KR102557499B1 - 열중량분석-적외선 분광분석을 이용한 약물이 로딩된 약물전달체의 분석 장치 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 열분해 산물의 분해 온도 구간에서의 중량 감소 비율로부터 약물의 중량을 산출하고, 열분해 산물의 분해 온도 구간에서 적외선 스펙트럼 신호세기(I)를 이용하여 약물과 약물전달체와의 결합 세기를 분석하는 약물전달체의 분석 장치 및 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 열중량분석-적외선 분광분석을 이용한 약물이 로딩된 약물전달체의 분석 장치 및 방법에 관한 것으로서, 적외선 분광분석을 통해 열분해 산물을 특정(identification)하고, 열분해 산물의 분해 온도 구간에서의 중량 감소 비율로부터 약물의 중량을 산출하고, 열분해 산물의 분해 온도 구간에서 적외선 스펙트럼 신호세기(I)를 이용하여 약물과 약물전달체와의 결합 세기를 분석하는 약물전달체의 분석 장치 및 방법에 관한 것이다.
약물전달체는 약물을 담지하여 물에 잘 녹지 않는 약물 분자의 용해도를 증가시켜 혈액 등 체액에 투여 가능하도록 하고, 오랜 동안 체내에 머물며 약물을 원하는 표적에 전달하여 약물이 다른 표적에 전달되어 생기는 부작용을 줄이고 표적에 대한 효능을 최대로 끌어올리기 위해 사용된다.
고분자체를 이용한 약물전달시스템은 약물의 주변을 고분자 물질로 둘러 쌓아 원하는 표적에 물질을 전달하는 것이다. 이에 이용되는 고분자체로는 보통 합성 고분자(synthetic polymer), 단백질, 마이셀(micelle), 지질나노입자(리포솜(liposome) 등) 그리고 항체(antibody) 등이 있는데 원리는 약물을 고분자와 공유결합을 시키거나 캡슐 형태로 만들어 이용하는 것이다. 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine; PEI), 폴리에틸렌글라이콜(polyethylene glycol; PEG)이나 폴리글루타메이트(polyglutamate), 키토산 (chitosan), 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 같은 고분자 물질을 사용하는 고분자-약물 결합체(polymer-drug conjugation)의 경우는 link 될 수 있는 약물의 양에 한계가 있다는 단점을 가지고 있긴 하지만 몇몇 항암제-고분자 제품들이 FDA 허가를 받고 상업화에 성공하였다
또한, 리포솜은 지질이중층을 포함하는 운반체로서 지방 성분을 통해 그 기능성을 유지하게 된다. 이는 소수성 그리고 친수성의 특성을 동시에 가지고 있는데 이러한 특성을 기반으로 약물전달체로의 이용이 가능하게 된다. 리포솜은 약물의 많은 투여량뿐만 아니라 특정한 세포, 조직, 그리고 장기를 표적화한 전달이 가능하다는 장점을 가지고 있다[BRIC View, 약물전달시스템의 최신 연구 동향, 곽승화].
위와 같이, 약물전달체에 대한 연구와 상용화가 진행되고 있으나, 약물전달체에 담지된 약물의 함량 및 담지되는 특성을 정량적으로 분석할 수 있는 적절한 방법이 없는 상황이다. 종래의 방식은, 예를 들어, 약물을 담지시킨 약물전달체를 초음파세척을 통하여 내부의 약물을 충분히 용액에 다시 녹인 후 용액내의 녹아 나온 약물을 UV-VIS 분광법을 통해 정량하는 방법 등이 이용되어 왔으나, 정확한 함량의 측정에도 미흡하지만, 약물-약물전달체 콤플렉스에 대한 직접적인 연구에 활용될 수 없다.
한편, 열중량분석기(TGA)는 가열 중에 시료 안에 일어나는 무게 변화를 측정하는 분석하는 장비로서, 미량(수~수십 mg)의 시료를 시료기에 넣고, 반응가스(공기 및 질소)를 주입한 뒤, 여러 승온조건에서 반응이 일어남에 따른 시료의 감소된 중량을 측정하여 시료의 물성 및 여러 반응 조건에 따른 시료의 무게 감량 특성을 분석할 수 있도록 되어 있다.
열중량분석기(TGA)는 열분해에 의한 중량의 변화를 정확히 측정할 수 있고 이로부터 약물의 함량을 “추측”해 볼 수는 있으나, 그 중량의 변화가 실제 어디에서 기인하는지에 대한 정보를 얻을 수 없기 때문에 일반적인 복잡한 약물-약물전달체 콤플렉스에 적용할 수 없다.
열중량분석기(TGA)에 GCMS (기체크로마토그래피 질량분석법)를 결합하여분석함으로써 열분해 산물이 어떤 물질이지 정확하게 동정할 수 있다는 질량분석의 장점을 가지고 있으나, GCMS 법의 기체크로마토그래피를 수행하기 위해서는 최소 5-10분 이상의 시간이 걸리기 때문에 실시간 분석이 불가능하다는 단점이 있다.
[특허문헌]
10-2017-0121166 : 열중량분석에 의한 원유 및 이의 분획화 특성화
10-1909447 :미세혈관 및 주변 조직 내 세포 및/또는 약물 전달 효율 정량화 시스템 및 방법
본 발명은 비공유결합성 약물전달체에 담지된 약물의 정확한 함량을 측정하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.
본 발명은 약물전달체와 약물의 상호 결합세기에 대한 정보를 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양상은
약물이 함유된 약물 전달체를 열분해하여 온도에 따른 중량 변화를 측정하는 열중량분석부(10) ;
상기 열중량분석부로부터 유입된 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 실시간으로 측정하는 적외선분석부(20) ;
상기 열중량분석부(10)와 상기 적외선분석부(20)를 연결하는 배관(30) ;
상기 열중량분석부로부터 온도증가에 따른 중량 감소율 및 상기 적외선 분석부로부터 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 수신받아 상기 함유된 약물의 중량을 산출하는 제어부(40)를 포함하는 약물이 로딩된 약물전달체의 분석 장치에 관련된다.
다른 양상에서 본 발명은
약물이 함유된 약물 전달체를 열중량분석부로 열분해하여 온도 변화에 따른 중량의 감소를 측정하는 단계 ;
열분해로 발생된 물질(열분해 산물)을 배관을 통해 적외선 분석부로 실시간 이동시키는 단계 ;
이송된 상기 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 실시간으로 측정하는 단계 ;
상기 열중량분석부로부터 온도증가에 따른 중량 감소율 및 상기 적외선 분석부로부터 모든 파장영역에서 적외선 총흡수로 신호세기를 표시한 온도-신호세기 적외선 스펙트럼을 수신받는 단계 ;
상기 온도-신호 세기 스펙트럼에서 원하는 온도에서의 적외선 스펙트럼 피크를 확인하여, 해당 스펙트럼 피크로부터 열분해 산물을 특정하는 단계 ;
상기 열분해 산물의 열분해 온도 구간에서의 중량 감소 비율과 열중량분석부에 투입된 약물 전달체의 최초 중량을 곱하여 상기 약물의 중량을 산출하는 단계를 포함하는 약물전달체의 분석 방법에 관련된다.
본 발명의 장치 및 방법은 열중량분석부로부터 온도증가에 따른 중량 감소율 측정과 적외선 분석부로부터 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 수신받아 상기 약물의 중량을 정확히 측정할 수 있다.
본 발명의 장치 및 방법은 열분해 산물의 분해 온도 구간에서 온도변화에 따른 적외선 스펙트럼 신호세기(I)를 실시간 측정하여 열분해 탈착에너지(ΔEPD)를 산출하고, 더 나아가 이를 통해 약물과 약물전달체와의 결합 및 탈착 정보를 추출할 수 있다.
도 1은 본 발명의 약물전달체의 분석장치의 개념도이다.
도 2는 실시예 1의 열중량분석부로 측정된 온도-중량 감소 그래프이다.
도 3은 실시예 1의 적외선 분석부로 측정된 열분해 산물의 모든 파장 영역에서의 적외선의 총흡수로 신호 세기를 표현한 온도-신호세기(I)의 그래프이다.
도 4a는 실시예 1의 적외선 분석부로 측정되고, 도 3의 피크 최고점에 해당하는 온도인 100℃에서의 열분해산물이 EtOH 임을 IR 스펙트럼(단일 피크가 아닌 전체 스펙트럼으로부터 EtOH 임을 확인)으로부터 특정하는 그래프이고, 도 4b는 특정된 피크 (1054 cm-1)에 대해 승온에 따른 IR 세기(적외선 스펙트럼 세기) 변화를 추적한 그래프이고, 도 4c는 4b의 그래프 중 프로파일이 상승하는 부분의 피팅을 통하여 EtOH의 열분해 탈착에너지를 구하는 그래프이다.
도 5a는 실시예 1의 적외선 분석부로 측정되고, 도 3의 피크 (두번째) 최고점에 해당하는 온도인 240℃에서의 열분해산물이 2-phenylbutyric acid임을 IR 스펙트럼 피크로부터 특정하는 그래프이고, 도 5b는 특정된 피크 (1771 cm-1)에 대해 승온에 따른 IR 세기(적외선 스펙트럼 세기) 변화를 추적한 그래프이고, 도 5c는 도 5b의 그래프 중 프로파일이 상승하는 부분의 피팅을 통하여 2-phenylbutyric acid(결과적으로 해당 약물인 IBU)의 열분해 탈착에너지를 구하는 그래프이다.
도 2는 실시예 1의 열중량분석부로 측정된 온도-중량 감소 그래프이다.
도 3은 실시예 1의 적외선 분석부로 측정된 열분해 산물의 모든 파장 영역에서의 적외선의 총흡수로 신호 세기를 표현한 온도-신호세기(I)의 그래프이다.
도 4a는 실시예 1의 적외선 분석부로 측정되고, 도 3의 피크 최고점에 해당하는 온도인 100℃에서의 열분해산물이 EtOH 임을 IR 스펙트럼(단일 피크가 아닌 전체 스펙트럼으로부터 EtOH 임을 확인)으로부터 특정하는 그래프이고, 도 4b는 특정된 피크 (1054 cm-1)에 대해 승온에 따른 IR 세기(적외선 스펙트럼 세기) 변화를 추적한 그래프이고, 도 4c는 4b의 그래프 중 프로파일이 상승하는 부분의 피팅을 통하여 EtOH의 열분해 탈착에너지를 구하는 그래프이다.
도 5a는 실시예 1의 적외선 분석부로 측정되고, 도 3의 피크 (두번째) 최고점에 해당하는 온도인 240℃에서의 열분해산물이 2-phenylbutyric acid임을 IR 스펙트럼 피크로부터 특정하는 그래프이고, 도 5b는 특정된 피크 (1771 cm-1)에 대해 승온에 따른 IR 세기(적외선 스펙트럼 세기) 변화를 추적한 그래프이고, 도 5c는 도 5b의 그래프 중 프로파일이 상승하는 부분의 피팅을 통하여 2-phenylbutyric acid(결과적으로 해당 약물인 IBU)의 열분해 탈착에너지를 구하는 그래프이다.
이하에서, 본 발명의 바람직한 실시 태양을 도면을 들어 설명한다. 그러나 본 발명의 범위는 하기 실시 태양에 대한 설명 또는 도면에 제한되지 아니한다. 즉, 본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 기술되는 "포함 한다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 약물전달체의 분석장치의 개념도이다. 도 1을 참고하면, 본 발명의 약물전달체 분석장치는 열중량분석부(10), 적외선 분석부(20), 배관(30) 및 제어부(40)를 포함한다.
본 발명의 분석장치는 약물이 로딩된 약물전달체의 정량 및 정성분석을 위한 장치이다. 좀 더 구체적으로는 본 발명의 분석장치는 약물전달체에 로딩된 약물, 약물전달체 및 용매의 양을 측정할 수 있다.
상기 약물전달체는 폴리에틸렌 글리콜, 히알루론산, 키토산, 셀룰로오스, 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리에틸렌이민 및 지질나노입자(리포좀) 중 어느 하나일 수 있고, 약물은 이들 고분자 표면에 부착되거나 약물전달체로 둘러싸여 담지될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에서의 약물전달체로는 내부에 약물이 비공유결합으로 담지가능한 리포좀, 하이드로겔, 캡슐 구조의 약물전달체일 수 있다.
상기 열중량분석부(10)는 약물이 함유된 약물 전달체를 열분해하여 온도에 따른 중량 변화를 측정한다. 상기 열중량분석부(10)는 시료 안에 일어나는 무게 변화를 측정하는 공지된 열중량분석기(TGA)가 사용될 수 있다.
도 1을 참고하면, 상기 열중량분석부(10)는 시료가 위치되는 전용 도가니(11), 상기 시료를 연소시키는 가열로(12), 유량 제어부(13) 및 센싱부(14)를 포함할 수 있다. 상기 센싱부(14)는 MICRO Balance, 광원, 포토셀(photocell)을 구비하여 중량 감소에 따른 광원의 신호세기 변화를 감지하여 무게 변화를 측정할 수 있다.
상기 열중량분석부(10)는 전용 도가니(11)에 시료를 넣고 가열로(12)를 소정 온도 간격으로 상승시켜(예를 들면, 30℃부터 900℃까지 10℃/분의 속도) 시료의 질량변화를 측정한다.
도 2는 열중량분석부로 측정된 온도-중량 감소 그래프이다. 도 2를 참고하면, 온도의 상승에 따른 중량 감소를 보여주고 있으며, 특히 3개 구간에서 중량이 감소함을 보여준다. 3개 구간은 각각 용매(약물전달체에 부착된 용매임), 약물, 약물전달체의 열분해 구간일 수 있다.
상기 적외선 분석부(20)는 상기 열중량분석부로부터 유입된 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 실시간으로 측정한다.
상기 적외선 분석부(20)는 공지된 적외선 분광기를 사용할 수 있다. 도 1을 참고하면, 상기 적외선 분석부(20)는 분석스테이지(21)를 포함할 수 있다, 예를 달면, 상기 분석스테이지(21)는 내부에 광원, 상분할기, 고정거울, 이동거울 및 프로세서를 포함한다.
도 3은 실시예 1의 적외선 분석부로 측정된 열분해 산물의 모든 파장 영역에서의 적외선의 총흡수로 신호 세기를 표현한 온도-신호세기(I)의 그래프이고, 도4(a), 도5(a)고유한 적외선 스펙트럼, 도4(b), 도5(b)가 그 중 각 물질의 특징적인 피크를 이용하여 승온에 따른 그 피크의 세기 변화를 도시한 것이다.
상기 배관(30)은 열중량분석부에서 발생된 열분해 산물(가스)이 내부에 흡착되거나 응결되지 않도록 온도를 약물의 분해 온도 이상으로 유지할 수 있다.
상기 제어부(40)는 상기 열중량분석부로부터 온도증가에 따른 중량 감소율 및 상기 적외선 분석부로부터 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 수신받아 상기 약물의 중량을 산출할 수 있다.
상기 제어부(40)은 상기 열중량분석부와 적외선 분석부로부터 데이터를 수신받는 통신모듈(41), 상기 데이터와 산출모듈을 저장하는 메모리(42), 중량산출 모듈(44), 탈착에너지 산출모듈(45) 및 이들을 처리하는 프로세서(43)을 포함할 수 있다.
상기 중량산출모듈(44)은
상기 메모리에 저장된 온도증가에 따른 중량 감소율 데이터와 모든 파장영역에서 적외선 총흡수로 신호세기를 표시한 온도-신호세기 적외선 스펙트럼 데이터를 불러오는 단계,
상기 온도 신호 세기 스펙트럼에서 피크 최고점에 해당하는 온도에서의 적외선 스펙트럼을 확인하여, 해당 스펙트럼 피크로부터 열분해 산물과 열분해 온도 구간을 특정하는 단계,
상기 열분해 산물의 열분해 온도 구간에서의 중량 감소 비율과 열중량 분석부에 투입된 약물 전달체의 최초 중량을 곱하여 상기 약물의 중량을 산출하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 열분해 산물은 용매, 약물 또는 약물전달체가 각각 열분해된 물질이다.예를 들면, 이부프로펜(IBU)의 열분해 산물은 2-phenylbutyric acid 으로서 2-phenylbutyric acid의 특징적인 IR 파장은 1771cm-1, 열분해 온도 구간은 TGA/IR 그래프상 136-306℃이며, 이를 이용하여 피팅된 상승구간은 175-234℃이다.
본 발명은 적외선 분광법을 이용하여 실시간으로 열분해 산물의 생성을 측정할 수 있으므로 온도 변화에 따른 특정 열분해 산물의 생성 세기(I)의 변화를 측정할 수 있다.
본 발명은 약물 분자의 약물전달체로부터의 탈출에너지(열분해탈착 에너지, ΔEPD)를 정의하고 측정할 수 있다.
상기 탈착에너지 산출모듈(45)은
상기 열중량분석부로부터 온도증가에 따른 중량 감소율 및 상기 적외선 분석부로부터 모든 파장영역에서 적외선 총흡수로 신호세기를 표시한 온도-신호세기 적외선 스펙트럼을 수신받고,
상기 온도 신호 세기 스펙트럼에서 피크 최고점에 해당하는 온도에서의 적외선 스펙트럼을 확인하여, 해당 스펙트럼 피크로부터 열분해 산물을 특정하고,
상기 열분해 산물의 스펙트럼 피크에 대해 승온에 따른 스펙트럼 신호세기(I)를 추적하고,
하기 수학식 1을 이용하여 열분해 탈착에너지(ΔEPD)를 산출할 수 있다.
여기서, I 는 적외선 스펙트럼 신호의 세기, R 은 기체상수, T는 절대온도, C는 비례상수이다.
상기 열분해 탈착에너지는 약물과 약물전달체간의 상호작용의 정량화된 에너지 세기, 나아가 약물이 약물전달체내에 어떻게 포획되어 있는지에 대한 기작에 대한 정보를 제공할 수 있고, 다른 약물전달체와의 혹은 다른 약물간의 포획 특성 비교에 사용될 수 있다.
한편, 본 발명은 약물이 로딩된 약물전달체의 분석 방법에 관련된다.
본 발명의 분석방법은
약물이 함유된 약물 전달체를 열중량분석부로 열분해하여 온도 변화에 따른 중량의 감소를 측정하는 단계 ;
열분해로 발생된 물질(열분해 산물)을 배관을 통해 적외선 분석부로 실시간 이동시키는 단계 ;
이송된 상기 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 실시간으로 측정하는 단계 ;
상기 열중량분석부로부터 온도증가에 따른 중량 감소율 및 상기 적외선 분석부로부터 모든 파장영역에서 적외선 총흡수로 신호세기를 표시한 온도-신호세기 적외선 스펙트럼을 수신받는 단계 ;
상기 온도-신호 세기 스펙트럼에서 피크 최고점에 해당하는 온도에서의 적외선 스펙트럼을 확인하여, 해당 스펙트럼 피크로부터 열분해 산물을 특정하는 단계 ;
상기 열분해 산물의 열분해 온도 구간에서의 중량 감소 비율과 열중량분석부에 투입된 약물 전달체의 최초 중량을 곱하여 상기 약물의 중량을 산출하는 단계를 포함한다.
상기 약물전달체의 분석 방법은 앞에서 상술한 분석장치를 참고할 수 있다.
다른 한편, 본 발명은 약물이 로딩된 약물전달체에서 약물의 탈착에너지를 정량화하는 방법에 관련된다.
상기 약물의 탈착에너지를 정량화하는 방법은
약물이 함유된 약물 전달체를 열중량분석부로 열분해하여 온도 변화에 따른 중량의 감소를 측정하는 단계 ;
열분해로 발생된 물질(열분해 산물)을 배관을 통해 적외선 분석부로 실시간 이동시키는 단계 ;
이송된 상기 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 실시간으로 측정하는 단계 ;
상기 적외선 분석부로부터 모든 파장영역에서 적외선 총흡수로 신호세기를 표시한 온도-신호세기 적외선 스펙트럼을 수신받는 단계 ;
상기 온도-신호 세기 스펙트럼에서 피크 최고점에 해당하는 온도에서의 적외선 스펙트럼을 확인하여, 해당 스펙트럼 피크로부터 열분해 산물을 특정하는 단계 ;
상기 열분해 산물의 스펙트럼 피크에 대해 승온에 따른 스펙트럼 신호세기(I)를 추적하는 단계 ; 및
상기 열분해 산물의 스펙트럼 피크의 상승 부분을 온도 역수로 피팅하여 열분해 탈착에너지(ΔEPD)를 산출하는 단계를 포함하는 약물이 로딩된 약물전달체의 정량화 방법에 관련된다.
상기 열분해 탈착에너지(ΔEPD) 산출 단계는 하기 수학식 1을 이용하여 열분해 탈착에너지(ΔEPD)를 산출할 수 있다.
[수학식 1]
여기서, I 는 적외선 스펙트럼 신호의 세기, R 은 기체상수, T는 절대온도, C는 비례상수이다.
상기 약물의 탈착에너지를 정량화하는 방법은 앞에서 상술한 약물 전달체의 분석장치를 참고할 수 있다.
이하, 본 발명을 첨부된 실시 예 및 도면을 참조하여 자세히 설명한다. 그러나 첨부된 실시예는 본 발명의 구체적인 실시태양을 예시할 뿐, 본 발명의 권리범위를 이에 한정하려는 의도는 아니다.
실시예 1
준비된 시료(총질량 14.79mg, 약물 : IBU, 약물전달체 : PEI, 용매 : 에탄올)를 열중량분석부(10)의 전용 도가니(11)에 넣고 노(12)를 30℃부터 900℃까지 10℃/분으로 가열하여 탄화시키며 질량을 측정한다. 이때 유량 제어기(13)를 통해 질소를 50ml/min으로 흘려주었다. 노가 가열됨에 따라 시료는 기화 또는 열분해가 일어나 질량이 감소하며 질량측정이 진행된다. 또한, 노가 가열됨에 따라 발생되는 시료의 가스는 흘려주는 질소를 따라 적외선분석부(20)로 이동한다. 이때 시료의 가스가 관에 흡착되거나 응결되지 않도록 배관(30)의 온도 및 분석스테이지(21)의 온도를 250℃로 유지하였다.
도 2는 실시예 1의 열중량분석부(10)로 측정된 온도-중량 감소 그래프이고, 도 3은 실시예 1의 적외선 분석부로 측정된 열분해 산물의 모든 파장 영역에서의 적외선의 총흡수로 신호 세기를 표현한 온도-신호세기(I)의 그래프이다.
도 4a는 실시예 1의 적외선 분석부로 측정되고, 도 3의 피크 최고점에 해당하는 온도인 100℃에서의 열분해산물이 EtOH 임을 IR 스펙트럼으로부터 특정하는 그래프이고, 도 4b는 특정된 피크 (1054 cm-1)에 대해 승온에 따른 IR 세기(적외선 스펙트럼 세기) 변화를 추적한 그래프이고, 도 4c는 4b의 그래프 중 프로파일이 상승하는 부분의 피팅을 통하여 EtOH의 열분해 탈착에너지를 구하는 그래프이다.
도 5a는 실시예 1의 적외선 분석부로 측정되고, 도 3의 피크 (두번째) 최고점에 해당하는 온도인 240℃에서의 열분해산물이 2-phenylbutyric acid임을 IR 스펙트럼으로부터 특정하는 그래프이고, 도 5b는 특정된 피크 (1771 cm-1)에 대해 승온에 따른 IR 세기(적외선 스펙트럼 세기) 변화를 추적한 그래프이고, 도 4c는 4b의 그래프 중 프로파일이 상승하는 부분의 피팅을 통하여 2-phenylbutyric acid(결과적으로 해당 약물인 IBU)의 열분해 탈착에너지를 구하는 그래프이다.
도 2 내지 도 5를 참고하면, TGA 그래프상 2-페닐부트릭산의 분해 온도는 136 - 306℃이다. 이는 2-페닐부트릭산이 검출되는 IR 상의 온도와도 동일하다.
도 2를 참고하면, 2-페닐부트릭산의 분해 온도 구간에서의 중량 감소량은 전체 질량의 37.96%이고, 따라서 약물 로딩량(최초중량×중량감소비율)은 14.79mg*0.3796 = 5.61mg임을 산출할 수 있다.
도 4b와 도 5b에는 각각 용매(EtOH), 약물(2-phenylbutyric acid)의 열분해산물 온도변화에 따른 IR 피크 세기 데이터가 기록되어 있으며, 도 4b와 도 5b의 그래프 상승 부분의 피팅을 통하여 도 4c, 도 5c 그래프를 얻을 수 있다.
열분해 탈착에너지(ΔEPD)는 도 4c, 도 5c 그래프의 기울기로서, 2-페닐부트릭산(결과적으로 약물인 IBU)의 열분해 탈착에너지는 -80.1kJ/mol이다.
이상에서, 본 발명의 바람직한 구현 예에 대하여 상세하게 설명하였으나, 이들은 단지 설명의 목적을 위한 것으로 본 발명의 보호 범위가 이들로 제한되는 것은 아니다.
Claims (7)
- 약물이 함유된 약물 전달체를 열분해하여 온도에 따른 중량 변화를 측정하는 열중량분석부(10) ;
상기 열중량분석부로부터 유입된 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 실시간으로 측정하는 적외선분석부(20) ;
상기 열중량분석부(10)와 상기 적외선분석부(20)를 연결하는 배관(30) ;
상기 열중량분석부로부터 온도증가에 따른 중량 감소율 및 상기 적외선 분석부로부터 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 수신받아 상기 함유된 약물의 중량을 산출하는 제어부(40)를 포함하고,
상기 제어부(40)는 중량산출 모듈을 구비하고, 상기 중량 산출모듈은
상기 열중량분석부로부터 온도증가에 따른 중량 감소율 및 상기 적외선 분석부로부터 모든 파장영역에서 적외선 총흡수로 신호세기를 표시한 온도-신호세기 적외선 스펙트럼을 수신받고,
상기 온도 신호 세기 스펙트럼에서 피크 최고점에 해당하는 온도에서의 적외선 스펙트럼을 확인하여, 해당 스펙트럼 피크로부터 열분해 산물을 특정하고,
상기 열분해 산물의 열분해 온도 구간에서의 중량 감소 비율과 열중량분석부에 투입된 약물 전달체의 최초 중량을 곱하여 상기 약물의 중량을 산출하는 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물전달체의 분석 장치. - 삭제
- 약물이 함유된 약물 전달체를 열분해하여 온도에 따른 중량 변화를 측정하는 열중량분석부(10) ;
상기 열중량분석부로부터 유입된 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 실시간으로 측정하는 적외선분석부(20) ;
상기 열중량분석부(10)와 상기 적외선분석부(20)를 연결하는 배관(30) ;
상기 열중량분석부로부터 온도증가에 따른 중량 감소율 및 상기 적외선 분석부로부터 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 수신받아 상기 함유된 약물의 중량을 산출하는 제어부(40)를 포함하고,
상기 제어부(40)는 탈착에너지(ΔEPD) 산출 모듈을 구비하고, 상기 탈착에너지(ΔEPD) 산출모듈은
상기 열중량분석부로부터 온도증가에 따른 중량 감소율 및 상기 적외선 분석부로부터 모든 파장영역에서 적외선 총흡수로 신호세기를 표시한 온도-신호세기 적외선 스펙트럼을 수신받고,
상기 온도 신호 세기 스펙트럼에서 피크 최고점에 해당하는 온도에서의 적외선 스펙트럼을 확인하여, 해당 스펙트럼 피크로부터 열분해 산물을 특정하고,
상기 열분해 산물의 스펙트럼 피크에 대해 승온에 따른 스펙트럼 신호세기(I)를 추적하고,
하기 수학식 1을 이용하여 열분해 탈착에너지(ΔEPD)를 산출하는 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물전달체의 분석 장치.
[수학식 1]
여기서, I 는 적외선 스펙트럼 신호의 세기, R 은 기체상수, T는 절대온도, C는 비례상수이다. - 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 상기 약물전달체는 폴리에틸렌 글리콜, 히알루론산, 키토산, 셀룰로오스, 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리에틸렌이민 및 지질나노입자(리포좀) 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물전달체의 분석 장치.
- 약물이 함유된 약물 전달체를 열중량분석부로 열분해하여 온도 변화에 따른 중량의 감소를 측정하는 단계 ;
열분해로 발생된 물질(열분해 산물)을 배관을 통해 적외선 분석부로 실시간 이동시키는 단계 ;
이송된 상기 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 실시간으로 측정하는 단계 ;
상기 열중량분석부로부터 온도증가에 따른 중량 감소율 및 상기 적외선 분석부로부터 모든 파장영역에서 적외선 총흡수로 신호세기를 표시한 온도-신호세기 적외선 스펙트럼을 수신받는 단계 ;
상기 온도-신호 세기 스펙트럼에서 피크 최고점에 해당하는 온도에서의 적외선 스펙트럼을 확인하여, 해당 스펙트럼 피크로부터 열분해 산물을 특정하는 단계 ;
상기 열분해 산물의 열분해 온도 구간에서의 중량 감소 비율과 열중량분석부에 투입된 약물 전달체의 최초 중량을 곱하여 상기 약물의 중량을 산출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물전달체의 분석 방법. - 약물이 함유된 약물 전달체를 열중량분석부로 열분해하여 온도 변화에 따른 중량의 감소를 측정하는 단계 ;
열분해로 발생된 물질(열분해 산물)을 배관을 통해 적외선 분석부로 실시간 이동시키는 단계 ;
이송된 상기 열분해 산물의 적외선 스펙트럼을 실시간으로 측정하는 단계 ;
상기 적외선 분석부로부터 모든 파장영역에서 적외선 총흡수로 신호세기를 표시한 온도-신호세기 적외선 스펙트럼을 수신받는 단계 ;
상기 온도-신호 세기 스펙트럼에서 피크 최고점에 해당하는 온도에서의 적외선 스펙트럼을 확인하여, 해당 스펙트럼 피크로부터 열분해 산물을 특정하는 단계 ;
상기 열분해 산물의 스펙트럼 피크에 대해 승온에 따른 스펙트럼 신호세기(I)를 추적하는 단계 ; 및
상기 열분해 산물의 스펙트럼 피크의 상승 부분을 온도 역수로 피팅하여 열분해 탈착에너지(ΔEPD)를 산출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물전달체의 분석 방법. - 제 6항에 있어서, 상기 열분해 탈착에너지(ΔEPD) 산출 단계는 하기 수학식 1을 이용하여 열분해 탈착에너지(ΔEPD)를 산출하는 것을 특징으로 하는 약물이 로딩된 약물전달체의 분석 방법.
[수학식 1]
여기서, I 는 적외선 스펙트럼 신호의 세기, R 은 기체상수, T는 절대온도, C는 비례상수이다.
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