Uv-vis을 통하여 측정된 친수성 약물의 농도를 비교하여 담지 효율을 확인하였다.
도 12에서 확인되는 바와 같이 PVA의 농도가 증가할수록 알렌드로네이트의 담지 효율이 증가하였다. 이에 따라, 알렌드로네이트의 담지 효율을 극대화하기 위한 최적의 PVA 농도는 2 중량%로 선정되었다.
5-2. 각 제조방법에 따른 알렌드로네이트의 담지 효율 비교
제조방법 차이에 따른 알렌드로네이트 담지 효율을 비교하기 위해, PVA의 농도를 2 중량%로 일치시킨 후, 실시예 4-1 (3차원 미세유체 반응기), 4-2 (플라스크) 및 4-3 (T-자형 장치)과 동일한 방법으로 각각 제조된 약물-고분자 캡슐에서 알렌드로네이트의 담지율을 확인하였다.
그 결과, 도 13에서 확인되는 바와 같이 실시예 4-1의 3차원 미세유체 반응기를 이용한 제조방법은 96 ± 18%의 약물 담지 효율을 나타내어, 다른 2가지 제조방법에 비해 현저하게 높은 약물 담지 효율을 나타냈다.

Claims (19)

  1. 친수성 약물을 입자화하여 침전시키는 제 1 구간, 친수성 약물 입자와 소수성 고분자 화합물을 혼합하는 제 2 구간 및 친수성 약물 입자를 소수성 고분자 화합물에 담지하여 캡슐화하는 제 3 구간이 연속적으로 연결되고,
    상기 제 1 구간은,
    육면체 형상을 가지는 제 1 집중공간의 일측면에 연결되어 상기 제 1 집중공간 측으로 상기 제 1 유체를 공급하는 제 1 채널;
    상기 제 1 집중공간의 상기 일측면과 접하는 4면에 각각 연결되어 상기 제 1 집중공간의 내부 측으로 상기 제 2 유체를 공급하는 제 2 채널 내지 제 5 채널 및
    상기 제 1 집중공간의 일측면과 대향하는 타측면에 연결되어 상기 제 1 집중공간으로부터 상기 약물 입자가 유출되는 제 6 채널을 포함하는 3차원 미세유체 반응기에서,
    a) 상기 제 1 구간에서 친수성 약물이 용해된 용액을 수평으로 유동시킨 상태에서 3차원 수직 4 방향으로 상기 친수성 약물에 대한 반용매를 투입하여 친수성 약물을 입자화한 후 침전시키는 단계;
    b) 상기 제 2 구간에서 소수성 고분자 화합물이 용해된 용액을 투입하여 침전된 친수성 약물 입자와 연속적으로 혼합시키는 단계; 및
    c) 상기 제 3 구간에서 수용성 고분자 화합물이 용해된 용액을 3차원 수직 4 방향으로 투입하여 친수성 약물 입자를 소수성 고분자 화합물에 담지시켜 캡슐화하는 단계;
    를 포함하는, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 구간은 서로 다른 약물 입자를 침전시키도록 복수 개의 제 1 구간을 포함하고, 상기 복수 개의 제 1 구간은 서로 합류된 후 상기 제 2 구간과 연결되는, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 복수 개의 제 1 구간에서 2종 이상의 서로 다른 친수성 약물을 각각 개별적으로 입자화하여 침전시키는 것을 포함하는, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 약물은 알렌드로네이트, 독소루비신 하이드로클로라이드, 바레니클린, 네오마이신 및 치료용 펩타이드 또는 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 a) 단계의 친수성 약물에 대한 반용매는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸설폭사이드 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 b) 단계의 소수성 고분자 화합물은 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 락트산과 카프로락톤의 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산, 락트산과 아미노산의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 고분자 화합물인, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 c) 단계의 수용성 고분자 화합물은 친수성 약물을 소수성 고분자 화합물에 담지시키는 효율을 높이기 위한 친수성 약물 안정화제인 것인, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 약물 입자의 크기는 상기 a) 단계의 친수성 약물이 용해된 용액의 유속, 상기 a) 단계의 친수성 약물 농도 및 상기 a) 단계의 친수성 약물이 용해된 용액 : 친수성 약물에 대한 반용매의 유속 비율로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 변수로 하여 조절되는, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 친수성 약물 입자는 10 nm 내지 1,000 nm 의 균일한 직경을 갖는, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 a) 단계의 제 1 구간에서 친수성 약물이 용해된 용액과 반용매의 유속 비율은 1:2 내지 1:12인 것인, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 친수성 약물은 알렌드로네이트이고, 소수성 고분자 화합물은 폴리락틱-코-글리콜산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 (PLGA)이며, 수용성 고분자 화합물은 폴리비닐알코올인 것인, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 알렌드로네이트의 담지 효율을 증가시키기 위해 0.1 중량% 내지 2.5 중량%의 폴리비닐알코올 용액을 사용하는, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 알렌드로네이트의 담지율이 적어도 70% 이상인, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  14. 3차원 미세유체 반응기에서 수행되는 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법으로서,
    상기 3차원 미세유체 반응기는,
    용해성 차이에 의한 침전 현상을 이용하여 약물 입자를 침전시키기 위해 약물 및 용매가 포함된 제 1 유체와, 제 1 반용매가 포함된 제 2 유체가 연속적으로 혼합되도록 유로 구조를 구비하는 제 1 구조체
    상기 제 1 구조체로부터 전달된 상기 약물 입자를 담지하기 위해 담지체가 포함된 제 3 유체를 공급하도록 유로 구조를 구비하는 제 2 구조체 및
    상기 제 2 구조체와 유체 연통되며, 상기 담지체에 대한 상기 입자 약물의 담지 효율을 향상시키기 위한 제 2 반용매가 포함된 제 4 유체를 공급하도록 유로 구조를 구비하는 제 3 구조체를 포함하고,
    상기 제 1 구조체는,
    육면체 형상을 가지는 제 1 집중공간의 일측면에 연결되어 상기 제 1 집중공간 측으로 상기 제 1 유체를 공급하는 제 1 채널;
    상기 제 1 집중공간의 상기 일측면과 접하는 4면에 각각 연결되어 상기 제 1 집중공간의 내부 측으로 상기 제 2 유체를 공급하는 제 2 채널 내지 제 5 채널 및
    상기 제 1 집중공간의 일측면과 대향하는 타측면에 연결되어 상기 제 1 집중공간으로부터 상기 약물 입자가 유출되는 제 6 채널을 포함하고,
    상기 제 1 구조체와 상기 제 2 구조체가 서로 유체 연통되어 상기 제 1 구조체로부터 침전된 상기 약물 입자가 상기 제 2 구조체 측으로 지체 없이 전달됨으로써 상기 약물 입자의 침전 공정 및 담지 공정이 연속 일괄 공정으로 이루어지는, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 제 2 구조체는,
    상기 제 1 구조체의 일단부와 교차되도록 연결되며 상기 제 3 유체를 공급하는 제 7 채널 및
    상기 제 7 채널의 일단부와 연결되며 적어도 3개의 절곡부를 구비하는 제 8 채널을 포함하는, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 제 3 구조체는,
    일단부가 상기 제 2 구조체의 일단부와 연결되며 타단부가 육면체 형상을 가지는 제 2 집중공간의 일측면에 연결되는 제 9 채널;
    상기 제 2 집중공간의 상기 일측면과 접하는 4면에 각각 연결되어 상기 제 2 집중공간의 내부 측으로 상기 제 4 유체를 공급하는 제 10 채널 내지 제 13 채널 및
    상기 제 2 집중공간의 일측면과 대향하는 타측면에 연결되어 상기 제 2 집중공간으로부터 상기 담지체에 의해 캡슐화된 상기 약물 입자가 유출되는 제 14 채널을 포함하는, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  17. 제 14 항에 있어서,
    상기 제 2 구조체는,
    상기 6 채널의 일단부와 교차되도록 연결되며 상기 제 3 유체를 공급하는 제 7 채널 및 상기 제 7 채널의 일단부와 연결되며 적어도 3개의 절곡부를 구비하는 제 8 채널을 포함하고,
    상기 제 3 구조체는,
    일단부가 상기 제 8 채널의 일단부와 연결되며 타단부가 육면체 형상을 가지는 제 2 집중공간의 일측면에 연결되는 제 9 채널; 상기 제 2 집중공간의 상기 일측면과 접하는 4면에 각각 연결되어 상기 제 2 집중공간의 내부 측으로 상기 제 4 유체를 공급하는 제 10 채널 내지 제 13 채널 및 상기 제 2 집중공간의 일측면과 대향하는 타측면에 연결되어 상기 제 2 집중공간으로부터 상기 담지체에 의해 캡슐화된 상기 약물 입자가 유출되는 제 14 채널을 포함하는, 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 캡슐의 제조방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 균일한 크기의 친수성 약물 입자가 담지된 서방형 캡슐로서,
    상기 친수성 약물 입자는 10 nm 내지 1,000 nm의 균일한 직경을 가지고, 상기 서방형 캡슐은 0.1 내지 10 ㎛의 크기를 가지는, 서방형 캡슐.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 균일한 나노 입자 크기의 알렌드로네이트가 폴리락타이드-코-글리콜라이드에 담지된 서방형 캡슐로서,
    상기 알렌드로네이트는 10 nm 내지 1,000 nm의 균일한 직경을 가지고, 상기 서방형 캡슐은 0.1 내지 10 ㎛의 크기를 가지는, 서방형 캡슐.
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